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Recomendaciones para el manejo de las alteraciones del metabolismo

óseo y mineral en el paciente con enfermedad renal crónica (EOM-ERC)1

Recomendaciones para el manejo de las alteraciones del metabolismo óseo y mineral en el paciente con enfermedad renal crónica (EOM-ERC)

Índice

1 Introducción 5

2 Metodología y búsqueda bibliográfica 6

3 Justificación de la guía 7

4 Nomenclatura y grado de recomendaciones 8

5 Grupo de trabajo 9

6 Conflicto de intereses 9

7 Agradecimientos 9

8 Guía 1 Diagnóstico Recomendaciones 17

9 Guía 2 Diagnóstico de alteraciones del metabolismo 19

óseo y mineral en ERC: Hueso

10 Guía 3 Diagnóstico de las alteraciones del metabolismo 21

óseo y mineral en ERC: calcificaciones vasculares

11 Guía 4 Recomendaciones niveles de calcio y fósforo 22

12 Guía 5 Control de hiperfosfatemia 22

13 Guía 6 Manejo del hiperparatiroidismo secundario 26

14 Guía 7 Enfermedad ósea pos trasplante renal 27

Bibliografía 30




1 INTRODUCCIÓN

La Enfermedad Ósea Metabólica asociada con la Enfermedad Renal Cró-nica (EOM-ERC) es un problema de salud pública a nivel mundial, cuya prevalencia va en incremento junto con sus eventos adversos, observán-dose pérdida progresiva de la función renal, enfermedad cardiovascular y muerte prematura. Por lo tanto, disminuir la morbimortalidad asociada a la EOM-ERC desde sus estadíos iniciales, es el objetivo más importante de estas recomendaciones, teniendo en cuenta que su intervención en forma tardía, no altera en ninguna forma la historia natural de esta patología.

La Asociación Colombiana de Nefrología e Hipertensión Arterial preten-de a través de esta publicación, describir y difundir las recomendaciones más importantes en el diagnóstico y manejo del paciente con EOM-ERC, adaptadas a la realidad nacional y dirigidas a obtener la mejor costo-efec-tividad, asegurando transparencia y calidad en la atención de nuestros pa-cientes. Estas recomendaciones se construyeron sobre la mejor evidencia clínica vigente en la literatura médica a diciembre de 2009 y adoptando las guías previas más relevantes.




2 METODOLOGÍA Y BÚSQUEDA BIBLIOGRÁFICA

Se encargó a la Universidad del Rosario la búsqueda sistemática de la mejor evidencia científica disponible en la literatura a diciembre de 2009.

Palabras clave: • Términos MeSH: bone disease, renal osteodistrophy, chronic renal in-

sufficiency, early chronic disease, advanced chronic disease, diagnosis, treatment, natural history, evolution, prognosis.

• Términos DECS: enfermedad ósea renal, osteodistrofia renal, enfer-medad renal crónica, diagnóstico, tratamiento, pronóstico, evolución.

Criterios de selección de los artículos:

• Artículos publicados entre enero de 2005 - diciembre de 2009• Artículos publicados en inglés y español• Estudios realizados en pacientes adultos• Se incluyeron todos los diseños de investigación: descriptivos, analíti-

cos e integrativos• Se excluyeron estudios realizados en animales• Se encontraron inicialmente 150 resúmenes de artículos de investiga-

ción, publicados entre los años 2005-2009 en inglés y español. De es-tos artículos, fue posible recuperar 120 (80%) estudios, de los cuales 70 cumplían los criterios preliminares de calidad. Estos artículos fue-ron revisados y 48 cumplieron con las características metodológicas de selección por lo que fueron incluidos dentro de la revisión.

• La división temática quedó como se muestra a continuación:

Insuficiencia Renal Crónica (IRC)• Historia Natural de la enfermedad ósea en la IRC: 11 artículos• Generalidades (4 artículos en PDF)• Evolución (7 artículos en PDF)• Análisis de calidad de la información (archivo en Word)• Diagnóstico de la enfermedad: 16 artículos• Anomalías óseas (2 artículos en PDF)• Calcificaciones vasculares (4 artículos PDF)



PTH• PTH (6 artículos en PDF)• Análisis de calidad de la información (archivo en Word)• Tratamiento de la enfermedad: (19 artículos)• Análogos de la vitamina D (4 artículos en PDF)• Biopsia ósea (3 artículos en PDF)• Uso de calciomiméticos (2 artículos en PDF)• Manejo de la hiperfosfatemia (5 artículos en PDF)• Uso de la paratiroidectomía (1 artículo en PDF)

Daño óseo• Prevención del daño óseo (3 artículos en PDF)• Otros artículos relacionados (6 artículos en PDF)• Análisis de calidad de la información (archivo en Word)

Guías clínicas• Guías clínicas de manejo (3 guías) • Guías canadienses • Guías españolas • Guías K/DOQI• Guías KDIGO

3 JUSTIFICACIÓN DE LA GUÍA

Se pretende con estas recomendaciones orientar a los profesionales e instituciones implicadas en el manejo de esta patología en muchos aspectos en los cuales no hay suficiente evidencia clínica o manejo uniforme, lo cual lleva a generar costos innecesarios para nuestro sis-tema de salud y un manejo inadecuado de la patología con mayor morbilidad.

Se estima que en Colombia a diciembre 31 de 2009, habían 11.713 pa-cientes en terapia de hemodiálisis y 5.451 pacientes en terapia de diálisis peritoneal, para un total de 17.164 pacientes; lo cual nos da una prevalen-cia de 386.57 ppm. Se estima que hay 2.461 pacientes con injerto renal funcionante. Aproximadamente entre el 30 y 40 % de estos pacientes tiene algún grado de compromiso por EOM-ERC.



ALCANCE DE LA GUÍA

• Nefrólogo• Internista• Médico general• Personal en entrenamiento• EPS• IPS• ARS• Entidades reguladoras de la salud en Colombia• Asociaciones de pacientes

4 NOMENCLATURA Y GRADO DE RECOMENDACIONES

NOMENCLATURA Y DESCRIPCIÓN PARA GRADACIÓN DE LAS RECOMENDACIONES DE ESTA GUÍA

Gradación de las recomedaciones y la evidencia

Grado de la fortaleza de la recomendación

Fortaleza Nomenclatura Grado de la calidad de la

evidencia

Calidad de la evidencia

Nivel 1 Fuerte “Nosotros reco-

mendamos que”

A Alta

B Moderada

C Baja

Nivel 2 Débil “Sugerimos que” D Muy Baja

Significado de la gradación de la calidad de la evidencia

Grado Calidad de la evidencia Significado

A Alta Confiamos que los efectos reales sean cercanos a los efectos estimados

B Moderada El efecto real es posiblemente cercano al efecto estimado, pero existe la posibilidad de que pueda ser sustancialmente diferente

C Baja El efecto real puede ser sustancialmente diferente al efecto estimado

D Muy Baja El efecto estimado no es seguro y en ocasiones es bastantes diferente a la verdad



5 CONFLICTO DE INTERESES

Este documento fue elaborado por un equipo de trabajo conformado por médicos nefrólogos pertenecientes a la Asociación Colombiana de Nefro-logía e Hipertensión Arterial, convocados por interés propio, sin ningún tipo de conflicto de interés a nivel personal, profesional o de negocio, vigente a la fecha de la publicación.

6 EQUIPO DE TRABAJO

Dr. Javier Arango A, Nefrólogo, Unidad Renal, ArmeniaDr. Álvaro García G, Nefrólogo, Universidad de Antioquia, MedellínDr. Rafael Alberto Gómez A, Nefrólogo, Universidad del Valle, CaliDr. Hildebrando Leguizamón S, Nefrólogo, Clínica de Marly, Clínica del Country, BogotáDr. Konniev Rodríguez V, Nefrólogo, Presidente de la Asociación Colom-biana de Nefrología

Colaboradores:Víctor Delgado, Jaime Mercado, Luis Barros, Orlando Montero, Juan Car-los Alarcón

7 AGRADECIMIENTOS

El equipo de trabajo agradece a la Universidad del Rosario en el proceso de búsqueda de la literatura.



La causa principal del incremento en la morbilidad y la mortalidad en los pacientes con ERC es la enfermedad cardiovascular (ECV) propia de la ERC (56%), en los estadíos 4 y 5. A partir de estos conocimien-

tos, en las dos últimas décadas se plantearon varias estrategias (mejor calidad en el tipo de diálisis, uso de eritropoyetina, análogos de la vitamina D, trasplante renal, terapia nutricional, etc.) en el campo de la nefrología para tratar de disminuir esta alta incidencia.

Es conocido que cuando la Tasa de Filtración Glomerular (TFG) es <60 mL/min, estadío 3 de la ERC, la mayoría de los signos y los síntomas de este síndrome: anemia, HTA, alteraciones metabólicas y endocrinas, cambios hidroelectrolíticos, etc.; se hacen más frecuentes. De otra parte, la ECV se hace más evidente: los vasos sanguíneos de mediano calibre (incluyendo las arterias coronarias) se tornan más rígidos, aumenta la presión de pulso la cual es retransmitida a lo largo del aparato cardiovascular ocasionado insuficiencia circulatoria o disfunción cardíaca y muerte; todo ello asocia-do a la calcificación de la capa media de la pared arterial, propia de los pacientes con ERC (3-4) y al hiperparatiroidismo secundario (HPS-ERC).

El HPS-ERC día tras día cobra más vigencia debido a su papel protagó-nico en la etiología de la enfermedad cardiovascular. Es propio de esta entidad que se presenten niveles séricos reducidos de 1,25(OH)2D3 (calci-triol), debido a una disminución de la actividad renal de la 1a-hidroxilasa, la cual convierte la vitamina 25(OH)D3 a su forma más activa: calcitriol. La combinación de niveles persistentemente altos de la hormona para-tiroidea (PTH), el factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF-23) y bajos de 1,25(OH)2D3, se asocia con pérdida ósea, enfermedad cardiovascular, supresión inmunológica y aumento de la mortalidad de los pacientes con IRC en todos sus estadíos. Es importante conocer los diferentes meca-nismos fisiopatológicos que se presentan a medida que se avanza en los estadíos de la ERC, para poder tomar directrices sobre la regulación sérica del calcio (Ca), el fósforo (P), la Hormona Paratiroidea (PTH) y el producto Ca x P; con intervenciones específicas en las diferentes estadíos de la ERC y prevenir las calcificaciones vasculares, el hueso adinámico o la hiperpla-sia nodular quística de las paratiroides. Es por ello que se debe abandonar esa vieja práctica de la medicina en la cual se tratan todos los pacientes con el mismo esquema farmacológico, sin tener en cuenta el estadío de



la ERC y las alteraciones metabólicas que conlleva. Dada la importancia del Ca y el P en este trastorno metabólico y óseo, es importante recordar lo más sobresaliente sobre estos dos cationes. Normalmente, 1.000 mg de Ca son ingeridos diariamente, con pérdidas de 800 mg por las heces y solamente ingresan por acción del calcitriol 200 mg al líquido extracelular; éste contiene entre 1.200 a 1.400 mg, es decir, menos del 1% del Ca to-tal, el cual se encuentra en el hueso entre 1.2 a 1.4 kg como Ca elemental total, formando cristales de hidroxiapatita [Ca10(PO4)6(OH)2]. El depósito de líquido extracelular contiene de 1.200 a 1.400 mg de Ca, el cual por acción de la PTH sufre diariamente un recambio con el hueso (remodela-ción) de 150 a 200 mg para mantener en forma constante los niveles de Ca, especialmente el ionizado. Finalmente, se excretan 200 mg de Ca por vía renal cada 24 horas, dando un balance neto de cero (Figura 1).

De otra parte, en el líquido extracelular podemos encontrar el Ca en tres diferentes formas: un 40% unido a la albúmina, del 10 al 12% formando compuestos solubles con varios aniones como el citrato y un 50% en for-ma libre como Ca ionizado (4,4-5,2 mg/dL o 1,1 -1,3 mmol/L). Esta última fracción es la más activa ya que interactúa con las membranas celulares y los canales del Ca. Su valor es continuamente censado por el receptor sensible al Ca a nivel de las paratiroides (CaSR). Una disminución en su contenido es corregido rápidamente por un intercambio del Ca óseo al depósito intersticial, asegurando de esta manera niveles estables de Ca, mediado por el incremento rápido de la PTH. Si este estímulo persiste por días, la PTH alta y los niveles bajos de Ca estimulan a nivel renal la producción de calcitriol, el cual va incrementar la absorción de Ca a nivel

Figura 1. Homeostasis normal del Ca

1000 mg

Intestino

800 mg

200 mg

200 mg

Depósito cambiable rápido

150-200 mg

1.2 - 1.4 kg(>99%)

Hueso

1200 - 1400 mg(<1%)

Líquido extracelular

Plasma

Riñón



intestinal y disminuir su eliminación a nivel renal asegurando de esta ma-nera unos niveles estables de Ca total entre 8,4 a 10,2 mg/dl (Figura 2).

El CaSR se expresa ampliamente en las paratiroides y representa un me-canismo molecular efectivo para mantener el Ca estable, ya sea en forma rápida o tardía mediada por el calcitriol.

Los niveles de Ca son importantes en varios procesos bioquímicos como: la integridad del esqueleto óseo, la contracción del músculo cardíaco, la transmisión nerviosa, las funciones endocrinas, la coagulación sanguínea, los sistemas enzimáticos intracelulares, etc.El Ca a nivel intestinal es transportado de dos maneras: un 15 a 20% de forma pasiva, dependiendo del gradiente intestinal de Ca y de los posibles

compuestos no absorbibles que se puedan presentar. Pero quizá el meca-nismo más importante es mediado a través del calcitriol, el cual asegura una absorción de más o menos 200 mg/día provenientes de la dieta. Este transporte activo lo podemos dividir en tres etapas. En la primera, el Ca cruza la membrana apical de las células intestinales a través de los canales del Ca (ECaC) TRPV5 y TRPV6. El segundo paso es el movimiento del Ca a nivel del citosol al unirse a una proteína transportadora dependiente de la vitamina D, la calbindina D9k, hasta la membrana basolateral. Finalmente,

Figura 2. Regulación del Ca y el P en el plasma

Glándulas paratiroides PTH PTH

(+) CaSR (-) CaSR

[iCa+2]

[iCa+2]

(-) Hueso Hueso (+)

Riñón (+)(-) Riñón(-) 1aOHasa (+) 1aOHasa1,25 (OH)2D(-)Intestino

1,25 (OH)2D(+)

Intestino

Plasma

(-) Ca

(-) Ca

(-) Ca (+) Ca

(+) Ca

(+ CaCa en la orina



el Ca ingresa mediante la bomba de Ca+2 X 3Na(NCX), utilizando la ener-gía de la CaAPTasa.

Los transportadores TRPV5 y 6, también son dependientes de la vitamina D. A nivel renal, en pacientes con función normal y dieta estándar de 1000 mg de Ca y con niveles sanguíneos normales, se eliminan 200 mg de Ca en la orina, asegurando de esta manera un balance neutro en la ingesta y la eliminación. La absorción renal de Ca se realiza a nivel del túbulo contorneado distal, es dependiente de los niveles de PTH y facilitada por canales tipo TRPV6. El CaSR también se expresa en el riñón, afectando el transporte tubular de agua y electrolitos.

En la fisiología normal, el P (P) cumple diversas funciones fundamentales: 1- es un componente esencial de los ácidos nucleicos, 2- es un elemento de almacenamiento de energía celular a través de la formación de ATP; 3- es un factor modulador de la actividad de proteínas a través de la fos-forilación; 4- es parte integral de los fosfolípidos; 5- forma parte del tejido mineralizado del organismo como la hidroxiapatita, con un contenido de 700 g con un 86% a nivel óseo, un 15% en tejido conectivo, particular-mente en el músculo, y menos del 1% se encuentra en el líquido extra-celular.

La concentración de P es de 2,5-4,5 mg/dl o sea 0,81-1,45 mmol/L. Aproxi-madamente 2/3 del P plasmático es orgánico. Los principales compuestos inorgánicos son HPO4, H2PO4. El P inorgánico a nivel del líquido intersticial puede existir como fosfatos, P ionizado, unido a las proteínas o compues-tos complejos; pero el 90% del P inorgánico es ultrafiltrable.

En cuanto a la disponibilidad de P, todas las proteínas animales lo contie-nen en un alto porcentaje. La ingesta promedio de 1 g/kg/día de proteínas asegura entre 1.200 a 1.400 mg de P, de los cuales se eliminan a través del intestino entre 400 a 500 mg, reabsorbiéndose solamente 600 a 800 mg, los cuales ingresan al plasma, el cual contiene <1% del P total. La mayoría del P se encuentra en el hueso, el cual intercambia diariamente entre 120 y 150 mg con el plasma como parte de la remodelación ósea, los cuales finalmente son eliminados a través del riñón, lo que corresponde del 60 al 80% del P filtrado, es decir, entre 600 y 800 mg/día (Figura 3).De otra parte, del 60 al 70% del P es absorbido a nivel intestinal en forma pasiva, el cual es dependiente del gradiente a este nivel y la presencia o



no de formación de compuestos no absorbibles. Un pequeño porcentaje se reabsorbe mediante mecanismos activos, utilizando cotransportadores tipo sodio-fosfato (NPT2b), con la energía proveniente de la (Na/K- ATPa-sa). Finalmente, del 60 al 70% del P filtrado es reabsorbido a nivel del túbulo renal proximal, pero los niveles de PTH, modifican este mecanismo.

Recientemente, se están estudiando varios compuestos circulantes con un gran poder fosfatúrico, ellos son conocidos como fosfatoninas y apor-tan otro mecanismo de la regulación del P. El más estudiado es el factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF23), producido por los osteoclastos a nivel óseo, con un gran poder fosfatúrico implicado en varios síndromes, como el raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante (ADHR) y la displasia fibrótica del hueso o la enfermedad de McCune-Albright, etc. Esta “hormona” inhibe la reabsorción del P. A nivel tubular, disminuye la actividad de la 21-hidroxilasa y por ende la producción de calcitriol. Está por determinarse sus funciones en los pacientes con ERC.

El FGF-23 es ubicuo pero sólo ejerce su efecto a través de receptores de-pendientes de KLOTHO los cuales únicamente se expresan en las parati-roides y las células del túbulo renal. En las paratiroides la interacción del FGF-23 y su receptor dispara cascadas de señalización que resultan en la inhibición del ARNm de PTH y por ende, suprime la síntesis y secreción de PTH. Esto contrasta con su efecto indirecto de disminuir la 1,25(OH)2D3 que incrementa la expresión de PTH por niveles disminuidos de Ca. Es pro-

Figura 3. Homeostasis normal del P

1000 mg -1200 mg

Intestino

400-500 mg

600 -800

600-800mg

120-150 mg

86%

Hueso

(<15%)Tejidos blandos

(<1%)

Plasma

Riñón



bable que el milio (ambiente) urémico de los pacientes con ERC interfiera con la interacción del FGF-23 y su receptor, y por ende no pueda ejercer su inhibición en la síntesis de PTH. (Hirotaka K. Kidney Int 2010;77:292-298).

Vitamina D

La vitamina D se encuentra en la naturaleza en dos formas: ergocalciferol (vitamina D2) y colecalciferol (vitamina D3), los cuales son metabólicamente inactivos y requieren la hidroxilación a nivel del hígado, que los convierte en 25-OH-vitamina D3. El segundo paso más importante es la hidroxilación 1a para convertirla en 1a-25-OH-vitamina D3; esta hidroxilación ocurre exclusivamente a nivel del riñón y su regulación es muy sensible. La forma activa de la vitamina D3, el calcitriol, estimula los receptores de la vitamina D3 (VDR), generando una trascripción en diferentes órganos y haciendo sus modificaciones específicas.

La estimulación del VDR a nivel del tracto gastrointestinal aumenta la re-absorción de Ca y P. A nivel de las paratiroides hace parte del mecanismo de control de la PTH, disminuyendo su secreción. A nivel del riñón dismi-nuye la hidroxilación 1a e incrementa la reabsorción de Ca y aumenta la eliminación de P. Además, dependiendo del órgano, la estimulación del receptor de la vitamina D cumple una serie de funciones fisiológicas incluyendo la maduración de las células de la piel, de las células hemato-poyéticas, de la función inmune y productos de la liberación de la insulina.

FGF23

Klotho FGFR1c

PTH

ERK fosforilación

Egr-1 activación

VDR Núcleo

CaSR PTH secreción

PTH síntesis

PTH ARNm

Células paratiroides



En los estadíos 3 y 4 de la ERC todavía persiste la actividad de la hidroxilación 1,25 y frecuentemente los niveles de 1a-25(OH)D3 son altos si no se tiene deficiencia de la 25(OH)D3. A pesar de que existe actualmente gran debate en relación a los niveles normales y/o anormales de vitamina D, se han lo-grado definir tres estadíos a saber: suficiencia de vitamina D: 32-80 ng/mL (200 nmol/L), insuficiencia: 10-32 ng/mL (80 nmol/L) y deficiencia: <10 ng/mL (25 nmol/L). En la población general, la hipovitaminosis D se correlaciona con mayor morbilidad y mortalidad cardiovascular (niveles de vitamina D por debajo del 50% del rango normal presentan un HR de mortalidad de 1,53 a 2,08) y hasta el 78% de los pacientes con ERC avanzada pueden presen-tar hipovitaminosis D (Mehrotra R, et al. Kidney Int 2009;76:977-983, Wang T.J, et al. Circulation 2008;177:503-511, Dobing H, et al. Arch Intern Med 2008;182(12):1340-1349, Sprague SM. J Am Soc Nephrol 2010;5:512-518). Infortunadamente, la mayoría de los pacientes en estos estadíos tienen nive-les bajos de esta vitamina (16 a 30 ng/mL) o deficiencia absoluta cuando se encuentran niveles <16 ng/ml. Lo primero que se debe hacer con los pacien-tes en estos estadíos, con PTH normal o discretamente elevada, es administrar ergocalciferol o calciferol. Si a pesar de ello la PTH continúa siendo alta y los niveles de 25-0H-D3 son >30 ng/mL, se debe pensar en utilizar un activador selectivo de receptores de Vitamina D (Paricalcitol), o una forma activa de Vitamina D (Calcitriol) o alguna forma pre-activa de Vitamina D (Alfacalcidol o Doxercalciferol).

Inicialmente se deben medir los niveles de 25(OH)D3. Si los niveles son <30 ng/mL, se debe dar suplementación con D2 o D3, por vía oral y medir los niveles de P y Ca. Si el Ca es <10 mg/dL y el P es <4.6 mg/dL se continúa adminis-trando vitamina D2 y D3, siempre y cuando se puedan mantener los niveles de PTH dentro del rango que corresponda. Cuando el nivel de 25(OH)D3 es <15 ng/dL, se pueden suministrar 50.000 UI/sem, 4 dosis durante 1 mes de ergo-calciferol. Cuando los niveles de 25(OH)D3 llegue a 20-30 ng /mL, se pueden administrar 50.000 UI mensualmente durante 6 meses. ¿Qué pasa cuando se tienen niveles de P <4,6, Ca <9,5, pero con niveles de 25(OH)D3 >30 ng/ml, y con PTH alta, 70 pg/mL, en el estadío 3 y >110 pg/mL en el estadío 4? En estas condiciones, se deben comenzar formas activas de vitamina D3 y medir conti-nuamente los niveles de Ca y P. Si los niveles de Ca son de 9,5 y de P <4,6, hay que hacer mediciones de PTH y esperar que sea >70 pg/mL en el estadío 3 y >110 pg/mL en el estadío 4. Cuando los niveles de PTH disminuyen por debajo de los valores permisibles, se pueden suspender o reducir en un 50 o un 25% las formas activas de la vitamina D3 (calcitriol, a-calcidol y doxercalciferol). El calcitriol es el más conocido en nuestro medio. Se puede suministrar en dosis



de 0,25 µg/día y aumentarlo hasta 1 µg para mantener el Ca, el P y el producto Ca x P así como la PTH dentro del rango que corresponda.

En el estadío 5 de la ERC la actividad de la 1,25 hidroxilasa prácticamente desaparece y deben utilizarse análogos de la vitamina D potentes, siempre y cuando los pacientes tengan hiperparatiroidismo, con niveles de Ca ba-jos y niveles de P aceptables. Para este estadío se prefiere tener una PTH entre 150 y 300 pg/mL y niveles de Ca entre 8,2 y 9,3, P entre 3,5 y 5,5.

8 GUÍA 1 Diagnóstico Recomendaciones

Anormalidades bioquímicas

1. Se recomienda monitorizar los valores de Ca, P, PTH y FA fosfatasa alcalina (FA, total o específica) al inicio de la ERC en estadío 3 (1C)

2. En la ERC estadío 3-5 y diálisis, se recomienda basar la frecuencia de las mediciones de Ca, P y PTH en la presencia y magnitud de sus alteraciones, como también en la velocidad de progresión de la ERC (sin grado)

La frecuencia de monitoria recomendada por las guias KDOQI es:

Frecuencia de medición de PTH y calcio/fósforo por etapa de ERC

Etapa de ERC

Rango de TFG(mL/min/1.73 m2)

Medición de PTH

Medición de calcio/fósforo

3 30-59 Cada 12 meses Cada 12 meses4 15-29 Cada 3 meses Cada 3 meses5 <15 o diálisis Cada 3 meses Cada mes

• Los niveles séricos de calcio, fósforo y los plasmáticos de la hormona paratiroidea (PTH) intacta deben ser medidos en todos los pacientes con ERC y TFG <60 mL/min/1.73 m2. La frecuencia de estas medicio-nes se debe basar en la etapa de la enfermedad renal crónica.

La frecuencia de monitoria recomendada por las guias KDIGO es:

• ERC estadío 3: Ca y P cada 6-12 meses. PTH (intacta) según valor basal y progresión de la ERC



• ERC estadío 4: Ca y P cada 3-6 meses. PTH cada 6-12 meses• ERC estadío 5 incluyendo diálisis: Ca y P cada 1-3 meses. PTH cada 3-6

meses• ERC estadío 4-5 y diálisis: FA c/12 meses o más frecuente si la PTH es alta.• ERC recibiendo tratamiento para EMO-ERC o en aquellos con altera-

ciones bioquímicas identificadas, debe aumentarse la frecuencia de las mediciones para seguir tendencias, efectividad y efectos secundarios (sin grado)

3. En ERC estadío 3-5 se sugiere medir niveles séricos de 25(OH)D (calcidiol) y repetir la medición según niveles basales o intervenciones terapéuticas (2C). La deficiencia de vitamina D debe ser corregida utilizando estrategias terapéuticas similares a las aceptadas para la población general (2C)

4. En ERC estadío 3-5 recomendamos que las decisiones terapéuticas se tomen según tendencias o cambios en los valores y no con base en un laboratorio individual, tomando en cuenta todos los demás parámetros de la EMO-ERC.

5. Se sugiere en ERC 3-5 y diálisis utilizar los valores de Ca y P individuales para decidir manejo clínico y no usar el producto Ca-P (2D)

6. Se recomienda informar los métodos de laboratorio empleados para las mediciones, tipo de muestra o especificaciones para manejo de las mis-mas (1B)

Racional

• Existe información limitada respecto a la prevalencia de las alteraciones bioquímicas y hormonales de la ERC en estadío 3-5 por la falta generali-zada de registros, estudios basados en la población y grandes cohortes.

• Las decisiones deben ser hechas sobre análisis individual, teniendo en cuenta el impacto que sus costos tengan sobre los recursos del sistema

• El diagnóstico de las alteraciones de la EMO-ERC dependen de medicio-nes de laboratorio, por lo que el clínico debe emplear racionalmente esas variables.

Frecuencias de medición de Ca, P y PTH de acuerdo al estado de ERC

ERC 3 ERC 4 ERC 5 - DIÁLISIS

Ca y P 6-12 meses 3-6 meses 1-3 meses

PTH y FA Al inicio 6-12 meses 3-6 meses

Calcidiol Al inicio Al inicio Al inicio



• La EMO-ERC puede empezar desde el estadío 3, con gran variabili-dad en la velocidad y la severidad de las alteraciones. Por lo tanto, el seguimiento debe empezar en el estadío 3, con frecuencia dependien-te de las alteraciones identificadas, la severidad y la duración de las mis-mas, la velocidad de cambio de la TFG y el uso de medicamentos.

• La interpretación de los valores bioquímicos y hormonales requiere en-tender bien el tipo de prueba empleada y su precisión, su variabilidad, manejo de muestras y cambios en los parámetros individuales.

• La medición del producto Ca x P no provee información adicional mas allá de la medición individual de cada parámetro y en resumen tiene un uso clínico limitado en la práctica clínica.

• La deficiencia de vitamina D puede tener un papel en la patogénesis del hiperparatiroidismo secundario, los riesgos de su repleción son mínimos y aunque su beneficio es incierto, se recomienda su medición.

• Es prematuro hacer recomendaciones sobre los niveles óptimos de vitami-na D en la ERC. Ante el desconocimiento de los niveles óptimos, la decisión de medir sus niveles, cada cuánto y las metas, deben ser individualizados.

• Dada la gran cantidad de factores que influyen sobre los niveles de PTH, se considera que no se deben hacer recomendaciones sobre unos niveles óptimos.

• Si se decide medir, la prueba de laboratorio más apropiada para medir la vitamina D debe incluir 25(OH)D2 y 25(OH)D3 simultáneamente.

• Los beneficios de reemplazar los bajos niveles de vitamina D en pacientes con ERC no han sido documentados, particularmente en aquellos que toman calcitriol o análogos de la vitamina D. Por lo cual, la utilidad de medir los niveles no es clara fuera de estudios de investigación.

9 GUÍA 2 Diagnóstico de alteraciones del metabolismo óseo y mineral en ERC: hueso

1. Indicaciones de biopsia ósea en ERC estadío 3-5: fracturas óseas no explicadas, dolor óseo persistente, hipercalcemia de origen desconoci-do, hipofosfatemia de origen desconocido, sospecha de toxicidad por aluminio, previo al tratamiento con bifosfonatos (sin grado)

2. Se sugiere que no se practique rutinariamente en pacientes con ERC en estadío 3-5 y diálisis con alteraciones óseas la densitometría ósea, porque no predice riesgo de fractura como lo hace en la población general ni diagnostica el tipo de osteodistrofia renal del paciente (2B)



3. Se sugiere emplear la PTH o la FA específica de hueso en pacientes con ERC 3-5 y diálisis para evaluar la enfermedad ósea, ya que valores en extremo alto o bajo predicen el grado de remodelamiento óseo del paciente (2B)

4. En pacientes con EMO-ERC 3-5 y diálisis, se sugiere no medir marca-dores de síntesis de colágeno (propéptido procolágeno I C terminal) o productos de su degradación (C telopéptido, piridinolina o desoxipiri-dinolina) (2C)

Racional:

• Los pacientes con EMO-ERC 3-5 y diálisis tienen riesgo alto de fractu-ras comparados con la población general. Estas fracturas se relacio-nan con la densidad mineral ósea y la calidad del hueso

• Aunque la biopsia ósea provee información sobre el recambio óseo, la mineralización y el volumen; la histología es variable e influida por múltiples factores como el estado de la ERC, la bioquímica sérica, la edad y el tratamiento recibido, y sólo tienen relación modesta con los resultados clínicos

• Mientras en la población general, una baja densidad mineral ósea predice fracturas y mortalidad, en los pacientes con EMO-ERC 4-5 y diálisis, la asociación es débil e inconsistente. La densitometría ósea no distingue entre los tipos de enfermedad renal ósea

• La fractura de cadera en pacientes en hemodiálisis es 17,4 veces más fre-cuente que en la población general, con una mortalidad en el primer año del 80-85% vs 36% en la población general, y los pacientes con TFGe <68 mL/min presentan pérdida de la Densidad de Masa Ósea del 9,3% vs mujeres postmenopáusicas (3%). Estas consideraciones conllevan a una pregunta lógica: ¿el uso de bifosfonatos es seguro y recomendado en pacientes con ERC? No hay una respuesta contundente al respecto, pero se considera que los pacientes con ERC 1-3 con perfil bioquímico normal se benefician del uso de bifosfonatos al igual que la población general. No hay datos sobre su seguridad y/o eficacia en pacientes con ERC 4-5. (Goldsmith D, et al. Am J Kidney Dis 2009;53:1002-1003. Jamaml S.A, et al. Am J Kidney Dis 2010;55:291-299. Toussaint N.D, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:221-233)

• La medición de PTH y FA específica se correlacionan con los resultados clínicos incluyendo el riesgo de mortalidad

• No está demostrada la utilidad diagnóstica de los marcadores de re-cambio óseo, excepto la FA específica y los valores extremos de PTH



10 GUÍA 3 Diagnóstico de las alteraciones del metabolismo óseo y mineral en ERC: calcificaciones vasculares

1. Se sugiere realizar una radiografía lateral simple de abdomen para detectar la presencia de calcificaciones vasculares en pacientes con EMO-ERC estadío 3-5 y diálisis. Puede usarse un ecocardiograma para detectar calcificaciones valvulares. Cualquiera de estos es una alterna-tiva razonable a las imágenes obtenidas por tomografía axial compu-tarizada (TAC) (2C)

2. Sugerimos que los pacientes con ERC estadío 3-5 y diálisis con calcificacio-nes vasculares o valvulares se consideren de alto riesgo cardiovascular (2A)

Racional:

• En pacientes con ERC las calcificaciones coronarias y de la vasculatura sistémica son más frecuentes, severas y de evolución mucho más rápi-da que en la población general

• La prueba estándar para identificar calcificaciones cardiovasculares en la población general y con ERC es la TAC multicorte o la Tomografía con Haz de Electrones; pero técnicas más sencillas como la radiografía lateral de abdomen y el ecocardiograma dan información comparable

• Existe evidencia de que la severidad de las calcificaciones cardiovascu-lares se relaciona con mortalidad, pero no existe evidencia fuerte que demuestre que la disminución de las calcificaciones impacte la morta-lidad. Por lo tanto, no se recomienda buscar indiscriminadamente en todos los pacientes con ERC la presencia de calificaciones vasculares

• Hay consenso que las calcificaciones vasculares y valvulares predicen riesgo cardiovascular, así que deben ser consideradas como un ele-mento más a considerar en las decisiones clínicas individualizadas

• No existe evidencia definitiva que ratifique o niegue que la calcifica-ción de la media aislada sea distinta de la calcificación por ateroescle-rosis de la íntima

• Dada la complejidad de la patogénesis y la incapacidad de las pruebas radiológicas para diferenciar la localización de la calcificación, el enfo-que del paciente calcificado debe ser minimizar los factores de riesgo de ateroesclerosis y controlar los parámetros bioquímicos asociados con la EMO-ERC



• No hay evidencia fuerte de que en pacientes en diálisis, tratar el pro-ceso ateroesclerótico o las calcificaciones afecte positivamente los re-sultados clínicos. No obstante, se recomienda limitar la ingesta de quelantes cálcicos en pacientes con ERC y calcificaciones conocidas, hasta que aparezcan estudios definitivos

• Se recomienda la búsqueda activa de calificaciones vasculares en pa-cientes con hiperfosfatemia persistente que requieren dosis altas de quelantes y en pacientes en espera para trasplante, en tanto siempre se considere que la presencia de calcificaciones vasculares pueda im-pactar las decisiones terapéuticas

11 GUÍA 4 Recomendaciones niveles de Ca y P

• En pacientes con ERC estadío 3-5, se sugiere mantener el P sérico en el rango normal (2C)

• En pacientes con ERC estadío 5D, se sugiere mantener el nivel de P sérico cercano al rango normal (2C)

• En pacientes con ERC estadío 3-5, se sugiere mantener el Ca dentro del rango normal (2D)

• En pacientes con ERC estadío 5D se sugiere mantener el Ca dentro del rango normal (2D)

• En pacientes con ERC estadío 5D, se sugiere utilizar Ca en el dializado entre 2,5-3,0 mEq/L (2D)

12 GUÍA 5 Control de hiperfosfatemia

1. Evaluar niveles de Pa. Deben evaluarse los niveles de P en todos los pacientes que tengan

TFG <60 mL/min

2. Evaluar ingesta de P en la dieta en pacientes con ERCa. Debe ser hecha por una nutricionistab. En pacientes con ERC estadío 3-4, la ingesta dietaria debe man-

tenerse a una razón de 700 mg/día cuando el P sérico sea >4,6, o cuando el nivel de PTH esté por encima del valor recomendado para el estadío de ERC



c. En pacientes en estadío 5, la ingesta dietaria de P deberá ser entre 800 y 1.000 mg/día siempre que esté en diálisis, respetando una ingesta proteica de al menos 1 g/kg/día (50% de alto valor biológi-co) siempre y cuando el P sérico esté por debajo de 5,5 mg/dL (2D)

3. Manejo de la hiperfosfatemia

a. Se recomienda que el quelante de P se tome con los alimentos para asegurar su efecto

b. En estadios 3-5 (2D) y 5D (2B), los quelantes de P deben ser pres-critos si pese a una adecuada adherencia a la dieta, persiste el P elevado

c. En ERC estadío 3-5 y diálisis, los quelantes de P con base en Ca son efectivos y pueden ser usados como terapia inicial, siempre y cuan-do la dosis total de Ca elemental no exceda 1.500 mg/día, o la in-gesta total de Ca, incluyendo el Ca de la dieta, no exceda los 2 g/día

d. Dentro de los quelantes de P con base en Ca, el acetato de Ca pue-de ser utilizado preferencialmente.

e. En pacientes con ERC estadío 5, la escogencia del quelante de P al inicio del tratamiento debe tener en cuenta el estadío de ERC, la presencia de otros componentes de EMO-ERC, las terapias conco-mitantes y el perfil de efectos adversos (sin grado)

f. Los quelantes de P con base en Ca en pacientes con hiperfos-fatemia y ERC estadío 3-5 y 5D, deben ser restringidos en pre-sencia de hipercalcemia recurrente o persistente, al igual que el calcitriol, los análogos de la vitamina D o los fármacos antiparati-roideos (1B), además se sugiere restringir las dosis en presencia de calcificaciones (2C), y/o hueso adinámico (2C) o PTH persisten-temente baja (2C)

g. Los quelantes de P con base en aluminio no se recomiendan por tiempo prolongado (>3 meses continuo o 6 meses acumulativo). Se debe evitar la contaminación del agua de dializado con aluminio para prevenir la intoxicación (1C). No hay estudios controlados so-bre la toxicidad oral del aluminio

h. En pacientes con ERC estadío 5D, con hiperfosfatemia persistente en donde la dieta adecuada y los quelantes no son suficientes para controlar la hiperfosfatemia, se sugiere aumentar la frecuencia de la hemodiálisis (diálisis diaria) o aumentar el volumen de recambios de la diálisis peritoneal (2B)



HIPERPARATIROIDISMO

¿Cómo altera el hiperparatiroidismo el metabolismo del Ca y el P?

El hiperparatiroidismo secundario es un problema que se encuentra fre-cuentemente en el manejo de los pacientes con ERC en todos sus estadíos.

Hormona Paratiroidea (PTH)

La hormona paratiroidea (PTH) es el regulador más importante del me-tabolismo del Ca. Es un polipéptido de 84 aminoácidos secretado por las células de la glándula paratiroides en respuesta a la hipocalcemia o la hiperfosfatemia. Tiene una vida media corta (2 a 4 minutos), luego de la cual se fracciona en varios fragmentos inactivos. La PTH “Intacta” es la forma usada para estimar los niveles activos. La PTH actúa principalmente en dos órganos: el hueso y el riñón.

1. Estimula los osteoclastos y causa resorción ósea resultando en un in-cremento en la concentración de Ca y P

2. Estimula la actividad de la 1a-hidroxilasa en el riñón resultando en un incremento en la producción de 1,25(OH)2D, lo cual incrementa la re-absorción de Ca en el túbulo distal disminuyendo la depuración renal de Ca. En cuanto al P, el efecto es opuesto: disminuye la reabsorción de P en el túbulo contorneado proximal hasta en un 85%; este efecto es menor al 15% en los sujetos en diálisis

3. En forma indirecta incrementa la absorción intestinal de Ca y P a tra-vés de la estimulación de la producción de 1,25(OH)D

4. El Ca tiene un sistema de retroalimentación negativa en la glándula paratiroides. El P tiene un efecto directo en la estimulación de la glán-dula paratiroides

¿Es el hiperparatiroidismo un factor de riesgo predictor de progresión de ERC?

Los pacientes diabéticos en prediálisis con hiperparatiroidismo, compara-dos con los pacientes sin hiperparatiroidismo a 72 meses de seguimiento, muestran un índice de hospitalización y progresión a estadíos de enfer-medad renal avanzada mayor con requerimientos de diálisis e índice de



mortalidad estadísticamente significativo (P<0.0001), riesgo relativo de 6,7 e intervalo de confianza de 4,3 a 10,6

¿Es el hiperparatiroidismo un factor de riesgo predictor de morbilidad y mortalidad en el paciente renal en diálisis?

En el paciente con ERC a medida que disminuye su TFG aumenta el riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular.

Los efectos del hiperparatiroidismo en la morbilidad y la mortalidad en el paciente renal pueden ser causados por hiperfosfatemia. The Dialysis Outcomes and Practice Patterns (DOPPS), identificó la hiperfosfatemia (>6,1 mg/dL), hipercalcemia (>10) y la PTH alta (>600 pg/mL) como facto-res de riesgo independientes para mortalidad cardiovascular con riesgos relativos de 1,18, 1,16 y 1,21, respectivamente. Adicionalmente, el hiper-paratiroidismo secundario es una causa de osteodistrofia renal, enferme-dad ósea, prurito, calcifilaxis y enfermedad neuromuscular.

Estudios locales demuestran que el tratamiento del hiperparatiroidismo mejora la percepción de calidad de vida del paciente en diálisis.

¿Cómo tomar la PTH intacta?

La técnica automática de la PTH intacta es un inmunoensayo tipo sándwich doble que utiliza tecnología quimioluminométrica directa y usa cantidades constantes de dos anticuerpos anti-PTH humano en el reactivo lite.

Condiciones muestra

Fracción 1 ml de Suero no hemolizado (Tubo tapa roja) o Plasma (Tubo tapa lila con EDTA en proporción 1:9)

Almacenamiento Congelación

Estabilidad Refrigerada (2-8ºC): 8 horas

Congelada (-18 a -20): 2 meses

Nota: Los congeladores de las neveras normalmente no alcanzan temperaturas inferiores a - 5ºC

Toma Tomar en frío



¿Cómo tratar el hiperparatiroidismo?

Para esta parte de la guía utilizamos las recomendaciones dadas por: KDI-GO Clinical Practice Guideline for the Diagnosis, Evaluation, Prevention, and Treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder.

13 GUÍA 6 Manejo del hiperparatiroidismo secundario

• En pacientes con ERC estadíos 3-5 sin diálisis, en donde los valores de PTH demuestran un incremento progresivo o se mantienen persisten-temente por encima de los valores normales, a pesar de corregir los factores que la eleven, sugerimos tratamiento con calcitriol, análogos de la vitamina D o fármacos antiparatiroideos (2C)

• En pacientes con ERC estadío 5D, se sugiere mantener los valores de iPTH en un rango de aproximadamente dos a nueve veces los valo-res normales superiores al ensayo bioquímico (2C). Se sugiere que al detectarse cambios importantes de los valores de iPTH en cualquier dirección dentro de este rango, se efectúe una respuesta terapéutica o el cambio de tratamiento para evitar la progresión hacia valores fuera de rango (2C)

• Se sugiere que los pacientes con ERC estadío 5D, con incremento progre-sivo de los valores de PTH puedan utilizar calcitriol, análogos de vitamina D, fármacos antiparatiroideos o calciomiméticos o una combinación de calciomiméticos con calcitriol o análogos de la vitamina D o fármacos antiparatiroideos para disminuir los valores de PTH elevados (2B)

(ver algoritmo) Anexo 1

Rango objetivo de PTH plasmática intacta por etapa de ERC

Etapa de ERC Rango de TFG(mL/min/1.73 m2)

PTH “intacta” objetivo(pg/mL [pmol/L]

3 30-59 35-70 [3.85-7.7 pmol/L]

4 15-29 70-110 [7.7-12.1 pmol/L]

5 <15 o diálisis 150-300 [16.5-33.0 pmol/L]



• Es razonable que la droga utilizada inicialmente para el tratamiento de la elevación de la PTH se escoja de acuerdo a los valores de Ca o P y otros aspectos de EOM-ERC (sin grado)

• Es razonable que los quelantes de P, tanto aquellos que contienen Ca o sin este elemento, puedan ser ajustados para que el tratamiento para controlar la PTH no comprometa los valores de P o Ca (sin grado)

• Recomendamos que en los pacientes con hipercalcemia, el uso de calcitriol, análogos de la vitamina D o fármacos antiparatiroideos debe ser suspendido o reducido (1B)

• Sugerimos que en los pacientes con hiperfosfatemia el uso de calci-triol, análogos de la vitamina D o fármacos antiparatiroideos debe ser reducido o suspendido (2D)

• Sugerimos que en los pacientes con hipocalcemia las dosis de cal-ciomiméticos deben ser reducidas o suspendidas, dependiendo de la gravedad, uso de otras medicaciones concomitantes, soluciones de diálisis con Ca fisiológico (2.5 mEq/L) y síntomas o signos clínicos (2D)

• Sugerimos que cuando los valores de PTH caigan por debajo de dos veces los valores superiores, el uso de calcitriol, análogos de la vi-tamina D o fármacos antiparatiroideos y/o calciomiméticos debe ser reducido o suspendido (2C)

• Sugerimos que a los pacientes con ERC estadíos 3-5D con hiperparati-roidismo severo que no responden en forma adecuada al tratamiento médico/farmacológico, sean sometidos a paratiroidectomía (2B)

14 GUÍA 7 Enfermedad ósea pos trasplante renal

1 Se recomienda realizar mediciones de Ca y P semanalmente de forma inmediata después de trasplante renal hasta estabilizar (1B)

2 En pacientes después del período inmediato del trasplante renal (tres meses) se recomienda monitorización de Ca, P, PTH, FA, según el es-tadío de la enfermedad renal (sin grado)

3. Se recomienda la medición de niveles de vitamina D en sangre: 25(OH)D3 o calcidiol (2C)

4 Se recomienda mantener niveles normales de vitamina D3 (2C)5 Se recomienda realizar medición de masa ósea (DEXA) después del

tercer mes con TFG >30 mL/min, recibe esteroides o tiene factores de riesgo para osteoporosis (2D)



6 En pacientes con baja masa ósea y TFG >30 mL/min, se recomienda medidas farmacológicas (2D)

7. Se recomienda el uso de vitamina D, análogos de la vitamina D, fár-macos antiparatiroideos o bifosfonatos en estos casos (2D)

8. Antes del uso de bifosfonatos se sugiere biopsia ósea (sin grado)9. En pacientes con enfermedad renal crónica y enfermedad renal ósea

asociada, se manejará de acuerdo al estadío igual que la población no trasplantada (2C)

10. No hay evidencia clara del manejo después del primer año de tras-plante renal (sin grado)

11. Se debe manejar de acuerdo al estadío de la ERC en que se encuentre el paciente (2C)

12. Se recomienda paratiroidectomía cuando hay persistencia de PTH ele-vada asociada a hipercalcemia recurrente (sin grado)

13. En pacientes con estadíos 4-5T no se recomienda la medición de masa ósea (DEXA) debido a que no predice riesgo de fractura ni el estado de la enfermedad ósea (2B)



Anexo 1

Tome iPTH, Calcio y Fósforo

IPTH en ascenso o elevada

Descontinuar o utilizar fármaco con < efecto calcémico

No respuesta al menos en 6 meses o HPT severo

Paratiroidectomía

Iniciar calcitriol o análogos de vitamina D o fármacos antiparatiroideos o calcimiméticos o combinación

Descenso 25% Descenso > 30% Sin descensoHipercalcemia-hiperfosfatemia

Continuarigual

Disminuir dosis 50%

Aumentar 25-50% dosis, cambiar a

fármaco con menor efecto calcémico

Sí No



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