Revisin

Las caractersticas del cncer: Nueva GeneracinLos sellos del cncer incluyen seis funciones biolgicas adquiridas durante el desarrollo de varios pasos en los tumores humanos. Estos sellos constituyen un principio de organizacin para la racionalizacin de la complejidad de la enfermedad neoplsica. Estos incluyen el mantenimiento de la sealizacin proliferativa, evasin de los supresores de proliferacin, resistencia a la muerte celular, inmortalidad replicativa, la induccin de la angiognesis, y la activacin de invasin y metstasis. Detrs de estas caractersticas estn la inestabilidad del genoma, lo que genera la diversidad gentica que les facilita su adquisicin, y la inflamacin, la cual fomenta mltiples funciones sello. Avances conceptuales en la ltima dcada ha aadido dos sellos o caractersticas emergentes de generalidad potencial de esta lista, la reprogramacin del metabolismo energtico y la evasin de la inmunitaria. Adems de las clulas del cncer, los tumores muestran otra dimensin de complejidad: ellos mantienen un pool de clulas normales que contribuyen a la adquisicin de sello rasgos de la creacin del microambiente del tumor''.'El reconocimiento de la aplicacin general de estos conceptos influir en el desarrollo de nuevas lneas de tratamiento contra el cncer.

INTRODUCCIN Hemos propuesto que seis sellos del cncer constituyen un principio de organizacin que proporciona un marco lgico para comprensin de la diversidad notable de las enfermedades neoplsicas (Hanahan y Weinberg, 2000). Implcito en la discusin de la idea estaba la nocin de que como clulas normales evolucionan progresivamente a un estado neoplasico, adquiriendo asi una serie de estos sellos caractersticos, y que el proceso de patognesis de varios pasos de los tumores humanos podra ser racionalizada por la necesidad de la incipiente las clulas cancerosas para adquirir las caractersticas que les permitan ser tumorognico y malignos en ltima instancia. Hemos tomado nota de que una propuesta auxiliar que los tumores son ms que masas insulares de clulas cancerosas proliferantes. Son tejidos en cambio, tejdos complejos compuestos de varios tipos de clulas distintas que participar en las interacciones heterotpica uno con el otro. Describimos un pool de clulas normales que forman un estroma asociado al tumor, como participantes activos en la tumorognesis en lugar de espectadores pasivos, como tal, estas clulas del estroma contribuyen al desarrollo y la expresin de capacidades clave de forma segura. Durante la dcada siguiente, esta nocin se ha solidificado y prolongado, revelando que la biologa de los tumores ya no puede entenderse simplemente enumerando las caractersticas del cncer las clulas, sino que debe abarcar las contribuciones de los '''microambiente del tumor a la tumorognesis. En el curso de un notable progreso en la investigacin del cncer posterior a esta publicacin, las nuevas observaciones han servido para clarificar y modificar la formulacin original de las capacidades sello. Adems, sin embargo, otras observaciones han planteado preguntas y destacaron los conceptos mecanicistas que no fueron parte integral de nuestra elaboracin original de los rasgos distintivos. Motivado por estos acontecimientos, ahora volvemos a revisar las caractersticas originales, considerando otras nuevas que podran incluirse en esta lista, y ampliar las funciones y los aportes de las clulas del estroma reclutadas por la biologa del tumor. Capacidades Caractersticas Progreso Conceptual Las seis caractersticas del cncer -capacidades distintivas y complementarias que permiten el crecimiento del tumor y la metstasis-, continan proporcionando una base slida para la comprensin la biologa del cncer (Figura 1, ver la informacin complementaria para las versiones descargables de las cifras para las presentaciones). En la primera seccin de esta revisin, resumimos la esencia de cada sello como se describe en la presentacin original en 2000, seguido de ilustraciones seleccionadas (demarcadas por subpartidas en cursiva) de los avances conceptuales logrados en los ltima dcada en la comprensin de sus mecanismos fundamentales. En las secciones siguientes nos ocupamos de los nuevos desarrollos que amplian el mbito de la conceptualizacin, describiendo a su vez dos caractersticas que permitan la adquisicin de los seis capacidades de sello, dos nuevas capacidades sello emergentes, la constitucin y las interacciones de sealizacin del microambiente tumoral crucial para el cncer de fenotipos, y finalmente hablamos de la nueva frontera de la aplicacin teraputica de estos conceptos. Mantenimiento de sealizacin proliferativa Podra decirse que el rasgo ms fundamental de las clulas de cncer es su capacidad de proliferacin crnica. Los tejidos normales controlan con cuidado la produccin y liberacin de seales de promocion del crecimiento, que instruyen a la entrada y la progresin a travs del ciclo celular, lo que asegura una homeostasis del nmero de clulas y por lo tanto el mantenimiento de la arquitectura del tejido normal y su

funcin. Las clulas cancerosas, mediante la desregulacin de estas seales, se hacen dueos de su propio destino. Las seales son posible s en gran parte por factores de crecimiento que se unen a la superficie celular receptores, por lo general contienen dominios tirosina quinasa intracelular. Este ltimo procede a emitir seales a travs de la va intracelular de sealizacin que regulan la progresin a travs de el ciclo celular, as como el crecimiento clula, a menudo estas seales influencian tambin otras caractersticas biolgicas tales como la supervivencia celular y el metabolismo energtico.

Figura 1. Las caractersticas del cncer. En esta ilustracin se incluye seis capacidades caractersticas propuestas originalmente en nuestra perspectiva del 2000. La ltima dcada ha sido testigo de notables progresos en la comprensin de los fundamentos mecanicistas de cada caractersticas.

Extraordinariamente, las identidades precisas y las fuentes de seales de la proliferacin de operacin dentro de los tejidos normales era vagamente comprendida hace una dcada y, en general, sigue asi. Por otra parte, todava sabemos relativamente poco sobre los mecanismos que controlan la liberacin de estas seales mitognicas. En parte, la comprensin de estos mecanismos se complica por el hecho de que las seales de factor crecimiento que controlan el nmero de clulas y la posicin dentro de los tejidos se cree que se transmite en un estilo o patrn temporal y espacialmente regulado desde una clula a sus vecinos, como sealizacin paracrina es de difcil acceso de forma experimental. Adems, el biodisponibilidad de factores de crecimiento est regulado por el secuestro de el espacio pericelular y la matriz extracelular, y por las acciones de una compleja red de las proteasas, sulfatasas y, posiblemente, otras enzimas que liberan y activan ellos, al parecer en una forma altamente especfica y localizada. La sealizacin mitognica en las clulas cancerosas se han, en cambio, entendido mejor (Lemmon y Schlessinger, 2010;. Witsch et al, 2010; Hynes y MacDonald, 2009; Perona, 2006). Las clulas cancerosas puede adquirir la capacidad para mantener la sealizacin proliferativa por una serie de alternativas: pueden producir el factor de crecimiento ligandos para s mismas, para que puedan responder a travs de la expresin de receptores afines, lo que resulta en proliferacin autocrina. Por otra parte, las clulas cancerosas pueden enviar seales para estimular la las clulas normales en el apoyo asociados al tumor estroma, que responden en reciprocidad con el suministro de diversos factores de crecimiento a las clulas cancerosas(Cheng et al, 2008;. Bhowmick et al,. 2004). La sealizacin del receptor tambin puede ser liberalizado mediante la elevacin de los niveles de las protenas del receptor que aparece en la superficie de las clulas cancerosas, haciendo que estas clulas hipersensibles a pesar de la limitacin de las cantidades del ligando del factor de crecimiento, y lo mismo el resultado puede ser consecuencia de alteraciones estructurales en las molculas receptoras que facilitar el ligando independiente de su concentracin. La independencia del factor de crecimiento tambin puede derivar de la activacin constitutiva de componentes de las vas de sealizacin de funcionamiento aguas abajo de estos receptores, obviando la necesidad de estimular estas vas por ligando mediada por receptor activacin. Teniendo en cuenta que un nmero seales rio abajo distintivas irradian de una relacin ligando receptor

caminos, por ejemplo, la respuesta a la seal de transductor Ras, slo puede recapitular un subconjunto de las instrucciones reglamentarias transmitida por un receptor activado. Las mutaciones somticas activan vas downstream (rio abajo) adicionales De alto rendimiento de los anlisis de secuenciacin del ADN de las clulas cancerosas genomas han revelado mutaciones somticas en humanos ciertas Los tumores que predicen la activacin constitutiva de los circuitos de sealizacin Generalmente se desencadena por la activacin de los receptores del factor de crecimiento. Por lo tanto, ahora sabemos que el 40% de los melanomas humanos contienen la activacin de las mutaciones que afectan a la estructura de la protena B-Raf, resultando en la sealizacin constitutiva a travs de la RAF para mitogenactivated protena (MAP)-cinasa (Davies y Samuels 2010). Del mismo modo, las mutaciones en la subunidad cataltica de phosphoinositide 3-quinasa (PI3-quinasa) isoformas se estn detectando en una gran variedad de tipos de tumores, que sirven para hyperactivate la PI3- quinasa de sealizacin de circuitos, incluyendo su clave Akt / PKB seal transductor (Jiang y Liu, 2009; Yuan y Cantley, 2008). La ventajas a las clulas tumorales de la activacin de aguas arriba (receptor) frente a aguas abajo (transductor) de sealizacin permanecen en la oscuridad, como que el impacto funcional de la intercomunicacin entre las mltiples caminos que irradian de los receptores del factor de crecimiento.

Las interrupciones de los mecanismos de retroalimentacin negativa que atenan la sealizacin proliferativa Los resultados recientes han puesto de relieve la importancia de negativefeedback bucles que normalmente operan para amortiguar los distintos tipos de sealizacin y de ese modo garantizar una regulacin homeosttica del flujo de seales de correr por los circuitos intracelular (Wertz y Dixit, 2010; Cabrita y Christofori, 2008;. Amit et al, 2007; Mosesson et al, 2008).. Los defectos de estos mecanismos de retroalimentacin son capaces de mejorar la sealizacin proliferativa. La prototipo de este tipo de regulacin implica la oncoprotena Ras: los efectos oncognicos de Ras no son el resultado de una hiperactivacin de sus competencias de sealizacin, en cambio, las mutaciones oncognicas ras que afectan a los genes Ras GTPasa compromiso de actividad, que funciona como una intrnseca mecanismo de retroalimentacin negativa que normalmente asegura que la transmisin de la seal activa es transitorio. Anlogos de retroalimentacin negativa mecanismos funcionan a mltiples nodos dentro de los circuitos de sealizacin proliferativa. Un destacado ejemplo es el de la fosfatasa PTEN, lo que contrarresta PI3quinasa por degradar su producto, el fosfatidilinositol (3,4,5) trifosfato (PIP3). Prdida de funcin de las mutaciones en el gen PTEN ampliar la sealizacin de PI3K y promover la tumorignesis en una variedad de modelos experimentales de cncer, en los tumores humanos, PTEN expresin a menudo se pierde por metilacin del promotor (Jiang y Liu, 2009; Yuan y Cantley, 2008). La excesiva sealizacin proliferativa puede desencadenar senescencia celular Los primeros estudios de la accin de oncogenes alent la idea de que cada vez mayor expresin de dichos genes y sus productos proteicos dan lugar al correspondientemente a un aumento de la proliferacin de las clulas cancerosas y el crecimiento del tumor. Investigaciones recientes han debilitado esta idea de que el exceso o la elevacin de la sealizacin de las oncoprotenas como RAS, MYC, y RAF puedan provocar contrarespuestas de las clulas, en concreto la induccin de la senescencia celular y / o apoptosis (Collado y Serrano, 2010; Evan y d'Adda di Fagagna de 2009, Lowe et al., 2004). Por ejemplo, las clulas cultivadas que expresan altos niveles de la oncoprotena Ras puede entrar en fase no proliferativa, pero viable llamado senescencia, en cambio, las clulas que expresan niveles ms bajos de esta protena podra evitar la senescencia y proliferar. Clulas con caractersticas morfolgicas de la senescencia, incluyendo citoplasma ampliado, ausencia de marcadores de proliferacin, y expresin de la enzimas b-galactosidasa , son abundantes en los tejidos de ratones modificados para sobreexpresar ciertos oncogenes (Collado y Serrano, 2010; Evan y d'Adda di Fagagna, 2009) y son frecuentes en algunos casos de melanoma humano (Mooi y Peeper, 2006). Estas respuestas ostensiblemente paradjicas parecen reflejar mecanismos de defensas celulares intrnsecos destinados a eliminar las clulas que experimentan exceso de los niveles de ciertos tipos de sealizacin. En consecuencia, la relacin de la intensidad de las seales oncognicas en las clulas cancerosas pueden representar un compromiso entre la mxima estimulacin mitognica y la evasion de estas defensas antiproliferativa. Por otra parte, algunas clulas cancerosas pueden adaptarse a los altos niveles de sealizacin oncognicos mediante la desactivacin de su fase senescencia o inducir la apoptosis,

Evasin de supresores de crecimiento Adems de la capacidad sello de induccin y mantenimiento de seales estimulantes del crecimiento actuando positivamente las clulas cancerosas, tambin pueden eludir los programas de gran alcance que regulan negativamente la proliferacin celular, muchos de estos programas dependen de las acciones de genes supresores de tumores. Decenas de supresores tumorales que actan por diversas maneras para limitar el crecimiento y proliferacin se han descubierto por su capacidad por inactivar clulas cancerosas, muchos de estos genes se han validado como buena fuente de supresores de tumores a travs de experimentos de ganancia o prdida de funcin en ratones. Dos prototipos de los supresores de tumores codifican la protena RB (retinoblastoma- asociados) y las protenas TP53, que operan como nodos centrales de control dentro de las dos ciclos reguladores claves que gobiernan las decisiones de las clulas de proliferar o, de forma alternante, activar programas de senescencia o apoptosis. La protena Rb integra seales desde diversas fuentes intra o extracelulares y, en respuesta, decide cuales clulas deberan o no preceder con el ciclo de crecimiento-y-divisin. Las clulas cancerosas con defectos en la funcin de las vas de RB estn de esta manera perdiendo los efectos de un guardin clave de la progresin del ciclo celular el cual con su ausencia permite la proliferacin celular persistente. Mientras que RB traduce seales inhibitorias del crecimiento que se originan en gran parte fuera de la clula, TP53 recibe seales de entrada de sensores de estrs y anoramlidad que funcionan dentro de los sistemas operativos intracelulares: si el grado de dao dentro del genoma es extenso, o si los niveles del pool de nucletidos, seales promotoras del crecimiento, la oxigenacin son suboptimos, TP53 puede poner poner fin a la continuidad del ciclo celular hasta que las condiciones se normalicen. Asi tambin, de cara al aumento de seales de alarma o dao irreparable para los subsistemas celulares, puede desencadenar apoptosis. De modo notable, muchos de los efectos del TP53 activado son complejos y alertamente dependientes del contexto, variando segn el tipo de clula como tambin de la persistencia de las condiciones de estrs y dao genmico. Aunque los 2 supresores cannicos de la proliferacin TP53 y RB- tienen gran importancia en la regulacin del proceso, varias lneas de evidencia indican que cada uno acta como parte de una red ms amplia que est conectada a una redundancia funcional. Por ejemplo, ratones mutados (quimricos) poblados con clulas individuales carentes de un gen Rb funcional son sorpresivamente libres de proliferar anormalidades, a pesar de la expectacin de que la perdida de la funcin de RB permitira el disparo continuo de la divisin celular en estas clulas y sus descendientes; alguno de los grupos resultantes de las clulas sin Rb podran, con todo derecho, progresar a neoplasia. En cambio, las clulas con Rb nulo, en ratones quimricos han desarrollado tejidos relativamente normales; la nica neoplasia observada fue en desarrollo de tumores pituitarios en estapas tardas de la vida. Del mismo modo, los ratones sin TP53 se desarrollaron normalmente, sus tejidos en gran medida una homeostasis apropiada, y nuevamente, las anormalidades aparecieron en etapas tardas, bajo la forma de sarcomas y leucemias. Ambos ejemplos deben reflejar los mecanismos de redundancia actuantes al servicio de contrarrestar la replicacin inadecuada de las clulas que carecen de estos supresores proliferativos claves.

Mecanismos de inhibicin de contacto y su evasin Cuatro dcadas de investigacin han demostrado que los contactos celula-celula constituidos por densas poblaciones de clulas normales propagadas en cultivos de 2 dimensiones operan para limitar la proliferacin celular, produciendo monocapas celulares confluyentes. Es importante destacar que tal inhibicin por contacto resulta abolida en varios tipos de cultivos de clulas cancerosas, sugiriendo que tal inhibicin es un sustituto de un mecanismo que in vivo operar para asegurar la correcta homeostasis tisular, el cual se suprime durante el curso de la tumorogenesis. Solo hasta hace poco, la base mecnica de este mecanismo de control del crecimiento estaban en la oscuridad. Ahora, sin embargo, el mecanismo de inhibicin por contacto ha comenzado a emerger. Uno de los mecanismos involucra el producto del gen NF2, considerado como un supresor de tumores debido a que su perdida gatilla una forma de neurofibromatosis. Merlin, el producto citoplasmtico de NF2, orquesta la inhibicin por contacto a travs del acoplamiento de molculas de adhesin celular superficiales (ej, E-cadherina) a receptores de Tyrosin-kinasas transmembrana (ej receptor EGF). Merlin entonces refuerza la adhesividad de mediada por la cadherina. Adems, mediante el secuestro de receptores de factores de crecimiento, Merlin limita su habilidad para emitir seales mitogenicas eficientemente. Un segundo mecanismo de inhibicin de contacto implica la protena LKB1 de la estirpe epitelial, que organiza la estructura del epitelio y ayuda a mantener la integridad del tejido. LKB1 puede, por ejemplo, hacer caso omiso de los efectos mitognicos del poderoso oncogn Myc cuando ste est siendo sobreregulado en estructuras epiteliales organizadas y quiescentes; en contraste cuando la exresion de

LKB1 es suprimida, la integridad epitelial es desestabilizada , y se convierten en clulas epiteliales susceptibles a la transformacin inducida por Myc (Partanen et al. LKB1 tambin se ha identificado tambin como un gen supresor de tumores que se pierde en ciertos cnceres humanos (Shaw, 2009), posiblemente reflejando su funcin normal como supresos de proliferacin inadecuada. Queda por ver la frecuencia con que estos dos mecanismos de contacto mediada por la supresin del crecimiento se ven comprometidos en los cnceres humanos; sin duda ya otra barrera proliferativa inducida por contaco fue ya descubierta. Es evidente que mecanismos como estos que permiten a las clulas construir y mantener los tejidos estructuralmente complejas representan un medio importante de suprimir y de contrapeso a seales inadecuadas de proliferacin. La corrupcin de la va TGF-b Promueve malignidad TGF-b es ms conocida por sus efectos antiproliferativos, y la evasinpor las clulas cancerosas de estos efectos ahorase aprecian por ser mucho ms elaborada que la del simple cierre de sus circuitos de sealizacin. En muchos tumores en su ltima etapa, la sealizacin de TGF-b es redirigida lejos de la supresin de la proliferacin celular y se encuentra en lugar para activar el programa celular, denominada transicin epitelio-mesenquimalde transicin (EMT), que confiere a las clulas cancerosas rasgos asociados con alto grado de malignidad, como se explica en ms adelante. Resistir la muerte celular El concepto de que la muerte celular programada por apoptosis acta como una barrera natural para el desarrollo del cncer ha sido establecido por convincentes estudios funcionales realizados en las ltimos dosdcadas. El esclarecimiento de los circuitos de sealizacin que regulan el programa de apoptosis ha revelado cmo laesta se activa en respuesta a diversas tensiones fisiolgicas que las clulas cancerosas experimentan durante el curso de la tumorognesis, o como resultado de la terapia contra el cncer. Notable entre la induccin de apoptosis por estrs son los desequilibrios en la sealizacin resultantes de los elevados niveles de oncogenes, como se mencion anteriormente, y daos en el ADN asociados con hiperproliferacin. Sin embargo, otras investigaciones han revelado cmo se atena la apoptosis en aquellos tumores con alto grado de malignidad y resistencia a la terapia. La maquinaria apopttica se compone de dos reguladores efectores aguas arriba y aguas abajo. Los reguladores, a su vez, se dividen en dos circuitos principales uno receptor de seales de induccin de muerte que las recibe y procesa (el programa extrnseco, que involucra por ejemplo ligando-receptores Fas) y el otro censando e integrando variadas seales intracelulares (el programa intrnseco). Cada una culmina en la activacin de una proteasa normalmente latente (caspasas 8 y 9, respectivamente), que proceden a iniciar una cascada de protelisis con participacin de caspasas efectoras responsables de la fase de ejecucin de la apoptosis, en la que la celula es desmontada y se consume tanto por sus vecinos como por clulas fagocticas. En la actualidad, el programa intrnseco de apoptosis es ms ampliamente implicado como una barrera para la patognesis del cncer. El gatillante apopttico que transmite las seales entre los reguladores y los efectores es controlado por contrapeso a favor y en contra de la apoptosis de la familia Bcl-2 de protenas reguladoras). El arquetipo, Bcl-2, junto con sus parientes ms cercanos (Bcl-XL, Bcl-w, MCL-1, A1) son inhibidores de la apoptosis, actuando en gran parte por la unin y la supresin de 2 protenas gatillantes proapoptoticas (Bax y Bak), este ltimo esta ensamblado en la membrana mitocondrial externa. Cuando se elimina la inhibicin por sus familiares antiapoptoticos, Bax y Bak alteran la integridad de la membrana mitocondrial externa, causando la liberacin de protenas pro-apoptticos de sealizacin, la mas importante de ellas es el citocromo C. El citocromo clliberado activa, a su vez, una cascada de las caspasas que actan a travs de actividades proteoltica para inducir a los mltiples cambios celulares asociadoscon el programa de apoptosis. Bax y Bak comparten dominios de interaccin protena-protena, denominada motivos BH3, con la antiapopttico Bcl-2- que median interacciones fsicas diferentes. Las actividades de una subfamilia de protenas relacionadas, cada una de las cuales contiene un solo motivo como BH3, se acoplan a una variedad de sensores de anormalidad celular, estas proteinas slo-BH3 actan tanto por intervencin de antiapoptticas protenas Bcl-2 o la estimulacin directa de los miembros pro-apoptticos de la familia). A pesar de las condiciones que disparan la apoptosis celular an no se entiende del todo, varios sensores de anormalidad que juegan un papel clave en el desarrollo de tumores han sido identificados. Lo ms notable es el sensor de dao al DNA que funciona a travs del supresor de tumores TP53; TP53 induce la apoptosis por sobreregulacion (upregulation) de la expresin de las proteinas Noxa y Puma solo-BH3, en respuesta a niveles sustanciales de roturas en el ADN y otras anomalas cromosmicas. Por otra parte, la sealizacin insuficiente de los factores de supervivencia (por ejemplo, los niveles inadecuados de la interleucina-3 en linfocitos o de la insulina-como factor de crecimiento 1 / 2 [IGF1 / 2] en el epitelio las

clulas) pueden provocar la apoptosis a travs de una protena solo-BH3 que se le llama Bim. Sin embargo, otra situacin que lleva a la muerte celular implica sealizacin por hiperactividad por ciertas oncoprotena, como Myc, que activa apoptosis (en parte a travs de Bim y otras protenas BH3-only) a no ser contrarrestado por factores antiapoptticos. Las clulas tumorales desarrollar una variedad de estrategias para limitar o evitar apoptosis. El ms comn es la prdida de supresores de tumores TP53, lo que elimina este sensor con dao crtico de la induccin de circuitos-apoptosis. Por otra parte, los tumores pueden alcanzar fines similares por la expresin cada vez mayor de los reguladores anti-apoptticas (Bcl-2, Bcl-XL) o las seales de supervivencia (IGF-1 / 2), por factores proapoptticos de regulacin_agua-abajo (Bax, Bim, Puma), o por un cortocircuito de la muerte por va extrnseca inducida por ligandos. La multiplicidad de mecanismos para evitar la apoptosis refleja la diversidad de las seales de induccin de la apoptosis que las poblaciones celulares de cncer encuentran durante su evolucin al estado maligno. La estructura de la maquinaria apopttica y el programa, y las estrategias utilizadas por las clulas cancerosas para evadir sus acciones se apreciaron mucho la dcada pasada. En los avances conceptuales ms notables desde entonces, han participado otras formas de muerte celular que pueden ampliar el alcance del programa de la muerte programada como una barrera para el cncer.

Autofagia Regula tanto la supervivencia de clulas tumorales como su muerte La autofagia representa una importante respuesta fisiolgica de la clula que, como la apoptosis, normalmente opera a niveles bajos, a niveles basales en las celulas puede ser fuertemente inducida en ciertos estados de estrs celular, la ms obvia de las cuales es la deficiencia de nutrientes. El programa de autofagia permite que las clulas que descompongan los orgnulos celulares, como los ribosomas y las mitocondrias, lo que los catablicos resultante ser reciclados y por lo tanto utiliza para la biosntesis y el metabolismo energtico. Como parte de este programa, las vesculas intracelulares denominado autofagosoma sobre los organlos intracelulares y luego se fusionan con lisosomas produciendo la degradacin. De esta manera, metabolitos de bajo peso molecular se generan en ambiente de estrs, donde se hay nutrientes limitados los cuales experimentan las clulas cancerosas. Al igual que la apoptosis, el mecanismo de autofagia tiene componentes tanto reguladores y como efectores. Entre estos ltimos estn las protenas que median formacin de autofagosomas y la entrega a los lisosomas. Es de destacar que los ultimas investigaciones han revelado las intersecciones entre los circuitos de regulacin de la autofagia, la apoptosis y la homeostasis celular. Por ejemplo, la va de sealizacin que involucra la PI3- kinasa, Akt, mTOR y quinasas, que es estimulada por la seales supervivencia para bloquear la apoptosis, inhibe la autofagia de manera similar; cuando las seales de supervivencia no son suficientes, la va PI3K es regulada aguas abajo, con el resultado de que la autofagia y / o apoptosis son inducidas. Otra interconexin entre estos dos programas reside en la protena BECLIN-1, que ha sido demostrado por estudios genticos es necesaria para la induccin de la autofagia. Beclin-1 es un miembro de la subfamilia de protenas de regulacin de apoptosis solo-BH3, y su dominio BH3 le permite trabar las proteinas Bcl2/Bcl-xL. El sensor de estrs aoplado a protenas BH3 pueden desplazar BECLIN-1 de su asociacin con Bcl-2/Bcl-xL, lo que permite la liberacin Beclin-1 para activar la autofagia, lo que puede liberar los proapoptticos Bax y Bak para activar la apoptosis. Por lo tanto, la traduccin inducida por estrs de las protenas BH3 (por ejemplo, Bid, Bad, Puma, et al.) Puede inducir la apoptosis y / o la autofagia en funcin del estado fisiolgico de la clula. Los ratones portadores de alelos inactivados del gen BECLIN-1 o de algunos otros componentes de la de maquinaria autofagia exponen un aumento de la susceptibilidad al cncer). Estos resultados sugieren que la induccin de la autofagia puede servir como una barrera a la tumorignesis que pueden operar independientemente o en conjunto con la apoptosis. En consecuencia autofagia parece representar una barrera ms que debe ser evitada durante el desarrollo del tumor. Tal vez, paradjicamente, el hambre de nutrientes, la radioterapia, y ciertos frmacos citotxicos pueden inducir niveles elevados de autofagia que aparentemente son citoprotector para las clulas cancerosas, impidiendo en lugar de acentuar las acciones de la matanza de estas situaciones provocadas por estres. Por otra parte, clulas cancerosas muy estresadas han demostrado reducir su tamaoa travs de la autofagia a un estado de latencia reversible. Esta respuesta de supervivencia puede permitir la

persistencia y regeneracin en las etapas tardas de los tumores despus del tratamiento con potentes frmacos contra el cncer. As, en analoga con la sealizacin del TGF-b, que puede suprimir tumores en las primeras etapas de la tumorognesis y la promocionar el tumor ms tarde, la autofagia parece tener efectos contradictorios sobre el tumor y por lo tanto la progresin del mismo (Apel et al, 2009;. Blanca y DiPaola, 2009). Una agenda importante para futuras investigaciones involucrara el aclarar las condiciones genticas y fisiolgicas de clulas- que determinan cundo y cmo la autofagia permite a las clulas del cncer sobrevivan o mueran.

La Necrosis tiene un potencial proinflamatorio y de Promocin tumoral En contraste con la apoptosis, en la que una clula muere al contraerse quedando un cadver casi invisible, que pronto se consume por los vecinos, las clulas necrticas se hinchan y explotan, liberando su contenido en el microambiente del tejido local. Aunque la necrosis ha sido considerado histricamente al igual que la muerte organica, como una forma de agotamiento de todo el sistema, el paisaje conceptual est cambiando: la muerte celular por necrosis est claramente bajo control gentico en algunas circunstancias, en lugar de ser un proceso al azar y sin direccin . Tal vez lo ms importante, la muerte celular necrtica liberan seales proinflamatorias en el microambiente del tejido circundante, a diferencia de la apoptosis y la autofagia, que no lo hacen. Como consecuencia, las clulas necrticas pueden reclutar clulas inflamatorias del sistema inmune, cuya funcin dedicada es examinar el grado de dao en los tejidos y eliminar restos necrticos asociados . En el contexto de la neoplasia, sin embargo, mltiples lneas de evidencia indican que las clulas inflamatorias inmunes pueden de manera activa promover el tumor, ya que estas clulas son capaces de fomentar la angiognesis, la proliferacin de clulas cancerosas, y la invasin (Ver ms abajo). Adems, las clulas necrticas pueden liberar factores reguladores bioactivos , como la IL-1alfa, que puede estimular directamente clulas vecinos viables para proliferar, con el potencial, una vez ms, de facilitar la progresin neoplsica. En consecuencia, la muerte celular necrtica, aunque aparentemente beneficiosa para contrarrestar la hiperproliferacin asociada al cncer, en ltima instancia, puede hacer ms dao que bien. En consecuencia, neoplasias incipientes y potencialmente invasoras y metasttico pueden obtener ventaja, al tolerar un cierto grado de necrosis, ello con el fin de reclutar a promotores de tumores de las clulas inflamatorias que llevan al crecimiento de los factores estimulantes del crecimiento a las clulas sobrevivientes. Permitiendo inmortalidad replicativa En el ao 2000, era ampliamente aceptado que las clulas cancerosas necesitan potencial replicativo ilimitado para generar tumores macroscpicos . Esta capacidad se encuentra en marcado contraste con el comportamiento de las clulas en la mayora de los linajes de clulas normales en el cuerpo, que son capaces de pasar a travs de un nmero limitado divisiones. Esta limitacin se ha asociado con dos barreras distintas para la proliferacin: la senescencia, una tpico entrada irreversible en un estado no proliferativo, pero viable, y la crisis, que implica la muerte celular. En consecuencia, cuando las clulas son cultivadas, los repetidos ciclos de divisin celular llevan primero a la senescencia y luego, por esas clulas que tienen xito en sortear esta barrera, van a una fase de crisis, en la que el gran mayora de las clulas en la matriz mueren. En raras ocasiones, las clulas emergen de una poblacin en crisis y muestran de replicacin ilimitada. Esta transicin se ha denominado la inmortalizacin, un rasgo que la mayora de las lneas celulares establecidas poseen en virtud de su capacidad de proliferar en cultivo, sin evidencia de cualquiera de senescencia o crisis. Mltiples lneas de evidencia indican que la proteccin de los telmeros en los extremos de los cromosomas juegan un papel central en la capacidad para un nmero ilimitado de proliferacin (Blasco, 2005; Shay y Wright, 2000). Los telmeros, compuesto por mltiples hexanucleotidos tndem repetidos, se acortan progresivamente en las clulas no immortalizadas en los cultivos, en corto tiempo pierden la capacidad de proteger los extremos del ADN cromosmico de la fusin de extremo a extremo, provocando fusiones que generan cromosomas dicntricos inestables cuya resolucin da como resultados en una codificacin de cariotipo, que amenaza viabilidad de la clula. En consecuencia, la longitud de los telmeros de ADN en una clula dicta la cantidad de sucesivas generaciones de clulas de su descendencia puede ejecutar antes del acortamiento de los telomeros y por consiguiente, pierde sus funciones de proteccin, provocando la entrada en crisis. La telomerasa es una polimerasa ADN especializada que se une a los telmeros para repetir los segmentos en los extremos de ADN telomrico, esta casi ausente en las clulas no immortalizadas pero

present niveles significativos de funcionamiento en la gran mayora (? 90%) de clulas inmortalizadas espontaneamente, incluyendo las clulas de cncer humano. Al extender el ADN telomerico, la telomerasa es capaz de contrarrestar la progresiva erosin de los telmeros que se hubieran producido en su ausencia. La presencia de actividad de la telomerasa, ya sea en forma espontnea o clulas inmortalizadas en el contexto de las clulas diseadas para expresar la enzima, se correlaciona con una resistencia a la induccin tanto de la senescencia y la crisis / apoptosis, por el contrario, la supresin de la actividad de la telomerasa produce un acortamiento de los telmeros y deactivacin de una u otra de estas barreras proliferativa. Las dos barreras para la proliferacin-senescencia y la crisis /apoptosis, se han racionalizado como defensas cruciales contra el cncer que estn fuertemente inmplicadas en nuestras clulas, siendo desplegando para impedir la extensin de los clones de lesiones preneoplsicas y clulas francamentelas neoplsicas. De acuerdo con esta forma de pensar, la mayora de las neoplasias incipientes acaban con su dotacin de duplicaciones de replicacin y se detienen en su camino por una u otra de estas barreras. La eventual inmortalizacin de variantes celulares extraos que foman tumores se ha atribuido a su capacidad para mantener el ADN telomrico en longitudes suficientes para evitar que se desencadene la senescencia o apoptosis, logrado con ms frecuencia por expresin por sobreregulacion de la telomerasa o, menos frecuentemente, a travs de un mecanismo de recombinacin alternativo basado en el mantenimiento de los telmeros. Por lo tanto, acortamiento de los telmeros ha llegado a ser visto como un dispositivo de reloj que determina el potencial de replicacin limitado de las clulas normales y que por lo tanto debe ser superado por las clulas cancerosas. Reevaluacin de la senescencia replicativa Considerando que el mantenimiento de los telmeros ha sido cada vez ms fundamentado como una condicin esencial para el estado neoplsico, el concepto de la senescencia inducida por la replicacin como una barrera general requiere el refinamiento y la reformulacin. (Las diferencias en la estructura de los telmero y la funcin de ratn en comparacin con las clulas humanas tambin han complicado la investigacin de las funciones de los telmeros y la telomerasa en la replicacin in vitro de la senescencia celular.) Recientes han revelado que la induccin de la senescencia en ciertas clulas en cultivo se puede retrasar y, posiblemente, eliminar mediante el uso de cultivos celulares con mejoradas condiciones ambientales, lo que sugiere que las clulas recientemente explantados primaria pueden ser capaces de proliferar sin obstculos en el cultivo hasta el punto de crisis y la induccin de la apoptosis asociada provocada por el acortamiento critico de los telmeros (Ince et al, 2007;. Passos et al, 2007.;Zhang et al, 2004;. Sherr y DePinho, 2000). Por el contrario, los experimentos en ratones modificados carentes de telomerasa indica que por consiguiente, los telmeros acortados puede derivar a clulas premalignas a un estado de senescencia que contribuye (junto con la apoptosis) a atenuar la tumorignesis en ratones modificados genticamente destinados a desarrollar formas particulares de cncer (Artandi y DePinho,2010). Tal falta de telomerasa provoca una alta erosin de los telomeros mostrando disfuncin multiorganica y anomalas que incluyen evidencia tanto de la senescencia y como de apoptosis, tal vez similares a la senescencia y la apoptosis observada en cultivos celulares (Artandi y DePinho, 2010; Feldser y Greider, 2007). De destacar, y como se coment anteriormente, una forma morfologcamente similar de la senescencia celular inducida por excesiva o desequilibrada sealizacin por oncognes est bien documentado como un mecanismo de proteccin contra neoplasia, las interconexiones posibles de esta forma de la senescencia con la telomerasa y los telmeros que quedan deben evaluarse. Por lo tanto, la senescencia celular se est convirtiendo conceptualmente como una barrera protectora a la expansin neoplsica que puede ser desencadenada por diversas anomalias asociados la proliferacin, incluyendo altos niveles de sealizacin oncognicas y, al parecer, acortamiento subcrtico de los telmeros.

La activacin retardada de la telomerasa puede limitar tanto como fomentar la progresin neoplsica En la actualidad existe evidencia de que los clones de las clulas cancerosas incipientes a menudo experimentan de la prdida de los telmeros inducida por crisis relativamente temprana en el curso de la progresin tumoral de varios pasos debido a su incapacidad para expresar niveles significativos de la telomerasa. Por lo tanto, telmeros ampliamente erosionados han sido documentadas en crecimientos premalignas a travs del uso de la hibridacin fluorescente in situ (FISH), que tambin ha puesto de manifiesto las fusiones cromosmicas de extremo a extremo que es seal fracaso y crisis de los telmeros. Estos resultados tambin sugieren que tales clulas han pasado por un nmero importante de los sucesivo acortamiento de los telmeros mediante divisiones celulares durante la evolucin completamente normal. En consecuencia, el desarrollo de algunas neoplasias humanas puede ser abortado por los telmeros inducidos por crisis mucho antes de que llegaremos a ser ver

tumor macroscpico o crecimientos francamente neoplsicas. Por el contrario, la ausencia de vigilancia mediada por TP53 de la integridad genmica puede permitir que otras neoplasias incipientes sobrevivan a la erosin inicial de los telmeros y la consiguiente ruptura-fusin de los puentes (BFB) de los cromosomas. Las alteraciones genmicas resultantes de estos ciclos BFB, incluidas las supresiones y amplificaciones de segmentos cromosmicos, evidentemente, sirven para aumentarla mutabilidad del genoma, a fin de acelerar la adquisicin de oncogenes mutantes y genes supresores de tumores. La comprensin de que la discapacidad de los telmeros puede impulsar realmente la progresin de tumor ha venido a partir del estudio de ratones mutantes que carecen tanto de p53 como la funcin de la telomerasa (Artandi y DePinho, 2010,2000). La proposicin de que estos dos defectos pueden cooperativamente mejorar la tumorognesis humana an no ha sido directamente documentado. El apoyo circunstancial de la importancia de la deficiencia transitoria de los telmeros en la facilitacin de la progresin maligna ha llegado, adems, a partir de anlisis comparativos de las lesiones premalignas y lesiones malignas en la mama humana (Raynaud et al, 2010.Chin et al., 2004). Las lesiones premalignas no expresaron niveles importantes de telomerasa y se caracterizaron por acortamiento de telmeros y aberraciones cromosmicas no clonales. Por el contrario carcinomas evidentes mostraron la expresin concordante de la telomerasacon la reconstruccin de telmeros ms largos y la fijacin (a travs alargamiento clonal) de los cariotipos aberrantes que parece que han sido adquiridos despus de la falla del telmero, pero antes de la adquisicin de la actividad de telomerasa. Al retratar de esta manera, el retraso en la adquisicin de la funcin de la telomerasa sirve para generar mutaciones promotoras de tumores, mientras que su activacin posterior estabiliza el genoma mutante y le confiere la capacidad de replicacin ilimitada que las clulas cancerosas necesitan para generar clnicamente tumores. Nuevas funciones de la telomerasa La telomerasa fue descubierto debido a su capacidad para alargar y mantener el ADN telomrico, y casi todas las investigaciones indican que la telomerasa se limita a esta funcin crucial. Sin embargo, en los ltimos aos se ha hecho evidente que ejerce funciones que son relevantes para la proliferacin de clulas, pero no relacionados con mantenimiento de los telmeros. Los roles cannicos de la telomerasa, y en particular su subunidad, la protena TERT, han sido revelados por los estudios funcionales en ratones y cultivos celulares y en algunos casos se ven nuevas demostrado en condiciones en que la actividad enzimtica de la telomerasa ha sido eliminada. Entre la creciente lista de los telmeros independiente de las funciones de TERT / telomerasa es la capacidad de TERT para amplificar seales de la va Wnt, al servir como un cofactor complejo de transcripcin de la b-catenin/LEF (Park et al., 2009). Otros atribuyen efectos independientes de los telmeros que incluyen la mejora demostrable de la proliferacin celular y / o resistencia a la apoptosis, la participacin en la reparacin de daos del ADN, y el de la funcin de ARN polimerasa ARN-dependiente. De acuerdo con estos roles ms amplios, TERT se encuentra asociada a la cromatina en mltiples sitios a lo largo de los cromosomas, no slo en los telmeros (Park et al, 2009.; Masutomi et al., 2005). Por lo tanto, mantenimiento de los telmeros est siempre la ms descartada funcin dentro de toda esta diversidad funcional de TERT. Las contribuciones de estas funciones adicionales de la telomerasa en la tumorignesis an no se han aclarado completamente. La induccin de la angiognesis Al igual que los tejidos normales, los tumores requieren sustento en la forma de nutrientes y oxgeno, as como una capacidad para evacuar desechos metablico y el dixido de carbono. La vasculatura tumoral generada por el proceso de la angiognesis, se ocupa de estas las necesidades. Durante la embriognesis, el desarrollo de la vasculatura implica el nacimiento de nuevas clulas endoteliales y su montaje en tubos (vasculognesis), adems de la germinacin (angiognesis) de nuevos bucles a partir de los ya existentes. Despus de esta morfognesis, la vasculatura normal se queda en gran medida en reposo. En el adulto, como parte de los procesos fisiolgicos tales como cicatrizacin de heridas y ciclo reproductivo femenino, la angiognesis se activa, pero slo transitoriamente. En contraste, durante el progresin tumoral , un interruptor angiognico''' se mantiene siempre activo brotando continuamente nuevos vasos sanguneos que ayudan a sostener la expansin del crecimiento neoplsicos (Hanahan y Folkman, 1996). Vasta evidencia indica que este interruptor de la angiognesis se rige por factores compensatorios que, o bien inducen o se oponen a la angiognesis (Baeriswyl y Christofori, 2009; Berger y Benjamin, 2003). Algunos de estos reguladores angiognicos son las protenas de sealizacin que se unen a estimulantes o inhibidores receptores celulares de superficie demostrada por las clulas endoteliales vasculares. Los bien conocido prototipos de inductores e inhibidores de la angiognesis son el Factor A de crecimiento endotelial vascular (VEGF-A) y la trombospondina 1 (TSP-1), respectivamente. El gen VEGF-A codifica ligandos que estn involucrados en la organizacin de vasos sanguineos nuevos durante el estado embrionario y postnatal de desarrollo, y en la la homeostasis de supervivencia del

endotelio, as como en situaciones fisiolgicas y patolgicas en el adulto. La sealizacin VEGF a travs de tres receptores de tirosina quinasas (VEGFR-1-3) est regulado en varios niveles, lo que refleja este complejidad del objeto. Por lo tanto, la expresin de VEGF gen puede ser sobreregulada tanto por la hipoxia y por la sealizacin de oncognes (Ferrara, 2009; Mac Gabhann y Popel, 2008; Carmeliet, 2005). Adems, los ligandos de VEGF pueden ser secuestrados en la matriz extracelular en las formas latentes que estn sujetos a la liberacin y activacin por proteasas que las degradan (por ejemplo, la MMP9; Kessenbrock et al., 2010). Adems, otros seales proangiognicos , como los miembros del familia Factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) , han sido implicados en el mantenimiento de la angiognesis tumoral cuando su expresin esta en sobreregulacion crnica (Baeriswyl y Christofori, 2009). TSP-1, un contrapeso importante en el interruptor angiognico, tambin se une a los receptores transmembrana expresados por las clulas endoteliales y por lo tanto evoca seales supresoras que pueden contrarrestar los estmulos proangiognicos (Kazerounian et al., 2008). Los vasos sanguneos en los tumores producidos por la activacion crnica deangiognesis y una mezcla desbalanceada de seales proangiognicos son tpicamente aberrantes: la vasculatura del tumor se caracteriza por brotes capilares precoces; complicada y excesiva ramificacin, vasos distorsionados y agrandados y de flujo errtico , microhemorragia, filtracin, y niveles anormales en la proliferacin de clulas endoteliales y de apoptosis (Nagy et al, 2010.; Baluk et al., 2005). La angiognesis se induce sorprendentemente pronto en varias etapas del desarrollo de los cnceres invasivos, tanto en modelos animales y en los seres humanos. Anlisis histolgicos de lesiones premalignas y no invasivos , incluyendo las displasias y carcinomas in situ que surgen en una variedad de rganos, han revelado los principios de actuacin del interruptor angiognico (Raica et al, 2009;. Hanahan y Folkman, 1996). Histricamente, la angiognesis fue prevista para ser importante slo cuando los tumores de rpido crecimiento macroscpico se haba formado, pero datos ms recientes indican que la angiognesis tambin contribuye a la fase microscpica premalignas de la progresin neoplsica, consolidando an ms su condicin de sello integral del cncer. La ltima dcada ha sido testigo de un flujo impresionante de la investigacin sobre la angiognesis. En medio de esta gran cantidad de nuevos conocimientos, se destacan varios avances de especial relevancia para la fisiologa tumoral. Gradaciones del interruptor angiognico Una vez que la angiognesis se ha activado, los tumores presentan diversos patrones de neovascularizacin. Algunos tumores, como por ejemplo tipos muy agresivos como los adenocarcinomas de pncreas ductal, se hipovascularizan y repletan de desiertos del estroma que son en gran parte avasculares y de hecho puede incluso ser activamente antiangiognicos (Olive et al., 2009). Muchos otros tumores, incluidos los renales y carcinomas neuroendocrinos pancreticos, son altamente angiognicos y en consecuencia densamente vascularizado (Zee et al. 2010; Turner et al, 2003). En conjunto, estas observaciones sugieren un disparo inicial del interruptor angiognico durante el desarrollo del tumor que es seguida por una intensidad variable de la neovascularizacin, el ltimo siendo controlado por un restato biolgico complejo que involucra tanto las clulas cancerosas como el microambiente del estroma asociados (Baeriswyl y Christofori, 2009; Berger y Benjamn, 2003). Es de destacar que el mecanismo de cambio puede variar en su forma, a pesar de que el resultado neto es una seal inductiva comun (por ejemplo, VEGF). En algunos tumores, que operan oncogenes dominantes dentro de las clulas tumorales, como Ras y Myc, se puede sobreregular la expresin de factores angiognicos, mientras que en otros, tales seales inductivas se producen indirectamente por las clulas inflamatorias inmunes, como se detalla a continuacin. La induccin directa de la angiognesis por oncogenes que tambin conduce a sealizacin proliferativa ilustra el importante principio de que las capacidades de distintas caractersticas sello puede ser coregulatedos por los mismos agentes de transformacin. Inhibidores de la angiognesis endgenos naturales presentes barreras para la angiognesis tumoral La investigacin en la dcada de 1990 revel que la TSP-1, as como fragmentos de de la plasmina (angiostatina) y el tipo de colgeno 18 (endostatina) puede actar como inhibidores endgenos de la angiognesis (Ribatti, 2009; Kazerounian, et al, 2008;. Folkman, 2006, 2002, Nyberg et al,. 2005). La ltima dcada ha habido informes de una docena agentes (Ribatti, 2009; Folkman, 2006;. Nyberg et al, 2005). La mayora son protenas, y muchas de ellas obtenidas por divisin proteolticas de las protenas estructurales reguladores que no son en s mismos angiognicos. Algunos de estos inhibidores endgenos de angiognesis pueden ser detectados en la circulacin de ratones normales y humanos. Los genes que codifican varias inhibidores endgeno de la angiognesis han sido eliminados de la lnea germinativa de ratn sin efectos fisiolgicos adversos, el crecimiento de tumores autctonos e implantada, sin embargo, se

ha mejorado como consecuencia (Ribatti, 2009;. Nyberg et al, 2005). Por el contrario, si los niveles circulantes de un inhibidor endgeno son elevados genticamente (por ejemplo, a travs de la sobreexpresin en ratones transgnicas y en tumores xenotransplantado), el crecimiento del tumor se ve afectado (Ribatti, 2009;. Nyberg et al, 2005), curiosamente, la curacin de heridas y la deposicin de grasa se deterioran o aceleran por la elevacin o ablacin de la expresin de dichos genes (Cao, 2010;. Seppinen et al, 2008). Los datos sugieren que estos inhibidores de angiognesis endgenos operan en circunstancias normales como reguladores fisiolgicos que modulan transitoriamente la angiognesis en el tejido de remodelacin y cicatrizacin en la herida; tambin pueden actuar como barreras intrnsecas a la induccin y / o la persistencia de la angiognesis en neoplasias incipientes. Los pericitos son componentes importantes de la vasculatura del tumor Los pericitos hace tiempo se conocen como clulas de apoyo que se encuentran estrechamente adosados a las superficies exteriores de los tubos endoteliales en la vasculatura del tejido normal, en las que proporcionan importante soporte mecnico y fisiolgico de las clulas endoteliales. Asociados al tumor vascular, en cambio, se caracterizan porque carecen de cobertura apreciable por estas clulas auxiliares. Sin embargo, cuidadosos estudios microscpicos realizados en los ltimos aos han puesto de manifiestoque los pericitos estn asociados, aunque dbilmente, con la vasculatura de la mayora si no todos los tumores (Raza et al, 2010;. Bergersy Song, 2005). Ms importante an, estudios sobre el mecanismo discutido a continuacin han puesto de manifiesto que la cobertura de pericitos es importante para el mantenimiento de una vasculatura del tumor funcional. Una variedad de clulas procedentes de mdula sea contribuyen de la angiognesis tumoral Ahora est claro que un repertorio de tipos de clulas de origen en el hueso mdula sea juegan un papel crucial en la angiognesis patolgica (Qian y Pollard, 2010; Zumsteg y Christofori, 2009;. Murdoch et al, 2008, De Palma et al, 2007). Estas incluyen las clulas del sistema inmunolgico innato sobre todo, neutrfilos, macrfagos, clulas cebadas, y progenitores mieloides, que se infiltran en las lesiones premalignas y tumores avanzados y se renen en los mrgenes de tales lesiones, las clulas inflamatorias peri-tumoral ayuda para disparar el interruptor angiognicos en el tejido previamente en reposo y mantener a angiognesis en curso en funcion con el crecimiento del tumor, adems de facilitar la invasin local, como se indica a continuacin. Adems, pueden ayudar a proteger el sistema vascular de los efectos de frmacos que se dirigen sealizacin de las clulas endoteliales (Ferrara, 2010). Adems, varios clulas progenitorias del tipo de mdula sea se han observado en algunos casos migrando a lesiones neoplsicas y se intercalan en la vasculatura como pericitos o las clulas endoteliales (Patenaude et al, 2010;. Kovacic y Boehm, 2009; Lamagna y Berger, 2006). Activando la Invasin y metstasis En el ao 2000, los mecanismos subyacentes de la invasin y la metstasis eran en gran parte un enigma. Estaba claro que como los carcinomas que surgen de los tejidos epiteliales progresaban a grados superiores de malignidad, que se refleja en la invasin local y metstasis a distancia, las clulas de cncer asociadas tpicamente desarrollado alteraciones en su forma, as como en su adhesin a otras clulas y la matriz extracelular (MEC). La mejor alteracin mejor caracterizada involucraba la prdida de E-cadherina por parte de las clulas de carcinoma, unas molculas de adhesin celula-celula clave. Mediante la formacin de las uniones adherentes con clulas epiteliales adyacentes, la E-cadherina contribuye a reunir las hojas epiteliales de las clulas y mantener la tranquilidad de las clulas dentro de estas hojas. Incremento la expresin de E-cadherina se estableci as como antagonista de la invasin y metstasis, mientras que la reduccin de su expresin era conocido para potenciador de estos fenotipos. La regulacin aguas debajo de la frecuencia de mutaciones observadas y ocasionales de inactivacin de E-cadherina en los carcinomas humanos siempre tuvo un fuerte apoyo a su papel como supresor, su caracterstica sello (Berx y Van Roy, 2009; Cavallaro y Christofori, 2004). Adems, la expresin de otros genes que codifican molculas de adhesin clula a clula y clula-ECM se ha demostrado se alteran en algunos carcinomas muy agresivos, en laos cuales su citostasis es regulada aguas abajo.Por el contrario, la molculas adhesin que normalmente se asocian con la migracin de clulas que se producen durante la embriognesis y la inflamacin a menudo son reguladas aguas arribaPor ejemplo, N-cadherina, que normalmente se expresa en la migracin de las neuronas y las clulas mesenquimales durante la organognesis, est aumentada en muchas clulas de carcinoma invasivo. Ms all de la ganancia y la prdida de estas protenas cell-cell/matrix, los reguladores maestros de la invasin y metstasis fueron en gran medida desconocidos o, cuando se sospeche, carente de validacin funcional (Cavallaro y Christofori, 2004). El proceso de mltiples pasos de la invasin y la metstasis ha sido esquematizada como una secuencia de pasos discretos, a menudo se denomina la invasin metstasis en cascada (Talmadge y Fidler, 2010; Fidler, 2003). Esta descripcin contempla una serie de cambios en clulas biolgicas , a partir de la

invasin local, luego de la intravasacion de las clulas cancerosas en la sangre y los vasos linfticos cercanos, el trnsito de las clulas cancerosas a travs de los sistemas linftico y hematgena, seguido por el escape de las clulas cancerosas de la luzde tales lumenes en el parnquima de los tejidos distantes (extravasacin), la formacin de pequeos ndulos de clulas cancerosas (micrometstasis), y, finalmente, el crecimiento de las lesiones de micrometstasis en tumores macroscpicos, este ltimo paso se denomina colonizacin''.'' La investigacin sobre la capacidad de invasin y metstasis se ha acelerado dramticamente en la ltima dcada, tan poderosas son las nuevas herramientas de investigacin y refinados modelos experimentales disponibles, que los genes reguladores crticos fueron identificados. Aunque sigue siendo un campo emergente repleto de importantes sin respuesta preguntas, los avances se han realizado importantes en la delimitacin de caractersticas importantes de esta capacidad caracterstica compleja. un cierto representacin incompleta de estos avances se destaca a continuacin. El Programa EMT Regula ampliamente la invasin y Metstasis Un programa de desarrollo regulador, denominado'' transicin epitelio-mesenquimal'' (EMT), se ha vuelto prominentemente implicado como un medio por el cual transforma las clulas epiteliales y puedan adquirir las habilidades para invadir, para resistir la apoptosis, y difundir. Por la cooptacin de un proceso involucrado en diversas etapas de la morfognesis embrionaria y cicatrizacin de heridas, las clulas del carcinoma de forma concomitante pueden adquirir mltiples atributos que permiten la invasin y metstasis. Este multifactico programa EMT puede ser activado de forma transitoria o estable, y en diferentes grados, por clulas del carcinoma en el curso de la invasin y la metstasis. Un conjunto de factores de transcripcin que actan pleiotropicamente, incluyendo caracoles, babosas, Twist, y ZEB1 2 /, orquestan la EMT y los procesos migratorios relacionados, durante la embriognesis, la mayora fueron identificados inicialmente por el desarrollo gentico. Estos reguladores transcripcionales se expresan en diversas combinaciones en un nmero de tipos de tumores malignos y se ha demostrado en modelos experimentales de formacin de carcinomas ser causal importante para la programacin de la invasin, algunos han sido encontrados para provocar la metstasis se sobreexpresa ectpicamente (Micalizzi et al, 2010;. Taube et al, 2010;. Schmalhofer et al, 2009;. Yang y Weinberg, 2008) . Entre las caractersticas de clulas biolgicas provocadas por dichos factores de transcripcin est la prdida de las uniones adherentes y la conversin asociada desde una morfologia poligonal / epitelial a una morfologa larguirucho / fibroblstica , expresin de enzimas degradantes de matriz , aumento de la motilidad y la resistencia aumentada a la apoptosis - todos rasgos implicados en los procesos de invasin y metstasis. Varios de estos factores de transcripcin pueden directamente reprimir la expresin de genes de Ecadherina , privando as a las clulas del epitelio neoplsico de este supresor clave de la motilidad y la invasin. La evidencia disponible sugiere que estos factores de transcripcin se regulan entre s y tambin como conjuntos superpuestos de blancos de genes. Ninguna regla se ha establecido todava para describir sus interacciones y las condiciones que rigen su expresin. La evidencia de la gentica del desarrollo indica que seales contextuales recibidas desde las clulas vecinas en el embrin son involucradas en la activacin de la expresin de de estos factores de transcripcin en aquellas clulas destinadas a pasar a travs de un EMT, de manera anloga, cada vez hay ms evidencia que sugiere que las interacciones heterotpica de las clulas cancerosas adyacentes con las clulas del estroma asociados al tumor puede inducir la expresin de fenotipos de clulas malignas que se sabe que son coreografiadas por uno o ms de estos reguladores transcripcionales (Karnoub y Weinberg, 2006-2007; Brabletz et al, 2001). Adems, las clulas cancerosas en los mrgenes invasivos de ciertos carcinomas pueden ser consideradas que han sido sometidas a un EMT, lo que sugiere que que estas celulas cancerosas estn sujetas a estmulos microambientales diferentes de aquellos recibidos por las clulas cancerosas situadas en los ncleos de estas lesiones (Hlubek et al., 2007). Aunque la evidencia es an incompleta, parece ser que EMT-inducen factores de transcripcin capaces de orquestar ms pasos de la cascada de invasin-metstasis salvo el paso final del colonizacin. An sabemos bastante poco sobre las diversas manifestaciones y la estabilidad temporal del estado mesenquimal producido por un EMT. Aunque la expresin de la EMT que se induce por factores de transcripcin se ha observado en ciertos tipos de tumores epiteliales, como los sarcomas y los tumores neuroectodrmicos, su papel en la programacin de los rasgos malignos en estos tumores estn pobremente decumentados. . Adems, queda por determinar si las clulas del carcinoma invasivo necesariamente adquieren su capacidad a travs de la activacin de las partes del programa EMT, o si los programas alternativos de regulacin tambin pueden habilitar esta capacidad. Las contribuciones heterotpica de las clulas estromales a la invasin y Metstasis Cada vez es ms evidente la relacin entre entre las clulas cancerosas y las clulas del estroma neoplsico para la adquisicin de la capacidad de crecimiento invasivo y metstasis. Tal sealizacin, pueden incidir en el actuar de las clulas de carcinoma y alterar su capacidad de sello como se sugirio

anteriormente. Por ejemplo, las clulas madre mesenquimales (MSC) presentes en el estroma tumoral se ha encontrado que secretan CCL5/RANTES en respuesta a las seales liberadas por las clulas cancerigenas; CCL5 entonces acta recprocamente en las clulas del cncer para estimular un comportamiento invasor. Los macrfagos en la periferia del tumor pueden fomentar la invasin local mediante el suministro de enzimas que degradan la matriz, tales como las metaloproteinasas y proteasas cistena catepsina; en un sistema modelo, la promocin de la invasin de macrfagos es activada por IL-4 producida por las las clulas cancerosas. Y en un modelo experimental de cncer de mama metastsico, los Macrofagos Asociados al Tumor (TAM) suministran el factor de crecimiento epidrmico (EGF) a estas clulas cancerosas, mientras que las clulas cancerosas recprocamente estimulan los macrfagos con CSF-1, su interaccin concertada faclita la intravasation en el sistema circulatorio y la diseminacin metastsica de las clulas cancerosas. Observaciones como stas indican que los fenotipos de alto grado de malignidad no surgen de modo estricto en un contexto completamente autonomo, y que su manifestacin no puede ser entendida exclusivamente a travs del anlisis de los genomas de las clulas tumorales. Una importante implicacin, an no probada, es que la capacidad de negociar la mayora de los pasos de la cascada de la invasin-metstasis puede ser adquirida por ciertos tumores, sin el requisito de que las clulas de cncer sean sometidas a mutaciones adicionales de las que eran necesarios para la formacin del tumor primario. Plasticidad en el Programa de Crecimiento invasivo El papel de las seales contextuales en la induccin de la capacidad de crecimiento invasivo (a menudo a travs de un EMT) implica la posibilidad de reversibilidad, en que las clulas cancerosas que se han difundido a partir de una tejido tumoral primario a uno ms distante posiblemente ya no se benefician de la seales del estroma activado y la induccin de invasion/ EMT que experimentan durante su residencia en el tumor primario, en ausencia de la exposicin continua a estas seales, las clulas de carcinoma puede revertir en sus nuevos hogares a un estado NO-invasivo. Por lo tanto, las clulas de carcinoma que han sido sometidos a una EMT durante la invasin inicial y metaststizado despues pueden pasar por el proceso inverso, denominada la transicin mesenquimal-epitelial (MET). Esta plasticidad puede dar lugar a la formacin de colonias de nuevo tumor de clulas carcinoma que presentan una histopatologa similares a las de carcinoma las clulas en el tumor primario que nunca se someti a una EMT (Hugo et al., 2007). Por otra parte, la nocin de que las clulas cancerosas habitualmente pasan a travs de un programa completo de la EMT es probable que sea simplista, sino que en muchos casos, las clulas cancerosas pueden entrar en un programa de EMT slo parcialmente, con adquisicin de nuevas caractersticas mesenquimales sin dejar de expresar las caractersticas del epitelio residual. Distintas formas de invasin puede ser la base de diferentes Tipos de Cncer El programa EMT regula un determinado tipo de invasividad que se ha denominado ''mesenquimal'. Adems, otros dos modos distintos de la invasin han sido identificados e implicados en la invasin de las clulas cancerosas (Friedl y Wolf, 2008, 2010). La 'Invasin colectiva involucra los ndulos de clulas de cncer para avanzar en masa en los tejidos adyacentes y es caracterstica de, por ejemplo, carcinomas de clulas escamosas, curiosamente, esos tipos de cncer son rara vez metastsicos, lo que sugiere que esta forma de invasin no tiene ciertos atributos funcionales que facilitan la metstasis. Menos claro es la prevalencia de una forma ameboide''de la invasin (Madsen y Sahai, 2010;. Sabeh et al, 2009), en la que el cncer clulas individuales muestran plasticidad morfolgica, lo que les permite deslizarse a travs de los intersticios existentes en la matriz extracelular y no de abrir un camino por s mismos, como ocurre en el mesnquima y las formas colectivas de la invasin. Actualmente est sin resolver si las clulas cancerosas que participan en la invasin colectiva y ameboides emplean componentes de la EMT, o si son enteramente diferentes en cuanto a su programa biologivo, siendo estos responasbles de un mecanismo alternativo de invacion.Otro concepto emergente, consiste en la facilitacin de la invasin por parte de las clulas inflamatorias que se ensamblan en los lmites de los tumores, produciendo de la matriz extracelular por enzimas y otros factores que permiten a los invasores el crecimiento crecimiento (Kessenbrock et al, 2010;. Qian y Pollard, 2010; Joyce y Pollard, 2009), estas funciones puede obviar la necesidad de las clulas cancerosas para producir estas protenas a travs de la activacin de los programas de la EMT. Por lo tanto, las clulas cancerosas pueden secretar el quimiotcticos que reclutan las clulas inflamatorias pro-invasivas en lugar de producir las enzimas que degradan la matriz por s mismos.

La desalentadora complejidad de la colonizacin metastsica La metstasis puede ser dividido en dos fases principales: la difusin fsica de las clulas cancerosas del tumor primario a tejidos distantes, y la adaptacin de estas clulas a microambientes nuevos que da lugar a una colonizacin exitosa, es decir, el crecimiento de las micrometstasis a tumores macroscpicos.

Los mltiples pasos de difusin parece estar en el mbito de la EMT y del mismo modo actan los programas migratorios. La colonizacin, sin embargo, no es estrictamente fsica, junto con la difusin, como lo demuestra la presencia en muchos pacientes de micrometstasis miles que se han difundido con xito pero nunca para el progreso macroscpico los tumores metastsicos. En algunos tipos de cncer, el tumor primario puede liberar factores supresores sistmico que hacen tales micrometstasis latentes, como se revela clnicamente por el crecimiento explosivo metastsico poco despus de la reseccin del tumor primario. En otros, sin embargo, como el cncer de mama y el melanoma, las metstasis macroscpicas puede estallar dcadas despus de un tumor primario ha sido extirpado quirrgicamente o farmacolgicamente destruido, estos crecimientos del tumor metastsico, evidentemente, reflejan micrometstasis latentes que han resuelto, luego de mucho intento y error, el complejo problema de la colonizacin de tejidos. Se puede inferir a partir de historias naturaesl que las micrometstasis pueden carecer de alguna de las capacidades sello necesarias para vigoroso crecimiento, tales como la capacidad de activar la angiognesis y, de hecho la la incapacidad de ciertas micrometstasis latentes de laboratorio para generar para formar tumores macroscpicos se ha atribuido a su fallo para activar la angiognesis tumoral. Adems, experimentos recientes han demostrado que el hambre de nutrientes puede inducir la autofagia intensa que hace que las clulas cancerosas para reducir el tamao y adoptar un estado de reversible latencia, dichas clulas pueden salir de este estado y reanudar la actividad crecimiento y la proliferacin cuando los cambios en microambiente tisular, como el acceso a mayor cantidad de nutrientes, lo permiten. Otros mecanismos de latencia micrometstastasica puede implicar paticipacion de seales de anti-crecimiento incorporadas en condiciones normales el tejido de la matriz extracelular (Barkan et al., 2010) y la supresin de tumores, mas las acciones del sistema inmune. La mayora de la difusin cancerigena tienden a ser mal adaptada, al menos inicialmente, para el microambiente del tejido en que han aterrizado. En consecuencia, cada tipo de difusin de cncer puede necesitar para desarrollarse como tal, un conjunto de soluciones ad hoc al problema de prosperar en el microambiente de uno o otro tejido extrao (Gupta et al., 2005). Estas adaptaciones podra requerir cientos de programas de colonizacin distintos, cada una dictado por el tipo de clula metastasica y la naturaleza del microambiente del tejido en el que la colonizacin procede. Como se ver ms adelante, sin embargo, ciertos microambientes pueden ser condenadas de antemano a ser intrnsecamente hospitalaria a las clulas de cncer metastasico. La diseminacin metastsica ha sido descrita como el ultimo paso en la progresin del tumor primario de mltiples pasos, y de hecho para muchos tumores que es probable que el caso, como se ilustra en los ltimos secuenciamientos del genoma presentan evidencia gentica para evolucin clonal de adenocarcinoma pancretico ductal a la metstasi. Por otro lado, la evidencia ha surgido recientemente lo que indica que las clulas pueden difundir muy pronto, partiendo de las lesiones premalignas aparentemente no invasiva observadas tanto en ratones como en humanos. Adems, las micrometstasis pueden ser generado a partir de Los tumores primarios que no son, evidentemente, invasivos, sino que poseen una falta de integridad luminal en su neovasculatura. Aunque las clulas cancerosas pueden difundir con claridad de tales lesiones pre-neoplsicas sembrar la mdula sea y otros tejidos, su capacidad para colonizar estos sitios y convertirse en macrometstasis patolgicamente importante sigue sin comprobarse. En la actualidad, consideramos esta difusin metastsico temprana como un fenmeno demostrable en ratones y seres humanos cuyo significado clnico an no se ha establecido. Ms all del ritmo de su difusin, tambin se mantiene incierto cundo y dnde las clulas cancerosas desarrollan la capacidad de colonizar tejidos extraos, como los tumores macroscpicos. Esta capacidad puede aparecer durante la formacin del tumor primario como consecuencia de un tumor de camino particular de desarrollo antes de cualquier difusin, tales que algunas clulas del tumor primario entran a la circulacin siendo por casualidad dotadas con la capacidad de colonizar ciertas zonas de tejido distante. Por otra parte, la capacidad de colonizar tejidos especficos slo puede desarrollarse en respuesta a la presin selectiva sobre las clulas cancerosas ya difundidas para adaptarse al crecimiento en los microambientes de tejido extrao. Despus de haber desarrollado estos tejidos especficos la capacidad de colonizacin, las clulas en las colonias de metstasis puede proceder a una mayor difusin, no slo para los nuevos sitios en el cuerpo, sino tambin volver a los tumores primarios en los que sus antepasados se levantaron. En consecuencia, los programas de colonizacin tejido-esecifica que se manifiestan entre las clulas dentro de un tumor primario no puede provenir de tumor clsico que ocurren dentro de la progresin de la lesin primaria, sino que de los emigrantes que han regresado a casa. Tal resiembra es compatible con los estudios antes mencionados de la metstasis del cncer de pncreas humano. Dicho de otra manera, los fenotipos y los programas subyacentes de expresin gnica de las poblaciones de clulas cancerosas (y de las clulas madre del cncer vase ms adelante) dentro de los tumores primarios pueden ser

significativamente modificadas por la migracin a la inversa de su metastsica progenie distante. Implcito en este proceso de auto-siembra esta otra idea: el estroma de apoyo que se presenta en un tumor primario y contribuye para la adquisicin de rasgos malignos puede proporcionar intrnsecamente un lugar hospitalario para la resiembra y la colonizacin mediante la circulacin de las clulas cancerosas que emanan de las lesiones metastsicas. La clarificacin de los programas de regulacin que permiten la metstasis representan una importante agenda para futuras investigaciones. Un progreso sustancial se est haciendo, por ejemplo, en la definicin de conjuntos de genes (del tipo ''metastsico) que se correlacionan con y aparecen para facilitar el establecimiento de metstasis macroscpicas en los tejidos especficos. El desafo es considerable, dada la gran cantidad aparente de distintos programas de colonizacin antes citados. Por otra parte, la colonizacin es poco probable que sea exclusivamente un proceso autnomo. En cambio, es casi seguro que requiere del establecimiento de un microambiente tumoral permisivo compuesto de apoyo crtico las clulas del estroma. Por estas razones, el proceso de la colonizacin es probable que abarque un gran nmero de programas biolgicos que son, en conjunto, mucho ms complejos y diversos que los pasos anteriores para la difusin de metstasis. La programacin de las capacidades sello por los circuitos intracelulares En el ao 2000, presentamos una metfora, en el que las numerosas molculas de sealizacin que afectan a las clulas cancerosas operan como nodos y ramas de la elaboracin de circuitos integrados que se reprograman derivados de los circuitos que operan en las clulas normales. En la siguiente dcada se ha consolidado tanto la descripcin original de estos circuitos y la ampliacin del catlogo de seales e interconexiones de sus vas de sealizacin. Es difcil, si no imposible de representar grficamente este circuito integral y dale coherencia, como ya ocurri en 2000.

Figura 2. Las redes de sealizacin intracelular regulan las operaciones de la clula cancerosa Un circuito integrado elaborado opera dentro de las clulas normales y se reprograma para desarrollar las capacidades de sello dentro de las clulas cancerosas. Los subcircuitos separados, representado aqu en los campos de diferente color, estn especializados en organizar las diversas capacidades. Por un lado, esta representacin es simplista, ya que existe una considerable interferencia entre estos subcircuitos. Adems, debido a que cada clula de cncer es expuesto a una compleja mezcla de seales de su microambiente, cada uno de estos subcircuitos est conectado con las seales procedentes de otras clulas en el microambiente tumoral, como se indica en la Figura 5.

Ahora sugerimos una representacin de este circuito que est alineado con caractersticas individuales de cncer. Por lo tanto, el circuito integrado intracelular se pueden segmentar en subcircuitos diferentes, cada una de las cuales se especializa en soportar una discreta propiedad celular biolgica de clulas normales y se reprograma para poner en prctica una capacidad sello en las clulas cancerosas (Figura 2). Slo un

subconjunto de capacidades de sello se aborda en esta figura, ya sea porque los circuitos de control subyacentes siguen siendo poco conocidos o porque se superponen ampliamente con las descritas aqu. Una dimensin adicional de complejidad implica una considerable interconexiones y por lo tanto la diafona entre los subcircuitos individuales. Por ejemplo, ciertos eventos oncognicos pueden afectar mltiples funciones, como lo demuestra diversos efectos que oncogenes prominentes, tales como mutante RAS y MYC sobrerregulado, tienen sobre las capacidades sello mltiples (por ejemplo, sealizacin de la proliferacin, metabolismo energtico, angiognesis, invasin y supervivencia). Anticipamos que futuras entregas de este circuito integrado abarcar subcircuitos y capacidades sello asociado que an no se abordan aqu. Caractersticas Habilitadoras y Emergentes Hemos definido las caractersticas del cncer como capacidades adquiridas funcionales que permiten a las clulas cancerosas sobrevivir, proliferar y difundir, estas funciones se adquieren en diferentes tumores a travs de distintos mecanismos y momentos en el curso de la tumorognesis de varios pasos. Su adquisicin se hace posible gracias a dos caractersticas de habilitacin. La ms destacada es la desarrollo de la inestabilidad genmica de las clulas cancerosas, lo que genera mutaciones al azar que incluyen reordenamientos cromosmicos; entre stos estn los cambios genticos raros que pueden organizar las capacidades de sello. Una segunda caracterstica que lo permite es la que implica el estado inflamatorio de lesiones premalignas y francamente malignas que es impulsada por clulas del sistema inmune, algunos de los cuales sirven para promover la progresin del tumor a travs de diversos medios. Sin embargo, otros atributos distintos de las clulas cancerosas se han propuesto para ser funcionalmente importante para el desarrollo de cncer y por lo tanto, podra ser aadido a la lista de caractersticas bsicas (Negrini et al, 2010;. Luo et al, 2009;. Colotta et al, 2009). Dos de tales atributos son particularmente convincentes. El primera consiste en la reprogramacin del metabolismo energtico celular con el fin de apoyar el crecimiento y proliferacin celular continuoa, en sustitucin del programa metablico que funciona en la mayora de los tejidos normales. El segundo se refiere a la evasin activa de las clulas cancerosas de los ataques y eliminacin de las clulas inmunes, lo que pone de manifiesto la capacidad de funciones dicotmicas de un sistema inmunolgico que tanto antagoniza y mejora el desarrollo y progresin tumoral. Ambas capacidades y puede llegar a facilitar el desarrollo y la progresin de muchas formas de cncer humano y por lo tanto pueden ser consideradas como emergente caractersticas del cncer. Estas caractersticas habilitadoras y caractersticas sello nuevas, se muestra en La figura 3, se discuten individualmente ms adelante.Figura 3. Los sellos emergentes y caractersticas de habilitacin Un creciente cuerpo de investigaciones sugiere que dos caractersticas adicionales de cncer estn involucrados en la patogenia de algunos tipos de cncer y tal vez todos. Uno de ellos implica la capacidad de modificar o reprogramar el metabolismo celular con el fin de apoyar de manera ms eficaz a procesos neoplsicos. El segundo permite a las clulas cancerosas evadir la destruccin inmunolgica, en particular por los linfocitos T y B, macrfagos y las clulas asesinas naturales. Porque la capacidad no es todava ni generalizado y ni validado por completo, es que han sido etiquetados como caractersticas sello emergentes. Adems, dos caractersticas emergentes de neoplasia pueden facilitar la adquisicin de dos caractersticas tanto centrales como emergentes. La inestabilidad genmica y por lo tanto mutabilidad puede dotar a las clulas cancerosas de alteraciones genticas para la progresin del tumor. La Inflamacin provocada por clulas del sistema inmune innato diseado para luchar contra las infecciones y curar las heridas puede dar lugar a su involuntario apoyo de las capacidades de mltiples sello, manifestando as el las ya muy apreciadas promocin consecuencias inflamatorias promotoras del tumor.

Una caracterstica habilitadora: la inestabilidad del genoma y mutabilidad La adquisicin de las caractersticas sello enumeradas anteriormente dependen en gran parte de en una serie de multiples alteraciones en los genomas de las clulas neoplsicas. En palabras simples, ciertos genotipos mutantes confieren una ventaja selectiva sobre a los subclones de clulas, lo que permite

su resultado y el dominio eventual en un entorno local de los tejidos. En consecuencia, la progresin del tumor de mltiples pasos pueden ser descritos como una sucesin de expansiones clonales, cada una de ellas se activa por la posibilidad de adquisicin de un genotipo que permite mutarle. Debido a que los fenotipos heredables por ejemplo, la inactivacin de tumor los genes supresores, tambin puede se adquiere esa propiedad a travs de mecanismos epigenticos de metilacin asDNA y modificaciones de las histonas (Berdasco y Esteller, 2010; Esteller, 2007; Jones y Baylin, 2007), algunos expansines clonales pueden ser desencadenadas por cambios no-mutationales que afectan a la regulacin de la expresin gnica. La extraordinaria capacidad de los sistemas de mantenimiento del genoma de detectar y resolver los defectos en el ADN asegura que las tasas de mutaciones espontneas suelen ser muy bajas en cada clula generacin. En el supuesto de que la adquisicin de la lista de los genes mutantes necesarios para organizar la tumorognesis, las clulas cancerosas a menudo aumentan las tasas de mutacin (Negrini et al, 2010;.. Salk et al, 2010). Esta mutabilidad se logra a travs de una mayor sensibilidad a agentes mutgenos, por medio de una ruptura en uno o varios componentes de la maquinaria de mantenimiento genmica. Adems, la acumulacin de mutaciones se puede acelerar al poner en peligro los sistemas de vigilancia que normalmente vigilan la integridad genmica y fuerzar a clulas genticamente daadas ya sea en senescencia o la apoptosis (Jackson y Bartek, 2009; Kastan, 2008; Sigal y Rotter, 2000). El papel de los TP53 es fundamental aqu por lo que se le llama el guardin del genoma '(Lane,, 1992). Una amplia gama de defectos que afectan a diversos componentes de la maquinaria de mantenimiento del ADN, a menudo se refiere como guardianes del genoma (Kinzler y Vogelstein, 1997), se han documentado. El catlogo de los defectos de estos cuidadores de genes incluye a aquellos cuyos productos estn involucrados en (1) la deteccin de Daos en el ADN y la activacin de la maquinaria de reparacin, (2) directamente reparacin del ADN daado, y (3) la inactivacin o la interceptacin molculas mutagnicos antes de que se han daado el ADN. Desde una perspectiva gentica, estos genes cuidadores se comportan como genes supresores de tumores, en que sus funciones se puede perder durante el transcurso de la progresin del tumor, tal prdida se logra ya sea a travs de inactivacin de las mutaciones o a travs de la represin epigentica. Las copias mutantes de muchos de estos cuidadores genes han sido introducidos en la lnea germinal de ratnes y dan porresultado, como era previsible, el aumento en la incidencia de cncer, de apoyo su posible participacin en el desarrollo del cncer humano. En la dcada desde la primera vez que fueron enumeradas las caractersticas del cncer, otra fuente importante de inestabilidad genmica asociada al tumor se ha descubierto: como se describi anteriormente, la prdida de los telmeros en muchos tumores genera inestabilidad cariotpica junto con amplificacin y la eliminacin de segmentos cromosmicos (Artandi y DePinho, 2010). Al analizar esto, la telomerasa es ms que un facilitador de las capacidad sello del potencial replicativo ilimitado y se debe aadir tambin a la lista de los cuidadores crtico responsable del mantenimiento de la integridad del genoma. Los avances en el anlisis gentico-molecular de las clulas cancergenas han proporcionado las demostraciones ms convincentes de la funcin de las mutaciones que alteran y dan inestabilidad genmica durante la progresin tumoral. Un tipo de anlisis comparativo por hibridacin genmica (CGH)-, documenta de las ganancias y prdidas del nmero de copias de genes en el genoma celular, en muchos tumores, las aberraciones genmicas generalizada reveladas por CGH proporcionan clara evidencia de la prdida de control de la integridad del genoma. Es importante destacar que, la repeticin de las aberraciones especficas (tanto ampliaciones y deleciones) en determinados sitios en el genoma indica que estos sitios son susceptibles de albergar genes cuya alteracin favorece la progresin neoplsica (Korkola y Gray, 2010). Ms recientemente, con el advenimiento de Tecnologas eficiente y econmica de secuenciacin de ADN, anlisis de alta resolucin han hecho posible. Los primeros estudios estn revelando los patrones distintivo de mutaciones del ADN en diferentes tipos de tumores (ver http:// cancergenome.nih.gov /). En un futuro no muy lejano, la la secuenciacin de todo el genoma de las clulas cancerosas se aclarara, identificando la prevalencia de mutaciones aparentemente al azar repartidos por todo genomas de las clulas cancerosas. Por lo tanto, si se repiten las alteraciones genticas pueden apuntan a un papel causal de las mutaciones particulares en la patognesis del tumor. Aunque los detalles de la alteracin del genoma pueden variar dramticamente entre los diferentes tipos de tumores, la gran cantidad de defectos del mantenimiento y reparacin del genoma quee ya se han documentado en los tumores humanos, junto con abundantes pruebas de desestabilizacin generalizada del nmero de copias de genes y nucletidos, nos persuaden de que la inestabilidad del genoma es inherente a la gran mayora de las clulas de cncer humano. Esto lleva, a su vez, la conclusin de que los defectos en el mantenimiento del genoma y reparacin son selectivamente ventajosa y por lo tanto,

fundamental para la progresin tumoral, aunque slo sea por acelerar el ritmo en el que las clulas premalignas pueden acumular genotipos favorables. Como tal, la inestabilidad del genoma es claramente un entorno propicio caracterstico que tiene una relacin causal con la adquisicin de capacidades de sello. Una caracterstica favorable: Inflamacin promotora de tumores Los patlogos han reconocido desde hace tiempo que algunos tumores son densamente infiltrados por clulas de los brazos innato y adaptativo del sistema inmunolgico y por lo tanto reflejan las condiciones inflamatorias que surgen en los tejidos no tumorales (Dvorak, 1986). Con el advenimiento de mejores marcadores para identificar con precisin los distintos tipos de clulas del sistema inmune, ahora est claro que prcticamente todos las lesiones neoplsicas contiene clulas inmunes presentes en densidades que van desde sutiles infiltraciones detectable slo con anticuerpos contra clulas tipo-especfica a inflamaciones graves que se manifiestan incluso mediante tcnicas de tincin histoqumicas (Page `s et al., 2010). Histricamente, este tipo de respuesta inmune era en gran parte considera que reflejaba un intento del sistema inmune para erradicar la evidencia de tumores, y de hecho, hay cada vez ms para las respuestas antitumoral a muchos tipos de tumores con una consiguiente presin sobre el tumor para evadir la destruccin inmunolgica, como veremos a continuacin. En el ao 2000, ya haba indicios de que la respuesta inflamatoria asociada al tumor tuvo el efecto imprevisto y paradjico de la mejora de la tumorignesis y la progresin, en efecto, ayudar a neoplasias incipientes para adquirir capacidades caractersticas. En los siguientes diez aos, la investigacin sobre las intersecciones entre la inflamacin y la patognesis del cncer ha florecido, produciendo manifestaciones abundantes y convincentes de la funcionalidad importante de los efectos en la promocin tumoral que las clulas inmunes - en gran medida del sistema inmune innato, tienen en la progresin neoplsica (DeNardo et al, 2010;. Grivennikov et al, 2010;. Qian y Pollard, 2010; Colotta et al, 2009). La inflamacin puede contribuir a mltiples capacidades caractersticas mediante el suministro de molculas bioactivas para el microambiente del tumor, incluyendo factores de crecimiento que mantienen la sealizacin proliferativa, los factores de sobrevivencia que limitan la muerte celular, factores proangiognicos, enzimas que modificacin la matriz extracelular y facilitan la angiognesis, invasin, y metstasis, y las seales inductivas que conducen a la activacin de la EMT y otros programas de que facilitan caractersticas (DeNardo et al, 2010.; Grivennikov et al, 2010;. Qian y Pollard, 2010; Karnoub y Weinberg, 2006-2007). Es importante destacar que la inflamacin es en algunos casos evidente en el primeras etapas de la progresin neoplsica y se puede demostrar capaz de fomentar el desarrollo de neoplasias incipientes en el verdadero cncer (Qian y Pollard, 2010; de Visser et al,. 2006). Adems, las clulas inflamatorias pueden liberar sustancias qumicas, sobre todo de especies reactivas del oxgeno, que son mutagnicos activos para el cncer de las clulas cercanas, lo que acelera su evolucin gentica hacia la estados de malignidad mayor (Grivennikov et al., 2010). Como tal, la inflamacin puede ser considerada como una caracterstica que contribuye a la adquisicin de capacidades caractersticas bsicas. Las clulas responsables de esta caracterstica se describe en la seccin de abajo en el microambiente del tumor. Una Caracterstica emergente: Reprogramacin del Metabolismo Energtico La crnica y a menudo incontrolada proliferacin celular que representa la esencia de la enfermedad neoplsica implica no slo desregulacin del control de la proliferacin celular, sino tambin corresponde a ajustes del metabolismo energtico con el fin de impulsar el crecimiento de clulas y su divisin. En condiciones aerbicas, proceso celular normal de la glucosa, primero a piruvato a travs de la gluclisis en el citosol y en lo sucesivo a dixido de carbono en las mitocondrias; en condiciones anaerbicas, la gluclisis es el favorito y es relativamente poco el piruvato enviado a las mitocondrias consumidoras de oxgeno. Otto Warburg ob