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HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA
Violeta Malo de Molina Zamora
Servicio de Digestivo. HUIGC
Las Palmas de GC, 2 junio 2005
Caso clínico
Bebedor grado tóxicoEx ADVI (ADVP durante 2 meses) hace 15 años
Fumador ocasional de marihuana
No antecedentes médico-quirúrgicos ni consumo de fármacos
Asintomático
Antecedentes personales
Enfermedad actual
♂ 39 años
Caso clínico
Hb 15.9 Hto 46 Plaquetas 209.000Leucos 12.900 VSG 8
GOT 81, GPT 184, GGT 154, hierro 235
Glucosa, Urea, Cr, Na, K, ácido úrico, colesterol, triglicéridos, Bilirrubina
Aporta esta analítica
IgM VHA (-), HBsAg (-), Ac VHC (+)
Caso clínico
¿Qué hacemos?
Estudio de hipertransaminasemia
Caso clínico
Hb 17 Hto 49 Plaquetas 209.000Leucos 12.900 VSG 5Índice de quick 100%
Glucosa 132, Triglicéridos 294, GOT 80, GPT 207, FA 143, GGT 186
Sideremia 216, IST 68%, ferritina >1000
Ceruloplasmina, alfa1 antitripsina, Ac anti LKM, mitocondriales,
ANA, TSH, T3, T4, proteinograma, AFP
Ac VHC (+) genotipo 4c/4d CV 3,5 millones/ml
Hemograma y coagulación
Bioquímica
Serología
Caso clínico
¿Cómo está el hígado?
Hepatopatía por VHC + alteración parámetros hierro
¿Es la sobrecarga de hierro 2ª?
¿Qué hacemos?
Caso clínico
Homocigoto C282Y/C282Y gen HFEEstudio genético
Biopsia hepática
Cirrosis hepática activa con amplia siderosis tanto en células de Kupffer como en hepatocitos,
macrófagos portales y epitelio de conductos biliares
Caso clínico
Cirrosis hepática 2ª a Hemocromatosis hereditaria
e infección por VHC
HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA
Antecedentes
1865 Trosseau. 1º caso AP
1889 Von Recklinghausen. “Hemocromatosis”. Trastorno sanguíneo que producía hiperpigmentación en la piel.
1935 Sheldon. Monografía de 311 casos. Defecto congénito metabolismo del hierro
1960 MacDonald Desorden nutricional asociado al alcoholismo
1976 Marcel Simon. HAR 6p en la región HLA-A3
1996 Feder. Gen HFE
Definición
Grupo de trastornos genéticos caracterizados por aumento en la absorción intestinal y depósito de hierro en el organismo
Mayoría: mutación gen HFE80-90% homocigotos paramutación C282Y
Proteína HFE
Causas de sobrecarga de hierro
Hemocromatosis hereditarias
ASOCIADA AL GEN HFE No asociadas al gen HFE
H juvenil (Cromosoma 1q), H asociada receptor transferrina 2 o ferroportina 1, H. africana
Sobrecargas de hierro secundarias
Enfermedades hematológicas
Talasemia mayor, A. sideroblásticas, a.
hemolíticas crónicas, a, aplásicas… Sobrecarga parenteral de hierro: transfusiones de
hemoconcentrados, hierro iv, hemodiálisis, Enfermedades hepáticas crónicas
Hepatitis B y C, enfermedad hepática
alcohólica, EHNA, PCT
Miscelánea Hemocromatosis neonatal, Atransferrinemia, Aceruloplasminemia
Patogenia
Absorción: Normal: 1mg hierro/d HH: 3-6 mg/d 0,5g/año
Proteína HFE
Patogenia
Epidemiología
Enfermedad genética más frecuente en Occidente Portadores 10% Prevalencia de HH: 1/200-400 europeos
caucásicos Europa:
Norte: 80-90% C282Y-C282Y Cuenca mediterránea: 50-70% C282Y-C282Y
España: 16 hospitales. Grupo de la HH de la AEEH
Mayoría asintomáticos 40 – 50 años 10 ♂: 1♀
C282Y H63D %
+/+
-/+
-/-
-/-
-/+
-/-
83,3%
5%
5%
Genotipo gen HFE
Clínica
Afectación orgánica irreversible
Sobrecarga férrica con síntomas incipientes
Sobrecarga férrica leve (2-5 g) y sin síntomas
Predisposición genética
Clínica MAYORÍA:
ASINTOMÁTICOS Síntomas inespecíficos: astenia, artralgias…
Hepática Hepatomegalia, 30 – 50% hipertransaminasemia,
Cirrosis Hepatocarcinoma (x 20-200) Potenciación hepatopatía alcohólica
Endocrino Diabetes mellitus. Célula beta. 40% Hipogonadismo. Pérdida líbido, impotencia, osteopenia Hipotiroidismo
Clínica
Cutánea: (70%) hiperpigmentación
Cardíaca (30%) Miocardiopatía:
Arritmias auriculares y ventriculares Insuficiencia cardíaca
Articular (20-30%) Artropatía de 2ª y 3ª articulación MCF
Clínica
Susceptibilidad a infecciones V. vulnificus L. monocytogenes Y. enterocolitica y pseudotuberculosis
Aumento neoplasias extrahepáticas ?
Diagnóstico
1. Pruebas serológicas
2. Estudio genético
3. Biopsia hepática
4. Flebotomía cuantitativa
5. Pruebas de imagen
Diagnóstico
1. Pruebas serológicas: Índice Saturación Transferrina
Manifestación fenotípica más temprana, +S IST > 45% en ♂ y IST > 40% en ♀ IST > 50%: S: 0.92, E:0.93, VPP 0.86
Ferriteninemia Depósitos de hierro Menos S que IST, No Específica Valores > 300 ηg/ml en ♂ y > 200 ηg/ml en ♀ En HH confirmada, Si > 1000 ηg/ml: fibrosis hepática
Sideremia
AlcoholismoReactante de fase aguda:Hepatitis virales, EHNA,
Neoplasias, artritis reumatoide
Diagnóstico
2. Estudio genético C282Y/C282Y o C282Y/H63D
Confirmación diagnóstica si sobrecarga férrica por ↑ IST o ferritina, tinciones o biopsia hepática
Cribado familiar (único)
Cribado poblacional
Diagnóstico
3. Biopsia hepática Diagnóstico: si test genético negativo y
para exclusión otras causas hepatopatía Pronóstico: Grado fibrosis, cirrosis
Exceso hierro hepático: • Mínimo: ≈ 1,5 g (CHH > 30 μmol/g) • Moderado: 2–5 g (CHH > 100 , ferritina ≈ 500)• Importante > 5 g (CHH > 200, ferritina ≈ 750)
CHH (μmol/g)
• Normal: < 25 μmol/g ó < 1400 μg/g• Si > 71 μmol/g : HH o sobrecarga postransfusional
Diagnóstico
Limitaciones 30-50% homocigotos C282Y no tienen
expresión fenotípica: Solo 85% de homocigotos C282Y y ↑
CHH tienen IHH >1,9 Algunos pacientes con sobrecarga
férrica no por HH pueden tener IHH >1,9
Entre IHH 1,5-1,9: no diferenciar entreHH homo-heterocigota
IHH = CHH (μmol/g) /edad paciente• Si IHH > 1,9 HH homocigota y postransfusionales (10% es <)• Si IHH < 1,5 heterocigotos y hemosiderosis 2ª (OH)
Diagnóstico
Utilidad Cuando test genético no está
disponible Cuando pruebas serológicas son
anormales y el test genético es negativo
Determinar el grado de daño histológico y número flebotomías necesarias.
IHH = CHH (μmol/g) /edad paciente• Si IHH > 1,9 HH homocigota y postransfusionales (10% es <)• Si IHH < 1,5 heterocigotos y hemosiderosis 2ª (OH)
Diagnóstico
4. Flebotomía cuantitativa
Depósitos de hierro: ♀: 750 mg ♂: 1000 mg
1 Flebotomía: 200-250 mg de hierro Si no HH anemia tras 4-5 flebotomías
Sintomático Asintomático Familiares 1º grado
IST en ayunas + ferritina
IST <45% y ferritina Ø
IST >45% y ferritina elevada
PARAR Genotipo
C282Y/C282YC282Y/H63D Heterocigoto C282Y
o no C282Y
< 40 años, ferritina <1000 y GOT/GPTØ
> 40 años Y/O ferritina >1000
o GOT/GPT elevadas
Biopsia hepática para CHHe histopatología
Flebotomía terapeutica
Excluir otras enfermedades hepáticas o hematológicas
± biopsia hepática
+±
1. Enfermedad hepática no explicada con alteración de marcadores hierro séricos2. DM – 2 con
• Hepatomegalia• Hipertransaminasemia• Enfermedad cardíaca• Disfunción sexual precoz
3. Artropatía atípica, cardiopatía o disfunción sexual en ♂ precoces
1. Alteración de marcadores de hierro sérico en analítica rutina2. Hallazgo casual de hipertransaminasemia inexplicada/ atenuación hepática en TC
AASLD, Hepatology 2001; 33:1321
Tratamiento
La deplección hierro ANTES de cirrosis/miocardiopatía o diabetes reduce la morbimortalidad
MEJORA
Malestar y fatigaHiperpigmentación
HipertransaminasemiaDolor abdominal
Requerimientos insulinaDisfunción cardíaca
HepatomegaliaRiesgo 1ª HDA x VE
NO MEJORA
ArtropatíaDiabetes ID
Hipogonadismo/impotenciaCirrosis
Riesgo HCC (30%)
Tratamiento
Flebotomías 500 mL = 200 – 250 mg hierro semanales Determinar Hb antes de cada flebotomía (caída
Hto no > 20% inicial) Determinar ferritina cada 10-12 flebotomías Interrumpir cuando ferritina < 50 ηg/mL. Si ferritina
< 25 ηg/mL: deficiencia de hierro Mantenimiento: ferritina 25 -50 ηg/mL
¿En asintomáticos, a qué edad comenzar?
Tratamiento
Si contraindicación: Anemia, ICC grave hipoproteinemia:
Desferroxiamina 20-40 mg/kg/d en PC sc o im Extraen 10-20 mg/día
Dieta: evitar suplementos vitamina C y alimentos ricos en hierro
Tto de la ICC, cirrosis y/o diabetes Tto de ↓ líbido-cambios sexuales 2º Cirrosis hepática avanzada: THO
Tratamiento
Sobrecargas hierro secundarias
Flebotomías Diseritropoyesis o anemia hemolítica:
desferroxiamina No siempre útil la ferriteninemia en el seguimiento
Pronóstico
Sin tto, la supervivencia 5 años: 18% 10 años: 6%
Si tratamiento antes de cirrosis , diabetes o miocardiopatía
Niederau C, Fischer R, Sonnenberg A. Survival and causes if death in cirrhotic and noncirrhotic patients with primary
hemochromatosis. N Engl J Med. 1985;313:1256-1262.
Caso clínico
Inició flebotomías terapéuticas Inicialmente c/2 semanas c/ mes c/ 3 meses
Informe al médico de familia para cribado familiar.
Caso clínico
Actualmente Impotencia Diabetes mellitus tipo 2 no ID Necrosis avascular de cadera
Pendiente de iniciar IFN pegilado + ribavirina
Hemograma: Hb 16.9, Hto 49%, plaq 230.000, IQ 100%Bqm: glucosa 146, GPT 62, colesterol 312, IST 22%, ferritina 20 Urea, creatinina, iones, Bb, AFP, GOT, FA, GGT, proteinograma
Ecografía abdomen: Hígado de morfología y ecoestructura normal, sin LOES.Vena porta, bazo, páncreas y riñones sin alteraciones.
“Más vale prevenir…”En la hemocromatosis…
GRACIAS