SOCIEDAD COLOMBIANA DE UROLOGÍAGUÍAS DE PRÁCTICA CLÍNICA (GPC)

GUÍA DE MANEJO PARA EL TRATAMIENTO DEL CARCINOMA AVANZADO DE LA PRÓSTATA

Dr. Felipe GómezDr. Alfonso LattifDr.Adolfo SerranoDr. Camilo Andrés MedinaDr. Jaime Andrés Cajigas

INTRODUCCIÓN

El Cáncer de la Próstata causa cerca de40.000 muertes por año en losEstados Unidos, siendo la segunda causade muerte después del Carcinoma dePulmón. En nuestro medio no contamoscon estadísticas adecuadas pero es depresumir que la situación sea la misma.En Norteamérica la enfermedad sediagnostica mas frecuentemente enestadíos iniciales o localmente avanzados.

En contraste, para nosotros la enfermedadse diagnostica mas frecuentemente enestadios avanzados, de allí queconsideramos una prioridad para nuestromedio la elaboración de la guía orientadahacia enfermedad avanzada.

Desde los trabajos de Huggins y Hodgesen 1941, sabemos de la dependenciaandrogénica de los cánceres de próstata.Tal es esta dependencia que laablación hormonal es el tratamiento deprimera línea en el manejo de laenfermedad avanzada; Aun así, estamodalidad terapéutica no es curativa, conel tiempo el 100% de los pacientesdesarrolla enfermedad metastásica,usualmente múltiple. El tiempo medio derespuesta a la manipulación hormonal esde 12 a 16 meses para la enfermedadavanzada sintomática.

La población celular de los cánceres depróstata es heterogénea. El manejode estos neoplasmas con ablaciónandrogénica produce la regresiónapoptótica de una porción de las células.Otras permanecen quiescentes, en estadog0 y otras, que son andrógeno-independientes, continúan proliferando.La respuesta inicial a la ablaciónandrogénica se caracteriza por caída delos niveles de PSA, regresión de la masatumoral evaluable y mejoría de lossíntomas asociados a la enfermedad.

La recaída, indicadora de la emergenciade células andrógeno independientes, semanifiesta por algunas o todas lassiguientes características: aumento delPSA, aumento en la fosfatasa ácida,aumento de las lesiones visibles en lagamagrafía ósea, presencia o aumento demasas en tejidos blandos yempeoramiento de los síntomas asociadosa tumor tales como dolor esquelético,fatiga, pérdida de peso y obstrucción detracto urinario inferior.

Los urólogos, oncólogos y radioterapeutasque manejamos a estos pacientes vemos,que después de lograr la respuesta inicialen la enfermedad avanzada por medio dela manipulación hormonal en cualquierade sus modalidades, hay recurrencia.Esto obliga a iniciar terapias de segunda

línea cuyo objetivo es la paliación paradisminuir el dolor, preservar la movilidady función, mantener la integridadesquelética y preservar tanto como seaposible la calidad de vida. En estosestadíos avanzados, no contamos hasta elmomento con modalidades terapéuticasque nos permitan prolongar la sobrevida ylo que se busca es mantener o mejorar lacalidad de vida del paciente.

El uso de terapias de segunda línea, es decirposteriores a la recaída tumoral tras elbloqueo androgénico incluye un espectro depacientes con comportamientos diferentes yque han sido tradicionalmente abarcadoscon el término D3. Entre ellos se encuentranpacientes con síndrome de supresión deantiandrógenos, pacientes que responden aluso de antiandrógenos asociados a lacastración o al uso de agonistas LHRH,pacientes con respuesta al uso decorticoides y otros esteroides y por ultimo elrefractario a todo tipo manipulaciónhormonal. El estudio y manejo de esospacientes sin discriminación va a conducir aconfusión sobre la efectividad de lasterapias.

Se recomienda abandonar el término D3 yclasificar los pacientes así:

Tabla

Categoría Factorestumorales

Factores delhuésped

No expuesto ahormonas

Caída delcrecimiento con:-Supresión deandrógenos-administraciónde antiandrógenos

Niveles fisiológicosde andrógenos ensangre

Andrógeno-independientey hormono-sensible

Caída delcrecimiento con-Bloqueo

andrógenosadrenales

-Corticoides-Antiandrógenos-Suspensión de

antiandrógenos

Niveles detestosterona decastración

Hormono-independiente,andrógeno-independientey hormono-insensible

Insensible amanipulacioneshormonales

Niveles detestosterona decastración

Scher H.I. et.al.. Hormone-refractory (D3) prostatecancer: Refining the concept. Urology 46 (2): 142-147,1995.

Una vez se desarrolla un tumor hormono-independiente, andrógeno-independiente yhormono-insensible la supervivencia es de 6a 12 meses. El propósito de esta guía es elde ofrecer al Urólogo Colombiano que estáen la práctica clínica las herramientassuficientes para poder enfrentar al pacienteque padece Carcinoma de la Próstata (CaP)con enfermedad avanzada.

Se pretende con esta guía ofrecer lasopciones terapéuticas racionales con quecontamos en la actualidad, y de acuerdo alas mismas, poder informar al paciente y asu familia las opciones de tratamiento, y lasexpectativas reales que tales manejosofrecen.

METODOLOGÍA

Se hizo una búsqueda de meta-análisis,revisiones, pruebas clínicas controladas yartículos relevantes de la literatura publicadaen inglés utilizando los siguientes términos:carcinoma of the prostate, androgendeprivation, chemotherapy, ketoconazole,prednisone, radiotherapy, Estrontium-89,isotopes e inmunotherapy. Las bases dedatos consultadas fueron Cochrane Library,MEDLINE y Pub Med,. Se hizoadicionalmente una búsqueda sobre losmismos términos para los años 1999 y2000, incluyendo estudios randomizadoscontrolados, meta-análisis, revisiones yreportes técnicos, para capturar estudiosposiblemente no incluidos en el rango delas revisiones sistemáticas.

La información obtenida de estasbúsquedas fue distribuida por temas entre el

grupo de revisores así: 1. Bloqueoandrogénico. 2. Radiación local ysistémica. 3. Ketoconazole yGlucocorticoides 4. Quimioterapia 5.Inmunoterapia 6. Radiofármacos.

Obtenidos los resultados de las búsquedas yresultados se unieron en las actualesrevisión y recomendación que fueronrevisadas por el grupo que las elaboró.

El trabajo inicial se presentó a un consensode urólogos en la ciudad de Bogotá y porúltimo a otro nacional en el CongresoNacional de Urología celebrado enCartagena en octubre del 2000, lo que aquíse presenta es el resultado final.

CATEGORIZACIÓN DE LA EVIDENCIA

Para la categorización de lasrecomendaciones seguiremos la establecidapor la Unidad de Epidemiología de laUniversidad Javeriana y utilizadas en elproyecto ISS-ASCOFAME de Guías dePráctica Clínica Basadas en la Evidencia, lacual transcribo a continuación:

Nivel I: Evidencia obtenida de por lomenos un experimento clínico controlado,adecuadamente aleatorizado, o de unmetaanálisis de alta calidad.

Nivel II: Evidencia obtenido de por lomenos un experimento clínico controlado,adecuadamente aleatorizado, o de unmetaanálisis de alta calidad pero conprobabilidad alta de resultados falsospositivos o falsos negativos.

Nivel III.1: Evidencia obtenida deexperimentos controlados y noaleatorizados, pero bien diseñados entodos los aspectos.

Nivel III.2: Evidencia obtenida deestudios analíticos observacionales biendiseñados tipo cohorte concurrente ocasos y controles, preferiblementemulticéntricos y/o de más de un grupode investigación.

Nivel III.3: Evidencia obtenida decohortes históricas (retrospectivas),múltiples series de casos tratados.

Nivel IV: Opiniones de autoridadesrespetadas, basadas en la experienciaclínica no cuantificada, o en informesde comités de expertos.

GRADOS DE RECOMENDACIÓN

• Recomendación grado A. Existe evidencia satisfactoria (por lo generalnivel I) que sustenta la recomendación para lacondición/enfermedad/situación bajoconsideración. En situaciones muy especiales,este grado se puede aceptar con evidenciaderivada de niveles II o III cuando el eventoes mortalidad, especialmente ante unaenfermedad previamente fatal.

• Recomendación grado B.Existe evidencia razonable (por lo generalnivel II, III.1 o III.2) que sustenta larecomendación para lacondición/enfermedad/situación bajoconsideración.

• Recomendación grado C.Existe poca o pobre evidencia (por logeneral nivel III.3 o IV) que sustenta larecomendación para lacondición/enfermedad/situación bajoconsideración.

• Recomendación grado D. Existe evidencia razonable (por lo menosgeneral nivel II, III.1 o III.2) que sustentaexcluir o no llevar a cabo la intervenciónpara la condición/enfermedad/situación bajoconsideración.

• Recomendación grado E. Existe evidencia satisfactoria (por lo generalnivel I) que sustenta excluir o no llevar acabo la intervención por lacondición/enfermedad/situación bajoconsideración.

1. BLOQUEO ANDROGÉNICO PARACARCINOMA AVANZADO DEPRÓSTATA SENSIBLE AANDROGENOS

ResultadosTres revisiones sistemáticas (1,2,3) y dosmeta-análisis (1,4) evalúan satisfactoriamentela literatura disponible desde 1966 hasta 2000sobre los siguientes aspectos:Comparación de monoterapias en el bloqueoandrogénico.Bloqueo androgénico máximo o combinadovs. monoterapiaBloqueo androgénico temprano vs. diferido.

DISCUSIÓN Y RECOMENDACIONES

Nivel I de Evidencia. No existe diferenciaestadísticamente significativa en sobrevidaglobal, sobrevida libre de enfermedad nisobrevida libre de progresión, entre laOrquidectomía Bilateral, los análogos LHRH yel Dietilestibestrol (DES) a 3mg/día, para eltratamiento de cáncer de próstata metastásico.Aunque no existen estudios que comparendirectamente las diferentes moléculas deanálogos de la LHRH, la evidencia indirectasugiere que no existen diferenciassignificativas entre ellas.

Recomendación Grado AEn los pacientes con cáncer depróstata metastásico que inicianterapia hormonal de primera línea sedeben ofrecer la Orquidectomía, losanálogos de la LHRH o el DES 3mg/día como opciones de monoterapiaigualmente eficaces.

Nivel de Evidencia I. Existe una tendenciahacia una menor sobrevida global al compararla monoterapia con antiandrógenos noesteroideos y la castración quirúrgica o médicacon análogos de la LHRH. Tres de ochoestudios comparativos desfavorecen el uso demonoterapia con antiandrógenos mientrasque los 5 restantes no encuentran

diferencias significativas. Los estudios quecomparan la monoterapia con acetato deciproterona Vs. Orquidectomía o DES nomuestran diferencias.La suspensión del tratamiento por efectossecundarios es de 4 -10% con el uso deantiandrógenos (principalmente porintolerancia gastrointestinal) vs. 0 - 4% con eluso de análogos de la LHRH.

Recomendación Grado ALos pacientes que inician terapiahormonal de primera línea conantiandrógenos no esteroideos comomonoterapia, deben conocer latendencia hacia una sobrevida menor ymayores efectos secundarios encomparación con la castraciónquirúrgica o médica con análogos de lade la LHRH.

Nivel de Evidencia I. Dos revisionessistemáticas evalúan la evidencia disponiblesobre 18 estudios (5,485 pacientes) y 20estudios (6,320 pacientes) respectivamente.No existe diferencia estadísticamentesignificativa en sobrevida global a 1 ni a 2años entre los pacientes tratados conbloqueo androgénico máximo (castraciónquirúrgica o médica con análogos de laLHRH + antiandrógenos) en comparacióncon la castración quirúrgica o medica sinantiandrógenos asociados.Tres estudios de 13 que reportan sobrevidaglobal a 5 años informan una diferenciasignificativa en favor del bloqueo máximo ocombinado que alcanza un 5%. Lasuspensión del tratamiento por efectossecundarios es > 10% en terapiacombinada en comparación con 0 - 4% enla monoterapia. Un solo estudio proveedatos sobre calidad de vida favoreciendoigualmente la monoterapia.

El significado clínico de esta diferenciaestadísticamente significativa a 5 años enfavor del bloqueo máximo es cuestionable,por la magnitud de la misma, la bajaproporción de estudios con datos a 5 años y

la evidente desventaja en términos deefectos secundarios y costo.Adicionalmente, para pacientes que hacenparte de un sub-grupo de buen pronóstico,no existe diferencia significativa ensobrevida entre la terapia combinada y lamonoterapia.

Recomendación Grado ACon base en la evidencia disponibleno se recomienda el uso rutinario delbloqueo androgénico máximo ocombinado como terapia hormonal deprimera línea.

Nivel de Evidencia III.1. Tres estudios,dos del Veterans Administration CooperativeUrological Research Group y uno delMedical Research Council ) proveeninformación sobre bloqueo androgénicotemprano vs diferido en pacientes concáncer localmente avanzado y metastásico.El meta-análisis no encuentra diferencia ensobrevida global a 5 años aunque elIntervalo de confianza 95% se aproxima a lasignificancia estadística. El Estudio del MRCinforma diferencias significativas en laincidencia de eventos esqueléticos agudosen pacientes M1 en favor del tratamientotemprano (es decir pacientes asintomáticos)vs. el tratamiento diferido (es decir enpacientes sintomáticos). Lo anteriorse considera especialmente relevante enpacientes de difícil seguimiento como esfrecuente en nuestro medio.

Recomendación Grado BEn pacientes con enfermedadmetastásica ósea detectada (sintomáticay no sintomática) se recomienda el iniciodel bloqueo androgénico al momentodel diagnóstico.

Bloqueo Androgénico Intermitente(Marco Teórico)

El efecto de muerte celular programada(apoptosis) inducido por la supresión

hormonal falla en eliminarcompletamente la carga tumoral decarcinoma prostático. No está claro sila generación de un estado de hormono-independencia ocurre entonces pormecanismos de diferenciación yadaptación celular o por selección declones originalmente refractarios.Diversos modelos experimentales(carcinoma mamario Shionogi,Carcinoma prostático en la rata DunningR 3327, Human LNCaP) han estudiadoel efecto de la ablacion y restituciónsecuenciales de los andrógenos(intermitencia), mostrando un aumentoen el tiempo de progresión del tumorhacia la hormono-independencia.

Nivel de Evidencia III. La evidenciadisponible hoy sobre ablación androgénicaintermitente (AAI) proviene de cincoestudios (series de casos) no aleatorizados,con un escaso número de pacientes (total195 ), que sugieren la viabilidad de laintermitencia en inducir múltiples respuestasclínicas y de PSA consecutivas, asi como unevidente beneficio en la calidad de vida delos pacientes y en los costos .No existe sin embargo evidencia sobre elefecto del la AAI en el tiempo de progresiónclinica, ni en la sobrevida en comparacioncon el bloqueo permanente. En laactualidad se encuentra en curso unprotocolo de fase III No. 9346 del SWOG,comparando orquiectomia o bloqueoandrogénico máximo vs. Bloqueo máximointermitente con goserelina+bicalutamida.

Recomendación Grado CA pesar de las ventajas en calidad devida y en los costos, la ablaciónandrogénica intermitente debeconsiderarse como una modalidad detratamiento en investigación en lospacientes con carcinoma de próstatametastásico.

BIBLIOGRAFÍA

1. Schmitt B., et al. Maximal androgen blockade for advanced prostate cancer. CochraneDatabase Syst Rev 2000;2:CD001526.

2. Seidenfeld J., Samson DJ., et al. Single-therapy androgen supression in men with advancedprostate cancer : a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2000 Apr 4; 132 (7) :566-77.

3. Evidence Report/ Technology Assessment No.4, Relative effectiveness and Cost- effectivenessof Methods of Androgen Supression in the treatment of advanced prostatic cancer ( AHCPRPublication No. 99-E012) http: // www.ahcpr.gov/clinic/index.html#evidence

4. Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of the randomisedtrials. Prostate Cancer Trialists' Collaborative Group. Lancet.2000Apr29;355(9214):1491-8.PMID: 10801170; UI: 20259108.

5. Tyrrell CJ, et al. Comparison of an LH-RH analogue (Goeserelin acetate, 'Zoladex') withcombined androgen blockade in advanced prostate cancer: final survival results of aninternational multicentre randomized-trial. International Prostate Cancer Study Group. EurUrol. 2000 Feb; 37(2): 205-11. PMID: 10705200; UI: 20171310.

6. Hedlund PO. et al.Parenteral estrogen versus total androgen ablation in the treatment ofadvanced prostate carcinoma: effects on overall survival and cardiovascular mortality. TheScandinavian Prostatic Cancer Group (SPCG)-5 trial Study.Urology. 2000 Mar;55(3):328-33.

7. Immediate versus deferred treatment for advanced prostatic cancer: initial results of theMedical Research Council Trial. The Medical Research Council Prostate Cancer WorkingParty Investigators Group.

Br J Urol. 1997 Feb;79(2):235-46.

1. RADIOTERAPIA LOCAL YSISTÉMICA PARA LA PALIACIÉNDEL CARCINOMA AVANZADO DELA PRÓSTATA

INTRODUCCIÓN

Las metástasis óseas constituyen lacaracterística más común de diseminacióndel cáncer de próstata y usualmentepresenta una forma diseminada demetástasis.

La historia natural del cáncer avanzado depróstata frecuentemente está asociada conel desarrollo de metástasis óseas dolorosas ylos pacientes tienen una sobrevida media desolo 6 a 12 meses después del desarrollo detal enfermedad. El objetivo de la terapiapaliativa es aliviar el dolor, preservarmovilidad y función, mantener la integridadesquelética y preservar la calidad de vida enla mejor forma posible. Las complicacionesque pueden ocurrir en metástasis óseasincluyen fracturas patológicas y compresiónde la médula espinal. Puede ser necesario eltratamiento ortopédico para tratar lascomplicaciones estructurales de ladestrucción ósea.

Aún cuando la irradiación hemicorporal hasido usada para pacientes con metástasismúltiples dolorosas las dosis terapéuticas deirradiación hemicorporal están limitadas portoxicidad aguda: hipotensión, náusea, vómito,diarrea, neumonitis, alopecia y por toxicidadsubaguda y tardía: severa toxicidadhematológica. Radiofármacos han sidodesarrollados para controlar el dolor demetástasis óseas múltiples sin la toxicidad dela irradiación hemicorporal.

Radioterapia externa para metástasisóseas

La radioterapia externa es un método útil ycosto - efectivo para aliviar el dolor en

pacientes con metástasis óseas. La dosisóptima y el programa de fraccionamiento(para radioterapia externa) se encuentratodavía en investigación.

Además hay incertidumbre en relación conla forma como se puede combinar másefectivamente la radioterapia con laquimioterapia, los radioisótopos y otrasmodalidades de tratamiento. (1) (2)

METODOLOGÍA

El proceso de búsqueda se hizo a través deMedline desde 1982 a 1999 con un crucede radioterapia y cáncer de próstata.

La mayoría incluía combinación de bloqueoandrogénico, marcadores bioquímicos,técnicas, histogramas de dosis - volumen yradioterapia. Otra búsqueda se hizo a travésde la Biblioteca Cochrane de 1990 a 1999.Se identificaron en total 35 artículos queestudian la paliación de las metástasis óseasdolorosas de cáncer de próstata. Quincereportes fueron excluidos porque no serestringían al manejo de metástasis óseasdolorosas, o incluían metástasis óseas deotros órganos y combinaciones con bloqueoandrogénico o metilpredinsolona y veintetrabajos fueron incluidos. Doce trabajoscomparaban diferentes programas deirradiación externa y ocho estudiaronradioisótopos. En los estudios de irradiaciónexterna, se comparaban diferentes fraccionesmúltiples o fracciones sencillas confracciones múltiples.

Resultados de las pruebas clínicas conRadioterapia

Nivel de evidencia II. Analgesia despuésde un mes de radioterapia, alivio completoo 50% del dolor.

La radioterapia produjo alivio completo enun mes en el 25% de los pacientes. Un

paciente de cada cuatro obtiene aliviocompleto que no lo hubiera obtenido sin laradioterapia. Un alivio del 50% del dolor seobtuvo en 35% de los pacientes en eltérmino de un mes. El efecto analgésico del50% en algún tiempo durante el estudiototal se obtuvo en un 41% de los pacientes.En los estudios de fracciones sencillas elporcentaje medio de alivio del 50% deldolor fue de 48% y para los estudios defracciones múltiples fue de 49%. Losresultados en el estudio mas grande (Tong1982) muestran que la mitad de lospacientes que obtuvieron alivio completo lestomó mas de cuatro semanas y la duraciónmedia del alivio fue de 12 semanas. (1)

Recomendación grado BLa radioterapia externa se debeconsiderar como terapia de primeralínea en el caso de metástasis óseasdolorosas en pacientes hormono-independientes. La radioterapia seconsidera costo efectiva en nuestromedio.

EFECTOS ADVERSOS

No hubo diferencias obvias entre losdiferentes grupos de fraccionamiento y nodolor en la incidencia de vomito, diarrea ofracturas patológicas.

DISCUSIÓN

La radioterapia puede obtener analgesia enlas metástasis óseas dolorosas. Un poco masdel 40% de los pacientes puede esperar unalivio del 50% del dolor. Un poco pordebajo del 30% puede esperar un aliviocompleto en un mes.

Las drogas analgésicas no son muy efectivasen el dolor por metástasis óseas, así que laradioterapia tiene un importante valor.No hay todavía una diferencia clara entre laeficacia con los diferentes programas defraccionamiento y más aún entre lasdiferentes dosis de un mismo programa. Nohay análisis entre los tipos histológicos. Larelación entre radiosensibilidad yprobabilidad de éxito en la paliación no estáclara.

La radioterapia para las metástasis óseas noes una materia fácil. Hay muchas diferenciasentre los tipos de pacientes con diferentesgrados de enfermedad y manejados condiferentes programas de radioterapia. Eltratamiento con placebo no tienejustificación ética.

Uno de los problemas en el tratamiento deenfermedad refractaria en cáncer prostáticometastásico es predecir cuales pacientesresponderán al tratamiento con estroncio 89si se tiene en cuenta el costo y la toxicidadde esta terapia. Varios estudios parecenconcluir que como un suplemento a laEBRT para la paliación del dolor en cáncerde próstata metastásico es benéfico para elpaciente y para los costos de los servicios desalud. (4)

BIBLIOGRAFÍA

1) Tong D. Gillick L. Hendrikson F.The palliation of symptomatic osseous metastases : Final results of the study by the radiationtherapy oncology group. Cancer 50 : 893. 899. 19822) Blitzer P.Reanalysis of the RTOG study of the palliation of symptomatic osseous metastases. Cancer 55 :1468 - 1472. 19853) Robinson R. Preston DF. Schretelbein M.Stroution 89 therapy for the palliation of pain due to osseous metastases JAMA. 274 : 420 - 424.19954) Schmidt GG Firusian N.89. Sr For the treatment of incurable pain in patients with neoplastic osseous infiltrations. Int. J.Clin Pharmacol ther Toxicol. 9 - 199 - 205. 19745) Porter. AT. Et al.Results of a randomized phase - III trial to evaluate the efficacy of strontium - 89 adjuvant to localfield external beam irradiation in the management of endocrine resistant metastatic prostatecancer. Int. J. Radiat Oncol Biol Phys. 25 (5) 805. 813. - 19936) A document for local expert groups in the United Kingdom preparing prostate managementpolicy documents.B.J.U. International 84 : 987 - 1014

3. KETOCONAZOL YGLUCOCORTICOIDES PARACARCINOMA AVANZADO DEPRÓSTATA SENSIBLE AHORMONAS

Ketoconazole

El ketoconazole es un derivado delimidazol que inhibe el citocromo p 450,una enzima de la cual depende la síntesisdel ergosterol en los hongos. A dosis de200 mg se produce la destrucción deestos.Su efecto antiandrógeno fue descrito en1981(2). A nivel del testículo el colesteroles convertido a pregnelonona, por laenzima 20-22 desmolasa. Esta a su vezes bloqueada por el ketoconazole,alcanzando en 48 horas niveles decastración de la testosterona. A niveladrenal, los andrógenos son inhibidospor bloqueo de la 17,20 liasa y la 17 alfahidroxilasa. (2)

Indicaciones de altas dosis deketoconazole.

Coagulación intravascular diseminadao paraparesia aguda asociada concáncer de próstata.Cuando la orquiectomía quirúrgica omédica están contraindicadas.Como terapia empírica para obtenermejoría rápida

Glucocorticoides

La supresión de la hormonaadrenocorticotropa con la administraciónexógena de corticoides, disminuyeindirectamente la producción adrenalandrogénica. La dosis de corticoiderequerida para la supresión de lasecreción pituitaria de la hormonaadrenocorticotropa es de 150 a 300 mgdiarios. (3)

METODOLOGÍA

Se efectuó una revisión de la literatura médicaexistente, comprendida desde el año de 1980hasta la actualidad, compilada en Medline yCochrane. Un comité de especialistasseleccionó los artículos relevantes para elpresente estudio, y posteriormente estableció suimportancia clínica según los parámetrosestablecidos para análisis de la literatura segúnel nievel de evidencia. (4-15)

RECOMENDACIONES

Nivel de evidencia III. De acuerdo con laliteratura revisada, se encuentra que elketoconazole solo o asociado con corticoides,produce disminución significativa de los nivelesde testosterona, a corto plazo y con efecto decorta duración en pacientes con carcinoma depróstata metastásico

Recomendación grado CEl Ketoconazol solo o asociado concorticoides, produce disminuciónsignificativa de los niveles de testosterona,a corto plazo y con efecto de cortaduración en pacientes con carcinoma depróstata metastásico.Nivel de evidencia III. Se reporta toxicidadhepática y gastrointestinal significativas así comoginecomastia. Aun así, estos efectos colateralesno llevan a un abandono significativo de laterapia ni contribuyen en forma significativa en laletalidad de estos pacientes.

Recomendación grado C.El ketoconazole no se recomiendacomo monoterapia para el manejo delcarcinoma de próstata avanzado dadossus efectos colaterales. Su beneficio selimita al manejo de las complicacionesagudas propias del carcinomaprostático

No hay evidencia clínica revisada queindique beneficio con la asociación decorticoides al manejo con ketoconazole.

BIBLIOGRAFÍA

__________________________1. Simultaneous antiangrogen withdrawal and treatment with ketoconazole andhidrocortisone in patients with advanced prostate carcinoma. Cancer 1997 nov 1 ; 80 ( 9 ) :1755-92. ketoconazole therapy for advanced prostate cancer . Journal of Urology 1984 jul ; 132 ( 1 )61 - 33. Treatment of advanced prostatic cancer, Urologic Clinics of North America . 1987 may ;14 ( 2 ) : 353 - 714. Ketoconazole retains activity in advanced prostate cancer patients with progression despiteflutamide withdrawal. Journal of Urology 1997, april , 157 ( 4 ) : 1204 - 1005. .Hormonal ablation as effective therapy for carcinomatous meningitis from prostaticcarcinoma . Cancer . 1994 april 1 ; 73 ( 7 ) 1892 - 46. Ketoconazole and liarazole in the treatment of advanced prostatic cancer. Cancer, 1993feb. 1 ; 71 ( 3 suppl ) : 1068 - 737. Prostatic specific antigen for assesing response to ketoconazole and prednisone in patientswith hormone refractory metastatic prostate cancer . Journal of Urology. 1990 . Nov; 144 ( 5) : 1177 - 98. Ketoconazole as primary treatment of prostatic cancer. British Journal of Urology . 1988may ; 61 ( 5 ) : 439 - 409. Inhibition of cholesterol synthesis by ketoconazole. American Journal of Medicine . 1986apr; 80 ( 4 ) : 616 - 2210. Objetive response to ketoconazole therapy in patients with relapsed progressive prostaticcancer . Br. J . Urol. 1986 mar; 118 ( 3 ) : 45 - 4111. Ketonazole - induced increase in estradiol- testosterone ratio. Probable explanation forgynecomastia. Arch. Intern. Med. 1985 aug; 145 ( 8) : 1429 - 3112. Adrenal hypofunction in patients taking ketoconazole. Lancet. 1985 jan. 5 ; 1 ( 8419) :44 - 513. Ketoconazole for prostate cancer . Lancet 1984 sep. 22 ; 2 ( 8404 ) : 696The effects of ketoconazole on testosterone production. Journal of Urology 1984 sep. 132 ( 3) : 599 - 60114. Ketoconazole therapy for advanced prostate cancer . Lancet . 1984 aug. 25; 2 (8400):433 515. Ketokonazole high dose in management of hormonally pretreated patientes withprogresive mestastatic prostate cancer. Urology. 1989. M

4. QUIMIOTERAPIA PARACARCINOMA DE PRÓSTATAAVANZADOHORMONOINSENSIBLE

METODOLOGÍA

Se utilizaron las bases de datosdisponibles por Medline y FundacionCochrane desde 1990 a 2000, secruzaron las variable ProstaticCarcinoma, Metastatis, Metastatic,Chemotherapy, de allí se obtuvieron 30artículos para la revisión inicial. Seeligieron aquellos que incluían pruebasclínicas controladas, metanalisis yrevisiones del tema. Se cruzaron losartículos con aquellos mencionados enlas referencias para incluir la informacióndisponible sobre el tema.

RESULTADOS

Nivel de Evidencia I. De losartículos revisados los cuales evalúanmúltiples esquemas y combinacionesde agentes quimioterapéuticos, seconsideró que en la combinación deprednisona y mitoxantrone (4) existesuficiente nivel de evidencia, comopara considerar esta opción dentro delos esquemas de rutina en la práctica.

El esquema de tratamiento conprednisona y mitoxantrone es el únicoesquema que esta aprobado por laFDA en el carcinoma de próstatahormono-independiente(4). En esteestudio randomizaron 161 pacientescon enfermedad avanzada hormono-independiente y sintomática pordolor. En un brazo fueron asignados arecibir prednisona sola a dosis de 10mg. día y en el otro a prednisona +mitoxantrone a dosis de 12 mg/m2 desuperficie corporal. El criterio primariode respuesta fue la mejoría del dolor y

como criterios secundarios se evaluarondisminución en el requerimiento analgésicoen mas del 50%, duración de la respuesta ysobrevida. La respuesta paliativa fueobservada en 23 de 80 pacientes enprednisona + mitoxantrone y en 10 de 81que recibieron prednisona sola, ( P=0.01). Eltiempo de respuesta fue superior en pacientesque recibieron mitoxantrone de 43 a 18semanas con los que solo recibieronprednisona. No hubo mejoría de la sobrevidaen este grupo de pacientes.

Los resultados anteriores están apoyados enel estudio de Kantoff(5), en el que sedemuestra el beneficio terapéutico de estacombinación con mejoría del dolor pero noasí en la sobrevida. Ellos incorporaron lamedición del PSA como parámetro demejoría y pudieron observar como unadisminución de los valores del PSA en masdel 50% esta asociado con mejoría de lasobrevida de estos pacientes.

Recomendación grado AConsiderar el empleo de la combinaciónde Prednisona y Mitoxantrone parapacientes con enfermedad avanzadahormono-independiente y sintomática,que no hayan tenido respuesta a manejopaliativo con otras medidas terapéuticas.

Nivel de Evidencia I. Otros agentesquimioterapéuticos estudiados son el suraminy la asociación de este con prednisona a dosisde 40 mgs (6). En este se demostró mejoríade la respuesta al dolor en el grupo desuramin+hidrocortisona que en el de placebo+ hidrocortisona de 43 al 28% ( P 0.01), ymejoría del tiempo de respuesta de 69 a 240días. El tiempo de respuesta en el grupoterapéutico fue mayor y representativo enaquellos que obtuvieron una disminución delPSA en mas del 50%.

Otras múltiples combinaciones de agentesquimioterapéuticos han sido empleadas en elmanejo de esta entidad. Dentro de estas lacombinación de estramustina mas vinblastina

ha demostrado beneficioterapéutico.(7). Nuevos agentes comoel cisplatino y carboplatino se haninvestigado en este grupo de pacientes,siendo los resultados alentadores enpacientes con enfermedad agresiva(8).Se han reportado otras múltiplescombinaciones de agentesquimioterapéuticos, como sonestramustina+paclitaxel,estramustina+docetaxel,estramustina+etoposido,ciclofosfamida oral,ciclofosfamida+etoposido,estramustina+etoposido+platino,estramustina+etoposide+paclitaxel,adriamicina+ketoconazole,adriamicina+ketoconazole yvinblastina+estramustina: Sonestudios bien diseñados pero conseguimiento limitado y escaso númerode pacientes. Solo se deben considerarcomo opciones bajo condicionesexperimentales.

Recomendación grado BConsiderar el empleo de otrascombinaciones de agentescitotóxicos en pacientes conenfermedad avanzada ysintomáticos que sean incluidosen protocolos de investigación,o aquellos pacientes candidatosa quimioterapia paliativa, quepresenten falta de respuesta otoxicidad severa al esquemaanterior deban cambiar deesquema quimioterapéutico.

Nivel de evidencia I. Se debe tenerpresente es la del llamado Síndromede supresión de los antiandrógenos.Este fenómeno, descrito por Kelly en1993 (2), en el cual se observa ladisminución del PSA al descontinuar elantiandrógeno está presente en cercadel 20% de los pacientes que estabanrecibiendo flutamida como parte deltratamiento del CaP avanzado en

bloqueo androgénico total. Este mismosíndrome se ha descrito con los otrosantiandrógenos tales como la bicalutamida yel Acetato de ciproterona. La respuesta a lasupresión del antiandrógeno tiene unaduración de 3 a 5 meses pero se hanreportado casos con respuesta superior a los2 años. Su mecanismo no está bienentendido pero puede ser atribuible amutaciones inducidas por el antiandrógenoen el receptor androgénico en la célulatumoral (3).

Recomendación Grado AEn pacientes que estén recibiendoantiandrógenos como parte de lamanipulación hormonal, y presentenevidencia de progresión de la enfermedadbien por síntomas clínicos o elevacióndel PSA, se debe suspender elantiandrógeno que esta recibiendo, yrevaluar la respuesta de la enfermedad aesta medida terapéutica.

DISCUSIÓN

En el curso del tratamiento del CaP avanzadotodo paciente, llegará a la hormono-independencia inevitablemente, y esto esindependiente de la modalidad terapéuticainicial y de su resultado que de esta se hayatenido.Se debe iniciar por la confirmación de losniveles hormonales de castración, tomandouna determinación de testosterona bien libreo total en suero. Existe una serie reportada enque en el 11% de las pacientes castrados nose habían logrado los niveles hormonales decastración y tuvieron respuesta a terapia conDietilestilbestrol (1).

El paso siguiente consiste en considerarterapia hormonal de segunda línea entre lascuales se encuentran las mencionadas en estarevisión.

El empleo de agentes citotóxicos en eltratamiento del CAP avanzado y

hormonorefractario esta descrito desde1970 pero sus resultados fuerondesalentadores. En la ultima década haresurgido el interés por estos agentescomo medida paliativa en lospacientes con CaP avanzado ysintomático. Nuevos parámetros demedición de la respuesta terapéuticacomo son el PSA y los índices deCalidad de Vida han demostradorespuesta de la enfermedad a agentesque se consideraban bajo otrosparámetros inactivos.

Los diferentes esquemas utilizados solohan logrado hasta el momentomodificar estos parámetros pero enningún momento han demostradoprolongación de la expectativa devida. Se puede concluir que laquimioterapia tiene un lugar en elmanejo paliativo del CaP hormono-independiente. No se ha tenidoaumento de la sobrevida con estosregímenes terapéuticos pero si mejoríaobjetiva de parámetros tales comodolor, calidad de vida y niveles dePSA.

Se considera que estas opciones deben estarentre las que ofrecemos a los pacientes conenfermedad avanzada

sintomática, se debe hacer el esfuerzo decrear clínicas de referencia para estos casos,racionalizando así los esquemas detratamiento e incluyendo a los pacientes encuestión en protocolos de investigación quepermitan obtener datos locales de larespuesta a estos esquemas.

BIBLIOGRAFÍA

_____________________________1. .Klugo, R.C., Farah,R.A. and Cerny,J.C. Bilateral orchedectomy for carcinoma of the prostate:response of serum testosterone and clinical response to estrogen therapy. Urology, 17: 49,1981.2. Kelly, W.K. and Scher,H.I.: Próstata specific antigen decline after antiandrogen withdrawl: theflutamide withdral syndrome. J.Urol., 149:607,19933. Fenton, M.A., Shuster,T.D.,Fertig,A.M. et al: Functional charecterizacion of mutant androgenreceptors from androgen-independent prostate cáncer. Clin Cáncer Res..,#: 1383,19974. Tannock, I.F., Osoba, D, Stochler, M.R.:Chemoterapy with mitoxantrone plus prednisone orprednisone alone for symptomatic hormone-resistant prostate cáncer: A Canadian randomizedtrial with palliative end point. J Clin Oncol 6:1756-1764,19965. Kantoff, P.W., Halabi, S. , Conaway,M. et al : Hydrocortisone With or Witout Mitoxantrone inMen With Hormone-Refractory Prostate Cáncer: Results of the Cáncer

5. INMUNOTERAPIA PARA ELTRATAMIENTO DELCARCINOMA AVANZADO DEPRÓSTATA HORMONOINSENSIBLE

METODOLOGÍA

Se reunió la literatura sobre el temamediante búsquedas en Medline desde1990 hasta 2000, Medscape desde1962 hasta 2000, CochraneCollaboration desde 1990, Bestevidence desde 1990, infotrieve desde1995 y healthgate desde 1995. Seutilizaron los términos MESH prostatecáncer, inmunotherapy, Vaccines, Seexcluyeron todos los artículos deinvestigación básica y solo seincluyeron estudios clínicosindependientes de su estructura. No seobtuvieron referencias en CochraneColaboration ni en Best Evidence.

RESULTADOS

Se obtuvieron 4 referencias quecorresponden a revisiones de laliteratura. y en la cuales se revisanaspectos de inmunoterapia activa ypasiva así como terapia génica.

Ninguna de estas incluye metanálisis niestudios clínicos aleatorizados. Todos losestudios incluidos en las revisiones son seriesde casos en general de fase uno.

DISCUSIÓN Y RECOMENDACIONES

Nivel de evidencia III. Las diversasmodalidades de inmunoterapia podránconstituirse como posibilidades de manejodel cáncer de próstata en el futuro. Sudesarrollo actual es todavía experimental.

Recomendación grado CLas diversas modalidades deinmunoterapia podrían ser utilizadas comoopción de manejo del carcinoma depróstata avanzado hormono-independienteen ámbitos experimentales.

BIBLIOGRAFÍA

_______________________________1. Tjoa B. et.al. Vaccine therapy for prostate cancer. Urologic clinics of North America 26: (2)365-374 , 19992. Palapattu G. et.al. Gene Therapy for prostate cancer. Urologic clinics of North America. 26(2) 353-363, 1999.3. Hwang L., Fein S. Prostate Cancer Vaccines: current status. Seminars in oncology 26 (2)192-201, 1999.4. Harris D. et. al. Inmunologic approaches to the treatment of prostate cancer. Seminar inoncology 26 (4): 439-447 1999.5. Rosenberg S, Lotze M. Experience with the use of high-dose interleukin-2 in the treatmentof 652 cancer patients. Annals of Surgery 210: 474, 1989.

6. RADIOFÁRMACOS PARA ELTRATAMIENTO DELCARCINOMA AVANZADO DEPRÓSTATA HORMONOINSENSIBLE.

METODOLOGÍA

Se reunió la literatura sobre el temamediante búsquedas en Medline desde1990 hasta 2000, Medscape desde 1962hasta 2000, Cochrane Collaborationdesde 1990, Best evidence desde 1990,infotrieve desde 1995 y healthgate desde1995. Se utilizaron los términos MESHprostate cáncer, radioisotopes rhenium,phosphorus, samarium, y strontium. Seexcluyeron todos los artículos deinvestigación básica y solo se incluyeronestudios clínicos independientemente desu estructura. No se obtuvieronreferencias en Cochrane Colaborationni en Best Evidence.

RESULTADOS

Se obtuvieron 21 referencias de uso deradiofármacos para el tratamiento delcáncer de próstata avanzado. De estas,tres (8,9,10) corresponden a estudiosaleatorizados multicéntricos todosevaluando el uso de estroncio 89. Lasdemás referencias son series de casosevaluando el uso de estroncio yagentes quimioterápicos y reportespreliminares de uso de los demásradiofármacos.

DISCUSIÓN YRECOMENDACIONES

Nivel de evidencia I. El estroncioes más efectivo que el placebo en eltratamiento del Cáncer de próstatametastásico hormono-independiente.Con placebo se tarda 20 semanas para

desarrollar un nuevo sitio doloroso mientrasque con el estroncio el periodo es de 35semanas. El PSA se dobla en 6 semanas paraplacebo vs 19 con estroncio. Hay así mismodisminución en el uso de analgésicos, mejoríaen la actividad física, menos sitios nuevos dedolor óseo, reducción del APE, la fosfatasaalcalina y la fosfatasa ácida prostática. El usode estroncio 89 postpone la necesidad deradioterapia externa en 35 semanas vs 20.3en el placebo.

No hay diferencia en la sobrevida cuando secomparan el estroncio 89 y la radioterapiaexterna local o hemicorporal para eltratamiento del cáncer de próstatametastásico hormono-independiente. Sí seobserva que hay menos sitios nuevos dedolor cuando se compara con la radioterapiaexterna local o hemicorporal.

Recomendación grado AEn pacientes con Carcinoma de lapróstata hormono-independiente sonigualmente efectivos el estroncio 89 y laradioterapia externa local o hemicorporalpara la paliación del dolor y para laprolongación de la sobrevida.

Nivel de evidencia III. La asociación deestroncio 89 y carboplatino sugiere unamejoría en la sobrevida, no siendo ladiferencia estadísticamente significativa. Laasociación con cisplatino puede disminuir elrequerimiento analgésico con baja toxicidad.La asociación con doxorubicina sugiere unamejoría en la sobrevida. El uso de estroncioasociado a radioterapia externa es costoefectivo cuando se miden todos los gastos enque incurre un paciente refractario a lasmanipulaciones hormonales.

Recomendación grado CLa asociación de estroncio concarboplatino, cisplatino o doxorubicinapodría mejorar la sobrevida de lospacientes con CAP hormono-

independiente. La asociación deestroncio a radioterapia externapodría disminuir los costos demanejo de los pacientes con CAPhormono-independiente.

Nivel de evidencia III. El uso deradioisótopos diferentes del estroncio89 (fósforo 32, samario 153 EDTMP,renio-186 HEDP, yodo 131, estaño117 e itrio90) ofrecen alguna mejoríatransitoria en el tratamiento delcarcinoma de la próstata hormono-independiente manifiestas comodisminución del dolor o disminuciónen el numero de metástasis

Recomendación grado CEl uso de radioisótopos diferentesdel estroncio 89 en carcinoma dela próstata hormono-independientepodría ser una opción en ámbitosexperimentales.

Nivel de evidencia II. Los ensayosclínicos con estroncio utilizaron lareducción del dolor como el puntofinal para valorar la eficacia. Losradioisótopos solos produjeron unalivio similar a la radioterapia.

El hallazgo más notable fue un significativomenor número de nuevos sitios dolorosos enlos grupos de estroncio 89 comparados conlos controles. Tanto la irradiaciónhemicorporal como los radioisótopos tienenla potencialidad de reducir los nuevos sitiosde dolor. (5)

Recomendación grado BLa Terapia con estroncio – 89 debe serconsiderada para el manejo del doloróseo secundario a compromisometastático de carcinoma de próstatahormono-independiente como desegunda línea, por razón de su costo.

Los radioisótopos tienen mayor toxicidadhematológica. Las estimaciones decalidad de vida fueron mejores pararadioterapia y estroncio 89 que pararadioterapia y placebo.

BIBLIOGRAFÍA

_______________________________1. Friedland J. Local and systemic radiation for palliation of metastatic disease. UrologicClinics of North America 26 (2): 391-399, 1999.2. Silberstein E., Elgazzar A,, Kapilivsky A.. Phosphorus-32 radiopharmaceuticals for thetreatment of painful osseous metastases. Seminars in nuclear medicine. 22(1) 17-27, 1992.3. Robinson R., Preston D. Et.al. Stontium 89 therapy for the palliation of pain due toosseous metastases. JAMA 274 (5)420-424, 1995.4. Laing AH, Ackery DM Baylly RJ, et.al. Strontium Cloride for pain palliation in prostaticskeletal malignancy. British Journal of radiology . 64 816 822, 1991.5. De Klerk J.M., ZonnenbergBA, et.al., Dose escalation Study of rhenium 186hidroxyethilidene diphosfonate in patients with metastasic prostate cancer. European Journalof Nuclear Medicine.21 1114 1120 , 1994.6. Krishnamurthy G.- Et. Al. Pharmacokinetics and imaging characteristics in patients withmetastatic bone pain. Journal of Nuclear Medicien 38 (2 230-237, 1997.8. Bolger JJ, Dearnaley DP, Kirk D..Strontium 89 versus external beam radiotherapy inpatients with painful bone metastasis secondary to prostate cancer. Preliminary report of amulticenter trail. Seminars in oncology 20 (3) 32-33 1993.9. Quilty PM, Kirk D., Bolger JJ et al. A comparison of the palliative effects of strontium 89and external beam radiotherapy in metastatic prostate cancer. Radiotherapy and oncology 31(1) 33-40 1994.10. Porter At. McEwan A.J. et.al. Results of a randomized phase III trial to evaluate theefficacy of strontium 89 adyuvant to local field irradiation in the management of endocrineresistan metastatic prostate cancer. International journal of radiation oncology, biology andphysics 23 (3) 207 –214, 1992.11. Sciuto R. Maini CL, Tofani A. Radiosensitation with low dose carboplatin enhances painpalliation in radioisotope therapy with strontium . Nucelar medicine. 17 (8) 1996.12. Tu. S.M. et.al. Strontium combined with doxorubicin in the treatment of patients withandrogen independent prostate cancer. Urol oncol. 2 (1) 1997.13. MalmbergI. Persson u, ask A. Painful bone metastasis in hormone refractory prostatecancer . economic costs in strontium 89 and or external radiotherapy. Urology 50: 747 7531997.14. Mertens W. Porter A. Reid R. Strontium and low dose infusion cisplatin in patiens withhormone refractory prostate carcinoma. PrelimInary Report. JournAL of Nuclear Medicine 33(8) 1992.15. Robinson R. Preston DF. Schretelbein M. Stroution 89 therapy for the palliation of paindue to osseous metastases JAMA. 274 : 420 - 424. 199516. Schmidt GG Firusian N. 89. Sr For the treatment of incurable pain in patients withneoplastic osseous infiltrations. Int. J. Clin Pharmacol ther Toxicol. 9 - 199 - 205. 1974

RECOMENDACIONES

1. Recomendación Grado AEn los pacientes con cáncer depróstata metastásico que inicianterapia hormonal de primera línea sedeben ofrecer la Orquidectomía, losanálogos de la LHRH o el DES 3mg/día como opciones de monoterapiaigualmente eficaces.

2. Recomendación Grado ALos pacientes que inician terapiahormonal de primera línea conantiandrógenos no esteroideos comomonoterapia, deben conocer latendencia hacia una sobrevida menory mayores efectos secundarios encomparación con la castraciónquirúrgica o médica con análogos dela de la LHRH.

3. Recomendación Grado ACon base en la evidencia disponibleno se recomienda el uso rutinario delbloqueo androgénico máximo ocombinado como terapia hormonal deprimera línea.

4. Recomendación Grado CA pesar de las ventajas en calidad devida y en los costos, la ablaciónandrogénica intermitente debeconsiderarse como una modalidad detratamiento en investigación en lospacientes con carcinoma de próstatametastático.

5. Recomendación Grado BEn pacientes con enfermedadmetastásica ósea detectada(sintomática y no sintomática) serecomienda el inicio del bloqueoandrogénico al momento deldiagnóstico.

6. Recomendación grado BLa radioterapia externa se debeconsiderar como terapia de primera

línea en el caso de metástasis óseas dolorosasen pacientes hormono-independientes. Laradioterapia se considera costo efectiva ennuestro medio.

7. Recomendación grado CEl Ketoconazol solo o asociado concorticoides, produce disminución significativade los niveles de testosterona, a corto plazo ycon efecto de corta duración en pacientes concarcinoma de próstata metastásico.

8. Recomendación grado C.El ketoconazole no se recomienda comomonoterapia para el manejo del carcinomade próstata avanzado dados sus efectoscolaterales. Su beneficio se limita al manejode las complicaciones agudas propias delcarcinoma prostático.

9.Recomendación grado AConsiderar el emplear la combinación dePrednisona y Mitoxantrone para pacientescon enfermedad avanzada hormono-independiente y sintomática, que no hayantenido respuesta a manejo paliativo con otrasmedidas terapéuticas.

10. Recomendación grado BConsiderar el empleo de otras combinacionesde agentes citotóxicos en pacientes conenfermedad avanzada y sintomáticos quesean incluidos en protocolos de investigación,o aquellos pacientes candidatos aquimioterapia paliativa, que presenten faltade respuesta o toxicidad severa al esquemaanterior deban cambiar de esquemaquimioterapéutico.

11. Recomendación Grado AEn pacientes que estén recibiendoantiandrógenos como parte de lamanipulación hormonal, y presentenevidencia de progresión de la enfermedadbien por síntomas clínicos o elevación delPSA, se debe suspender el antiandrógenoque esta recibiendo, y revaluar la respuestade la enfermedad a esta medida terapéutica.

12. Recomendación grado CLas diversas modalidades deinmunoterapia podrían ser utilizadascomo opción de manejo del carcinomade próstata avanzado hormono-independiente en ámbitosexperimentales.

13. Recomendación grado AEn pacientes con Carcinoma de lapróstata hormono-independiente sonigualmente efectivos el estroncio 89 yla radioterapia externa local ohemicorporal para la paliación deldolor y para la prolongación de lasobrevida.

14. Recomendación grado CLa asociación de estroncio concarboplatino, cisplatino o doxorubicinapodría mejorar la sobrevida de lospacientes con CAP hormono-independiente. La asociación deestroncio a radioterapia externa podríadisminuir los costos de manejo de lospacientes con CAP hormono-independiente.

15. Recomendación grado CEl uso de radioisótopos diferentes delestroncio 89 en carcinoma de la próstatahormono-independiente podría ser unaopción en ámbitos experimentales.

16. Recomendación grado BLa Terapia con estroncio – 89 debe serconsiderada para el manejo del dolor óseosecundario a compromiso metastático decarcinoma de próstata hormono-independiente como de segunda línea, porrazón de su costo.