LINFOMA FELINO Alicia M. Rubio Valdivieso Médico Veterinario Práctica privada. Lima, Perú Miembro AAFP Miembro AMVEPPA alicia@veterinariarubio.com.pe www.veterinariarubio.com.pe TERMINOLOGÍA: PAF: Punción con aguja fina. FeLV: Virus de Leucemia felina. FIV: Virus de inmunodeficiencia felina

- (-) negativo - (+) positivo

SNC: Sistema nervioso central GENERALIDADES Linfoma: tumor linfoide maligno que afecta órganos sólidos. Se produce en cualquier órgano que tenga linfocitos. Leucemia: tumor linfoide o mieloide que afecta Médula osea. En el gato el 70% de los tumores son malignos, a diferencia del perro en el que aproximadamente lo son el 35%. Los tumores hemo-linfáticos representan el 30-45% de todos los tumores en la especie. De estos 90% son linfomas.

El orden de importancia o de frecuencia de los tumores en la especie es como sigue:

� Linfoma: 33% � Neoplasias de mama � Sarcoma � Mastocitoma � CCE � Otros

En cuanto a la edad de presentación del linfoma en los felinos se citan dos trabajos en la literatura:

1. Presentación Bimodal: Se presenta en animales de 1 a 2 años de edad (FeLV +) y de los 8 a 12 años (animales FeLV -)

2. Otro trabajo cita entre los 6 y 9 años. Sin embargo se ha reportado en gatos desde los 4 meses hasta los 19 años de edad.

LINFOMA Y SU RELACION CON EL FeLV Dentro de los retrovirus felinos los de mayor importancia son:

• El virus de la Leucemia felina (FeLV), perteneciente a la subfamilia oncornaviridae y

• El virus de la Inmunodeficiencia felina (FIV), perteneciente a la subfamilia lentiviridae.

El FeLV se transmite principalmente vía saliva (contacto oro-nasal, de madre a hijo al limpiarlos, compartiendo platos de comida o agua, grooming o por mordidas), y verticalmente a través de la placenta, aún no está demostrada totalmente su transmisión vía leche. Iatrogénicamente se puede transmitir por medio de material contaminado o por medio de transfusiones con sangre infectada. El FeLV es un virus RNA que tiene una cápsula hexagonal central en cuyo interior está el ácido nucleico asociado con la enzima transcriptaza reversa (Trs). En esta cápsula (figura 1), se encuentran las llamadas Proteínas centrales (Core proteins), siendo la mas importante y de mayor cantidad la p27 (llamada “proteína de la cápsula”), la que se acumula en los neutrófilos y plaquetas del animal virémico, siendo está la base para el diagnóstico serológico (Elisa principalmente).

Figura 1

La parte externa del retrovirus está compuesta por una envoltura proteica siendo la principal la glicoproteína gp70. En la envoltura del virión, ésta última, se une a los receptores gp70 de las células del gato para iniciar la infección (llamada en inglés: receptor binding protein). (Figura 2).

Figura 2

Figura 2

Una vez que el retrovirus ingresa en el animal la gp70 se une a los receptores específicos en la célula felina. (Figura 2) El virus, después de atravesar la membrana celular, elimina su envoltura proteica y cápsula en el citoplasma. El RNA (cadena simple: cs) viral es copiado y convertido en DNA (cadena doble: cd) por medio de la Trs y enzimas celulares felinas. El DNA cd (llamado complementario) puede quedarse circulando en el citoplasma o es integrado en los cromosomas celulares felinos y pasa a ser llamado PROVIRUS DNA. Posteriormente este PROVIRUS DNA viral es trascrito a RNA mensajero viral y son sintetizados y ensamblados nuevos RNA, proteínas y Trs. La partícula completa sale por gemación de la célula como otro FeLV infectivo. Si es que falla la integración con el DNA celular felino, el DNA viral complementario permanece en el citoplasma siendo tóxico para la célula y se da inicio al proceso de inmunosupresión en el animal. El provirus puede mantenerse latente (reprimido sin transcribirse, generalmente en la médula ósea) o iniciar los procesos de mutagénesis. Mutagénesis (mecanismo por el que el FeLV induce a la generación de linfomas): Si el provirus del FeLV se inserta en una región crítica del DNA de los cromosomas felinos, puede generar mutaciones en genes celulares vitales. Estos genes llamados proto-oncogenes, al ser activados (o mutados) causan la transformación de la célula. Los mecanismos de mutación por los cuales los proto-oncogenes están implicados en la producción de linfomas, son principalmente dos:

1. Mutación del Oncogen myc, generando que produzca neoplasias. El Oncogen myc en mamíferos está implicado en el control de la proliferación y diferenciación celular.

2. Mutación en el gen supresor tumoral p53, generando la producción de

neoplasias. El p53 es un gen que codifica el material genético para que no exista división celular.

La mayoría de tumores inducidos por el FeLV son originados en linfocitos T. Por otro lado, en las células con linfoma, además del provirus, se han encontrado antígenos estructurales de superficie retroviral como el p27 además del FOCMA (figura 3). El Antígeno FOCMA (Feline Oncornavirus Cell Membrane Antigen), se cree que probablemente sea una glicoproteína de la membrana viral modificada y es considerado un antígeno tumor específico. Lo interesante es que actualmente

por medio de PCR e inmunohistoquímica se han diagnosticado el p27 e incluso el FOCMA en las células neoplásicas animales serológicamente negativos; concluyéndose que el provirus FeLV puede estar en el 5% de animales con linfoma que son FeLV -.

Figura 3 Del 10 a 25% de gatos FeLV + desarrollan linfoma. Con una edad promedio de 3 años. Aproximadamente el 70% de gatos Linfoma +, son FeLV +. Y aproximadamente el 30% de gatos con linfoma tienen infección latente en Médula Ósea (estos son FeLV – a pesar de su real estado de positivos). El 85% de gatos FeLV + van a tener linfocitos neoplásicos circulantes. En USA y Europa, los programas de erradicación de pacientes FeLV + y de cuarentena empezaron al inicio de la década 1970 y los de vacunación en 1980, esto generó una reducción dramática en la infección de FeLV entre los gatos mantenidos como mascotas. Esto al mismo tiempo confirma una significativa reducción en los linfomas asociados con FeLV, aumentando la edad promedio de aparición de la neoplasia a 7 años. Desde 1985 a la fecha se observa un aumento en la incidencia de linfoma intestinal (no asociado a FeLV). La distribución geográfica del FeLV influencia la frecuencia del linfoma en cada área geográfica.

Cuál es la situación en Perú ??????. Se desconoce debido a la falta de trabajos de prevalencia y de programas de cuarentena y vacunación contra FeLV. Se cree que el FIV juega papel indirecto y no oncogénico como el FeLV, debido a la inmunosupresión, disminución de inmunidad celular e hiperactividad de linfocitos B. Animales positivos tienen 5-6 veces mayor prevalencia de linfoma. Los retrovirus influyen en los cambios hematopoyéticos encontrados en la analítica sanguínea. El 68% de gatos FeLV + con linfoma, tienen anemia usualmente no regenerativa, debido a la acción del virus. CLASIFICACION

1. Anatómica: Es la clasificación menos importante, desde el punto de vista oncológico y de pronóstico ya que el linfoma felino puede ser considerado una enfermedad multi sistémica. Existen divergencias entre los autores en relación a la clasificación anatómica. La siguiente es la que en mi opinión es la menos confusa:

� Multicéntrico � Mediastínico � Alimentario � Extranodal.

2. Histológica: Hay varias con la intención de relacionar el tipo celular con el

pronóstico.

a. Grados (clasificación de acuerdo a la National Cancer Institute Working Formulation): Define que tan agresivo es el tumor o qué tan rápido crecen las células:

Bajo (indolente): 10%. Intermedio (agresivo medianamente): 35% Alto (agresivo): 55%

b. Diferenciación:

� Bien diferenciado o linfocítico: formado por pequeños linfocitos, RARO en gatos. También llamado de células pequeñas.

� Pobremente diferenciado o linfoblástico: compuesto por células linfoides grandes inmaduras o linfoblastos, COMÚN en gatos. También llamado de células grandes.

� No diferenciado o histiocítico: compuesto por histiocitos, COMÚN en gatos.

� Mixto o linfo-histiocítico: mezcla de bien diferenciado con histiocitos, COMÚN en gatos.

Correlación entre grados y diferenciación: Bien diferenciado = Grado bajo No diferenciado = Grado alto

3. Inmuno fenotípicamente:

Células B: 70% Células T: 25%: hace un par de décadas éste era el más común ya que al parecer está más relacionado con la infección por FeLV (habría que evaluar cuál es la situación en nuestro país).

Se ha diagnosticado un linfoma de linfocitos grandes y granulares: NK (natural killers) y citotóxicos T.

4. Arquitecturalmente: Nodulares Difusos (la mayoría en felinos). SÍNDROMES PARA NEOPLÁSICOS A diferencia del perro los síndromes para neoplásicos son poco comunes en los gatos con linfoma. La hipercalcemia reportada en perros sólo se ha documentado en un 4% de pacientes felinos y se encontró correlación con el fenotipo de linfocitos afectados. La gammapatía monoclonal y la glomerulonefritis son los síndromes para neoplásicos más comunes de encontrar en gatos con linfoma. LINFOMA INTESTINAL o alimentario Afecta el tracto gastrointestinal, los nódulos linfáticos mesentéricos e hígado. Puede presentarse como una neoplasia solitaria (nodular), multifocal o difusa, de acuerdo a esto varían los signos clínicos. Es la forma anatómica más común en USA: 51 a 75 % de los casos.

Generalmente se da en animales mayores de 10 años, mas en machos y en razas de pelo corto, siendo el gato doméstico y el siamés los más afectados. Generalmente los animales afectados son FIV y FeLV negativos, esto se explica ya que la mayoría de estos tumores se originan de linfocitos B del tejido linfoide intestinal. En esta forma de linfoma se puede encontrar el tipo histiocítico (no diferenciado), además del linfoma de linfocitos grandes granulares y el linfoblástico que generalmente se manifiesta como una masa intestinal. Sin embargo la mayoría de linfomas intestinales son bien diferenciados (grado bajo) ya que representan una evolución de la forma linfocítica plasmocítica del IBD, manifestándose únicamente con engrosamiento intestinal (se afectan las superficies mucosas), ver notas mas adelante sobre IBD. Desde el punto de vista histológico puede ser difícil diferenciar un linfoma inicial de grado bajo de una IBD severa. Los linfomas de grado bajo responden mucho mejor a la quimioterapia. Lugar de ocurrencia más común:

� Intestino grueso: raro � Intestino delgado: 50-80% de casos � Estómago: 25 % de casos. Puede ser secundario a infección por

Helicobacter sp. Es el tumor gástrico más común en el gato. Signos clínicos y examen clínico (dependen del lugar anatómico del TGI):

� Vómitos*, � Diarrea*, � Anorexia, � Pérdida de peso, � Caquexia *, � Engrosamiento de asas intestinales *, masas palpables en 85% de

casos que pueden perforar u obstruir el intestino.

[(*) pueden NO estar presentes]. Generalmente son signos crónicos de 3 a 4 meses de antigüedad. Los hallazgos de laboratorio más comunes son:

� Anemia: por cronicidad, hematemesis e infección por FeLV � Hipo albuminemia: por pérdida intestinal y mala absorción.

Imágenes: Radiología y ecografía, la preferencia entre éstas depende de cada caso y profesional. La ecografía permite tomar biopsias guiadas de masas.

La Biopsia por Endoscopia es menos útil que la biopsia vía laparotomía. Hay que tener cuidado ya que algunas lesiones en la submucosa pueden ser linfomatosas y rodeadas de inflamación linfocítica plasmocítica (enteritis linfocítica plasmocítica). Debido a esto a veces es preferible enviar muestra del tejido completo (todas las capas). El linfoma intestinal pobremente diferenciado generalmente se localiza intramuralmente y no puede ser diagnosticado vía biopsia por endoscopia ya que se puede omitir la lesión. Por otro lado por medio de endoscopia no es posible evaluar yeyuno, ileon y válvula ileo-cecal. Diagnósticos diferenciales: IBD, Carcinoma intestinal u otros tumores, PIF, Cuerpos extraños, hipertiroidismo. IBD (Inflamatory Bowel disease), Enfermedad Inflamatoria Intestinal: Es una infiltración difusa de la lámina propia con linfocitos y plasmocitos (enteritis linfocítica plasmocítica) asociado a un daño en la mucosa. La etiología es incierta, habiéndose sugerido causas genéticas, dietéticas, bacterianas, inmunológicas, parasitarias, etc. Existe controversia en relación al IBD y su relación con el linfoma. Se dice que la neoplasia es una progresión de la enfermedad inflamatoria, mientras que otros autores consideran que son dos entidades distintas que se manifiestan en un mismo momento. Sin embargo, gatos a los que se ha diagnosticado IBD y no responden a la terapia corticosteroide deben ser evaluados ante la sospecha de un posible linfoma. LINFOMA MEDIASTINAL Este Cáncer va a afectar timo (timoma) y linfo nódulos esternales y mediastínicos. Es más común en animales jóvenes, con promedio de 2 a 5 años. Siendo las razas mas predisponentes el Siamés y razas orientales principalmente. Su prevalencia va de 7 a 25% según prevalencia de FeLV. Aproximadamente el 80% de animales con este tipo de linfoma son FeLV +. Es la forma anatómica más común en Inglaterra y la segunda en USA. Humo: 3 veces mayor % en animales de propietarios fumadores que en los de no fumadores. En este tipo de linfoma es común encontrar el tipo linfocítico (bien diferenciado) y el linfoblástico (pobremente diferenciado). Signos clínicos: disnea, depresión, letargia, tos, perdida de peso, regurgitación, anorexia, con una duración variable de hasta 6 meses. Al examen clínico se puede observar cianosis, desplazamiento de sonidos cardiacos dorso caudalmente, ausencia de sonidos bronco alveolares normales en la parte craneal de los pulmones y percusión torácica anormal.

A la toracocentesis se demuestra la presencia de una efusión sero-hemorrágica a francamente hemorrágica. Puede encontrarse quilotórax por obstrucción o erosión del ducto torácico. La metástasis en este tipo de cáncer es rara. Diagnóstico:

� Radiología: radio-opacidad en mediastino craneal (40% de casos) o caudal (60%, raro en USA), desplazamiento de traquea (90% de gatos) y efusión pleural (73% de gatos)

� PAF de masa o citología de efusión. Diagnósticos diferenciales: timoma, quilotorax, cardiomiopatía, piotorax, PIF, hernia diafragmática. LINFOMA MULTICENTRICO Afecta nódulos periféricos o profundos, con o sin compromiso de bazo e hígado. Conforme avanza puede comprometerse la médula ósea. Posee una prevalencia de 18 a 33%, edad media de los pacientes es de 6 a 10 años. El 80% son FeLV +, detectándose FOCMA en la superficie de la célula tumoral. En este tipo de linfoma es común encontrar el tipo histiocítico (no diferenciado). Gatos con signos inespecíficos (depresión, letargia) y a veces son asintomáticos sin linfadenomegalia, hepato y esplenomegalia y agrandamiento de tonsilas. Cuando existe ésta última, los nódulos pueden estar 3 a 10 veces su tamaño normal. Los nódulos generalmente son firmes e indoloros, lo que ayuda a diferenciarlos de la linfadenopatía inflamatoria. Diagnóstico: PAF o biopsia de nódulos. Diagnósticos diferenciales: Linfoadenopatías reactivas, hiperplasia linfoide, infecciones retrovirales. LINFOMA EXTRANODAL Puede desarrollar en todos los órganos, ya que se pueden originar de un sólo linfocito. Corresponden al 10% de los linfomas felinos.

LINFOMA RENAL El más común de los tumores renales en felinos: del 3 al 45% de los gatos con linfoma lo manifiestan, puede estar asociado a la forma multicéntrica e intestinal, y es generalmente bilateral. Edad: 2 a 14 años, media de 7 años. El 50% de animales positivos a FeLV pueden estar afectados con este tipo de linfoma. Tiene alta predisposición de diseminación a SNC. Signos clínicos: son los mismos de Insuficiencia Renal Crónica (poliurea, polidipsia, deshidratación, pérdida de peso, anemia, constipación y/o diarreas, vómito, etc.). Renomegalia. Diagnóstico: Análisis de laboratorio compatibles con enfermedad renal (uremia, hiperfosfatemia, anemia, etc.). PAF de riñón el definitivo. Diagnósticos diferenciales: PKD, PIF, IRA, IRC, otros tumores renales. LINFOMA NASAL Este tipo de linfoma es generalmente localizado, aunque puede tener diseminación sistémica. Generalmente animales FeLV negativos y entre 8 a 10 años de edad. Principal manifestación clínica: secreción nasal uni o bilateral, serosa, mucosa, purulenta o hemorrágica. Diagnóstico: serología de secreción, biopsia nasal (puede ser a ciegas o viá rinoscopia). Diagnósticos diferenciales: rinitis, criptococosis, aspergilosis, pólipos u otros tumores nasales. LINFOMA OCULAR Los gatos afectados por este tipo de cáncer generalmente son FeLV positivos. Se puede afectar cualquier parte del ojo, sin embargo la uveítis anterior y lesiones corioretinales son lo más común. El diagnóstico se confirma por medio de PAF. El tratamiento consiste en la enucleación y la posterior quimioterapia.

LINFOMA CUTÁNEO Este tipo de linfoma es raro en los felinos. Generalmente son animales FeLV negativos. Puede presentarse como masas solitarias o múltiples o tener un patrón difuso. Las lesiones pueden ser pápulas, nódulos, tumores o placas con eritema, ulceración, costra, prurito o alopecia. Histológicamente la mayoría es pobremente diferenciado. OTROS LINFOMA NEURAL Es raro el primario, secundario al renal y el multicéntrico lo más común. El linfoma epidural es el más común y el diagnóstico comprende el uso de mielografías y PAF de la masa; en el análisis del líquido céfalo raquídeo se pueden hallar células linfoides neoplásicas y aumento de las proteínas, sin embargo algunas veces no es de mucha ayuda diagnóstica. LINFOMA GINGIVAL, MUSCULAR, LARINGEO, TRAQUEAL.

TRATAMIENTO QUIMIOTERAPICO PARA EL LINFOMA FELINO Quimioterapia: Tratamiento de elección ya que es un problema de naturaleza sistémico. Sin embargo la cirugía y radioterapia pueden emplearse según el caso en particular. Se usan protocolos “multi - drogas”. Propietario: Cada caso es diferente y debe ser abordado y tratado desde esa premisa. Los propietarios deben entender que la meta no es curar al paciente sino prolongarle la vida tratando de lograr un grado mínimo de toxicidad y efectos secundarios (esto último algo bastante difícil de aceptar para el propietario, muchos prefieren el sacrificio con tal de evitarlos). Se puede conversar e iniciar la terapia dando un tiempo prudencial (3 a 6 semanas) de plazo para evaluar los efectos y tomar así la decisión de continuar o no. Paciente: Según la localización y extensión del tumor, además del estado general del paciente se decidirá la terapia (p.e.: cirugía + quimioterapia, tratar enfermedades secundarias, transfusiones, sondas de alimentación, etc.) Pacientes agresivos o no dóciles no son buenos candidatos para la terapia endovenosa por lo tanto la quimioterapia no podría ser realizada eficazmente a menos que se le sede (con anestesia inhalatoria para minimizar riesgos) al paciente para cada aplicación. Quimioterapia en paciente felino: Se puede clasificar en 4 fases:

1. Inducción de la remisión: La meta es lograr una respuesta alta o completa en la que se reduzca significativamente la masa tumoral, el tratamiento es intensivo y se requieren constantes visitas al veterinario y análisis. Si el paciente no logra la recuperación esperada se pasa a la fase de de intensificación, de lo contrario si la remisión se logra se pasa a la fase de mantenimiento.

2. Intensificación: Se usan drogas para consolidar la remisión y pasar a la fase de mantenimiento. Se usa un protocolo agresivo.

3. Mantenimiento: Se examinan los gatos cada 4 a 6 semanas hasta que el paciente se mantenga estable. Si este muestra progresión o reaparición de la enfermedad se pasa a la siguiente fase.

4. Reinducción de la remisión: Se puede usar el mismo protocolo utilizado en la fase 1, si es que el paciente tuvo buena respuesta a él; si la respuesta

originalmente no fue favorable o el paciente está mostrando una remisión por tercera o cuarta vez se pueden usar drogas o protocolos alternativos (diferentes).

Análisis y drogas: Todos los pacientes con linfoma requieren análisis hematológicos (hemograma y bioquímica, imágenes) para ayudar a estadificar la enfermedad y para establecer datos basales contra los cuales comparar futuros resultados. Debemos asegurarnos que nuestros pacientes entren en buen o “aceptable” estado general a la quimioterapia, al mismo tiempo que debemos monitorear los efectos de ésta. Por otro lado es importante conocer cada droga (cómo actúa) pero sobre todo cuáles son sus posibles consecuencias al ser usadas en los felinos, para así solicitar los exámenes correspondientes antes u durante el tratamiento.

La mielo toxicidad (anemia, trombocitopenia, linfocitosis, neutropenia, precursores linfoideos inmaduros) está dentro de los principales efectos de la quimioterapia, es por esto que antes de cada aplicación, se debe realizar como mínimo un hemograma completo, de no ser un perfil hepático y renal en cada visita. Si el valor total de leucocitos es inferior a 5,000/mm3 y el de neutrófilos esta por debajo de 2,500/mm3 no se debe tratar al paciente (especialmente con Vincristina) y debemos centrarnos en elevar éstos valores. La Doxorrubricina (Adriamycina), que según algunos autores proporciona periodos mas largos de remisión en los gatos, es cardio tóxica, por lo que si se va a emplear se debe monitorear la función cardiaca antes y durante el tratamiento con electro cardiogramas y eco cardiogramas. Protocolo COP:

Inducción de la remisión: Vincristina: 0.65 mg/m2 IV, días 1, 8, 15 y 22 de tratamiento. Prednisona: 2 mg/kg PO, durante todo el ciclo de inducción. Ciclofosfamida: 300 mg/m2 PO, días 1 y 22 de tratamiento. COP mantenimiento: después del día 22 de inducción:

Vincristina y Ciclofosfamida, a las mismas dosis, juntas (el mismo día) cada 3 semanas, indefinido (según el caso). Prednisona: misma dosis y frecuencia de inducción.

Protocolo CVTX: (Current Veterinary Therapy X)- modificado Inducción de remisión:

Vincristina: 0.025 mg/kg IV en 1, 4, 8, y 12 semanas de tratamiento. L-asparginasa: 10.000 UI/m2 IM en la 1 semana. Ciclofosfamida: 10 mg/m2 IV en la 2, 5 y 10 semanas.

CVTX mantenimiento:

Vincristina: en la misma dosis de inducción, empezar en la semana 16, cada 4 semanas por 12 meses. Ciclofosfamida: en la misma dosis de inducción, empezar en la semana 18, cada 8 semanas por 12 meses. Metotrexato: 5 mg/m2 PO, empezar en la semana 22, cada 8 semanas por 12 meses. Prednisona: 2 mg/kg PO, durante todo el tratamiento.

Bibliografía. Barneto Carmona, A. INFECCIÓN POR FeLV EN EL GATO, http://www.aamefe.org/felv_carmona.htm Couto G, Hammer A. Oncology. In Sherding R. The Cat, diseases and clinical management. Saunders Company, 2nd edition. 1994. Jergens, A. Clinical staging for feline Inflammatory bowel disease. Royal Canin Feline Medicine Symposium in association with the North American Veterinary Conference, Orlando, Florida, USA. Enero 2,006 Louwerens M, London CA, Pedersen NC, Lyons LA. (Utrecht University, School of Veterinary Medicine, Utrecht, The Netherlands). Feline lymphoma in the post-feline leukemia virus era. J Vet Intern Med. 2005 May-Jun;19(3):329-35. Morris J., Dobson J. Oncología en Pequeños animales. Ed. Intermédica, 2002. Ogilvie, G., Moore A. Lymphoma. In Ogilvie, G., Moore A. Feline Oncology, VLS, 2,001 Reche, Archivaldo. (Universidad de Sao Paulo, Brasil). Linfoma felino. Resumen de Terceras Jornadas de Actualización en medicina felina. Asociación Chilena de Medicina Felina, Santiago de Chile, 27 y 28 de Julio, 2,005. Sherding, Bob. Inflamatory Bowel Disease. II Congresso Internacional de Medicina Felina (CIMFEL), Rio de Janeiro, Brasil. Junio 2,001.