guia final emc 2011

IMSS INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL

SEGURIDAD Y SOLIDARIDAD SOCIAL

DIRECCIÓN DE PRESTACIONES MÉDICAS

UNIDAD DE SALUD PÚBLICA

COORDINACIÓN DE PROGRAMAS INTEGRADOS DE SALUD

Lineamiento Técnico Médico para la Detección y Atención Integral Enfermedades Metabólicas Congénitas

2011

Figura

DIRECTORIO

DIRECTOR GENERAL Daniel Karam Toumeh

DIRECTOR DE PRESTACIONES MÉDICAS Santiago Echevarría Zuno

Álvaro Julian Mar Obeso Titular de la Unidad de Salud Pública

Francisco José Sandoval Castellanos

Titular de la Unidad de Atención Médica

Alberto Lifshitz Guinzberg Titular de la Unidad de Educación, Investigación y Políticas de Salud

Irma H. Fernández Gárate

Coordinadora de Programas Integrados de Salud

Víctor Hugo Borja Aburto Coordinador de Vigilancia Epidemiológica y Apoyo en Contingencias

José de Jesús González Izquierdo

Coordinador de Unidades Médicas de Alta Especialidad

Leticia Aguilar Sánchez Coordinadora de Áreas Médicas

Miguel Ángel Rodríguez Díaz Ponce Coordinador de Planeación de Salud

Salvador Casares Queralt

Coordinador de Educación en Salud

Fabio Abdel Salamanca Gómez Coordinador de Investigación en Salud

Rafael Rodríguez Cabrera

Coordinador de Salud en el Trabajo

Sergio Alejandro Morales Rojas Coordinador de Planeación de Infraestructura Médica

ÍNDICE

Capitulo 1 Detección, Seguimiento y Control

Introducción

1.1 Concepto

1.2 Legislación

1.3 Antecedentes

1.4 Objetivos

1.5 Metas

1.6 Estrategias

1.7 Organización

1.8 Acciones

1.8.1 Detección

1.8.2 Toma de muestra

1.8.3 Conservación y transporte de muestras

1.8.4 Ejemplo de toma de muestra adecuada

1.8.5 Ejemplos de toma de muestra inadecuada

1.8.6 Resultados de Laboratorio: Valores, Nivel de Corte, Interpretación

1.9 Procesamiento de Muestras y Emisión de Resultados

1.10 Seguimiento y Control

1.10.1 Información

1.10.2 Clasificación final

1.10.3 Notificación

1.11 Seguimiento y Actividades por Nivel de Atención

1.11.1 Primer Nivel de Atención

1.11.2 Segundo y Tercer Nivel de Atención

1.11.3 Nivel Delegacional y Central

1.12 Capacitación

1.13 Educación para la Salud

1.14. Recursos

1.15. Evaluación

1.16 Anexos

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Capítulo 2 Atención Integral de Hipotiroidismo Congénito

Introducción

2.1 Concepto

2.2 Clasificación

2.2.1 Hipotiroidismo Primario

2.2.2 Hipotiroidismo Transitorio

2.2.3 Hipotiroidismo Compensado

2.2.4 Hipotiroidismo Primario de Inicio Tardío

2.2.5 Síndrome del Enfermo Eutiroideo






2.5 Bibliografía para Hipotiroidismo congénito

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Capítulo3 Atención Integral de Hiperplasia Adrenal Congénita (Deficiencia de 21 Hidroxilasa)

Introducción

3.1 Concepto

3.2 Clasificación

3.2.1 Forma Clásica

3.2.2 Forma Tardía

3.2.3 Forma Críptica

3.3 Diagnóstico Clínico

3.3.1 Forma Clásica Variedad Perdedora de Sal

3.3.2 Forma Virilizante Simple

3.3.3 Forma Tardía


3.4 Diagnóstico de Laboratorio

3.4.1 Toma y Envío de Muestras al Centro de Referencia Nacional para el diagnostico de HAC

3.4.2 Control Radiológico

3.5 Tratamiento

3.5.1 Tratamiento de la Crisis Adrenal

3.5.2 Tratamiento de Mantenimiento.

3.5.3 Tratamiento Quirúrgico

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3.5.4 Manejo Emocional

3.6 Seguimiento y Control Médico

3.6.1 Características Clínicas

3.6.2 Criterios Bioquímicos

3.6.3 Criterios Radiológicos

3.6.4 Estrategias Específicas


3.7.1 Primer Nivel de atención

3.7.2 Segundo Nivel de Atención

3.7.3 Tercer Nivel de Atención



3.9. Bibliografía para Hiperplasia Adrenal Congénita

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Capítulo 4 Atención Integral de la Fenilcetonuria

Introducción

4.1 Concepto

4.2 Clasificación

4.2.1 Fenilcetonuria Clásica

4.2.2 Hiperfenilalaninemia Benigna (No PKU)

4.2.3 Hiperfenilalaninemia Transitoria

4.2.4 Deficiencias en el Cofactor BH4

4.2.5 Defectos en la Dihidropteridina Reductasa (DHPR)

4.2.6 Síndrome de Fenilcetonuria Materna


4.4 Diagnóstico de laboratorio

4.4.1 Diagnóstico de Certeza

4.4.2 Estudios Complementarios

4.5 Tratamiento Nutricional

4.6 Otros tratamientos

4.7 Seguimiento y Actividades por Niveles de Atención



4.7.3 Tercer- Nivel de atención


4.8. Educación Para la Salud

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4.9 Bibliografía para Fenilcetonuria 61

Capítulo 5 Atención Integral de la Deficiencia de Biotinidasa

Introducción

5.1 Concepto

5.2 Clasificación

5.2.1 Deficiencia Profunda

5.2.2 Deficiencia Parcial



5.4.1 Caracterización del Comportamiento Bioquímico


5.4.3.Estudios Complementarios

5.4.4 Otros Estudios

5.4.5 Diagnóstico Diferencial

5.5 Tratamiento








5.9 Bibliografía para Deficiencia de Biotinidasa

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Detección, Seguimiento y

Control

Introducción La Dirección de Prestaciones Médicas del Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS), a

partir del 2005 desarrolla el tamiz neonatal ampliado para el diagnóstico y tratamiento

oportunos asimismo realizar el seguimiento de los casos de enfermedades metabólicas

congénitas: hipotiroidismo congénito, hiperplasia adrenal congénita por deficiencia de 21

hidroxilasa, fenilcetonuria y deficiencia de biotinidasa; con el propósito de evitar el

retraso físico, mental, asignación incorrecta del sexo, otras secuelas e incluso la muerte

que pueden presentarse en estos padecimientos.

1.1 Concepto La detección de enfermedades metabólicas congénitas (EMC) consiste en la medición de la hormona estimulante de

tiroides (TSH), 17 alfa hidroxiprogesterona (17- OHP4), fenilalanina (Phe) y biotinidasa (B) en sangre de talón del

recién nacido entre el tercero y quinto día de vida.

1.2 Legislación - NOM-034-SSA2-2003: "Para la prevención y control de los defectos al nacimiento".

- NOM-007-SSA2-1993 “Atención de la mujer durante el embarazo, parto y puerperio y del recién nacido".

- NOM -017 SSA2-1994 "Para la vigilancia epidemiológica".

- NOM -031-SSA2-1999 “Para la atención a la salud del niño”

- IMSS 2000-001-019 “Norma que establece las Disposiciones para la Aplicación de los Programas Integrados

de Salud PREVENIMSS, en el Instituto Mexicano del Seguro Social”

1.3 Antecedentes El IMSS inició en el año 1998 la detección de Hipotiroidismo Congénito (HC) mediante la realización del tamiz

neonatal. En el año 2005 se amplió la detección a Hiperplasia Adrenal Congénita (HAC), Fenilcetonuria (PKU) y

Deficiencia de Biotinidasa (DB), con el apoyo de un laboratorio de detección de enfermedades metabólicas

congénitas en cada una de las delegaciones del Instituto.

1.4 Objetivos

1.4.1 Objetivos Generales

- Difundir y unificar entre el personal de salud en las unidades médicas de los tres niveles de atención del

Instituto, los elementos técnico-médicos y administrativos para realizar en forma sistematizada, secuencial y

coordinada las actividades relacionadas con el componente de detección de enfermedades metabólicas

congénitas.

- Difundir y unificar entre el personal de salud, el manejo de los pacientes con enfermedades metabólicas

congénitas, para evitar el retraso mental y/o físico, asignación incorrecta del sexo, otras secuelas, la muerte y

elevar la calidad de vida en los niños con enfermedades metabólicas congénitas (HC, HAC, PKU y DB) al

realizar la detección en el neonato y establecer el diagnóstico y tratamiento oportuno.

1.4.2 Objetivos Específicos

- Realizar la detección de TSH, 17-OHP4, Phe y DB en los recién nacidos del tercero al quinto día de vida en las

unidades médicas.

- Identificar la prevalencia de HC, HAC, PKU y DB en los recién nacidos derechohabientes del Instituto.

- Garantizar el diagnostico de certeza, el tratamiento y control de los niños con EMC.

1.5 Metas

La estimación anual del número de nacimientos esperados en cada unidad hospitalaria de las delegaciones, sirve

para calcular los insumos y detecciones a realizar en los recién nacidos derechohabientes y se considera el 100% a

lograr en las siguientes metas:

- Realizar la detección en más del 95% de los recién nacidos derechohabientes mediante la determinación de

TSH, Phe, 17-OHP4 y B en muestra de sangre de talón colectada en papel filtro del tercer al quinto día de vida

para detección de para detección de HC, HAC, PKU Y DB.

- Localizar el 100% de los casos sospechosos o probables en menos de 72 horas, ante un resultado de

laboratorio elevado en alguna de las pruebas para estas enfermedades.

- Proporcionar atención médica especializada en las primeras 72 horas posteriores al reporte de caso probable

de cada una de estas enfermedades

- Realizar los estudios confirmatorios al 100% de los casos probables de estas enfermedades y proporcionar

atención médica especializada cuando sea el caso.

- Establecer el tratamiento específico antes de los 30 días de vida en el 100% de los casos confirmados en cada

una de estas enfermedades.

- Realizar el seguimiento clínico, epidemiológico y cognitivo del 100% de los casos confirmados hasta la edad

adulta.

1.6 Estrategas

Coordinar las actividades del personal de salud en las unidades médicas de los tres niveles de atención para brindar

un manejo oportuno e integral a los recién nacidos derechohabientes con alguna de las enfermedades metabólicas

congénitas, con el apoyo del nivel delegacional y normativo para la gestión de insumos y equipos de laboratorio, así

como la asesoría técnica, información, supervisión, y evaluación.

1.7 Organización

El desarrollo de las actividades relacionadas con la atención integral de las enfermedades metabólicas congénitas

se sustenta en la normatividad vigente institucional.

1.8 Acciones

1.8.1 Detección

Se realiza entre el tercer y quinto día de vida por personal de enfermería encargado y capacitado quien

tomará la muestra de sangre de talón a todos los recién nacidos derechohabientes. La muestra que no reúna

las características descritas deberá obtenerse otra de manera inmediata.

1.8.2 Toma de muestra

- Para garantizar el éxito durante a atención integral de estas enfermedades metabólicas congénitas

depende, en gran medida que se efectúe el procedimiento oportuno y correcto para obtener y manejar la

muestra. Ello facilita en el laboratorio de detección de enfermedades metabólicas congénitas, su

procesamiento inmediato y la emisión de resultados confiables, que permitan generar acciones oportunas

para la localización y diagnóstico definitivo de los casos.

- La muestra se tomará previa información y autorización verbal de las madres. El procedimiento para la

obtención de la muestra de sangre de talón, se describe a continuación:

1.8.2.1 Procedimiento para la toma de muestra

Material y equipo:

- Torundas de algodón

- Alcohol etílico (no utilizar antisépticos yodados)

- Lanceta estéril automática

- Papel filtro específico para recolectar sangre

- Ficha de identificación

- Libreta para control de muestras enviadas a procesar

- Bolígrafo

1.8.2.2 Registro

- El papel filtro y la ficha de identificación deben llenarse por

la enfermera responsable de la toma de muestra.

- Se debe verificar que el número de folio de la ficha de

identificación y el papel filtro correspondan, por lo que se

recomienda que ambos documentos se engrapen para que

permanezcan unidos y evitar errores de identificación.

- El papel de filtro debe rotularse con bolígrafo y evitar tocar

los círculos de recolección de la muestra

1.8.2.3 Descripción de la técnica para la toma de la muestra

Coloque al recién nacido en posición decúbito dorsal.

a) Descubra cualquiera de los pies, e identifique el área de

punción en el talón, a los lados de dos líneas imaginarias,

una que va de la mitad del primer dedo hacia el talón y la

otra que va desde el pliegue interdigital del cuarto y quinto

dedo hacia el talón.

b) Inmovilice gentilmente el pie.

c) Limpie con la torunda alcoholada el área a puncionar y

deje evaporar el exceso de alcohol (no utilice

antisépticos).

d) Sostenga la lanceta en el sitio de punción y presione

moderadamente el disparador con el dedo pulgar para

realizar la punción.

e) Suelte después de tres segundos el disparador,

manteniendo la lanceta en el sitio de punción.

f) Retire la lanceta y deséchela.

g) Aplique las medidas de bioseguridad en el material

utilizado.

NOTA: Si el flujo de sangre disminuye y los círculos no pueden llenarse, hay que repetir el procedimiento, en un sitio de punción diferente en el talón asegurándose de usar una nueva lanceta estéril.

h) Tenga cuidado de no exprimir el área vecina, ya que se producirá hemólisis mezclándose el líquido intersticial con las gotas de sangre.

i) Si la sangre no fluyera, coloque el pie por debajo del nivel del corazón y frote la pierna para producir una mayor afluencia de sangre al pie.

j) Elimine la primera gota con un algodón limpio sin alcohol y espere que se forme una segunda gota. Ponga en contacto la superficie del papel filtro con la gota de sangre, cuidando de no apoyar el talón y deje que se impregne el círculo por completo.

k) Ponga en contacto la superficie del papel filtro con la

gota de sangre, cuidando de no apoyar el talón y deje

que se impregne el círculo por completo.

l) La gota debe ser lo suficientemente grande para saturar

el círculo completo e impregnar la cara posterior del

papel filtro (más de 0.5 cm. de diámetro).

m) Espere una nueva gota.

n) Nuevamente ponga en contacto el papel filtro con la gota

de sangre como se refirió en el inciso k), para llenar el

segundo círculo.

o) Repita el mismo procedimiento hasta que haya llenado

perfectamente los círculos del papel filtro.

p) Una vez completa la recolección de sangre, levante el

pie del niño por arriba del nivel del corazón y presione el

área de punción con un algodón limpio hasta que cese el

sangrado.

q) Las muestras previamente validadas, fichas de

identificación, listado nominal y oficio, se enviarán todos

los días al laboratorio delegacional de detección de

enfermedades metabólicas congénitas.

1.8.3 Conservación y transporte de muestras

a) La muestra completamente seca con la ficha de

identificación, dentro de un sobre de papel protegido

con una bolsa de plástico, deberá mantenerse en

refrigeración a temperatura de 4 a 8 °C., en la unidad

médica, durante el envío y hasta su arribo al

laboratorio delegacional de detección de enfermedades

metabólicas congénitas.

b) En cada unidad se elaborará un listado nominal de las

muestras y el oficio correspondiente, que se enviará al

laboratorio de detección junto con el total de las

muestras y ficha de identificación.

c) Es importante señalar que las muestras deben

procesarse, inmediatamente en el laboratorio.

Observaciones Las muestras que técnicamente no sean satisfactorias o contengan una

cantidad insuficiente de sangre, no se procesarán, ya que de hacerlo se corre el riesgo

de obtener resultados falsos positivos. Por lo que es necesario solicitar

inmediatamente a la unidad médica una segunda muestra de sangre de talon del recièn

nacido para realizar el procedimiento descrito anteriormente.

1.8.4 Ejemplo de toma de muestra adecuada

1.8.5 Ejemplos de toma de muestra

inadecuada

a) Muestra insuficiente en cada círculo. Debido a que no se

absorbió suficiente sangre se impregnó un diámetro menor de

0.5 cm. en la parte posterior del papel filtro.

b) Papel filtro sobresaturado. Se debe a que varias gotas (más de

dos) de sangre se colocan en el mismo círculo. Nunca debe de

haber más de una gota de sangre por círculo.

Impregnación en forma irregular de una gota de sangre. Esto

sucede cuando la sangre se extiende sobre la piel y con el papel

filtro se trata de colectar toda la sangre.

c)

d) Muestra diluida, descolorida o incompleta. Esto sucede cuando

la sangre se mezcla con alcohol, agua, alimentos, soluciones

antisépticas u otras sustancias sobre la muestra.

1.8.6 Resultados de Laboratorio: Valores, Nivel de Corte, Interpretación

El análisis de las muestras de sangre con la técnica ELISA tiene una sensibilidad y especificidad mayor al

95%, por lo que los resultados permitirán identificar los casos probables durante la detección:

1.8.6.1 Valores Positivos (Caso probable) se considera cuando en todo recién nacido:

- Los valores de Hormona Estimulante de Tiroides (TSH) sean igual o mayor a 10 mUI/L en muestras

de sangre de talón.

- Los valores de 17 Alfa hidroxi Progesterona (17-OHP4) en muestras de sangre de talón de recién

nacido: con peso mayor de 2500 gramos sean igual o mayor a 40.15 ng/mI = 55 nmol/L (Factor de

conversión 0.73) y con peso menor de 2500 gramos sean igual o mayor a 60.0 ng/ml = 82 nmol/L

(Factor de conversión 0.73). Dado que el peso al nacer es un criterio mas objetivo en el algoritmo

clínico, se utilizará para establecer el punto de corte sin tomar en cuenta la edad gestacional.

- Los valores de fenilalanina (Phe) en muestras de sangre de talón sean mayor o igual a 4 mg/dl = 240

mol/L (Factor de conversión 60.54)

- Los valores de biotinidasa (B) en muestras de sangre de talón sean sin cambio de color ó púrpura

tenue (sin actividad).

Actividades a realizar cuando los valores son positivos (elevados)

- Se debe de procesar nuevamente (por duplicado) la muestra, para cumplir con los estándares

internacionales.

- Si en la primera muestra de talón de HC procesada por duplicado, el resultado es elevado, se debe

clasificar como caso probable, informar a la UMF de adscripción y a la Coordinación Delegacional

para localizar al paciente y referir a segundo nivel de atención médica para confirmación o descarte.

- En HAC, PKU ó DB si en la primera muestra de talón procesada por duplicado, el resultado es

elevado se debe clasificar como caso sospechoso e informar a la UMF de adscripción y a la

Coordinación Delegacional para localizar al paciente y tomar una segunda muestra de sangre de

talón en menos de tres días posteriores al recibir el resultado de laboratorio. Si en la segunda

muestra de talón se obtiene un resultado elevado se debe clasificar como caso probable.

NOTA: Nunca se debe promediar el resultado de las dos muestras de

talón procesadas obtenidas de un paciente.

1.8.6.2 Valores Negativos: se considera cuando

- Los valores de TSH se encuentran dentro de los límites normales: de 0.0-9.9 mUI/L en muestras de

sangre de talón.

- Los valores de 17 alfa hidroxi progesterona (17-OHP4) en muestras de sangre de talón de recién

nacido: con peso mayor de 2500 gramos se encuentren dentro de valores normales de O - 40.14

ng/mI = 0 - 54.9 nmol/L (Factor de conversión 0.73) y con peso menor de 2500 gramos se encuentren

dentro de valores normales de 0 – 59.9 ng/ml = 0 - 81 nmol/L (Factor de conversión 0.73).

- Los valores de fenilalanina (Phe) en muestras de sangre de talón se encuentren dentro de valores

normales de 0 -3.9 mg/dl = 0 - 236 mol/L (Factor de conversión 60.54)

- Los valores de biotinidasa (B) en muestras de sangre de talón sean de color púrpura (con actividad).

1.9 Procesamiento de Muestras y Emisión de Resultados

El procesamiento de las muestras, se realizará en el laboratorio de detección de enfermedades metabólicas

congénitas asignado:

- El personal del laboratorio clasifica las muestras por unidad médica, las revisa y validan antes de

iniciar su proceso.

- Las muestras inadecuadas se debe de notificar a la unidad médica para localizar al recién nacido y

tomar una nueva muestra de sangre de talón de acuerdo a lo mencionado en el apartado 1.8.2.

- El proceso de las muestras requiere que las actividades dentro del laboratorio se programen

cuidadosamente para que los resultados se emitan durante la jornada de trabajo todos los días.

- Las variables de las fichas de identificación se deben capturar al 100% por el personal técnico usando

el programa y la base de datos específicos.

- El equipo de laboratorio está conectado a la computadora y a una impresora, por lo que se podrán

obtener inmediatamente los resultados de las muestras procesadas, por el periodo y unidad médica

que se quiera consultar.

- El personal responsable del laboratorio delegacional de detección de enfermedades metabólicas

congénitas enviara los resultados de las muestras procesadas cada semana por la vía oficial de

correspondencia y electrónica al servicio de medicina preventiva de la Unidad de Medicina Familiar

de adscripción.

- El personal de laboratorio delegacional de detección requisitará el informe mensual de casos

probables identificados en ese periodo y lo enviará al responsable delegacional para su envío a Nivel

Central.

- Todos los laboratorios delegacionales de detección deben participar en el control de calidad interno y

externo por lo que enviarán la información requerida para estos fines en forma mensual al

responsable delegacional, que a su vez enviará a la División de Salud Reproductiva en la

Coordinación de Programas Integrados de Salud.

1.10 Seguimiento y Control

Es de gran importancia la participación de todas las áreas involucradas con el propósito de lograr que la

detección neonatal se realice en mas del 95% de los recién nacidos derechohabientes y los datos

capturados desde la detección, manejo integral, diagnóstico, tratamiento, seguimiento y control de los casos

identificados, permitirán concentrar, analizar e interpretar la información generada para la evaluación y

apoyo en la toma de decisiones

El seguimiento y análisis de la información generada de los eventos mencionados, son actividades de los

responsables de este componente a nivel operativo, delegacional y normativo, los cuales determinarán la

incidencia de la enfermedad y evaluarán su impacto en la población derechohabiente; de ellos depende

establecer las propuestas de mejora para la atención integral de los niños afectados.

Para el adecuado funcionamiento de la atención integral de las enfermedades metabólicas congénitas en el

cuadro N° 1 se enlistan los formatos específicos, la fuente de información y la periodicidad de su llenado.

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CUADRO No. 1

Formatos de información de Enfermedades Metabólicas Congénitas

FORMATO FUENTE DE INFORMACIÓN PERIODICIDAD

Ficha de identificación de casos de enfermedades metabólicas congénitas.

La madre del niño. Laboratorios de detección de enfermedades metabólicas congénitas.

En cada detección del recién nacido.

Emisión de resultados positivos y negativos del laboratorio delegacional de detección de enfermedades metabólicas congénitas por adscripción, al Servicio de Medicina Preventiva de la Unidad de Medicina Familiar

Software de Laboratorio de detección de enfermedades metabólicas congénitas.

Semanal

Notificación y seguimiento de caso de enfermedad metabólica congénita (es la misma para caso probable, descartado y confirmado).

En etapa de caso probable: Ficha de identificación y resultado de laboratorio. En etapa de confirmación o descarte: Expediente clínico del caso.

Inmediato. A partir de su identificación como caso probable. Al momento de su diagnóstico definitivo y posteriormente de acuerdo a los criterios de manejo integrado.

Informe mensual y autoevaluación. DATAMART (Sistema de Estadísticas Médicas). SIAIS (Sistema de Información de Atención Integral de Salud) RAIS (Registro Único de Actividades de Atención Integral de Salud). Expediente clínico de casos probables y confirmados.

Mensual.

Informe mensual de casos probables identificados en el laboratorio de detección.

Ficha de identificación de enfermedades metabólicas congénitas. Software del Laboratorio.

Mensual.

Informe semanal de casos nuevos de enfermedades transmisibles y no transmisibles.

Registro Único de Actividades de Atención Integral de Salud (RAIS). Expediente clínico de casos probables y confirmados.

Semanal.

Registro Único de Actividades de Atención Integral de Salud (RAIS).

Ficha de identificación de enfermedades metabólicas congénitas

En cada detección del recién nacido. Al identificarse un caso probable, descartado o confirmado.

Expediente clínico electrónico o expediente clínico por nivel de atención

Resultados de laboratorio de pruebas de detección, confirmación o descarte. Notas de referencia y contrarreferencia

Al identificarse un caso probable, descartado o confirmado.

Sistema de Información de Atención Integral de Salud (SIAIS).


En cada detección del recién nacido. Al identificarse un caso probable, descartado o confirmado.

Sistema Único Automatizado de Vigilancia Epidemiológica (SUAVE).


Al identificarse un caso probable, descartado o confirmado.

1.10.1 Información

Debe ser oportuna y veraz como un elemento imprescindible para el adecuado seguimiento y control de las

EMC, por lo que se requiere de la utilización, requisitazo y envío oportuno de los siguientes formatos y fuentes

de información:

1.10.1.1 Ficha de Identificación para la Detección de Enfermedades Metabólicas Congénitas (Anexo 1)

Será requisitada por el personal que realice la detección, la información que contiene son la base

para el seguimiento de los casos, ya que contiene elementos que permiten la localización inmediata

del recién nacido y los resultados obtenidos en los procesos.

1.10.1.2 Formato de Notificación y Seguimiento de Caso de Enfermedades Metabólicas Congénitas

(Anexo 2)

El médico epidemiólogo requisitará este formato en los casos probables, confirmados y

descartados de estas enfermedades

1.10.1.3 Formato de Informe mensual de casos probables en el laboratorio de detección de

enfermedades metabólicas congénitas (anexo 3)

El personal del laboratorio delegacional de detección, requisitará cada mes el informe de casos

probables identificados en ese periodo, y lo enviará al responsable delegacional para su envío al

Nivel Central.

1.10.1.4 Formato de Notificación Mensual de Cobertura y Actividades (Anexo 4)

En la unidad médica el médico epidemiólogo requisitará el formato de informe mensual de

cobertura y actividades en donde se describen las actividades de detección, seguimiento y control

de enfermedades metabólicas congénitas realizadas y la enviará al responsable delegacional

para su validación, previo a su envío a Nivel Central.

1.10.1.5 Formato de Control de Calidad Externo en el Laboratorio de Detección de Enfermedades

Metabólicas Congénitas

El responsable del laboratorio requisitará el formato de informe mensual de control de calidad

interno y externo de los procesos realizados y lo enviará al responsable delegacional para su

envío al equipo delegacional y el Nivel Central. Asimismo los laboratorios seleccionados enviarán

el correspondiente para el control de calidad externo a realizar en el CDC de Atlanta, Estados

Unidos de América.

1.10.1.6 Ficha de envío de Muestra al Centro de Referencia Nacional para el Diagnóstico y Control de

Hiperplasia Adrenal Congénita (anexo 5)

El Centro de Referencia Nacional del instituto para el Diagnóstico de Hiperplasia Adrenal

Congénita se ubica en la UMAE Hospital de Especialidades Centro Médico Nacional de Occidente

en la Delegación Jalisco, en donde se recibirán las muestras enviadas de acuerdo a lo normado,

para realizar las pruebas de confirmación de esta enfermedad por Radioinmunoensayo (RIA), en

conjunto con la ficha de envío.

1.10.2 Clasificación Final

1.10.2.1 Caso Probable, se considera cuando:

Ver 1.8.6.1 valores positivos (caso probable y 1.11.1 Seguimiento y Actividades en Primer Nivel de Atención

1.10.2.2 Caso Confirmado, se considera cuando

- El resultado de la prueba confirmatoria de hormonas tiroideas (perfil tiroideo)presente niveles de TSH

elevados y tiroxina (T4) disminuidos.

- El resultado de la prueba confirmatoria de determinación de 17-OHP4, Cortisol y Testosterona por

radioinmunoensayo RIA) presente niveles anormales

- El resultado de la prueba confirmatoria por cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC: high

performance liquid chromatography) presente niveles elevados de Phe

- El resultado de la prueba confirmatoria presente actividad de biotinidasa disminuida.

1.10.2.3 Caso Descartado, se considera cuando:

- El resultado de la prueba confirmatoria de hormonas tiroideas presenta niveles de TSH y Tiroxina (T4)

dentro de limites normales

- El resultado en la prueba confirmatoria de determinación de 17-OHP4, Cortisol y Testosterona por

radioinmunoensayo (RIA) presente y Cortisol dentro de

- El resultado de la prueba confirmatoria por cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC: high

performance liquid chromatography) presente niveles de Phe dentro de límites normales.

- límites normales.

- El resultado de la prueba confirmatoria presente actividad de biotinidasa dentro de limites normales

1.10.3 Notificación

Dentro de la atención integral de las enfermedades metabólicas congénitas, la notificación puede ser

inmediata, semanal y mensual utilizando la vía más expedita (vía electrónica, telefónica, fax, red institucional).

Ésta se inicia con el registro diario de las actividades en los formatos correspondientes, que deberán enviarse

a la brevedad por las unidades médicas de primer, segundo y tercer nivel de atención al responsable

delegacional para su análisis que posteriormente notificara a la División de Salud Reproductiva en la

Coordinación de Programas Integrados de Salud del Nivel Central.

1.10.3.1 Notificación Inmediata

El responsable del laboratorio de detección de EMC apoyado con la ficha de identificación notificará el caso

probable identificado probable se iniciaran las actividades correspondientes para localizar y referir a otros

niveles de atención.

El médico epidemiólogo de la UMF llenará el formato de notificación y seguimiento de caso (probable) de

enfermedad metabólica congénita (anexo 2), posteriormente capturara la información en la base de datos y

enviará de inmediato al responsable delegacional para su validación, quien a su vez la enviará al Nivel Central

para su notificación.

1.10.3.2 Notificación Semanal

El médico epidemiólogo en su unidad médica, validará semanalmente los registros de las pruebas de

detección de enfermedades metabólicas congénitas realizadas así como sus resultados y verificará su

captura en el SUAVE. Así mismo el responsable delegacional validara estas acciones previo a su envío al

Nivel Central (SIAIS y SUAVE).

1.10.3.3 Notificación Mensual

En la unidad de adscripción el médico epidemiólogo requisitará el formato de informe mensual de cobertura y

actividades de todas las pruebas de tamiz realizadas y la enviará al encargado delegacional de tamiz neonatal

para su validación, previo a su envío al Nivel Central.



- Promocionar la cita segura y sensibilizar a las mujeres embarazadas o puérperas sobre la importancia

de solicitar la detección de HC, HAC, PKU Y DB en una toma de muestra de sangre del talón del tercer

al quinto día de vida en el servicio de medicina preventiva (módulo PREVENIMSS) de su unidad médica

de adscripción.

- Investigar el resultado del tamiz neonatal en todo recién nacido a su cargo.

- Cuando en el laboratorio de detección los resultados indican que es un CASO PROBABLE de

hipotiroidismo congénito (primera muestra positiva), se deberá notificar de inmediato a la unidad médica

de adscripción y a la delegación, para localizar al paciente de inmediato (menos de 3 días) en su

domicilio, notificar a sus padres el resultado y citarlo a su unidad médica de adscripción.

- En el caso de identificar un caso sospechoso de HAC, PKU Y DB (primera muestra positiva) se deberá

notificar de inmediato a la Unidad de Medicina Familiar de adscripción y al responsable delegacional, el

personal de medicina preventiva de la UMF se coordinara con trabajo social para localizar al paciente

de inmediato (menos de 3 días) en su domicilio, notificar a sus padres el resultado y citarlo al servicio de

medicina preventiva de su Unidad de Medicina Familiar de adscripción para solicitar una segunda

muestra de sangre de talón. Si el resultado en la de laboratorio en la segunda muestra de sangre

de talón es elevado indica que es un caso probable, se deberá notificar de inmediato a la Unidad de

Medicina Familiar de adscripción y al responsable delegacional.

- Si se clasifica al recién nacido como caso probable de algunda de estas enfermedades metabólicas

congénitas, el personal de medicina preventiva de la UMF se coordinará con trabajo social para

localizar de nuevo al paciente (menos de 3 días) en su domicilio y de ese modo informar a los padres el

resultado e indicarle que acudan con su médico familiar para que de acuerdo a lo normado, lo refiera en

forma inmediata al hospital de 2° nivel de atención como una urgencia pediátrica.

- El médico Familiar de la Unidad de Medicina Familiar de adscripción del paciente confirmado o

descartado a alguna de estas enfermedades metabólicas congénitas por el medico tratante en las

unidades hospitalarias deberá llevar a cabo el control clínico, integración del expediente clínico y

seguimiento de acuerdo a la normatividad de atención médica

- El médico epidemiólogo de la unidad medica de adscripción requisitará el formato de notificación y

seguimiento de caso de enfermedad metabólica congénita (anexo 2) tanto para los casos probables,

confirmados como descartados. La información del seguimiento de estos casos la capturará en la base

de datos específica que enviará de inmediato el responsable delegacional , que a su vez notificara de

inmediato al Nivel Central.

- De confirmarse el diagnóstico de estas enfermedades, el niño permanecerá en control hasta los seis

años de edad en el segundo o tercer nivel con el pediatra y a partir de esa edad continua con su Médico

Familiar. Cuando institucionalmente el derechohabiente alcance la edad adulta se referirá al médico

especialista de adultos.

Casos especiales

- Si a la consulta del médico familiar llega un lactante a quien no se le practicó la detección de

enfermedades metabólicas congénitas entre el tercer y quinto día de vida debido a nacimiento en otra

institución, parto domiciliario, sanatorio privado, etc., se documentará en el expediente clínico que se

informó a los padres que existe el riesgo de que su hijo padezca alguna de estas enfermedades y de la

necesidad de tomar la muestra de talón aún cuando se encuentre en inoportunidad para disminuir los

daños de las complicaciones que pudiera presentar.

Previamente informados de esta situación existen dos posibilidades de atención médica:

1 Recién nacido que presenta datos clínicos de alguna de estas enfermedades, enviar a un segundo

nivel como una urgencia pediátrica.

2 En caso de no presentar datos clínicos de estas enfermedades enviar al servicio de medicina

preventiva para la toma de la muestra.

En el paciente con EMC que tiene 6 años de edad se realizarán las siguientes actividades:

Si el médico tratante realiza la contrarreferencia del paciente al primer nivel de atención, el médico

familiar realizará las siguientes actividades:

1 Control médico cada 6 meses.

2 Registro de peso y talla cada 6 meses.

3 Enviar a rehabilitación cuando el niño manifieste datos de retraso mental o secuelas neurológicas

como lenguaje, dislexia, retraso mental o físico entre otras

4 Pruebas específicas para estas enfermedades por lo menos una vez al año.

5 Ajustar periódicamente la dosis del tratamiento a medida que el niño crezca Estos ajustes

estarán determinados por la velocidad de crecimiento u el resultado de las pruebas

específicas. Se debe referir al segundo nivel de atención médica para hacer un ajuste de

dosis. .

6 Evitar suspender el tratamiento establecido ya que es de por vida.

7 No suspender el tratamiento para realizar las pruebas de control, pero hay que informarle al

paciente que el día del examen debe tomar los medicamentos prescritos hasta después de la toma de

muestra de sangre.

8 Referir nuevamente a segundo nivel cuando:

- Los ajustes en la dosis no mejoren la velocidad de crecimiento o no se normalicen los niveles de

TSH, Phe, 17-OHP4 y Biotinidasa.

- Se sospecha falta de adherencia al tratamiento.

- El paciente inicie el brote puberal.

- Hay datos clínicos de la enfermedad metabólica congénita.

- Existe sospecha sobredosificación (irritabilidad, trastornos de sueño, nerviosismo, pérdida de

peso, diarreas frecuentes).

9. Referir al derechohabiente al Servicio de Medicina Interna, cuando institucionalmente alcance la

mayoría de edad, ya que el tratamiento sustitutivo es para toda la vida.


- Promover y sensibilizar a las embarazadas y puérperas sobre la importancia de solicitar la detección

de enfermedades metabólicas congénitas mediante la toma de muestra de sangre del talón del tercer

al quinto día de vida en el servicio de medicina preventiva de su unidad médica de adscripción.

- Proporcionar la cita segura especificando la fecha en que se debe presentar en el servicio de medicina

preventiva en la unidad médica de adscripción para la detección en muestra de sangre de talón del

tercer y quinto día de vida.

- En los recién nacidos hospitalizados, previa autorización de la madre e indicación médica, el medico

tratante o la enfermera encargadas del cuidado del neonato tomará la muestra de sangre de talón del

tercer al quinto día de vida y debe requisitar la ficha de identificación para se enviada al laboratorio

delegacional de detección de EMC.

- Promover que el diagnóstico y tratamiento inicial de los casos de enfermedades metabólicas

congénitas deben realizarse con oportunidad para evitar el retraso físico o mental, asignación

incorrecta de sexo o la muerte. antes de que el recién nacido cumpla 30 días de edad.

- Establecer una coordinación entre los tres niveles de atención para garantizar que el 100% de los

casos probables sean referidos como urgencia médica pediátrica para su atención inmediata con el

médico especialista.

- El caso probable es una urgencia médica pediátrica y se le debe brindar atención médica

especializada para iniciar tratamiento y seguimiento de los casos probables hasta su confirmación o

descarte de acuerdo a lo normado.

- En los casos confirmados, la valoración médica se realizará por el médico tratante, como mínimo cada

mes los primeros seis meses, cada dos meses el segundo semestre, cada tres a cuatro meses en el

segundo año de vida y cada seis meses a partir del tercero hasta los seis años de vida.

- Control clínico de casos confirmados y notificación inmediata de los mismos a la unidad médica de

adscripción para su seguimiento.

- Los casos probables que se hayan descartado de estos padecimientos, que hubieran iniciado el

tratamiento, se debe suspender de inmediato y emitir el alta médica para su referencia a la unidad

médica de adscripción.

- Una vez efectuada la confirmación e iniciado el tratamiento, el paciente se contrarreferirá al médico

familiar quien en conjunto con el epidemiólogo de la unidad de adscripción realizarán el control y

seguimiento clínico de los casos confirmados.

- La vigilancia del neurodesarrollo es prioritaria. Es recomendable indicar a todos los pacientes

estimulación psicomotriz para minimizar los efectos de la deficiencia intrauterina.

- La evaluación del desarrollo mental se recomienda realizarla por un psicólogo mediante la aplicación

de pruebas psicométricas.

1.11.3 Nivel Delegacional y Central - Coordinación institucional entre los diferentes niveles.

- Apoyo para la capacitación y actualización del personal médico y paramédico.

- Supervisión y asesoría técnica.

- Adquisición y distribución de insumos y equipos.

- Evaluación y seguimiento clínico de este componente.

- Normatividad, retroinformación y propuestas para proyectos de investigación clínica.

1.12 Capacitación

El personal de salud que participa en esta atención integral debe conocer los avances y estar actualizado

en el componente de detección de enfermedades metabólicas congénitas.


Las acciones de comunicación educativa al personal de salud y a la población derechohabiente tiene el

propósito de alcanzar una detección neonatal por arriba del 95%. Se desarrollarán en unidades médicas de los

tres niveles que atienden a recién nacidos y a mujeres en edad reproductiva, durante la vigilancia prenatal y en

el puerperio inmediato.

1.13.1 Recomendaciones para los Padres

La experiencia ha demostrado que las actividades de comunicación educativa relacionadas con el

autocuidado de la salud, tienen gran impacto cuando la población participa en el proceso de enseñanza-

aprendiza de estas enfermedades a través de sesiones educativas, de información personalizada,

manejando un lenguaje sencillo y preciso que exprese la importancia de la detección y el manejo oportuno

de estos padecimientos en sus hijos.

Esta sensibilización se debe realizar con las madres que acuden a atención prenatal en las Unidades de

Medicina Familiar de adscripción, durante su ingreso al hospital para atención del parto y en el puerperio

inmediato.

Durante las sesiones informativas y educativas se debe sensibilizar y enfatizar la importancia de la

detección de estas enfermedades entre el tercer y quinto día de vida en su Unidad de Medicina Familiar de

adscripción. :

La información general de las enfermedades metabólicas congénitas que deben conocer los padres es la

siguiente:

- El HC, PKU y DB producen retraso mental.

- La HAC produce deshidratación, hipoglucemia y la

muerte.

- Estas enfermedades no se curan, se controlan con el

tratamiento medico y el paciente puede permanecer

asintomático con las medidas adecuadas.

- El tratamiento es para toda la vida y solo se

suspende por prescripción médica.

- En caso de que no pueda administrarse por vía oral,

deberá acudir a su medico ya que el medicamento

deberá administrarse por otras vías.

- En la medida que el niño crece, la dosis de sus

medicamentos puede requerir modificaciones que su

médico indicará.

- Para vigilar la respuesta al tratamiento, el niño

necesitará realizarse exámenes especiales por lo que

debe acudir a un control médico en su unidad médica

de adscripción.

- Las vacunas se aplicarán igual que a cualquier otro

niño.

- No falte a sus citas.

1.13.2 Asesoramiento genético

Es el proceso de ayudar a las personas a entender y adaptarse a las implicaciones médicas, psicológicas y familiares en relación al papel que juega la herencia en las enfermedades metabólicas congénitas, e integra:

- La interpretación de la historia médica familiar para evaluar la posibilidad de que ocurra o recurra la

enfermedad.

- La educación, manejo, prevención, recursos, pruebas e investigación sobre la herencia de la enfermedad.

- El asesoramiento genético para generar la toma de decisiones y la adaptación al riesgo.

Se ofrece apoyo psicológico y asesoramiento genético en diferentes momentos:

- Al momento de la certeza diagnóstica.

- A los 4 meses después de establecido el diagnóstico.

- En la adolescencia.

- En la etapa reproductiva.

- Etapa preconcepcional

- Vigilancia prenatal

- En cada etapa el proceso se realiza en varias sesiones ya que es necesario para adecuar el

contenido de la información proporcionada, de acuerdo al estado emocional de la familia. Necesita

continuarse a lo largo de la vida del paciente afectado y los objetivos del asesoramiento genético a

largo plazo son el facilitar la comprensión de la enfermedad y promover sentimientos de control

personal y destreza para manejar la situación.

- El tiempo que se toma la familia para asimilar y entender la información es variable y depende de los

factores educativo y socioeconómico y cultural de la pareja, del momento en la etapa de duelo, de la

fase adaptativa a la enfermedad y de la eficacia de los mecanismos psicológicos que se utilizan.

- El paciente con defectos hereditarios en el metabolismo y su familia necesitan un cuidado clínico

especial que incluye el manejo de enfermedades agudas, la detección y manejo de complicaciones a

largo plazo y la información acerca de la enfermedad y su forma de herencia. Es por ello que se

requiere de un equipo multidisciplinario compuesto por genetistas, pediatras, nutriólogos y

trabajadores sociales.

- Dada la naturaleza hereditaria y el manejo a largo plazo de las enfermedades metabólicas congénitas,

la función del médico genetista es participar en el manejo médico del paciente y proporcionar apoyo y

educación continua al paciente y su familia con el fin de ayudarlos en su adaptación al padecimiento, a

comprender la enfermedad, a conocer la probabilidad de otro hijo afectado en la pareja o en la

descendencia de otros miembros de la familia, las opciones reproductivas y la disponibilidad de

pruebas de diagnóstico prenatal.

Pasos del asesoramiento genético

- El primer paso es la integración de la historia familiar. Para ello es importante que los padres sepan si

son consanguíneos, si tienen algún pariente que ambos comparten y el grado de parentesco, el lugar

de nacimiento de sus padres, si hay más personas afectadas en otros miembros de las familias o en el

lugar donde nacieron. Estas enfermedades metabólicas congénitas tienen un patrón de herencia

autosómica recesiva. Significa que su origen es hereditario y que una persona con la enfermedad tiene

un par de genes que no funcionan de manera normal (no produce la enzima que se necesita para

estar sano). Quiere decir que tanto el padre como la madre aportaron en su óvulo y su

espermatozoide una copia del gen afectado al momento de la fecundación. Este gen afectado es más

frecuente en un familiar de los padres de la persona afectada que en otras personas de la población

general, por lo que es conveniente evitar los matrimonios entre personas de una misma familia. En el

caso del hipotiroidismo existen muchos lugares en diferentes cromosomas, pero ninguno es un

cromosoma sexual. Muchas veces la información se inicia con el paciente hospitalizado, de modo que

ésta se centra en el manejo inmediato del padecimiento.

- En el siguiente paso se trata de comunicar la información sobre el modelo de herencia, la historia

natural de la enfermedad, las posibles complicaciones y los cuidados que se necesitan para prevenir

aquellas que lo son, así como los riesgos de recurrencia para el resto de los miembros de la familia.

Esta puede ser programada 3 meses después de la inicial.

- En la siguiente sesión, el genetista explorará la comprensión de la información proporcionada en la

consulta previa, la fase de duelo en que se encuentra la familia y su red de apoyo. También se

aclararán aquellas creencias y conceptos erróneos en el conocimiento actual y se hablará sobre la

factibilidad de las pruebas para identificar el estado de portador, la importancia de compartir la

información con aquellos en riesgo de ser portadores y las opciones reproductivas de la pareja.

Finalmente se escribe un resumen con la información general y los resultados de los estudios

realizados, éste se proporciona a la familia orientándola para que éste pueda servir como

recordatorio y guía para otros profesionales de la salud encargados de su atención.

- El Asesoramiento del paciente adolescente se inicia para ayudar a mejorar el apego al tratamiento,

proporcionar guías para manejar un buen control metabólico y hacer que el paciente tome a su

cargo su propio manejo antes de la vida independiente. Se habla con él sobre el modelo de

herencia, riesgo de recurrencia para sus hijos, el impacto de su padecimiento en la fertilidad y

futuros embarazos así como de los métodos anticonceptivos para evitar un embarazo no planeado.

En aquellas mujeres en edad reproductiva se hace hincapié en un programa dietético

preconcepcional para evitar teratogénesis en el producto. La finalidad es lograr la transición

adecuada del paciente a la clínica del adulto.

1.14. Recursos para realizar el tamiz neonatal

1.14.1 Área física

- Consultorios de Medicina Preventiva en las Unidades de Medicina Familiar.

- Servicios de Neonatología y Lactantes en hospitales de segundo y tercer nivel de atención.

- Laboratorios especializados para la detección de enfermedades metabólicas congénitas que procesan

las muestras en las delegaciones.

1.14.2 Materiales

- Material para la toma de muestra.

- Formatos específicos.

- Equipos de reactivos y material de laboratorio para el procesamiento de las muestras.

- Equipo de cómputo y software.

- Insumos necesarios para la atención

1.14.3 Humanos

De las unidades médicas de primer, segundo y tercer nivel de atención:

- Médico familiar.

- Médico no familiar.

- Personal de enfermería.

- Trabajadora social.

- Asistentes médicas.

- Químico

- Auxiliar de laboratorio.

- Técnico capturista.

- Personal administrativo.

1.15. Evaluación

La revisión y el análisis permanente de la información recabada, permitirá evaluar el impacto de

cada una de las acciones realizadas por las diferentes áreas que intervienen en esta atención

integral. Es conveniente que los tres niveles de atención apoyen la vigilancia y seguimiento de

los tiempos para el cumplimiento de cada indicador de evasión que a continuación se describen.

Indicador Fórmula Valor

esperado

Cobertura de detección de EMC

Número de niños nacidos en el IMSS y detectados en UMF entre el 3er al 5to día de vida Total de niños nacidos en el IMSS

X 100 > 95%

Oportunidad en la toma para EMC (3er y 5to día)

Número de niños detectados entre el 3er al 5to día de vida Total de niños detectados en el periodo X 100

> 95 %

Localización de casos probables antes de 3 días

Número de niños con resultado positivo localizados antes de 3 días Total de niños detectados con resultado positivo en el periodo X 100 > 95 %

Casos probables

Número de niños con un resultado positivo de EMC Total de niños detectados de EMC en el periodo X 100 > < 0.1 %

Índice de positividad EMC

Número de niños con EMC Total de niños detectados de EMC en el periodo X 100 < 0.1 %

Control de calidad de laboratorio IVP Indicador de la variabilidad relativa entre los laboratorios IEP Índice de exactitud entre el valor central y el informado

<101 = muy bien 100-200 = bien 201-250= regular >250 = deficiente

Casos probables de HC

Número de niños con un resultado positivo a HC Total de niños detectados en el periodo

X 100 < 1 %

Casos confirmados de HC

Número de niños con diagnóstico de HC Total de niños con resultado positivo a HC en el periodo

X 100 < 33 %

Casos probables de PKU

Número de niños con un resultado positivo a PKU Total de niños detectados en el periodo

X 100 < 1%

Casos confirmados de PKU

Número de niños con diagnóstico de PKU Total de niños con resultado positivo a PKU en el periodo

X 100 < 0.1 %

Casos probables de HAC

Número de niños con un resultado positivo a HAC Total de niños detectados en el periodo X 100 < 1%

Casos confirmados de HAC

Número de niños con diagnóstico de HAC Total de niños con resultado positivo a HAC en el periodo X 100 < 0.1 %

Casos probables de DB

Número de niños con un resultado positivo a DB Total de niños detectados en el periodo

X 100 < 1%

Casos confirmados de DB

Número de niños con diagnóstico de DB Total de niños con resultado positivo a DB en el periodo

X 100 < 0.1 %

Oportunidad de diagnóstico de HC

Recién nacidos diagnosticados con HC < 30 días de vida Total de niños con un resultado positivo de HC en el periodo

X 100 100 %

Oportunidad de diagnóstico de PKU

Recién nacidos diagnosticados con PKU < 30 días de vida Total de niños con un resultado positivo de PKU en el periodo

X 100 100 %

Oportunidad de diagnóstico de HAC

Recién nacidos diagnosticados con HAC < 30 días de vida Total de niños con un resultado positivo de HAC en el periodo X 100 100 %

Oportunidad de diagnóstico de DB

Recién nacidos diagnosticados con DB < 30 días de vida Total de niños con un resultado positivo de DB en el periodo X 100 100 %

Oportunidad de tratamiento de HC

Recién nacidos con HC tratados < 30 días de vida Total de niños con un resultado positivo de HC en el periodo

X 100 100 %

Oportunidad de tratamiento de PKU

Recién nacidos con PKU tratados < 30 días de vida Total de niños con un resultado positivo de HC en el periodo

X 100 100 %

Oportunidad de tratamiento de HAC

Recién nacidos con HAC tratados < 30 días de vida Total de niños con un resultado positivo de HC en el periodo

X 100 100 %

Oportunidad de tratamiento de DB

Recién nacidos con DB tratados < 30 días de vida Total de niños con un resultado positivo de HC en el periodo X 100 100 %

1.16 ANEXOS

Anexo 1

Ficha de Identificación de caso de enfermedad Metabólica Congénita

I. DATOS DE LA MADRE

Nombre de la Madre

Domicilio

II. DATOS DEL NIÑO

III. TOMA DE MUESTRA IV. RESULTADO

Día Mes

Factor de conversión 0.73 Factor de conversión 60.54*

Defunción

Año

**

Mes Año

Fecha de Resultado

Con actividad

¿Cuál?

Semanas IMSS Otra Hospital

Tiempo de

gestación

Dia Mes Año Localidad Masc Fem

SexoPeso al

Nacimiento

Lugar de

Nacimiento

Fecha de

Nacimiento

Delegación No. Folio de papel filtro Número de afiliación UMF Adscripción Consultorio Turno (M,V)

DIVISIÓN DE SALUD REPRODUCTIVA

FICHA DE IDENTIFICACION DE CASOS DE ENFERMEDADES METABÓLICAS CONGÉNITAS

INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL

DIRECCION DE PRESTACIONES MEDICAS

UNIDAD DE SALUD PÚBLICA

COORDINACION DE PROGRAMAS INTEGRADOS DE SALUD

Apellido Paterno Apellido Materno Nombre (s)

Calle No. Exterior No. Interior Código Postal

Colonia o Localidad Municipio Teléfono de Domicilio Teléfono Celular

< 82.0 *

= < 4.0 < 240.0 **

Día Mes Año

Fecha de Notificación a

la unidad médica:

Gramos

Producto de la

gesta No.

Institución que

atendió el parto

= < 60.00

Día Mes Año

Fecha:

Día Mes Año Mes

1ra Muestra TSH

Unidad Médica donde se toma la muestra

2a Muestra

Nombre de la enfermera que toma

la muestra

Valores de Referencia

Biotinidasa

Año

ng/ml nmol/L

Lote

Otros

Día

17-OHP

= >2,500 grs.

17-OHP

< 2,500 grs.

Phe

= < 40.15 < 55.0*

Fecha de Localización

del Caso Probable:

= < 10mUI/L

Fecha de Recepción

ResultadoDía

Anexo 2

Notificación y Seguimiento de Caso de Enfermedad Metabólica Congénita

EMC identificada

IDENTIFICACION DEL CASO

( ) ( )Paterno Materno Nombre

Unid.Med.Adsc

Calle

Paterno Materno Nombre

Día Mes Año

Mes Año

1. RESULTADOS

Fecha Fecha

Mes Año Día Mes Año

Resultados

Fenilalanina

Tyrosina

Día Mes Año

Otros estudios complementarios

Fecha

Mes Año

Mes Año

Fecha Fecha

Dia Mes Año

Fecha Resultado V Mes Año

17 OH Otros estudios complementarios

Cortisol Fecha

Testosterona Mes Año

Día Mes Año

Otros estudios complementarios Acido hidroxipropionicoFecha Resultados

Gasometría Acido hidroxiisovalérico

Electrolitos Fecha ResultadosReninaAndrostendiona

Día Mes Año

2. Diagnóstico final Fecha

Mes Año

3. Clasificación final

4. Tratamiento

5. Vigilancia Epidemiológica Fecha

T4 Libre

GasometríaElectrolitos

T4 Total

Radioinmunoanálisis (RIA)

TSH

Hiperplasia Adrenal Congénita (HAC) Pruebas de Confirmacion

Gamagrama

Serie Ósea

DIVISION DE SALUD REPRODUCTIVA

Afiliación

Estado

MesDía

T3 Libre

Pruebas de Confirmacion

Fenilcetonuria (PKU)Hipotiroidismo Congénito (HC) Pruebas de Confirmacion

Servicio

EEGTAC

IRM

Otros estudios complementarios

Descartado Descartado Confirmado Descartado

Desarrollo psicomotor o Edo. Neurológico

Mes Año Dosis

Crecimiento

Confirmado

Año

Día

Día

Acido láctico

T3 Total

Perfil Tiroideo

Valores de referencia

Cromatografia de

Liquidos (HPLC)

Resultado

CURP

Domicilio habitual

Fecha de Primera

atención

Unidad Medica Hospitalaria

que atendió

Nombre de la madre

Día Mes Año

Nombre del Paciente

Mes Año

Fecha de nacimiento

Dia

Sexo: Masc. Fem.

Fecha Tamiz Neonatal

Año

Caso registrado en la semana epidemiologica No.


DIRECCION DE PRESTACIONES MEDICASUNIDAD DE SALUD PUBLICA


NOTIFICACION Y SEGUIMIENTO DE CASO DE ENFERMEDADES METABÓLICAS CONGÉNITAS

FechaDía Mes

DelegacionAño

Observaciones:

Fecha de Localización

Confirmado

Hipotiroidismo Congénito Hiperplasia adrenal congénita Fenilcetonuria

Día

Día

Día

Día

Cuantificación de

Actividad de

Biotinidasa

Resultados

Día

Pruebas de Confirmacion

Deficiencia de Biotinidasa (DB)

Día

DescartadoConfirmado

Día

Medicamento

Mes

Fecha de inicio

Del al

Resultado Detección

Número

Mes

Municipio ó Delegación

Colonia

Año Día

Deficiencia de biotinidasa

Cromatografia de Gases (CGEM)

Acido metilcitrato

Amonio

SEGUIMIENTO DEL CASO

Resultados

Anexo 3

Casos Probables de Enfermedades Metabólicas Congénitas

DELEGACIÓN: Mes: Año:

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25


UNIDAD DE SALUD PUBLICA


CASOS PROBABLES IDENTIFICADOS

DIRECCION DE PRESTACIONES MEDICAS

LABORATORIO DELEGACIONAL DE ENFERMEDADES METABÓLICAS CONGÉNITAS

DIVISIÓN DE SALUD REPRODUCTIVA

Afiliación

Fecha de

Emisión de

Resultados

Unidad Médica

de Adscripción

Fecha de

Nacimiento

Resultado Primera

Muestra

Resultado Segunda

MuestraNombre de la MadreNo. CASO PROBABLE DE:

La información de los casos probables identificados de la delegación a su cargo, en el Laboratorio de detección de Enfermedades Metabólicas Congénitas se deberán enviar en el presente

formato en forma mensual en los primeros 10 días de cada mes.

Anexo 4 Informe mensual de cobertura y actividades de Enfermedades Metabólicas Congénitas

DELEGACIÓN:MES: AÑO:

Concepto No. HC HAC PKU DBTotal de

EMCConcepto HC HAC PKU DB

Total de

EMC

RN en la Delegación Casos probables de: 0

RN con detección de EMC Casos probables localizados antes de 3 días de: 0

RN con detección de EMC antes de 5 días de vida Casos no localizados o Baja de: 0

RN en otras instituciones y detectados en el IMSSCasos probables con diagnóstico antes de 30 días de vida

de:0

RN en otras instituciones y detectados en en el IMSS

antes de 5 días de vida

Casos probables con tratamiento antes de 30 días de vida

de:0

Muestras de talón inadecuadas Casos confirmados de: 0

Muestras de EMC enviadas al laboratorio Casos confirmados con diagnóstico antes de 30 días vida

de:0

Muestras procesadas en el laboratorio:Casos confirmados con tratamiento antes de 30 días de

vida vida de:0

Valor Valor

> 95% > 80 %

> 95 % > 80 %

> 95 % 100%

< 1% 100%

< 1% 100%

< 1% 100%

< 1% 100%

< 1% 100%

< 1% 100%

> 95 % 100%

< 1% 100%

> 80 % 100%

> 80 % 100%

> 80 % 100%

RN= Recién Nacidos EMC= Enfermedades Metabólicas Congénitas PKU= Fenicetonuria

HC= Hipotiroidismo Congénito HAC= Hiperplasia Adrenal Congénita DB= Deficiencia de Biotinidasa

#¡DIV/0!

#¡DIV/0!

#¡DIV/0!

Actualizado 05/04/2009

#¡DIV/0!

#¡DIV/0!

#¡DIV/0!

#¡DIV/0!

#¡DIV/0!

#¡DIV/0!

INDICADORES DE EVALUACION

Indice de Probabilidad de HAC

Indice de Probabilidad de PKU

INFORME MENSUAL DE COBERTURA Y ACTIVIDADES

%Indicador

Oportunidad en la detección de EMC en niños nacidos en el IMSS

Oportunidad en la detección de EMC en niños nacidos en otras

Instituciones

#¡DIV/0!

Porcentaje de muestra inadecuada de EMC

Indice de Probabilidad de DB

Indice de Probabilidad de HC

Oportunidad del tratamiento en casos probables de HAC antes de 30 días de vidaLocalización de casos probables antes de 3 días

#¡DIV/0!

#¡DIV/0!

#¡DIV/0!

#¡DIV/0!

Indice de Positividad de EMC

#¡DIV/0!

#¡DIV/0! Oportunidad del tratamiento en casos probables de PKU antes de 30 días de vida


DIRECCIÓN DE PRESTACIONES MÉDICAS


DIVISION DE SALUD REPRODUCTIVA


#¡DIV/0!

#¡DIV/0!

Cobertura de detección de EMC en niños nacidos en el IMSS

#¡DIV/0!

Indice de Probabilidad de EMC #¡DIV/0!

Oportunidad del diagnóstico en casos probables de DB antes de 30 días de vida

Oportunidad del tratamiento en casos probables de EMC antes de 30 días de vida

Oportunidad del tratamiento en casos probables de HC antes de 30 días de vida

Oportunidad del diagnóstico en casos probables de EMC antes de 30 días de vida

Oportunidad del diagnóstico en casos probables de HC antes de 30 días de vida

Oportunidad del diagnóstico en casos probables de HAC antes de 30 días de vida

Oportunidad del diagnóstico en casos probables de PKU antes de 30 días de vida

#¡DIV/0!

Indicador

Casos Confirmados de PKU

Casos Confirmados de DB

%

#¡DIV/0!

#¡DIV/0!

Oportunidad del tratamiento en casos probables de DB antes de 30 días de vida

Oportunidad del diagnóstico en casos confirmados de EMC antes de 30 días de vida

#¡DIV/0!

Casos Confirmados de HAC #¡DIV/0! Oportunidad del tratamiento en casos confirmados de EMC antes de 30 días de vida #¡DIV/0!

Casos Confirmados de EMC

Casos Confirmados de HC #¡DIV/0!

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Anexo 5

Ficha de envío de Muestra al Centro de Referencia Nacional para el Diagnóstico y Control de Hiperplasia Adrenal Congénita

No., folio de la muestra:

Edad SexoFEM

II. DATOS DE LA MADRE

Nombre de la Madre

Domicilio

III.MUESTRA

Prueba de confirmación 17-OHP

Prubea de control Cortisol

Fecha toma de muestra TestosternaDía Mes Año

V. DATOS MÉDICOS

Diagnóstico presuntivo: NO SI

Vómito Crecimiento testicular

Diarrea Presencia de vello púbico

Tratamiento actual: Deshidratación Crecimiento mamario

Sin signos y síntomas Presencia de vello axilar

Hiperpigmentación axilarSin signos y síntomas

VII. DATOS DEL MEDICO RESPONSABLE

Matrícula: Teléfono de la Unidad:

Consultorio

Día Mes Año

FICHA DE ENVÍO DE MUESTRA AL CENTRO DE REFERENCIA NACIONAL PARA EL DIAGNÓSTICO Y CONTROL DE

HIPERPLASIA ADRENAL CONGENITA

I. DATOS DEL RECIEN NACIDO O NIÑO

Turno (M,V)Delegación Número de afiliación

Peso al nacimiento

Nombre del médico:


Calle

Municipio

No. Exterior

Colonia o Localidad Teléfono de Domicilio

No. Interior

Teléfono Celular

IV. RESULTADOS

Código Postal

MASC Gramos

Fecha de envío de la muestra:

INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIALDIRECCION DE PRESTACIONES MÉDICAS



dias o años

Fecha de nacimiento:

Tiempo de gestacion


U. médica de referencia

Correo:

NO

Nombre:

Firma del médico responsable:

Apellido paterno Apellido materno Nombre (s)

Al mes de vida o más (examen de control)

VI Cuadro clínico:

Valores de referencia

Semanas

SI

Primeras dos semanas de vida

Atención Integral de

Hipotiroidismo Congénito

Introducción

El hipotiroidismo congénito se debe a la ausencia completa o parcial de la glándula

tiroides,o a la alteración en la función, síntesis y metabolismo de las hormonas tiroideas.

Es una de las enfermedades congénitas más frecuente del periodo neonatal y representa la

primer causa de retraso mental prevenible.

2.1 Concepto

Es una enfermedad que resulta de la producción deficiente de hormonas tiroideas, cuya función principal al

nacimiento y en los primeros años de vida es favorecer el crecimiento y desarrollo, especialmente en la

diferenciación del Sistema Nervioso Central.

El tamiz neonatal para hipotiroidismo congénito consiste en la medición de hormona estimulante de tiroides

(TSH) en sangre de talón entre el tercer y quinto día de vida.

2.2 Clasificación Existen diversos tipos de hipotiroidismo congénito:

2.2.1. Hipotiroidismo primario

2.2.2. Hipotiroidismo transitorio

2.2.3. Hipotiroidismo compensado

2.2.4. Hipotiroidismo primario de inicio tardío

2.2.5. Síndrome del enfermo eutiroideo

2.2.1 Hipotiroidismo Primario

Diagnóstico

- En casi todos los recién nacidos con hipotiroidismo primario, la concentración elevada de la TSH es

identificada durante la detección neonatal. Se caracteriza porque los niveles de TSH pueden variar de

moderados (20-50 µUI/ml) a muy elevados (>50 µUI/ml).

- La acción inmediata es importante en el niño que presenta en la detección neonatal un valor de TSH

mayor ó igual a 50 µUI/ml ya que nos indica una probable agenesia tiroidea y por lo tanto existe mayor

riesgo de daño neurológico, por lo que el paciente debe iniciar el tratamiento de inmediato.

- La mayoría de estos pacientes presentan una descompensación progresiva de la función tiroidea

manifestada por una caída de los niveles de T4 y mayor elevación de la TSH durante las primeras

semanas de vida. Por lo tanto, todos los pacientes que en las pruebas confirmatorias cursen con T4

baja y TSH elevada deben iniciar tratamiento.

- Es necesario indicar radiografía de rodilla para vigilar la maduración ósea. Al nacimiento se tienen los

núcleos de osificación en rodilla, pero si no existen se le llama rodilla vacía y esto apoya la sospecha

de agenesia tiroidea.

- Se debe establecer el diagnóstico anatómico mediante la gamagrafía tiroidea.

Tratamiento

Los objetivos son:

- Restablecer y mantener los niveles de hormonas tiroideas para mantener el desarrollo neurológico y

psicomotor y el crecimiento físico normal.

- Alcanzar niveles séricos de T4 en la parte superior del rango normal (arriba de 8 g/dl e idealmente

arriba de 10 g/dl), tan rápidamente como sea posible, para minimizar el daño neurológico.

- Ajustar la dosis de levotiroxina de acuerdo al crecimiento del niño y mantener la T4, la T4 libre y la

TSH séricas dentro del rango normal. Evitando la sobredosis.

Generalidades

- El tratamiento de elección es la levotiroxina (T4).

- Se debe establecer continuidad en el tratamiento, una vez iniciado no debe interrumpirse, ya que es

de por vida. En caso de prematuros y recién nacidos cuya condición clínica sea grave, se puede

posponer el tratamiento siempre que se realicen pruebas tiroideas con una frecuencia mínima de cada

2 semanas.

- La dosis tiene que ser administrada diariamente, de preferencia por la mañana para asegurar su

correcta absorción intestinal y no debe mezclarse con la leche.

- Capacitar a los padres sobre la forma adecuada de dosificación, especialmente si tiene que fraccionar

la tableta. Actualmente la única presentación de levotiroxina disponible en el IMSS es la de 100 g por

lo que siempre será necesario fraccionar la tableta para los recién nacidos lactantes.

- Prevenir la sobredosificación es tan importante como lograr una adecuada terapia sustitutiva tiroidea.

- Si a un niño, no se le puede establecer un diagnóstico concluyente de hipotiroidismo congénito, queda

como transitorio y se considerara caso confirmado y deberá recibir tratamiento con hormonas

tiroideas durante los primeros 3 años de vida, después de los cuales el tratamiento puede ser

suspendido sin riesgo de daño neurológico y el paciente deberá ser revalorado periódicamente.

- No está indicada la triyodotironina (T3), a pesar de ser la hormona metabólicamente más activa,

porque la mayor parte del cerebro obtiene su T3 por conversión de la T4 circulante dentro de la propia

neurona.

Tratamiento del recién nacido a término

- La dosis inicial de levotiroxina recomendada es de 10 a 15 g/kg de peso por día. Esta dosis permite

alcanzar niveles de T4 satisfactorios en un lapso de 1 a 2 semanas, lo que minimiza la exposición del

cerebro neonatal al hipotiroidismo.

- La meta del tratamiento es mantener los niveles séricos de T4 en la mitad superior de los valores

normales, aproximadamente entre 10 - 16 g/dl o una T4 libre entre 1.4-2.3 g/dl.

- Los niveles de TSH pueden permanecer elevados hasta por un año debido a inmadurez del sistema de

retroalimentación negativa hipotálamo hipofisiaria. En estas condiciones, si los niveles de T4 o T4 libre

son adecuados, la recomendación es mantener los niveles de TSH debajo de 20 UI/ml en los

primeros 3 meses y debajo de 10 UI/ml en el resto de la lactancia (normal 0 a 5 UI/ml).

- En los siguientes meses y a medida que el niño crece, la dosis de T4 debe ajustarse.

- Las dosis recomendadas internacionalmente son:

Edad Levotiroxina g/kg/día

Dosis inicial 10 a 15

0 a 3 meses 8 a 12

3 a 6 meses 7 a 13

6 a 12 meses 6 a 8

1 a 3 años 4 a 6

3 a 10 años 3 a 5

Seguimiento y vigilancia del tratamiento

Para realizar el monitoreo de hormonas tiroideas en lactantes, las recomendaciones de la Academia

Americana de Pediatría son:

Edad Frecuencia

Al iniciar el tratamiento 2 a 4 semanas después

Primer año Cada 1 a 2 meses

Segundo año Cada 2 a 3 meses

Posteriormente 1 a 2 veces al año hasta que se complete el

crecimiento y la pubertad

Meta:

T4 sérica (ó T4 libre) en mitad superior (10 a 16 g/dl) y TSH < 10 UI/ml en el primer año de vida,

posteriormente el valor de TSH deberá estar en rangos normales < a 4.5 UI/ml Así como los valores de

T4T o libre.

Vigilancia clínica

- Para obtener una adherencia al tratamiento, es prioritario brindar una información veraz y lograr una

adecuada comprensión de los padres acerca de la trascendencia del tratamiento y de la necesidad de

terapia sustitutiva requerida para el resto de la vida del niño y del beneficio de evitar el retraso mental.

- Advertir a los padres sobre los datos de sobredosificación como son irritabilidad, taquicardia, diarrea,

hipertermia y diaforesis.

- El niño debe permanecer bajo la vigilancia del pediatra o del endocrinólogo pediatra durante los

primeros 6 años de vida en que ocurre el 85% del desarrollo del Sistema Nervioso Central.

- La vigilancia del desarrollo psicomotor es prioritaria. Es recomendable indicar a todos los pacientes

estimulación psicomotriz para minimizar los efectos de la deficiencia intrauterina, cuando menos los

primeros seis meses o cuando se requiera por un mayor tiempo.

- La evaluación del desarrollo mental se recomienda realizarla por un psicólogo mediante la aplicación

de pruebas psicométricas.

Control radiológico

Al diagnóstico, se debe solicitar radiografía de rodilla; después de los 6 meses, sólo es suficiente con el estudio

de la mano izquierda (carpo).

2.2.2 Hipotiroidismo Transitorio

- Los niños con hipotiroidismo transitorio tienen niveles séricos bajos de T4 y elevados de TSH en la

prueba de confirmación inicial, los cuales se normalizan posteriormente.

- Si los estudios complementarios (perfil tiroideo o gamagrama) en un niño con hipotiroidismo

transitorio identifican una ectopia tiroidea o un error en la síntesis de T4, el hipotiroidismo se

considera permanente.

- Cuando a un lactante mayor de seis meses se le disminuye por un plazo breve (2-3 semanas) la dosis

de levotiroxina y ocurre una elevación secundaria de TSH por arriba 20 µUI/ml se le considera como

hipotiroidismo permanente.

2.2.2.1 Hipotiroidismo Transitorio del Recién Nacido a Término

Causas

- Deficiencia de yodo en el período neonatal.

- Paso de anticuerpos antitiroideos maternos. Esta condición puede observarse en bebés de madres

con tiroiditis Infocítica crónica pero también puede ocurrir en madres con historia pasada de

Enfermedad de Graves.

- Utilización de medicamentos yodados tópicos en la madre (povidona yodada, como antiséptico

vaginal) ó también puede ocurrir si se aplican antisépticos yodados sobre la piel del bebé.

Tratamiento

- En los casos en los que no está claro si el trastorno es permanente, se recomienda administrar

tratamiento tiroideo hasta los 3 años de edad, el niño deberá ser revalorado para establecer el

diagnostico definitivo.

2.2.2.2 Hipotiroidismo Transitorio del Recién Nacido Prematuro

Causas

- Inmadurez del eje hipotálamo hipófisis tiroides.

- Menor sensibilidad del mecanismo de retroalimentación por inmadurez del eje con una mayor

liberación de TSH.

- Utilización periférica acelerada de hormonas tiroideas como parte de la respuesta metabólica en el

estrés (síndrome del enfermo eutiroideo).

Diagnóstico

La situación funcional del recién nacido pretérmino puede ser muy variable.

- Pueden ocurrir situaciones de hipotiroxinemia transitoria (T4 baja) con TSH normal en las pruebas

confirmatorias hasta en el 50% de los prematuros menores de treinta semanas de edad gestacional.

- La elevación de la TSH en el tamiz neonatal se correlaciona inversamente con el peso al nacer. En la

vigilancia posterior las concentraciones de TSH regresan a lo normal en la mayoría de los casos.

Tratamiento

- El tratamiento de la deficiencia transitoria en bebés prematuros aún es motivo de controversia y hasta

el momento no se ha demostrado que determine diferencias significativas en supervivencia o

desarrollo psiconeurológico, pero el criterio internacional es que el niño debe recibir tratamiento.

- La dosis de levotiroxina es ligeramente menor, generalmente de 8 a 10 g/kg de peso/día.

- En el caso de hipotiroidismo permanente el tratamiento con hormonas tiroideas debe continuarse toda

la vida.

- El prematuro es más sensible a la sobredosificación, ya que las manifestaciones clínicas son más

notorias y la ganancia de peso se afecta rápidamente.

2.2.3 Hipotiroidismo Compensado

El término hipotiroidismo compensado ó hipotiroidismo subclínico, se reserva a los pacientes que en las

pruebas confirmatorias tienen niveles elevados de TSH pero con T3 y T4 normales.

Causas

Este cuadro puede observarse en los casos de tiroides ectópica, en que la glándula habitualmente es

hipoplásica y no cubre todos los requerimientos del organismo, por lo que se activa el mecanismo de

retroalimentación negativa y se elevan los niveles de TSH.

Diagnóstico

- Estos pacientes evolucionan clínicamente asintomáticos mientras sus niveles de T4 permanezcan en

límites normales.

- La TSH puede persistir elevada por un período indefinido y mantener una función tiroidea normal, o

bien tales pacientes pueden descompensarse al aumentar los requerimientos por la edad, y desarrollar

el cuadro clínico y bioquímico típico del hipotiroidismo.

- Es imposible predecir el curso que un paciente pueda seguir y por tanto cualquier niño en quien la TSH

persista elevada después de repetir las pruebas tiroideas dos semanas después, debe reevaluarse y

recibir tratamiento, para ajustar la dosis y evitar un estado hipometabólico.

2.2.4 Hipotiroidismo Primario de Inicio Tardío

Se caracteriza por tener un tamiz neonatal normal con disminución paulatina de la función tiroidea y

presentación de síntomas clínicos en los siguientes meses de la vida. En niños con síndrome de Down, la

prevalencia es 28 veces superior a la de la población general, por lo que en ellos se recomienda revalorar

la función dentro de los seis primeros meses de vida.

Causas

La etiología se desconoce pero se ha postulado un retraso en la respuesta de elevación de TSH.

Diagnóstico

La elevación de la TSH ocurre semanas o meses después de la disminución de la T4.

Tratamiento

El mismo que para el hipotiroidismo permanente.

2.2.5 Síndrome del Enfermo Eutiroideo

Se caracteriza por disminución de la actividad tiroidea como parte de la respuesta metabólica de

adaptación al estrés. Representa un fenómeno transitorio de ahorro de energía.

Causas

- Este síndrome es frecuente en prematuros y en niños a término que nacieron mediante distocia o con

patologías agregadas.

- Desde hace más de 30 años se sabe que los niveles circulantes de hormonas tiroideas descienden

durante cualquier enfermedad intercurrente incluyendo la desnutrición.

- Mientras más grave la enfermedad intercurrente (sepsis, hipoxia, trauma) más bajos los niveles de T3

y T4.

- También el ayuno, y más específicamente la deprivación de carbohidratos inhibe rápidamente la

transformación periférica de T4 a T3. El resultado es una disminución en el metabolismo basal.

Diagnóstico

Habitualmente se caracteriza por concentraciones de T3 y T4 debajo de lo normal, con niveles de TSH

normales o bajos.

Tratamiento

La razón del interés en este síndrome, es que no requieren tratamiento tiroideo, ya que la condición es

transitoria y los niveles hormonales se normalizarán al resolverse la enfermedad intercurrente.



Médico Familiar, Médico No Familiar (Epidemiólogo) y Otro Personal de Salud:

Además de lo referido en el capítulo de detección seguimiento y control, las actividades a realizar son:

- Los hijos de madre hipertiroidea que recibió metimazol pueden presentar hipotiroidismo transitorio por

lo que requieren de mayor vigilancia y repetir tamiz en 2 semanas.

- Realizar la vigilancia y seguimiento clínico del paciente preescolar y escolar antes de los 6 meses

cuando disminuya la velocidad de crecimiento a menos de 3 cm por semestre (velocidad normal 0.5

cm/mes).

Parámetros de Crecimiento Normal

Edad Ganancia Estatural

1 a 4 meses 3 cm por mes



1 año 20-25 cm (ganancia Total)

2 a 3 años 10-15 cm por año

4 a 9 años 6 cm por año (0.5 cm por mes)

10 a 12 años

Mujer: acelera la velocidad de crecimiento un año antes de la

menarquia

Hombre: acelera la velocidad de crecimiento dos años después

de aparecer el primer signo de la pubertad

La duración promedio de la pubertad es

de 6 años

Ganancia puberal total

Mujer: 14 a 16 cm

Hombre: 20 a 25 cm

- Ante un resultado positivo de tamiz neonatal se debe proceder según el siguiente algoritmo:


(Epidemiólogos, Pediatra o Endocrinólogo-Pediatra y Personal de Salud)

Además de lo referido en el capítulo de detección, seguimiento y control, otras actividades que se deben

realizar:

Si llega a consulta un recién nacido o lactante derivado por un tamiz neonatal positivo, o que no le fue

practicado el tamiz neonatal y presenta datos clínicos sugestivos de hipotiroidismo congénito debe:

- Solicitar al laboratorio la toma de muestra sérica para hormonas tiroideas.

- Después de la toma de muestra, iniciar tratamiento de inmediato con levotiroxina 8 a 10 g/Kg/día

(media tableta) en espera del resultado confirmatorio.

En niños con hipotiroidismo congénito comprobado:

1. Ajustar dosis de levotiroxina para mantener niveles séricos de T4 entre 8 y 12 g/dl

2. Realizar valoración pediátrica con registro de peso, talla, perímetro cefálico y del neurodesarrollo con la siguiente frecuencia:

Edad Frecuencia

0 - 6 meses Mensual

Vigilancia del crecimiento y desarrollo y ajuste de levotiroxina con base a controles de hormonas tiroideas

Tamiz Neonatal Hipotiroidimo(3er al 5to día)

TSH < UI/mlPrueba negativa

TSH >10 UI/mlCaso probable

Localización del paciente envió a segundo nivel de

atención

Perfil tiroideo

Caso confirmadoTSH elevado y T4baja

Caso descartadoTSH y T4 normales

Tratamiento con levotiroxina

Control de niño sano

Vigilancia del crecimiento y desarrollo y ajuste de levotiroxina con base a controles de hormonas tiroideas

Tamiz Neonatal Hipotiroidimo(3er al 5to día)

TSH < UI/mlPrueba negativa

TSH >10 UI/mlCaso probable

Localización del paciente envió a segundo nivel de

atención

Perfil tiroideo

Caso confirmadoTSH elevado y T4baja

Caso descartadoTSH y T4 normales

Tratamiento con levotiroxina

Control de niño sano

6 - 12 meses Bimensual

1 - 3 años Trimestral

3 - 6 años Cuatrimestral

3. Efectuar el control con pruebas de función tiroideas con la siguiente frecuencia:

Pruebas de función tiroidea Frecuencia

Para corroborar los niveles de T4 se encuentran

por arriba de 10 g/dl Al mes de iniciado el tratamiento

En el primer año Cada 1 a 2 meses

En el segundo año 2 a3 meses

Del tercer año en adelante Cada 6 meses

Con más frecuencia si el paciente:

- Desacelera su velocidad de crecimiento (probablemente requiere aumento de dosis).

- Presenta datos de sobredosificación crónica.

4. Estimulación psicomotriz desde el diagnóstico.

5. Referir para evaluación a medicina física y rehabilitación y a psicología.

6. A medida que el niño crece la dosis de levotiroxina requerirá de ajuste periódico, determinado por la

velocidad de crecimiento y el resultado de las pruebas tiroideas. No esperar a que un niño presente

datos clínicos de mixedema, constipación, etc., para hacer un ajuste de dosis.

Debe incrementarse la dosis cuando Debe disminuirse la dosis cuando

La velocidad de crecimiento de los últimos 4

meses es inferior a 1 cm por mes en los

primeros dos años de vida o inferior a 0.5 cm

después de esa edad

Se presentan datos de sobredosificación crónica

(como irritabilidad, pérdida de peso, taquicardia,

cuadros diarreicos frecuentes, crecimiento más

rápido del normal, aceleración de la edad ósea)

Los niveles de TSH se elevaron por arriba de lo

normal. Los niveles de T4 están arriba de 12 g/dl

7. Solicitar edad ósea (radiografía de mano/carpo) una vez al año o antes si se sospecha sobredosificación.


Revisar lo referido en el capítulo de detección, seguimiento y control.

2.4 Educación Para la Salud

2.4.1 Recomendaciones para los padres

Además de lo referido en el capítulo de detección, seguimiento y control:

- El tratamiento con hormonas tiroideas (levotiroxina) evita el daño mental.

- La levotiroxina debe administrarse incluso si el niño está enfermo (gripe, faringitis, diarrea, etc.).

- La dosis indicada de levotiroxina debe administrarse molida en una cucharita y mezclada con un poco

de agua. NO ADMINISTRARLA en el biberón o mezclada con leche, se puede dar un poco de agua

después de su ingestión.

- La hora ideal para darle la pastilla al niño es por la mañana (entre 7 y 8 horas.), antes de amamantarlo

o alimentarlo con fórmula láctea.

- A medida que el niño crece la dosis de levotiroxina irá aumentando, su médico le indicará los ajustes

del tratamiento.

- Para vigilar el tratamiento y control del padecimiento, el niño necesitará exámenes de sangre (pruebas

tiroideas).

- La estimulación psicomotriz mejora el desarrollo neurológico de su niño.

- Cumplir con las citas programadas en su Cartilla Nacional de Salud.

Comunique a su médico si su niño presenta los siguientes datos como:

Irritabilidad Estreñimiento

Sudoración excesiva al comer o dormir Intolerancia al frío

No dormir bien o sueño muy ligero Fatigabilidad

Diarrea frecuente Piel seca

No sube de peso Hipotermia

2.5 Bibliografía para Hipotiroidismo Congénito

1. Alemzadeh R, Friedman C, Lifschitz F. Is there compensated hypothyroidism in infancy. Pediatrics

1992;90:207-211

2. American Academy of Pediatrics. Recommended guidelines. Pediatric 1993;91:1203-9

3. Asami T, Sasagawa F, Kyo S, Asami K, Uchiyama M. Incidence of febrile convulsions in children

with congenital hypothyroidism. Acta Paediatr 1998;87:623-626

4. Casado FE, Bueno LG, Reverte BF, Hipotirodismo congénito. En: Pombo-Arias M. Tratado de

Endocrinología Pediátrica. 2a Edición.1996:535-551

5. Chelisky G, Davis I D, Kliegman RM. Neonatal hyponatremia associated with congenital

hypothyroidism. Clin Pediatr 1997;36:177-180

6. Dámaso OB, San Pedro SC, Figueroa DR. Examen de tamiz neonatal para el diagnóstico de

hipotiroidismo congénito. Bol Med Hosp. Infant Mex 1995;52:244-248

7. Kok JH, Van Wassener AC, de Vijlder JJM. Thyroxin administration to infants < 30 week in relation

to mortal ¡ty and morbility. Pediatr Res 1995;37: suppl; 218a

8. Fisher AD. Disorder of the thyroid in the newborn and infant. In: Kaplan A. S. Pediatric

Endocrinology. W.B. Saunders Company, Philadelphia Pennsylvania. 1996:50-70

9. Fisher D A. Effectiveness of newborn screening programs for congenital hypothyroidism:

prevalence of missed cases. Pediatr Clin North Am 1987;34:881

10. Frank JE, Faix JE, Hermos RJ, Klein RZ. Thyroid function in very low birth weight infants: Effects

on neonatal hypothyroid screening. Pediatrics1996;128:549-54

11. Gagne N, Parma J, Deal C, Vassart C, Van Vliet G. Apparent congenital athyreosis contrasting

with normal plasma in the thyroglobulin levéis and associated with inactivating mutations in the

thyrotropin receptor gene: are a athyreosis and ectopic thyroid distinct entities? J Clin Endocrino!

Metab 1998;83:1771-1775

12. Guell R, Alvarez MA, Robaina R, Fernández-Yero JR. Neonatal thyroid screening: The Cuban

programme. 1998.

13. Guthrie R, Susi A. A simple Phenylalanine method for detecting Phenyiketonuria in large

populations of newborn infants. Pediatrics 1963;32:338-343

14. Scmidth BJ, Diamen AJ, Loghin. Grosso NS, editores. Current trends in infant screening.

Amsterdam: Excerpta Medical. 1989:129

Atención Integral de

Hiperplasia Adrenal Congénita

(Deficiencia de 21 Hidroxilasa) Introducción

La Hiperplasia Adrenal Congénita es un conjunto de padecimientos autosómicos recesivos

originados por la deficiencia de alguna de las enzimas necesarias para la biosíntesis del

cortisol en la glándula adrenal. En la actualidad se conocen 5 tipos de Hiperplasia Adrenal

Congénita (HAC) dependiendo de la enzima afectada, pero el 95% de los casos corresponden

a deficiencia de 21 hidroxilasa:

1. Deficiencia de 21 hidroxilasa.

2. Deficiencia de 11 beta hidroxilasa.

3. Deficiencia de 3 beta hidroxiesteroide deshidrogenasa.

4. Deficiencia de 17 hidroxilasa.

5. Deficiencia de 20 - 22 desmolasa (Deficiencia de STAR).

Se considera que en México este padecimiento, en particular la deficiencia de 21

hidroxilasa, ocurre en 1 de cada 12,000 nacidos vivos y que es la principal causa de

ambigüedad de genitales en el recién nacido del sexo femenino y de un elevado índice de

mortalidad del recién nacido del sexo masculino por falta de oportunidad en el diagnóstico

y en el tratamiento.

3.1 Concepto

Es una enfermedad que resulta de la deficiencia congénita de la enzima 21 hidroxilasa, necesaria para la

síntesis de glucocorticoides (cortisol) en todos los casos y mineralocorticoides (aldosterona) en más del 70 %

de ellos. La deficiencia de cortisol estimula la sobreproducción hipofisiaria de la hormona

adrenocorticotrópica (ACTH) por mecanismo de retroalimentación ue estimula e hiperplasia la corteza

adrenal. El sobre estímulo de ACTH incrementa la producción de los esteroides de las vías metabólicas sin

defecto enzimático (andrógenos) e incrementa la producción de 17 alfa hidroxiprogesterona, precursor previo

al bloqueo de la enzima.

3.2 Clasificación

3.2.1 Forma Clásica

3.2.1.1 Variedad perdedora de sal

La enzima 21 hidroxilasa es imprescindible para la síntesis de cortisol, por lo que la deficiencia de este

glucocorticoide estimula la producción de hormona liberadora de corticotropina (CRH) a nivel hipotalámico y

de ACTH en adenohipófisis a través de un mecanismo de retroalimentación negativa.

Si la actividad enzimática es menor del 1% de lo normal, la síntesis de mineralocorticoide también se ve

afectada. De éstos, el más importante es la aldosterona, esta actúa en el riñón, a nivel del túbulo

contorneado distal, favoreciendo la retención de sodio y agua y eliminando potasio así como regulando la

reabsorción de bicarbonato. La sobreestimulación de la corteza adrenal lleva a un incremento en la síntesis

de andrógenos adrenales, ya que al no requerir la enzima 21 hidroxilasa, ésta es la única vía de la

esteroidogénesis adrenal que no se ve afectada (figura 1). Por lo tanto, los recién nacidos afectados con

HAC por la forma clásica de deficiencia de 21 hidroxilasa variedad perdedora de sal presentan un

incremento en la producción de andrógenos de origen adrenal, deficiencia de cortisol y de aldosterona. La

falta de oportunidad en el diagnóstico y tratamiento puede ocasionar crisis adrenal, considerada como la

causa principal de muerte por este padecimiento.

3.2.1.2 Variedad virilizante simple

La deficiencia enzimática, al igual que la variedad perdedora de sal, se presenta desde la etapa intrauterina.

En este caso existe actividad parcial en la enzima 21 hidroxilasa que permite la síntesis de

mineralocorticoides, suficiente para no traducir una forma perdedora de sal. Por lo tanto, las manifestaciones

de hipocortisolismo son menos severas y no presentan datos de deficiencia de aldosterona, aunque al igual

que la variedad perdedora de sal, se presenta hiperandrogenismo que en el sujeto femenino ocasiona

ambigüedad genital.

3.2.2 Forma Tardía

La deficiencia enzimática se hace evidente hasta la etapa postnatal, por lo que hombres y mujeres afectados

son asintomáticos al nacimiento. La deficiencia parcial de la enzima 21 hidroxilasa permite una síntesis de

cortisol y aldosterona normal gracias al sobreestímulo de la hormona ACTH, pero se presenta virilización

postnatal.


Es asintomática, es decir sin virilización ni pérdida salina y presenta elevación de andrógenos solo con

estímulo supra fisiológico de ACTH.


3.3.1 Forma Clásica Variedad Perdedora de Sal

Se presenta deficiencia en la síntesis de cortisol y de aldosterona:

- El hipocortisolismo puede traducirse en hipoglucemia, hipotensión, diarrea, vómito e incremento en la

susceptibilidad a infecciones.

- La deficiencia mineralocorticoide o hipoaldosteronismo da la característica de forma perdedora de sal,

manifiesta entre la primera y segunda semana de vida en la mayoría de los casos con deshidratación,

falla en el crecimiento, hiponatremia, hiperkalemia y acidosis metabólica.

Esta es la variedad con la deficiencia más severa en la actividad de la enzima 21 hidroxilasa y por tanto, de

la producción glucocorticoide y mineralocorticoide, el diagnóstico inoportuno puede llevar a una crisis adrenal

que pone en peligro la vida del recién nacido.

Figura 1. Esteroidogénesis adrenal. En los casos de deficiencia de 21 hidroxilasa variedad perdedora de sal, la línea

continua señala la función adrenal que se encuentra conservada y sobreestimulada por la hormona adrenocorticotrópica elevada por retroalimentación negativa a nivel hipotálamo hipofisaria secundario a niveles bajos de cortisol (línea punteada). El resultado es una sobreproducción de precursores androgénicos. En caso de variedades no perdedoras de sal, la producción de aldosterona se conserva.

La deficiencia de 21 hidroxilasa se presenta desde el primer trimestre de vida intrauterina, cuando se lleva a

cabo la diferenciación sexual normal. En caso de que el producto afectado sea de sexo femenino, el

hiperandrogenismo a nivel genital puede ocasionar desde clitoromegalia en diferentes grados con o sin

escrotalización de labios mayores hasta una apariencia prácticamente indistinguible de los genitales de un

sujeto masculino. Si el sujeto afectado es de sexo masculino, la diferenciación genital se presenta

normalmente, aunque el hiperandrogenismo puede condicionar cierto grado de macrogenitosomia. En recién

nacidos de ambos sexos, el incremento en los niveles de ACTH por la deficiencia en el cortisol, estimula los

receptores a nivel de piel y explica la hiperpigmentación, presente en la mayoría de los casos, más evidente

a nivel genital y pezones.

3.3.2 Forma Virilizante Simple

En este caso, existe actividad parcial en la enzima 21 hidroxilasa que permite la síntesis de cortisol y

mineralocorticoides, suficiente para no traducir datos de hipocortisolismo o pérdida de sal. La diferenciación

genital externa puede verse afectada en igual forma que la variedad perdedora de sal. En ausencia de otros

datos clínicos, casos extremos de virilización de sujetos del sexo femenino pueden llevar a una asignación

sexual errónea. De persistir, el hiperandrogenismo puede producir mayores datos de virilización en la mujer o

franca pubertad precoz en el varón afectado, con deterioro en el pronóstico de talla final adulta.

3.3.3 Forma Tardía

La deficiencia enzimática es parcial, suficiente para que la vía glucocorticoide y mineralocorticoide no se vean

afectadas en la etapa intrauterina y los primeros años de vida. Cursa con virilización postnatal, habitualmente

después de los 6 años de edad o en la adolescencia y no presenta pérdida salina. Los varones afectados antes

de los 9 años de edad presentan pubertad precoz periférica. Posteriormente puede manifestarse por acné

severo o alteraciones en la fertilidad. En las mujeres, se observan diferentes grados de virilización (acné,

hirsutismo, clitoromegalia, cambios de voz) y alteraciones menstruales


Es asintomática, es decir sin virilización ni pérdida salina y presenta elevación anormal de 17-OHP4 y

testosterona solo con estimulo suprafisiológico (prueba farmacológica de estimulación con ACTH).

Hiperplasia adrenal congénita por deficiencia de 21 hidroxilasa

Tipos Datos clínicos al

diagnóstico

Edad de inicio de manifestaciones

clínicas

Alteraciones bioquímicas

Tratamiento

Forma clásica variedad: Perdedora de sal

Varón: genitales normales Mujer: genitales ambiguos. En ambos, hiperpigmentación, deshidratación, hipotensión, hipoglucemia, diarrea y vómito

Las alteraciones genitales al nacimiento La pérdida de sal evidente entre la 1° y 2° semana de vida o antes en caso de exponerse a estrés

↓ Na+

↑ K+

Acidosis metabólica Cortisol normal o bajo 17OHP4 elevada Testosterona elevada

Cortisol o su equivalente + Fludrocortisona. Alteraciones hidroelectrolíticas severas requieren corrección parenteral

Forma clásica variedad: No perdedora de sal o virilizante simple

Varón: genitales normales Mujer: genitales ambiguos

Al nacimiento. Cortisol normal 17-OHP4 elevada, Testosterona elevada

Cortisol o su equivalente

Forma clásica variedad Tardía

Varón: pubertad precoz, acné. Mujer: acné, hirsutismo, clitoromegalia, alteraciones menstruales

Después del nacimiento generalmente a partir de la etapa escolar

Cortisol o su equivalente


En caso de tamiz neonatal positivo, o presencia de datos clínicos sugestivos de sobreproducción

androgénica, hipocortisolismo o hipoaldosteronismo, se requiere la determinación plasmática por

radioinmunoensayo (RIA) de: niveles de 17-OHP4, androstendiona, testosterona, cortisol, además

gasometría arterial y cuantificación de electrolitos séricos entre la primera y segunda semana de vida

extrauterina o en cualquier momento que el neonato presente síntomas.

En los casos probables de HAC con resultado de 17-OHP4 mayor a 100 ng/ml, el médico pediatra lo debe

considerar potencialmente un caso variedad perdedora de sal con alto riesgo de muerte y mantener un

control estricto del paciente.

3.4.1 Toma y envío de muestras al Centro de Referencia Nacional para el Diagnóstico de HAC ,

IMSS:

- Paciente en ayuno 2 a 4 horas.

- Se colectan 3 ml de sangre venosa sin aditivo o anticoagulante (tubo con tapón rojo).

- Esperar de 15 a 20 minutos ó hasta la coagulación completa de la sangre.

- Separar de inmediato mediante centrifugado de la muestra a 2500 rpm por 10 minutos.

- Separar de 0.5 a 1 mililitro del suero y colocarlo en un tubo de plástico con sello de rosca identificado

perfectamente y congelarlo.

- Mantener la muestra a temperatura de congelación a (-2° C) hasta su envío y entrega al Servicio de

Medicina Nuclear del CMN Occidente, Jalisco.

- La etiqueta del tubo debe llevar los siguientes datos: Fecha de la toma, nombre completo del paciente,

número de seguridad social, Unidad de Medicina Familiar de Adscripción y Delegación (ver anexo 6).


Los pacientes con ambigüedad genital representan una urgencia médica y social, por lo que los estudios

encaminados a conocer el sexo del paciente deberán iniciarse desde la primera valoración en presencia de

alteraciones en la diferenciación genital y/o en caso de un neonato aparentemente varón en quien no se

logran palpar gónadas los estudios a realizar son: cromatina sexual en frotis de mucosa bucal y cariotipo en

sangre periférica. La primera está disponible casi en forma inmediata y solamente requiere personal

entrenado en su búsqueda y constituye una buena herramienta inicial para conocer el sexo genético del

neonato afectado, pero no sustituye el resultado definitivo del cariotipo.

3.4.3 Control Radiológico

Desde el punto de vista diagnóstico, los estudios radiológicos simples no evidencian algún dato específico de

HAC pero constituyen un elemento imprescindible para el seguimiento y control médico.

- El ultrasonido pélvico y la genitografía están indicados en caso de ambigüedad genital, una vez que el

neonato se encuentra estable. A través de la introducción de medio de contraste por el (los) orificio(s)

perineales presentes, para conocer el grado de diferenciación del conducto vaginal y uretral así como la

identificación y el grado de desarrollo de los genitales internos femeninos (tercio superior de vagina,

útero y trompas). En la HAC por deficiencia de 21 hidroxilasa, la diferenciación genital interna está

conservada, acorde al sexo genético (masculino o femenino).

- Edad ósea: No se requiere para el diagnóstico, sin embargo se utilizan en el seguimiento del crecimiento

(como se describe en el capitulo de Hipotiroidismo Congénito). El hiperandrogenismo de cualquier origen

acelera la maduración biológica lo que se refleja en la edad ósea radiológica incrementada. Las

radiografías indicadas dependen de la edad cronológica del paciente (ver edad ósea en guía de

hipotiroidismo) y se requieren realizar cada 2 años de acuerdo a evolución clínica y bioquímica, para

evaluar si la progresión en respuesta al tratamiento es la adecuada (Edad ósea /edad cronológica debe

ser lo más cercano a 1) e identificar la presencia de datos de sobredosificación glucocorticoide

(osteopenia).

3.5 Tratamiento

El tratamiento médico debe iniciarse en cuanto se realice el diagnóstico o en caso de fuerte sospecha clínica

(ver esquema) una vez que se tome la muestra para determinaciones hormonales, incluso en ausencia de

resultados de laboratorio.

3.5.1 Tratamiento de la Crisis Adrenal

3.5.1.1 Corrección del desequilibrio hidroelectrolítico

Con monitoreo de signos vitales y control de líquidos estricto, deberá corregirse la hipoglucemia,

deshidratación, hiponatremia e hiperkalemia.

3.5.1.2 Aporte glucocorticoide en dosis de estrés

Deberá administrarse un bolo intravenoso inicial de 100 mg/m2 de superficie corporal (SC) de

hidrocortisona, para continuar con 50-80 mg/m2/día en infusión continúa. Las alteraciones agudas

secundarias a la deficiencia mineralocorticoide se corrigen con aporte hidroelectrolítico. La hidrocortisona (y

no la dexametasona), sobretodo a dosis de estrés como las requeridas durante una crisis adrenal,

proporcionan efecto mineralocorticoide.

3.5.2 Tratamiento de Mantenimiento.

Está indicado de por vida y los objetivos son:

3.5.2.1 Sustituir las deficiencias endócrinas de cortisol en todos los casos y de aldosterona en la

variedad perdedora de sal

La deficiencia de cortisol se suple con la administración vía oral de cortisol o su equivalente a dosis mayores

que la fisiológica, entre 8-15 mg/m2/día en la mayoría de los casos. La dosis de cortisol deberá incrementarse

en caso de crisis adrenal (100 mg/m2/día) o de estrés quirúrgico o infeccioso leve a moderado o que se

acompañe de fiebre (30-60 mg/m2/día).

- El compromiso de la vía oral por el problema de fondo (intolerancia a la vía oral, cirugía programada,

etc), requiere la administración sustitutiva intravenosa o intramuscular de la hormona.

Glucocorticoides disponibles

Cortisol Hidro-

cortisona Prednisona

Metil-prednisolona

Dexa-metasona

Fludro-

cortisona

1 mg de glucocorticoide equivale a

1 mg de cortisol

1 mg de cortisol

4 mg de cortisol

5 mg de cortisol

~ 30mg de cortisol

Vía de administración, número dosis al día

Vía oral 3/día

IM o IV continua, con bolo inicial en caso de

crisis

Vía Oral 2/día

Vía Oral o IM 2/día.

Vía Oral o IV 1/día o en

bolos

Vía Oral

1/día

Dosis recomendada

10 a 15 mg/m2 SC de cortisol o equivalente

0.1-0.2 mg/día

- El cortisol es el tratamiento ideal. Se señalan otras opciones terapéuticas y su equivalente.

- La aldosterona se suple con la administración de la fludrocortisona vía oral en una dosis diaria de 0.1 a 0.3 mg/día en menores de un año. Posteriormente, la dosis requerida varía de 0.05 a 0.2 mg diarios. Pueden requerirse suplementos de sodio (15-50 mEq/día) en niños menores de 2 años.

3.5.2.2 Evitar la sobreproducción androgénica

El tratamiento de la sobreproducción androgénica es la adecuada sustitución glucocorticoide y mineralocorticoide si así se requiere, de manera que desaparezca el estímulo para la sobreproducción de CRH y ACTH a nivel hipotálamo hipofisario y no se sobreestimule la producción a nivel de la vía adrenal androgénica.

3.5.3 Tratamiento Quirúrgico

Dirigido a pacientes femeninas afectadas que presentan genitales ambiguos. Su objetivo es lograr una

apariencia y funcionalidad acorde al sexo asignado. Se programa de acuerdo a las alteraciones a nivel

genital. La clitoromegalia debe resolverse en los primeros meses de vida, si las condiciones de la paciente lo

permiten, ya que puede generar en los padres y en la paciente dudas en la asignación sexual. Aunque el

manejo reconstructivo es esencial, en el caso de los pacientes con ambigüedad genital se requiere la

participación de un equipo multidisciplinario, que incluye al endocrinólogo, urólogo pediatra, genetista y

psicólogo.

3.5.4 Manejo Emocional

En caso de ambigüedad genital, los estudios diagnósticos complementarios deberán realizarse a la

brevedad posible, considerando que la asignación sexual es una urgencia social. Los familiares deberán

recibir apoyo psicológico y resolver las fantasías que puedan generarse en los padres y otros familiares por

las características genitales externas del neonato afectado y la posibilidad de recurrencia en embarazos

futuros.


El paciente podrá ser manejado en forma ambulatoria una vez que:

- El desequilibrio hidroelectrolítico esté resuelto.

- Se instale la sustitución glucocorticoide y mineralocorticoide (ésta última en caso de variedad perdedora

de sal).

- El familiar tenga conocimiento del manejo ambulatorio requerido en caso de estrés (principalmente

infeccioso) o intolerancia a la vía oral que no requiera hospitalización. Incluye la administración de doble

o triple de la dosis habitual en caso de diarrea o infección acompañada de fiebre durante las 24-48

horas que requiera la autoremisión del cuadro o la respuesta al manejo médico instalado.

- La sustitución glucocorticoide y mineralocorticoide es de por vida. El paciente debe ser valorado clínica

y bioquímicamente al mes de edad y cada 3 meses, idealmente por un médico pediatra y/o un

especialista en endocrinología. Los criterios de tratamiento adecuado incluyen:

3.6.1 Características Clínicas

El paciente no debe presentar datos clínicos de hipocortisolismo (astenia, adinamia, hipoglucemias,

hipotensión, falla en el crecimiento intolerancia a estrés banal) e hipoaldosteronismo (hipotensión, episodios

de deshidratación, hambre de sal) en condiciones habituales y de estrés.

- La virilización no progresa e incluso algunos datos pueden mejorar parcialmente (como clitoromegalia).

- La hiperpigmentación disminuye en forma muy evidente desde las primeras semanas de tratamiento. Su

incremento, más evidente en mucosas, zonas de roce y lechos subungueales orienta a subdosificación.

- Debe vigilarse el crecimiento y desarrollo de los sujetos afectados, aunque puede presentarse deterioro

en la talla final, aún cuando el tratamiento ha sido el considerado adecuado. Un crecimiento mayor o

menor que el esperado, sugiere que el (la) paciente se encuentra sub o sobredosificado.

- Es importante que se explore periódicamente su desempeño social y la posibilidad de alteraciones

psicológicas por inquietudes de los padres o alteraciones genitales no resueltas.

3.6.2 Criterios Bioquímicos

Incluyen electrolitos séricos normales, actividad plasmática de renina, testosterona y androstendiona normal

para la edad y sexo y valores de 17 hidroxiprogesterona plasmática menores de 5 ng/ml en caso de

sustitución con cortisol. De utilizarse algún glucocorticoide equivalente, es suficiente si la 17

hidroxiprogesterona se mantiene por debajo de 10 ng/ml para evitar la sobredosificación, siempre y cuando

se cumplan los otros criterios de buen control.

3.6.3 Criterios Radiológicos

La progresión en la edad ósea, si el tratamiento es adecuado, debe ser acorde al tiempo transcurrido. De

acuerdo a los parámetros clínicos y bioquímicos, puede requerirse su realización cada 1-2 años.

Edad

Velocidad de

crecimiento y

ganancia

ponderal

Presión

Arterial

Pigmentación

de la piel y

mucosas

ES

APR

17-OHP4

4A y/o T Edad ósea

1 mes 1 mes de tratamiento

3-24 meses Trimestral Cada 2 años

según

evolución >2 años Cuatrimestral

ES (electrolitos séricos), APR (actividad plasmática de renina), 17-OHP4 (17 alfa hidroxiprogesterona), 4A (delta 4 androstendiona),

T (testosterona).

3.6.4 Estrategias Específicas

- En caso de no contar con pruebas confirmatorias y en presencia de alteraciones

hidroelectrolíticas no atribuibles a otro problema de fondo, el paciente deberá recibir tratamiento

con cortisol o alguno de sus equivalentes, con la precaución de guardar 2 mL de suero congelado

para la ulterior determinación hormonal.

- En caso de resultado positivo en el tamiz neonatal se debe proceder según el siguiente algoritmo:


3.7.1 Primer Nivel de atención

Ver capítulo de detección, seguimiento y control.


Además de lo referido en el capítulo de detección seguimiento y control, el médico pediatra ó endocrinólogo

debe realizar:

- Atender en forma prioritaria a los sujetos con tamiz neonatal positivo o con datos clínicos de

hipocortisolismo, hipoaldosteronismo o alteración genital.

- Realizar la determinación urgente de electrolitos séricos con corrección hidroelectrolítica si así se

requiere.

- Solicitar la determinación de 17-OHP4, testosterona y cortisol. En base al cuadro clínico y alteraciones

electrolíticas, en caso de que se considere que requiere iniciar sustitución glucocorticoide antes de

contar con resultados, debe guardarse en todos los casos una muestra de > 2 ml de suero para las

determinaciones hormonales confirmatorias. Dicha muestra deberá guardarse congelada hasta su

determinación.

- Iniciar tratamiento hormonal en caso de prueba confirmatoria y referir al paciente al tercer nivel de

atención, una vez que su condición de salud se estabilice.

3.7.3 Tercer Nivel de Atención:

- Debe atender en forma prioritaria a todos los sujetos que le sean referidos con alguna (s) de las

siguientes condiciones: tamiz neonatal positivo, datos clínicos o bioquímicos de deficiencia

glucocorticoide y/o mineralocorticoide, ambigüedad genital, niveles de 17-OHP4 diagnósticos de

Hiperplasia Adrenal Congénita.

- En espera de resultados confirmatorios, iniciar tratamiento médico si así lo considera, hasta que se

descarte o confirme el diagnóstico.

- Proporcionar manejo y seguimiento de todos los casos confirmados de Hiperplasia Adrenal Congénita.

- Valorar el envío al segundo nivel de atención para continuar el manejo y seguimiento de algunos

pacientes con HAC, con revaloraciones semestrales.


(Ver capítulo de detección seguimiento y control)

3.8 Educación Para la Salud 3.8.1 Recomendaciones para los padres

Además de lo referido en el capítulo de detección seguimiento y control:

- La hiperplasia adrenal que no recibe tratamiento adecuado puede llevar incluso a la muerte.

- Si se presenta algún cuadro infeccioso leve a moderado, sobretodo si se acompaña de fiebre, el niño

debe recibir el doble o triple de la dosis indicada durante uno o dos días, en espera de que el cuadro

infeccioso se controle.

- Para vigilar el tratamiento, el niño necesitará exámenes de sangre cuando menos en cuatro ocasiones

al año los primeros dos años de vida y después aproximadamente tres veces al año.

- Comuníquese con su médico si su niño presenta datos como:

a) Incapacidad para tomar el medicamento vía oral.

b) Cuadros infecciosos acompañados de fiebre.

c) Aumento en la pigmentación de la piel.

d) Cansancio, decaimiento.

Nota: La hiperplasia adrenal congénita es hereditaria y en una misma pareja, existe un riesgo de

25% en cada embarazo de que se presente esta enfermedad.

3.9. Bibliografía para Hiperplasia Adrenal Congénita

1. Padidela R, Hindmarsh P. Mineralocorticoid deficiency and treatment in congenital adrenal hyperplasia. Int

J Pediatr 2010; 2010: 656925. Epub 2010.

2. 21-hydroxylase-deficient nonclassic adrenal hyperplasia: the great pretender. Semin Reprod

Med. 2003; 21:295-300.

3. Clayton PE, Milier WL, Oberfield SE et al. Consensus statement on 21-hydroxylase deficiency from

the European Society for Paediatric Endocrinology and the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine

Society. Horm Res. 2002;58:188-95.

4. Speiser PW, White PC. Congenital adrenal hyperplasia. N Engl J Med. 2003;349:776-88.

5. Speiser PW. Improving neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab

2004;89:3685-6

6. Spiliotis BE. Prenatal diagnosis and treatment of congenital adrenal hyperplasía and

consequences in adults. J Pediatr Endocrinol Metab. 2001;14 :1299-302

7. Van der Kamp HJ, Wit JM. Neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia. Eur J Endocrinol.

2004;151:U71-5

8. White Pe, Speiser PW. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Endocr Rev

2000;21:245-91

Atención Integral de la

Fenilcetonuria

Introducción

La fenilalanina (Phe) es un aminoácido esencial que se obtiene de las proteínas de la

dieta. La Phe que no se utilizada en la síntesis de proteínas, se degrada mediante la vía

metabólica de la tirosina (Tyr) por acción de la enzima fenilalanina hidroxilasa (figura 1).

El déficit de la fenilalanina hidroxilasa o de su cofactor tetrahidrobiopterina (BH4), causa

acumulación de Phe en los líquidos corporales y el sistema nervioso central, la gravedad

de la hiperfenilalaninemia depende del grado del déficit de la enzima y puede oscilar

desde concentraciones plasmáticas ligeramente elevadas (2-6mg/dl o 120-360 mol/L)

hasta otras muy elevadas (> 20 mg/dl o > 1200 mol/L).

Figura 1. Metabolismo de la Fenilalanina

1. Fenilalanina hidroxilasa2. Guanosina trifosfato ciclohidrolasa3. 6-piruvoiltetrahidropterina sintetasa4. Carbinolamina deshidratasa5. Dihidropteridina reductasa

H2 biopterina

DIETA

Melanina

Epinefrina

Tiroxina

4carbinolamina

tetrahidrobiopterinaH4 biopterina

NAD+

FENILALANINA TIROSINA

GTP

H2 O

NADH2

45

Dihidroneopterina 3P

2

3

1

OHFenilpiruvatoFeniletilenamina

FenillacticoFenilacetato

fenilacetato

Fenilacetilglutamina

hidroxiFenilacetato


H2 biopterina

DIETA

Melanina

Epinefrina

Tiroxina

4carbinolamina


NAD+


GTP

H2 O

NADH2

45


2

3

1

OH


H2 biopterina

DIETA

Melanina

Epinefrina

Tiroxina

4carbinolamina


NAD+


GTP

H2 O

NADH2

45


2

3

1

OHFenilpiruvatoFeniletilenamina

FenillacticoFenilacetato

fenilacetato

Fenilacetilglutamina

hidroxiFenilacetato

En los lactantes afectados con cifras plasmáticas superiores a 20 mg/dl, el exceso de

Phe es metabolizada por vías alternativas originando fenilacetonas (fenilpiruvato y

fenilacetato) que se excretan por la orina y dan origen al término fenilcetonuria (PKU).

Estos metabolitos no desempeñan ningún papel en la patogenia de la lesión del Sistema

Nervioso Central (SNC) y su presencia en los líquidos corporales expresan la gravedad

de la enfermedad. El cerebro es el principal órgano afectado por la hiperfenilalaninemia,

que interfiere en el transporte de otros aminoácidos neutros (tirosina, valina, leucina,

isoleucina, treonina, triptófano, histidina, metionina y glutamina) en el cerebro,

lesionando en forma irreversible.

4.1 Concepto

La PKU es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva causada por un defecto de la enzima fenilalanina

hidroxilasa, la cual es responsable de la conversión de Phe a Tyr. El defecto de la actividad de la fenilalanina

hidroxilasa ocasiona:

- Aumento de Phe en sangre y tejidos corporales lo cual favorece la producción de metabolitos de

degradación de la Phe, tales como ácido fenilpirúvico y ácido fenilácetico, que son eliminados por la

orina y fluidos corporales que les da el olor característico a "ratón mojado" o "humedad".

- Disminución de la concentración de Tyr en la sangre y los tejidos corporales, por lo que la Tyr llega a

ser un aminoácido esencial en los pacientes con fenilcetonuria, debido a que la Tyr es el precursor de

la síntesis de melanina, catecolaminas y tiroxina.

4.2 Clasificación

Se han descrito 6 variedades clínicas de hiperfenilalaninemia:

4.2.1. Fenilcetonuria clásica

4.2.2. Hiperfenilalaninemia benigna (no PKU)

4.2.3. Hiperfenilalanimenia transitoria

4.2.4. Deficiencias en el cofactor BH4

4.2.5. Deficiencia de la dihidropteridina reductasa

4.2.6. Síndrome de fenilcetonuria materna

4.2.1 Fenilcetonuria Clásica

Causa: Es la deficiencia de fenilalanina hidroxilasa.

- Los pacientes pueden cursar asintomáticos los primeros meses de vida.

- El daño neurológico se presenta en los pacientes no tratados.

- Se manifiesta principalmente como retraso psicomotor en el primer año de vida y grados variables de

daño neurológico irreversible durante la infancia.

- En casi todos los recién nacidos con PKU los niveles de Phe se encuentran elevados y son detectados

a través de la prueba de tamiz neonatal a partir de las 72 horas de vida ya que es necesario que el

individuo haya sido alimentado (por lo menos 20 tomas de leche), en otras palabras, sometido al reto

metabólico de la exposición a la Phe.

- El tratamiento temprano con fórmulas libres de Phe, ha demostrado que evita el daño neurológico.

-

4.2.2 Hiperfenilalaninemia Benigna (No PKU)

Causa: Deficiencia parcial de fenilalanina hidroxilasa, caracterizada por:

- Los pacientes son totalmente asintomáticos.

- Presentan desarrollo intelectual normal, en ocasiones podemos observar hiperactividad sin otros

síntomas.

- Se manifiesta en los recién nacidos con niveles elevados de Phe detectados en el tamiz neonatal y

pueden encontrarse metabolitos de la vía alternativa en la orina (ácidos fenilpirúvico, fenilácetico, etc.)

apenas detectables y actividad residual de fenilalanina hidroxilasa entre 10 y 35 %.

- No necesitan tratamiento.

- Es importante monitorizar a las mujeres en edad reproductiva y durante el embarazo ya que tienen

riesgo de desarrollar síndrome de hiperfenilalaninemia materna.

4.2.3 Hiperfenilalaninemia Transitoria

Causa: Multifactorial secundaria a prematurez, inmadurez hepática transitoria, uso de medicamentos

(trimetroprim) o patología renal, caracterizada por:

- Presentan niveles de Phe > 2.5 mg/dl (>150 mol/L) sin aumento de Tyr.

- Algunas ocasiones podemos observar hiperfenilalaninemia con hipertirosinemia e hipermetioninemia

debido a la prematurez, alta ingesta proteica, tirosinemia, galactosemia y/o patología hepática de

diferente etiología.

- El tratamiento está encaminado a corregir la patología primaria, no es necesario usar fórmulas libres

de Phe.

4.2.4 Deficiencias en el Cofactor BH4

Causa: Deficiencia en alguna de las dos enzimas que intervienen en la síntesis de la BH4 (guanosina trifosfato

ciclohidrolasa o 6-piruvoil tetrahidropterina sintetasa).

- Presentan niveles de Phe en suero extraordinariamente variables de >2.5 hasta 60 mg/dl.

- Tienen alta incidencia de cesárea, son pequeños para edad gestacional, sin microcefalia, típicamente

presentan entre 1 a 2 meses de vida estrabismo alterno, pueden presentar opsoclonus, irritabilidad,

episodios de sudoración profusa e hipertermia. A los 5-7 meses de vida retraso psicomotor severo con

hipotonía central e hipertonía periférica que aumenta, episodios distónicos, mioclonías, trastornos del

sueño e hipertermia central.

- Representan menos del 2% de las hiperfenilalaninemias neonatales.

- El tratamiento requiere de una dieta restringida en Phe.

4.2.5 Defectos en la Dihidropteridina Reductasa (DHPR)

Causa: Defectos en el reciclado del cofactor BH4 en la que intervienen las enzimas carbinolamina deshidratasa

y dihidropteridina reductasa.

- Se observan niveles de Phe entre 2.5 y 6 mg/dl (150 a 360 µmol/L).

- Presentan crecimiento adecuado para edad gestacional.

- Desde los 2-3 meses pueden presentar sintomatología semejante a la deficiencia de BH4 a la que se

añade microcefalia progresiva, parálisis bulbar, alteración de las funciones corticales y crisis

convulsivas.

4.2.6 Síndrome de Fenilcetonuria Materna

Causa: Mal control de Phe mayor de 6 mg/dl antes y durante el embarazo de madres con fenilcetonuria o algún

otro tipo de hiperfenilalaninemia.

- Es un trastorno grave que resulta de un mal control de los niveles de Phe en la madre durante el

embarazo. Los niveles de Phe elevados durante el embarazo pueden ser teratogénicos y causar en el

feto malformaciones cardiacas, microcefalia, retardo psicomotor, dismorfismo facial y retardo en el

crecimiento intrauterino y postnatal.

- El tratamiento preventivo para el síndrome de fenilcetonuria materna se basa en que toda mujer en

edad reproductiva, conocida con fenilcetonuria o hiperfenilalaninemia mantenga niveles de Phe por

debajo de 6 mg/dl (< 360 µmol/L) antes de la concepción y durante el embarazo.


Fenilcetonuria Clásica (PKU)

El lactante afectado es normal en el momento del nacimiento. El retraso mental surge gradualmente y

puede no ser evidente en los primeros meses de vida, es grave y requieren atención médica.

Las manifestaciones clínicas de la PKU clásica se observan en muy pocos pacientes nacidos en países que

cuentan con programas de detección neonatal para PKU.

Las manifestaciones clínicas de los niños con PKU sin tratamiento son retraso mental irreversible y uno o

más de los siguientes datos clínicos: espasticidad, ataxia, cuadriparesia, trastorno de alimentación,

agresividad, convulsiones, hiperactividad, movimientos involuntarios, balanceo rítmico, atetosis,

automutilaciones y trastornos psiquiátricos semejantes a la esquizofrenia; olor característico a moho de la

orina y el sudor; eczema, hipopigmentación de ojos, piel y tegumentos y actividad eléctrica cerebral

anormal. Otros hallazgos frecuentes son: microcefalia, maxilares prominentes con espaciamiento de los

dientes, hipoplasia del esmalte y retraso del crecimiento. En ocasiones se presenta como síntoma inicial

vómitos graves que conducen a un diagnóstico erróneo de estenosis pilórica. Aproximadamente el 25%

tienen crisis convulsivas y más del 50% tienen alteraciones en el electroencefalograma.

En la exploración física no se encuentran hallazgos específicos, la mayoría de estos lactantes presentan

una complexión más pequeña que los hermanos sanos, manifiestan un exantema seborreico o eccematoso

que suele ser leve y desaparece al crecer el niño, algunos de estos niños tienen un olor desagradable a

ácido fenilacético que se ha descrito como a "ratones" o "moho" o son hipertónicos, con reflejos tendinosos

profundos hiperactivos.

El diagnóstico oportuno y una intervención nutricional temprana y permanente ha resultado en niños con

inteligencia normal, muchos pacientes tratados en países con programas de tamiz neonatal han logrado

terminar estudios universitarios. Diferentes estudios han mostrado que los niños que abandonaron la dieta y

los que tuvieron pobre control metabólico ó aquellos a quienes se les suspendía la dieta restringida en Phe

tenían un coeficiente intelectual (IQ) menor y pobre aprovechamiento escolar, además deterioro

neurológico, trastornos mentales, cambios anatómicos en la sustancia blanca y problemas psiquiátricos en

comparación con niños de la misma edad con PKU que continuaban con la dieta restringida en Phe.

La clasificación de la fenilcetonuria clásica se basa en los niveles séricos de Phe (Tabla 1), que

indirectamente nos indica el grado de severidad de la deficiencia de la actividad residual de la enzima

fenilalanina hidroxilasa, y se relaciona con la aparición más temprana de los síntomas y la gravedad de los

mismos. Asimismo tiene implicaciones terapéuticas que se detallan mas adelante.

Tabla 1. Clasificación de la PKU.

PKU clásica Phe mg/dl Phe mol/l

Severa > 30 > 1800

Moderada > 20 – 30 > 1200 - 1800

Leve 7 – 20 430 - 1200

4.4 Diagnóstico de laboratorio


En todos los recién nacidos con tamiz neonatal positivo para hiperfenilalaninemia, en pacientes con

antecedente de hermanos fenilcetonúricos o en los pacientes con manifestaciones clínicas de la

enfermedad se debe realizar cuantificación de Phe y Tyr a través de cromatografía de líquidos de alta

resolución en sangre venosa (HPLC: High Performance Liquid Chromatography). Los niveles de Phe

mayores de 7 mg/dl y Tyr baja son base suficiente para fundamentar el diagnóstico de PKU clásica.

Nota: La muestra sanguínea debe procesarse inmediatamente después de ser tomada para

extraer suero o plasma (volumen mínimo 1 ml de suero o plasma) y preservar mediante

congelación y asegurando el envío inmediato bajo estas mismas condiciones (caja de

poliuretano con congelante apropiado) al laboratorio de referencia mas cercano a su lugar de

origen. Los formatos de envío deben consultarse y requisitarse de acuerdo a los

requerimientos de cada laboratorio de referencia.

- En la deficiencia del cofactor tetrahidrobiopterina (BH4) los niveles de Phe en suero son

extraordinariamente variables >2.5 hasta 60 mg/dl.

- En la deficiencia de Dihidropteridina reductasa (DHPR) se observan niveles de Phe entre 2.5 y 6 mg/dl

(150 a 360 µmol/L).

4.4.1.1. Diagnostico diferencial

Para hacer diagnóstico diferencial entre la PKU clásica y las hiperfenilalaninemias es necesario realizar

análisis de biopterina (B) y neopterina (N) en sangre y orina a través de HPLC (High Performance Liquid

Chromatography). (Tabla 2).

El análisis enzimático de la Dihidropteridina reductasa (DHPR) en eritrocitos se utiliza para diagnóstico

diferencial entre la deficiencia de la DHPR y la PKU.

Hay muy pocos laboratorios a nivel mundial que actualmente pueden ofrecer el estudio de biopterina y

neopterina, la cuantificación de la DHPR prácticamente solo se realizan para investigación.

4.4.1.2. Análisis de DNA:

Se puede realizar análisis de DNA con propósitos de investigación. En últimos años se han realizado con

fines de pronóstico ya que se ha encontrado asociación de algunas mutaciones a buena respuesta a

tratamiento con tetrahidrobiopterina (V245A, E390G), otras con respuesta inconsistente (F39L, D415N,

R158Q y I65T) y otras a mala respuesta (Y414C, L48S y R261Q).

Tabla 2. Diagnóstico diferencial de las hiperfenilalaninemias.

DEFICIENCIA ENZIMATICA

DHPR ERITROCITARIA

BIOPTERINAS EN SANGRE

PTERINAS EN ORINA

Fenilalanina hidroxilasa

(PKU) Normal Normal o aumentada Normal o aumentadas

Dihidropteridina reductasa Disminuida Normal Normal o aumentadas

Guanosina trifosfato

ciclohidrolasa Normal Disminuida B/N normal

6-piruvoil tetrahidropterina

sintetasa Normal Disminuida B/N disminuido

Pterina carbinolamina

deshidratasa Normal Disminuidas

B/N disminuido

Aumento 7‐biopterina

en orina

4.4.1.3. Diagnóstico Prenatal:

La medición de actividad de la fenilalanina hidroxilasa en biopsia de placenta o análisis de DNA a través

enzimas de restricción RFLP (Restricted Fragments Length Polymorfism), se ha ofrecido como diagnóstico

prenatal en parejas heterocigotas para PKU.


4.4.2.1 Ácidos orgánicos en orina por Cromatografía de Gases con Acoplamiento de Masas

en Orina

- Es un estudio complementario para fenilcetonuria y ayudará para detectar la presencia de los ácidos

fenilpirúvico, fenilacético y fenilacetilglutamina que revelan el bloqueo de la actividad de la fenilalanina

hidroxilasa y el catabolismo de la Phe a través de vías metabólicas alternativas.

- Los ácidos orgánicos en la deficiencia del cofactor son muy variables.

4.4.2.2 Resonancia Magnética (RM)

- En los pacientes con PKU se pueden encontrar imágenes de hiperintensidad en la sustancia blanca

periventricular en T2.

- En la deficiencia de la BH4 suele ser normal.

- En los defectos de la DHPR se puede encontrar atrofia cortical severa y posteriormente lesiones

desmielinizantes difusas y calcificaciones en los ganglios básales.

4.4.2.3 Electroencefalograma (EEC)

- El los niños con PKU clásica, el EEG muestra actividad cerebral anormal.

- En la deficiencia de BH4 suele ser normal.

- En los defectos de la DHPR las crisis convulsivas se pueden presentar como encefalopatía mioclónica

o como una hipsiarritmia.

4.5 Tratamiento Nutricional La eliminación de la Phe en la dieta mediante fórmulas libres de Phe y enriquecidas con Tyr son la piedra

angular en el tratamiento nutricional de los niños con PKU, el apoyo nutricional suplementado ha

demostrado desde la década de los 70, ser la opción de tratamiento en niños y adultos con PKU.

El inicio del tratamiento en el primer mes de vida evita el daño neurológico en pacientes con PKU clásica,

deficiencia de BH4 y deficiencia de DBPR.

4.5.1 Objetivos Generales

- Lograr niveles de Phe séricos adecuados para edad y condición que permitan el óptimo crecimiento y

desarrollo del individuo.

- Evitar deficiencia de Tyr mediante la suplementación de este aminoácido.

- Asegurar un desarrollo y estado nutricional normal.

- Prevenir trastornos de conducta y mejorar el comportamiento de niños y adultos.

- Prevenir cambios en el EEG y deterioro neurológico.

- Prevenir osteopenia, eczema y olor corporal desagradable.

4.5.2 Objetivos Específicos

- Mantener concentraciones de Phe post prandial (2 a 4 horas) entre 2 y 4 mg/dl (120 a 240 µmol/l). En

pacientes mayores de 10 años el rango de Phe en plasma puede ser de 2 y 8 mg/dl (120 a 485 µmol/l).

- Para adultos con retraso mental no tratados previamente, los niveles de Phe en plasma entre 2 y 10

mg/dl (120 a 605 µmol/l). En la práctica la obtención de la sangre 2 a 4 horas postprandiales puede no

ser siempre posible, por lo que se puede recurrir a estándares locales aceptados para evaluar los

niveles de aminoácidos cuando se toma la muestra en otra hora.

- Mantener concentraciones de Tyr post prandial (2 a 4 horas) entre 50 y 100 µmol/l (0.9 a 1.8 mg/dl) o

dentro del rango de normalidad para la edad definida por el laboratorio utilizado.

4.5.3 Fases del tratamiento nutricional

4.5.3.1. Fase de eliminación de Phe (1 a 4 días)

Se debe suprimir la Phe de la dieta por un lapso de tiempo razonable (Tabla 3) de acuerdo a los niveles de

Phe en plasma (por HPLC) en el momento del diagnóstico. Asegurar un aporte energético adecuado, esto

se logra mediante el uso exclusivo de fórmulas libres de Phe.

Tabla 3. Tratamiento nutricional: fase de eliminación de Phe.

Phe en el momento del diagnóstico Eliminar Phe de la dieta durante

en mg/dl en µmol/L

4 < 10 240 < 605 24 h

10 < 20 605 < 1210 48 h

20 < 40 1210 < 2420 72 h

> 40 >2420 96 h

Nota: los niveles de Phe se monitorean diariamente para evitar deficiencia de Phe durante este

tiempo. Cuando los niveles de Phe se normalizan, se inicia la fase de suplementación de Phe.

4.5.3.2 Fase de suplementación de Phe

La Phe es un aminoácido esencial, necesario para la síntesis proteica y metabolismo celular, su

deficiencia puede causar los siguientes efectos adversos:

- En lactantes y niños: cambios óseos y tasa de crecimiento disminuida. En adultos pérdida de peso.

- Cambios en las células precursoras de la serie roja y anemia.

- Retardo mental, pérdida de cabello. hipoalbuminemia, aminoaciduria generalizada e hipoproteinemia.

- Concentración de Phe baja o elevada dependiendo del estadio de la deficiencia de Phe.

La cantidad de Phe recomendada para iniciar después de 1 a 4 días de fase de eliminación de Phe,

considerando el máximo nivel de Phe encontrado en plasma en el momento del diagnóstico (Tabla 4).

Tabla 4. Tratamiento nutricional: fase de suplementación de Phe

Phe en el momento del diagnóstico Suplementar Phe en la dieta

mg/Kg en mg/dl en µmol/L

< 10 <605 70

10 < 20 605 < 1210 55

20 < 30 1210 < 1815 45

20 < 30 1815 < 2420 35

> 40 >2420 25

Se debe elegir siempre a la leche humana como fuente primaria de Phe. En los lactantes no ablactados

que por algún motivo no se les puede alimentar con leche materna, se usan fórmulas infantiles

industrializadas, nunca leche de vaca y en los pacientes ablactados se puede hacer uso de la dieta

complementaria.

Un monitoreo frecuente de Phe es esencial para asegurar los cambios en los requerimientos de Phe al

paciente.

4.5.3.3 Fase de mantenimiento y aporte nutricional completo

Esta fase inicia en forma simultánea con la anterior, al término de la fase de eliminación de la Phe y

pretende dar al paciente fenilcetonúrico todos sus nutrimentos completos (energía, proteínas, agua y Tyr) de

acuerdo a sus requerimientos diarios para asegurar su crecimiento y desarrollo (Tabla 5 y 6).

4.5.3 4 Precauciones para la mezcla de la fórmula libre de Phe

Todas las fórmulas libres de Phe contienen aminoácidos libres, mismos que se desnaturalizan fácilmente,

perdiendo su valor nutricional, por tanto es necesario contemplar las siguientes medidas a fin de preservar

la fórmula en óptimas condiciones.

- Mezclar en licuadora estéril a velocidad baja por no más de 3 segundos, o en un contenedor estéril

tapado por 10 a 15 segundos agitar vigorosamente.

- Colocar en biberones estériles para 24 horas y refrigerar (desechar los biberones no utilizados en 24h).

- Entibiar a temperatura ambiente antes de alimentar al lactante o en baño maría a no mas de 37 ºC

mezclar bien antes de alimentarlo.

- No calentar en horno de microondas, esto puede derretir las grasas contenidas, coagularlas o

separarlas y no fluir a través del chupón.

Tabla 5. Recomendaciones nutricionales de ingesta diaria en pacientes con PKU

EDAD

NUTRIMENTOS

Phe (mg/kg)

TYR (mg/kg)

PROTEÍNAS (g/kg)

ENERGÍA (Kcal/kg)

LÍQUIDOS (ml/kg)

Lactantes

0 < 3meses 25 - 70 300 - 350 3.50 - 3.00 120 (145 - 95) 160 - 135 3 < 6 meses 20 - 45 300 - 350 3.50 - 3.00 120 (145 - 95) 160 - 130 6 < 9 meses 15 - 35 250 - 300 3.00 - 2.50 110 (135 - 80) 145 - 125 9 < 12 meses 10 - 35 250 - 300 3.00 - 2.50 105 (135 - 80) 135 - 120 Niñas y niños mg/día g/día g/día Kcal/día ml/día

1 < 4 años 200 - 400 1.72 - 3.00 > 30 1300 (900 -1800) 900 - 1800 4 < 7 años 210 - 450 2.25 - 3.50 > 35 1700 (1300 - 2300) 1300 - 2300 7 < 11 años 220 - 500 2.55 - 4.00 > 40 2400 (1650 - 3300) 1650 - 3300 Mujeres

11 < 15 años 250 - 750 3.45 - 5.00 > 50 2200 (1500 - 3000) 1500 - 3000 15 < 19 años 230 - 700 3.45 - 5.00 > 50 2100 (1200 - 3000) 1200 - 3000 > 19 años 220 - 700 3.75 - 5.00 > 50 2100 (1400 - 2500) 1400 - 2500 Hombres

11 < 15 años 225 - 900 3.38-5.50 > 55 2700 (2000 - 3700) 2000 - 3700 15 < 19 años 295 - 1100 4.42-6.50 > 65 2800 (2100 - 3900) 2100 - 3900 > 19 años 290 - 1200 4.35-6.50 > 65 2900 (2000 - 3300) 2000 - 3300

Tabla 6. Lista de grupos de alimentos y sus principales nutrimentos en dietas restringidas en Phe

LISTA DE ALIMENTOS

NUTRIMENTOS

Phe (mg)

Tyr (mg)

Proteínas (g)

Energía (Kcal)

Alimentos Pan/cereales 30 20 0.6 30 Grasas 5 4 0.1 60 Frutas 15 10 0.5 60 Vegetales 15 10 0.5 10 Leche humana (100 ml) 40 50 1.05 72 Leche entera de vaca (100 ml) 160 160 3.4 62 Alimentos libres A 5 4 0.1 65 Alimentos libres B 0 0 0.0 55

Fórmulas infantiles comerciales Similac ® con hierro (100ml) 61 57 1.40 68 Alimentum ® hidrolizados de proteína con hierro, RTF (100ml)

86 40 1.86 68

Isomil ® (100 ml) 94 63 1.66 68

Fórmulas libres de Phe

Phenex-1 ROSS

(100 g polvo) Trazas 1500 15 480 Phenex-2

ROSS (100 g polvo) Trazas 3000 30 410

Phenyl free 1 MEAD JOHNSON

(100 g polvo)

0 1600 16.2 500 Phenyl free 2

MEAD JOHNSON (100 g polvo)

0 2200 22 410

Phenyl free 2HP MEAD JOHNSON

(100 g polvo)

0 400 40 390 XPHE analog

SHS (100 g polvo) 0 1440 13 475

XPHE maxamaid SHS

(100 g polvo) 0 2700 25 309 XPHE maxamun

SHS (100 g polvo) 0 4200 39 297

* RTF = listo para tomar ® Marca registrada

4.6 Otros tratamientos

4.6.1 Aminoácidos largos neutros (LNAA).

- Los LNAA compiten con la Phe en el paso a través del enterocito y de la barrera hematoencefálica, ya

que la Phe utiliza un L-transportador que es común para tirosina, valina, leucina, isoleucina, treonina,

triptófano, histidina, metionina y glutamina.

- Su administración a dosis altas de de 50 a 80 mg/k/día, o bien a una dosis que suponga el 20–30% de

la ingesta proteica total diaria (no menor de 1 gr/k/día, incluso en adultos), disminuye los niveles de

Phe y parece que mejora algunas capacidades intelectuales, aunque no es capaz de normalizar los

niveles de Phe, como lo hace la dieta clásica.

- Por el momento su utilización queda relegada para adultos con PKU que no desean mantener la dieta

“clásica” y para adultos con PKU con daño neurológico importante con el fin de mejorar sus niveles sin

recurrir a la dieta clásica.

4.6.2. Terapia con Cofactores

- La tetrahidrobiopterina (BH4), actuando como “chaperona”, es capaz de estabilizar a la fenilalanina

hidroxilasa en los pacientes con mutaciones génicas que dan lugar a una alteración de la configuración

espacial o de la estabilidad del enzima. Es decir, son pacientes que tienen una actividad enzimática

residual.

- Como consecuencia de ello, algunos niños con valores de Phe entre 6 y 15 mg/dl (360 y 900 mol/l) en

el momento del diagnóstico, van a responder a este tratamiento. Dada la posibilidad de que niños con

niveles superiores a 15 mg/dl (900 mol/l) puedan responder a este tratamiento, en la actualidad se

acepta que debe intentarse siempre.

4.6.3. Terapia enzimática alternativa

- El uso de fenilalalanina amonioliasa (PAL) recombinante, estabilizada y modificada para ser

administrada por inyección subcutánea ha dado buenos resultados en el modelo PKU de ratón y se ha

iniciado ya un ensayo en fase I en humanos. La ventaja de este posible tratamiento radica en que

podría utilizarse en los individuos que no responden al tratamiento con BH4 ya que actuaría aunque no

hubiera actividad enzimática residual.

4.6.4. Terapia génica y celular

- Se han descrito resultados “prometedores” en ratón modelo PKU, mediante transferencia a hígado o a

músculo del gen para la fenilalanina hidroxilasa, utilizando un transportador viral. Por el momento no

parece que vaya a estar disponible en un futuro mediato.

- Se han obtenido resultados sugestivos mediante trasplante de hepatocitos en modelo de ratón PKU,

pero los problemas que plantea son muy complejos y no han sido resueltos.

4.7 Seguimiento y Actividades por Niveles de Atención

4.7.1 Primer Nivel de Atención:

Además de lo referido en el capítulo de detección, seguimiento y control se debe realizar lo siguiente:

- Vigilancia y seguimiento del niño de 6 años en adelante.

- Vigilancia y seguimiento clínico del paciente de acuerdo con el cuadro de parámetros de crecimiento

normal ubicado en hipotiroidismo congénito.

- Tomar estudios de control de niveles de Phe y Tyr anualmente.

- Envío a segundo nivel de atención en caso de observar falta de incremento pondo-estatural, o para

ajustar la dieta baja en Phe si se necesitara de acuerdo a resultados de Phe y Tyr en sangre.

Ante un resultado positivo de Phe en el tamiz neonatal se debe proceder según el siguiente algoritmo:

Tamiz negativo

Phe > 4 mg/dL

Phe > 240 mol/L

Continuar con fórmula libre de PHE

hasta alcanzar Phe < 2 mg/dL o <

120mol/L

Vigilancia mensual de crecimiento y desarrollo y ajuste de Phe, Tyr,

energía, proteínas y líquidos con base a controles de HPLC

Suplementar Phe (calcular requerimientos

Phe, Tyr, energía, proteínas, líquidos)

Fórmula libre de Phe 24 a 96 horasMedir Phe por HPLC o fluorometría cada 24h

Phe >7mg/dL

Caso confirmado PKUPhe < 2mg/dL

Caso descartado

HPLC

Envío a 2do nivel de atención

Prueba positiva

Caso probable

Localización del paciente

Prueba negativa

Control de

niño sano

Tamiz Neonatal Phe (3er al 5to día de vida)

Tamiz positivo Phe > 4mg/dL

Caso sospechoso

Toma de segunda muestra

Phe < 2 mg/dL o

Phe < 120 mol/L

Phe 2 - 7 mg/dL

Diagnostico diferencial

de Hiperfenilalaninemia

Phe >4mg/dL

Tamiz negativo

Phe > 4 mg/dL

Phe > 240 mol/L

Continuar con fórmula libre de PHE

hasta alcanzar Phe < 2 mg/dL o <

120mol/L

Vigilancia mensual de crecimiento y desarrollo y ajuste de Phe, Tyr,

energía, proteínas y líquidos con base a controles de HPLC

Suplementar Phe (calcular requerimientos

Phe, Tyr, energía, proteínas, líquidos)

Fórmula libre de Phe 24 a 96 horasMedir Phe por HPLC o fluorometría cada 24h

Phe >7mg/dL

Caso confirmado PKUPhe < 2mg/dL

Caso descartado

HPLC


Prueba positiva

Caso probable


Prueba negativa

Control de

niño sano

Tamiz Neonatal Phe (3er al 5to día de vida)

Tamiz positivo Phe > 4mg/dL

Caso sospechoso


Phe < 2 mg/dL o

Phe < 120 mol/L

Phe 2 - 7 mg/dL

Diagnostico diferencial

de Hiperfenilalaninemia

Phe >4mg/dL


Además de lo referido en el capítulo de detección, seguimiento y control se debe realizar lo siguiente:

1. Atención prioritaria de los casos probables (Phe > 4 mg/dl o 240 mol/l), para realizar estudio

confirmatorio con cuantificación de aminoácidos por HPLC.

2. Confirmar los casos de fenilcetonuria siempre que la Phe sea mayor de 7 mg/dl o 420 mol/l

3. Iniciar manejo nutricional conforme a las recomendaciones nutricionales por edad y peso. (ver

apartado 4.5).

4. En niños con Fenilcetonuria clásica comprobada:

a) Ajustar dosis de Phe y Tyr para mantener niveles séricos de Phe menor de 4 mg/dl (<240 mol/l) y

Tyr > 0.9 a 1.8 mg/dl (50 y 100 mol/l).

b) Valoración pediátrica con: registro de peso, talla, perímetro cefálico y del desarrollo psicomotor con

la siguiente frecuencia.

EDAD FRECUENCIA

0 - 6 meses Mensual



3 - 6 años Semestral

c) Control con niveles de Phe y Tyr.

Niveles de Phe y Tyr FRECUENCIA

Al inicio del tratamiento 15 días después de iniciado hasta corroborar

disminución de Phe < 4 mg/dl (240 mol/L)

Primer año Mensual

1 a 3 años 2 - 3 meses

3 a 6 años Semestral

Después de los 6 años Anual

d) En la medida que el niño crezca se deberán hacer los ajustes de nutrimentos (energía, proteínas,

Tyr) de acuerdo a las recomendaciones de ingesta diaria de nutrimentos para lactantes, niños y

adultos con PKU.

4.7.3 Tercer Nivel de atención:

- Atender en forma prioritaria a todos los sujetos que le sean referidos con datos clínicos o bioquímicos

de PKU.

- Proporcionar manejo y seguimiento de todos los casos confirmados de fenilcetonuria.

- Valorar el envío al segundo nivel de atención para continuar el manejo y seguimiento de algunos

pacientes con PKU.


Ver el capítulo de detección, seguimiento y control.

4.8. Educación para la Salud

4.8.1 Recomendaciones para los Padres

- La PKU produce retraso mental.

- El tratamiento nutricional especializado previene el daño mental.

- Nunca se suspende el tratamiento. Las fórmulas libres de Phe son la principal fuente de proteínas y

Tyr libres de Phe y deben administrarse incluso si el niño está enfermo (gripe, faringitis, diarrea, etc).

- La preparación de la mezcla de la fórmula se realiza para 24 horas y contiene el aporte nutricional

necesario para el tratamiento, ésta debe dividirse en el número de tomas que necesite el niño de

acuerdo a su edad y se suspenderá en forma definitiva la leche materna a libre demanda.

- Para vigilar la respuesta al tratamiento, el niño necesitará exámenes de sangre (aminoácidos en

sangre) cuando menos cuatro veces al año durante los primeros tres años de vida, después

aproximadamente una vez al año.

- Comunique a su médico si su niño presenta datos como espasticidad, ataxia, trastornos de

alimentación, hiperactividad, agresividad, convulsiones, automutilaciones, olor característico a moho,

eczema, hipopigmentación y trastornos de conducta.

4.9 Bibliografía para Fenilcetonuria

1. Acosta PB, Yannicelli S. The Ross Metabolic Formula System Nutrition Support Protocols. 4th

edition. Ohio, USA.2001;1-48

2. Bickel H. The first treatment of phenylketonuria. Europ J Pediatr. 1996;155 (suppl. 1):2-3

3. Bickel H, Gerrard J, Hickmans EM. Influence of phenylalanine intake on phenylketonuria. Lancet 1953;2:812-813

4. Scriver, C. R.; Beaudet AL; Valle D, Sly WS. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. McGraw-Hill 2001,1725-1776

5. Greeves LG, Patterson CC, Carson DJ, Thom R, Wolfenden MC, Zshocke J. Graham CA, Nevin NC, Trimble ER. Effect of genotypeon changes in intelligence quotient after dietary relaxation in phenylketonuria and hyperphenylalaninaemia. Arch Dis Child 2000;82:216-221

6. Griffiths PV, Demellweek C, Fay N, Robinson PH, Davidson DC. Wechsler subscale IQ and subtest

profile in early treated phenylketonuria. Arch Dis Child 2000; 82:209-215

7. Guthrie R. The introduction of newborn screening for phenylketonuria: a personal history. Europ J Pediatr 1996;155(suppl.1):4-5

8. Guthrie R, Susi A. A simple phenylalanine method for detecting phenylketonuria in large populations of newborn infants. Pediatrics 1963;32:338-343

9. Guttier F. Hyperphenylalaninemia: diagnosis and classification of the various types of phenylalanine hydroxylase deficiency in childhood. Acta Paediat Scand 1980;280(suppl.):1-80

10. Guttier F, Azen C, Guldberg P, Romstad A, Hanley WB, Levy HL, Matalón R, Rouse BM, Trefz F, De la Cruz F, Koch R. Relationship among genotype, biochemical phenotype, and cognitive performance in females with phenylalanine hydroxylase deficiency: report from the maternal phenylketonuria collaborative study. Pediatrics 1999;104:258-262

11. Guttier F, Ledley FD, Lidsky AS, DiLella AG, Sullivan SE, Woo SLC. Correlation between polymorphic DNA haplotypes at phenylalanine hydroxylase locus and clinical phenotypes of phenylketonuria. J Pediatr 1987;110:68-71

12. Hanley WB, Koch R, Levy HL, Matalón R, Rouse B, Azen C, De la Cruz F. The North American Maternal Phenylketonuria Collaborative Study, developmental assessment of the offspring: preliminary report. Europ J Pediatr 1996; 155 (suppl. 1):169-172

13. HoltzmanNA, Kronmal RA, Van DoorninckW, Azen C, Koch R. Effect of age at loss of dietary control on intellectual performance and behavior of children with phenyiketonuria. New EngJ Med 1986; 314:593-598

14. Hoskins JA, Jack G, Wade HE, Peiris RJD, Wright EC, Starr DJT, Stern J. Enzymatic control of phenylalanine intake in phenylketonuria. Lancet 1980;1:392-394

15. Kaufman S. Differential diagnosis of variant forms of hyperphenylalaninemia. Pediatrics 1980;65: 840-842

16. Lenke RR, Levy HL. Maternal phenyiketonuria and hyperphenylalaninemia: an international survey of the outcome of untreated and treated pregnancies. New Eng J Med 1980;303:1202-1208

17. Levy HL, Guldberg P, Guttler F, Hanley WB, Matalón R, Rouse BM, Trefz F, Azen C, Allred EN, De la Cruz F, Koch R. Congenital heart disease in maternal phenyiketonuria: report from the Maternal PKU Collaborative Study. Pediatr Res 2001;49:636-642

18. Levy HL, Waisbren SE. Effects of untreated maternal phenyiketonuria and hyperphenylalaninemia on the fetus. New Eng J Med 1983;309:1269-1274

19. Menkes J H, Aeberhard E. Maternal phenyiketonuria. J Pediat 1969;74:924-931

20. O'FIynn ME, Tillman P, Hsia DY. Hyperphenylalaninemia without phenylketonuria. Am J Dis Child. 1967;113:22-30

21. Paine RS. The variability in manifestations of untreated patients with phenylketonuria (phenylpyruvic aciduria). Pediatrics 1957;20:290-302

22. Perry TL, Hansen S, Tischler B, Bunting R, Diamond S. Glutamine depletion in phenylketonuria: possible cause of the mental defect. New Eng J Med 1970; 282:761-766

23. Rouse B, Matalón R, Koch R, Azen C, Levy H, Hanley W, Trefz F, De la Cruz F. Maternal phenylketonuria syndrome: congenital heart defects, microcephaly, and developmental outcomes. J Pediatr 2000;136:57-61

24. Scriver CR, Kaufman S, Woo SLC. Hyperphenylalaninemia: phenylalanine hidroxilase deficiency. In: Scriver, C. R.; Beaudet AL; Valle D, Sly WS. The Metabolic and molecular Bases of Inherited Disease. McGraw-Hill (8

th ed.) 2001;1667-1724

Atención Integral de la

Deficiencia de Biotinidasa

Introducción

La biotina es una vitamina hidrosoluble del complejo B, que se encuentra en muchos

alimentos naturales y es coenzima de cuatro carboxilasas: Piruvato carboxilasa (PC),

Propionil CoA carboxilasa (PCC), -Metilcrotonil CoA carboxilasa (-MCC) y Acetil CoA

carboxilasa (ACC); que son necesarias en el metabolismo normal del ser humano, están

directamente involucradas en procesos metabólicos de gluconeogénesis, síntesis de

ácidos grasos y catabolismo de aminoácidos (figura 1).

Las deficiencias de las carboxilasas y su consecuente acúmulo de metabolitos

intermedios pueden tener efectos graves en otras vías metabólicas.

La enzima holocarboxilasa sintetasa cataliza la unión de la biotina a las apocarboxilasas

(PC, PCC, MCC y ACC), de esta manera la enzima se activa y cumple su función;

durante el reciclado normal de estas enzimas biotiniladas son degradadas

proteolíticamente hasta biocitina (biotinil lisina) y oligopétidos biotinilados, mismos son

liberados de la biotina por medio de la biotinidasa (figura 2).

Se han descrito deficiencias individuales de carboxilasas (deficiencia de 3-Metilglutaconil

carboxilasa, acidemia propiónica, deficiencia de piruvato deshidrogenasa y deficiencia

de acetil CoA carboxilasa), cada una de ellas con eliminación de diferentes ácidos

orgánicos en orina y pobre o nula respuesta a la biotina. La deficiencia de

holocarboxilasa sintetasa y la deficiencia de biotinidasa tienen eliminación de ácidos

orgánicos similares y buena respuesta a la biotina.

5.1 Concepto

La deficiencia de la biotinidasa resulta en una insuficiente disponibilidad de biotina y por consiguiente falta

de activación de carboxilasas que se manifiesta con acidosis metabólica, que se produce por el acúmulo

de metabolitos intermediarios en la sangre y eliminación de ácidos orgánicos a través de la orina, esto da

como resultado toxicidad en diferentes órganos y sistemas, principalmente sistema nervioso, inmunológico

y piel.

Figura 1. Vía metabólica de las carboxilasas

Figura 2. Ciclo de la biotina

3-Metilcrotonilglicina

3 OH-isovalerato

metilcitrato

3-OH-propionato

propionato

ACIDOS

GRASOS

CICLO DE KREBBS

GLUCOSA

Valina, Isoleucina

Metionina, Treonina

ácidos grasos

3-Metilglutaconil CoA

Metilcrotonil CoA

Malonil CoA

Acetil

CoA

METILMALONIL

CoA

Alanina PIRUVATO PROPIONIL

CoA

Lactato

PCC

MCC

ACC

CITRATO

SUCCINATO

PC

OXALACETATO

LEUCINA3-Metilcrotonilglicina

3 OH-isovalerato

3-Metilcrotonilglicina

3 OH-isovalerato

metilcitrato

3-OH-propionato

propionato

ACIDOS

GRASOS

CICLO DE KREBBS

GLUCOSA

Valina, Isoleucina

Metionina, Treonina

ácidos grasos

3-Metilglutaconil CoA

Metilcrotonil CoA

Malonil CoA

Acetil

CoA

METILMALONIL

CoA

Alanina PIRUVATO PROPIONIL

CoA

Lactato

PCC

MCC

ACC

CITRATO

SUCCINATO

PC

OXALACETATO

LEUCINA

APOCARBOXILASAS

PCC, MCC, PC, ACC

HOLOCARBOXILASA

SINTETASA

Holocarboxilasas

PROTEÍNAS

catabolismo de

aminoácidos

LÍPIDOS

síntesis de

ácidos grasos

CARBOHIDRATOS

gluconeogénesis

CICLO DE LA

BIOTINA

BIOTINIDASA

Lisina o lisil

péptidos BIOTINIDASA

Degradación

proteolítica

Biotina dietética Unida a proteína libre

O

O

H

N

N N

S

C

N N

S

C

O

N

O

Biocitina

O

O

N N

S

H

N

C

COOH

NH2

APOCARBOXILASAS

PCC, MCC, PC, ACC

HOLOCARBOXILASA

SINTETASA

Holocarboxilasas

PROTEÍNAS

catabolismo de

aminoácidos

LÍPIDOS

síntesis de

ácidos grasos

CARBOHIDRATOS

gluconeogénesis

CICLO DE LA

BIOTINA

BIOTINIDASA

Lisina o lisil

péptidos BIOTINIDASA

Degradación

proteolítica

Biotina dietética Unida a proteína libre

O

O

H

N

N N

S

C

O

O

H

N

N N

S

C

N N

S

C

O

N

N N

S

C

O

N

O

Biocitina

O

O

N N

S

H

N

C

COOH

NH2

O

O

N N

S

H

N

C

COOH

NH2

5.2 Clasificación

Hay dos tipos de deficiencia de biotinidasa, se clasifica de acuerdo al grado de actividad enzimática

residual y tiene relación con la edad de inicio y severidad de la sintomatología de las manifestaciones

clínicas:

5.2.1 Deficiencia Profunda:

Cuando la actividad de la biotinidasa es menor al 10% del promedio de actividad normal en individuos

sanos. La edad de inicio es temprana desde el periodo neonatal hasta los seis meses de vida, pero puede

presentarse dentro de la primera década de la vida. El retraso del tratamiento en el paciente sintomático

puede favorecer secuelas neurológicas en grados variables, entre las que se incluyen retraso mental,

convulsiones y coma.

5.2.2 Deficiencia Parcial:

Cuando la actividad de biotinidasa se encuentra entre el 10% y el 30% del promedio de la actividad normal en

individuos sanos. Los pacientes puede cursar asintomáticos, sin embargo pueden desarrollar la misma

sintomatología que los niños afectados por una deficiencia profunda, que se desencadena por situaciones de

estrés metabólico (por ejemplo: enfermedad, fiebre, ayuno o evento quirúrgico).


El espectro de los siguientes signos y síntomas clínicos es muy amplio:

- Convulsiones: Puede ser la manifestación inicial hasta en el 40% de los pacientes o aparecer

simultáneamente con otros síntomas en cualquier momento de la evolución hasta en el 55% de los

pacientes. El tipo de convulsiones más frecuentes observadas son las de tipo generalizadas, tónico-

clónico, mioclónico y espasmos infantiles. Característicamente las convulsiones no responden a

tratamientos convencionales pero sí a la administración de D-biotina.

- Otras alteraciones neurológicas: Retraso del desarrollo, retraso mental, ataxia, neuropatía, hipoacusia,

pocas veces se presenta como paraparesia espástica. La mayoría de los síntomas responden a la

administración de D-biotina. Los pacientes con deficiencia de biotinidasa no tratados o con tratamiento

tardío pueden tener el daño neurológico severo irreversible. Se han reportado ceguera e hipoacusia

refractaria al tratamiento con biotina.

- Deficiencias inmunológicas: Se caracteriza, por Infecciones micóticas crónicas y posiblemente letales, las

anormalidades en la inmunidad celular posiblemente son causadas por el acumulo de metabolitos tóxicos

o a la deficiencia de biotinidasa por si misma. La disfunción inmunológica responde al tratamiento con

biotina.

- Anormalidades respiratorias: Son frecuentes e incluyen apnea, hiperventilación y estridor laríngeo. El

estridor y el patrón respiratorio anormal son debidos posiblemente a disfunción de centros

respiratorios medulares afectados por el desorden metabólico, esto puede llevar a otros síntomas

bulbares como dificultad en la deglución, Recientemente se ha asociado a síndrome de muerte súbita del

lactante.

Exploración física

- Piel y tegumentos: Las manifestaciones dermatológicas son particularmente notables cuando ocurren

e incluyen alopecia, con pérdida del color del cabello, exantema eczematoso, escamoso perioral y facial.

La distribución del exantema se describe perioorificial, indicando la propensión de afectar zonas que

rodean los orificios corporales. Las lesiones cutáneas pueden confundirse con eczema por deficiencia de

zinc. Por esta razón todo exantema refractario a terapia convencional debe de considerarse como la

manifestación cutánea de un posible error innato del metabolismo incluyendo la deficiencia de biotinidasa.

Curiosamente, estos hallazgos dermatológicos pueden ser atribuidos a anormalidad en la síntesis y

metabolismo de los ácidos grasos. A pesar de que la alopecia y el exantema pueden ser severos,

típicamente responden rápidamente a la administración de D-biotina. Puede ocurrir candidiasis crónica

asociada a las lesiones en piel y propiciada por la inmunodeficiencia celular.

- Neurológico: La hipotonía y el retraso del desarrollo son las manifestaciones más frecuentes observadas

durante el periodo de lactancia. En niños mayores se presenta ataxia y retraso en el desarrollo. Pueden

ocurrir atrofia óptica e hipoacusia como signos aislados o en asociación con paraparesia espástica.


En todos los recién nacidos que hayan sido detectados como casos probables para deficiencia de biotinidasa

a través de la aplicación de la prueba de escrutinio neonatal, o en los recién nacidos o lactantes de cualquier

edad que presenten datos clínicos sugestivos de deficiencia de biotina, es necesario realizar el proceso

diagnóstico para fundamentar el diagnóstico de certeza.

5.4.1 Caracterización del Comportamiento Bioquímico

Estos estudios ayudarán a apoyar el diagnóstico clínico, o en los casos probables que cursan asintomáticos

detectados a través de tamiz neonatal, podrán revelar los cambios bioquímicos que preceden a la aparición

de signos clínicos y que ayudarán a tomar decisiones terapéuticas para evitar la mortalidad:

- Gasometría y electrolitos séricos: Se puede encontrar acidosis metabólica con brecha aniónica mayor

de 20 mmol/l (fórmula para calcular brecha aniónica BA = (Na+ + K

+) - (HCO3

+ Cl

-).

- Determinación de cuerpos cetónicos o alfa cetoácidos en orina (tira reactiva o prueba bioquímica):

puede encontrarse cetosis de grado variable, debido a que los mecanismos gluconeogénicos se

encuentran afectados por la inactivación de las carboxilasas.

- Amonio en sangre: Puede encontrarse amonio > 100 µmol/L revelando alteración del metabolismo de

los aminoácidos.

- Química general (pruebas de funcionamiento hepático y renal): Para evaluar afectación de la acidosis

sobre las células hepáticas y renales. Es importante considerar los niveles de glucosa ya que pueden

encontrarse por debajo de límite normal para la edad.


- Cuantificación de actividad de biotinidasa por espectrometría ultravioleta visible en suero: Este estudio

es considerado el específico para fundamentar el diagnóstico de deficiencia de biotinidasa y la

gravedad de la deficiencia.

- Determinación de ácidos orgánicos urinarios por cromatografía de gases por espectrometría de masas

(CGEM): Se pueden detectar los ácidos 3-hidroxisovalérico, láctico, 3-metilcrotonilglicina, 3-

hidroxipropionato, propionato y metilcitrato. Este estudio es considerado el específico para

fundamentar el diagnóstico diferencial de las acidemias orgánicas.


- Aminoácidos plasmáticos por cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC): Se puede

encontrar elevación de glicina la cual es un hallazgo común para muchas enfermedades metabólicas

congénitas. Este es el estudio de elección para fundamentar el diagnóstico de las aminoacidopatías

y puede ayudar en el diagnóstico diferencial de deficiencia de biotinidasa.

- Resonancia magnética: Es el estudio de neuroimagen de elección en la evaluación de los pacientes con

error innato del metabolismo, pueden mostrar edema cerebral, hipointensidad de la sustancia

blanca, atrofia cerebral y crecimiento ventricular compensatorio.

- Resonancia magnética con espectroscopia: Ayuda a determinar el metabolismo funcional del cerebro,

El poder acceder a estas tecnologías y el usarlas puede contribuir a delinear la naturaleza del trastorno

cerebral in vivo.

- Tomografía axial computarizada (TAC) por emisión de positrones: Se está usando en estudios

experimentales para demostrar los cambios en la actividad metabólica cerebral antes y después de

la terapia con biotina. La TAC puede demostrar calcificaciones en ganglios básales bilaterales que

pueden no ser demostrados en MRI.

5.4.4 Otros Estudios

Son necesarios para definir el pronóstico y el manejo de rehabilitación que requerirán los pacientes

no detectados a través del tamiz neonatal, en aquellos en quienes se retrasó el inicio del tratamiento

o los pacientes sintomáticos antes del inicio de la D-biotina.

5.4.4.1 Oftalmológicos

- Oftalmoscopia: En búsqueda de atrofia óptica.

- Pruebas de campimetría y potenciales evocados visuales: Pueden ayudar a determinar el grado de

daño del nervio óptico en pacientes afectados.

5.4.4.2 Audiológicos

- Pruebas audiológicas ya que la hipoacusia en niños pequeños es común y puede persistir aún

después del tratamiento con biotina.

- Potenciales evocados auditivos pueden ayudar a delinear esta anormalidad en niños pequeños

y en los pacientes con retraso en el desarrollo del área del lenguaje.

5.4.4.3 Electroencefalograma

- Los hallazgos previos al tratamiento muestran pobre organización y ausencia de morfología

típica del sueño.

- Poliespigas focales fueron descritas en pacientes durante un periodo interictal. Las

manifestaciones ictales fueron descritas en un reporte que demostró poliespiga difusa al inicio de

convulsiones (tipo mioclonías) seguidas de aparición de espigas difusas rítmicas y ondas de

descarga durante una convulsión tónico clónica generalizada.

- Los cambios EEC son variables y pueden normalizarse completamente después del tratamiento con

biotina.

5.4.4.4 Hallazgos histológicos (anatomía patológica)

- Las lesiones patológicas en la deficiencia de biotinidasa varían enormemente, probablemente dadas

por la severidad de la enfermedad que precede a la muerte; los hallazgos son similares a los

encontrados en el síndrome de Leigh o en la encefalopatía de Wernicke. Las lesiones parecen ser

más extensas en el Sistema Nervioso Central como lesiones necróticas, pobremente delineadas y

extensas que afectan el puente, hipotálamo, hipocampo y médula. Microscópicamente estas áreas

mostraron microcavitación, proliferación capilar y gliosis. La mielina parece afectarse más

severamente que las neuronas o los procesos axonales. Se puede encontrar edema grave

principalmente en la sustancia blanca.

5.4.5 Diagnóstico Diferencial

En pacientes sintomáticos, una dieta insuficiente en biotina y la hiperalimentación parenteral sin suplemento

adecuado de biotina pueden simular cuadro clínico de deficiencia de biotinidasa. Se debe hacer diagnóstico

diferencial con deficiencia de holocarboxilasa sintetasa y la deficiencia específica en cada una de las

carboxilasas biotina dependientes.

La identificación del tipo ácidos orgánicos en orina ayuda a identificar el tipo de deficiencia de carboxilasas

biotina dependiente específica (ver tabla 1), en tanto que en la deficiencia de holocarboxilasa sintetasa se

encuentra el mismo tipo de ácidos orgánicos que en la deficiencia de biotinidasa, la medición de biotina en

sangre en la deficiencia de holocarboxilasa sintetasa es normal, en tanto que en la deficiencia de biotinidasa

es baja, se tiene que prestar especial atención a la metodología de medición de la biotina en sangre ya que la

biocitina se encuentra aumentada en la deficiencia de biotinidasa y puede resultar en falsos negativos si la

técnica de medición permite diferenciar entre biotina y biocitina. El método de elección que sustenta el

diagnóstico de deficiencia de biotinidasa es el método cuantitativo de actividad de biotinidasa por espectrometría

ultravioleta visible en suero de la actividad de biotinidasa.

En pacientes asintomáticos detectados a través de la prueba de tamiz neonatal no es necesario hacer

diagnóstico diferencial.

5.5 Tratamiento

El tratamiento médico sustitutivo debe iniciarse en cuanto se realice el diagnóstico de certeza o en caso de

fuerte sospecha clínica (ver algoritmo) una vez que se tome la muestra para cuantificación de ácidos

orgánicos, incluso en ausencia de resultados.

5.5.1 Tratamiento farmacológico sustitutivo de por vida

El objetivo es sustituir el producto de la deficiencia de la actividad de la biotinidasa con D-biotina, se

administrará por vía oral asegurarando dosis suficiente para activar a las carboxilasas y frenar la acidosis

metabólica.

D-biotina: La dosis habitual es de 5 a 10 mg/día por vía oral. Algunos pacientes requieren dosis mayores,

si el defecto enzimático está presente pero no hay respuesta se debe considerar incrementar la dosis

hasta 40 mg/día. Las manifestaciones cutáneas responden rápidamente, las convulsiones y la ataxia

habitualmente frenan, sin embargo la pérdida auditiva y atrofia óptica pueden persistir a pesar de lograr

respuesta terapéutica óptima.

Tabla 1. Diagnostico diferencial

ENFERMEDAD PRESENTACIÓN CLÍNICA METABOLITO PROMINENTE COMENTARIOS

Deficiencia de 3-metilcrotonyl CoA carboxilasa

Vómitos

Acidosis

Hipoglucemia

Hipotonía y coma

Algunos pacientes cursan asintomáticos

Orina: 3-hidrixiisovalerato, 3-metilcrotonilglicina, 3-hidroxiisovalerilcarnitina. Plasma, sangre: 3-hidroxiisovalerílcarnitina, carnitina libre muy baja

No responde a biotina

Desarrollo normal.

Tratamiento con restricción proteica y L-carnitina

Acidemia propiónica (deficiencia de Propionil CoA carboxilasa)

Deshidratación

Cetoacidosis precipitada por infecciones o ingestión proteica

Letargía

Coma

Hipotonía

Retardo en el desarrollo Convulsiones

Atrofia Cerebral

Orina: Propionilglicína, metilcitrato, 3-hídroxipropíonato, cetonas: butanona, pentanona y hexanona propionilcarnitina. Sangre: hiperglicinemia, elevación intermitente de valina, isoleucina y leucina, ácido propíónico y sus derivados, propíonílcarnitina

No hay respuesta a bíotina.

El tratamiento con restricción proteica y L-carnitina

Durante eventos agudos se usa metronidazol 10 mg/Kg para evitar producción de propionato por bacterias intestinales

Deficiencia de Piruvato carboxilasa

Retraso en el desarrollo psicomotor

Hipotonía

Letargía.

Coma

Acidosis Metabólica

Enfermedad de Leigh

Sangre: Elevación de Alanina, Prolina, Citrulina, Lisina. Relación: Acetoacetato/ 3-OH-butirato alto. Relación: Lactato/piruvato alto, Hiperamonemia, hipoglucemia, disminución de la actividad de la PC en cultivo de fibroblastos, leucocitos o hepatocitos Orina: Cetoglutarato

No hay respuesta a biotina

El tratamiento es nutricional: distribución calórica CHO 50% grasas 35% proteínas 15%, suplementar tiamina

Deficiencia de Acil coenzima A carboxilasa

Miopatía hipotónica

Daño neurológico

Orina: Metabolitos del ácido hexanoico, incluyendo los ácidos 2-etil-3-cetohexanoico, 2-etil-3-hidroxihexanoico y 2-etílhexanedioico

No hay datos para evaluar respuesta a biotina

Deficiencia holocarboxilasa sintetasa

Taquipnea, apnea

Exantema eritematoso generalizado con exfoliación y alopecia

Retraso del crecimiento

Irritabilidad, Letargo, Coma

Crisis convulsivas

Sangre: Acidosis metabólica, cetósis, hiperamonemia, hiperlactacidemia, biotina normal Biotinidasa normal Orina: ácidos láctico, hidroxiisovalérico, metilcronilglicina, hidroxipropionato y metilcitrato

Buena respuesta a la D-Biotina 10 a 20 mg/Kg/día

El daño neurológico puede ser irreversible cuando hay retraso en el diagnóstico y tratamiento

Deficiencia de Biotinidasa

Crisis convulsivas

Retraso de desarrollo y mental

Ataxia, neuropatía

Hipoacusia, ceguera

Letargía, coma

Inmunodeficiencia celular

Apnea, taquipnea y estridor

Dificultad en la deglución.

Se ha asociado a síndrome de muerte súbita del lactante

Sangre: acidosis metabólica, cetósis, hiperamonemia, hiperlactacidemia, biotina baja Biotinidasa por espectrometría UV visible baja Orina: ácidos láctico, hidroxiisovalérico metílcrotonilglicina, hidroxipropionato y metilcitrato

Buena respuesta a la D-Biotina 5 a 10 mg/Kg/día

El daño neurológico puede ser irreversible cuando hay retraso en el diagnóstico y tratamiento

5.5.2 Tratamiento de emergencia

- Corrección de acidosis metabólica: Evaluar estado de deshidratación e iniciar la rehidratación de

acuerdo a pérdida de líquidos, se sugieren cargas de solución salina al 0.9% de 10 a 30 ml/kg para pasar

en 1 hora. Asegurar un aporte de líquidos suficientes para cubrir requerimientos básicos de agua, glucosa,

sodio y cloro, la reposición de otros electrolitos se deberá realizar de acuerdo a evaluaciones mediante

niveles séricos, por otro lado la maniobra mas importante para evitar la producción de aniones no

medibles (acidosis metabólica)- La D-biotina, se puede iniciar tan pronto se tenga la sospecha de

deficiencia de biotinidasa e inmediatamente después de asegurarse que se tomó la muestra de orina de

20 a 30 mi , congelarla inmediatamente después de haber sido emitida.

- Evitar cetosis e hipoglucemia: Se logra mediante un aporte de glucosa suficiente de 3 a 6

mg/Kg/min para evitar gluconeogénesis. Maniobras tales como la disminución del aporte de

aminoácidos propiogénicos, valina, metionina isoleucina y treonina y de leucina, mediante el uso de

fórmulas modificadas en aminoácidos diseñadas para el tratamiento de las acidemias orgánicas, puede

ser una maniobra de utilidad previo al inicio de la D-biotina, sin embargo es un tratamiento muy caro e

insuficiente por lo que la recomendación es continuar en ayuno con aporte de glucosa adecuada hasta

no contar con la sustitución de D-biotina, de la misma manera, se evitará dar nutrición parenteral total

previa al inicio de la D-biotina ya que no existen mezclas de aminoácidos apropiados para evitar

proporcionar estos aminoácidos que requieren de la actividad eficiente de carboxilasas.

- Manejo de la encefalopatía: Requerirá de asistencia ventilatoria y manejo en una unidad de cuidados

intensivos neonatales o pediátricos en donde se monitorizarán las funciones vitales, y se

proporcionarán las maniobras de manejo para la encefalopatía, si se documenta hiperamonemia se

deberá instituir manejo para evitar la progresión mediante el uso de enemas con neomicina 2.5 a 7 g/m2

SC divididos en 4-6 dosis por 5-6 días (no exceder de 12g/día) y lactulosa 2.5 a 10 mL/día por vía oral

divididos en 3-4 dosis por día, ajustar la dosis hasta alcanzar 2-3 evacuaciones blandas al día o por vía

rectal solución de lactulosa al 30% aplicar con sonda con balón de 10 a 15 ml/kg/dosis para mantener

en colon de 30-60 minutos y repetirse cada 4 a 5 horas. El uso de medicamentos para favorecer la

eliminación renal de ion amonio tales como el benzoato de sodio a dosis de 150 a 750 mg/kg

dividida en 3-4 dosis se debe complementar con L-carnitina a dosis de 100 a 200 mg/kg/día en 2 a 3

dosis ya que se favorece la depuración de las carnitinas conjugadas y puede producir una deficiencia

secundaria de carnitina. El fenilbutirato con benzoato de sodio (buphenyl) es más efectivo para la

eliminación renal del ion amonio, actualmente no se encuentra disponible en nuestro país y se

recomiendan a dosis de 250 a 650 mg/kg/día dividida en 4 dosis.


La sustitución de D-biotina es de por vida y el paciente debe ser valorado clínica y bioquímicamente cada

mes durante el primer año y cada 3 meses en años subsecuentes, por un médico pediatra, Los criterios de

tratamiento adecuado incluyen:

Características clínicas: se busca lograr un ritmo de crecimiento normal, desarrollo psicomotor esperado para

la edad, debe permanecer sin manifestaciones clínicas de enfermedad activa como lesiones cutáneas,

taquipnea, vómitos, crisis convulsivas, deshidratación, hipoglucemia o encefalopatía. En los casos en donde

el diagnóstico fue tardío y ocurrió daño estructural del Sistema Nervioso Central, el criterio para el buen control

incluirá manejo de rehabilitación con estimulación temprana y múltiple para mejorar los daños y favorecer un

desarrollo lo más cercano a lo normal. Los déficits auditivo y visual son por lo general irreversibles y

requerirán de educación especial y uso de auxiliares auditivos.

Características bioquímicas: se buscará mantener en equilibrio ácido base, sin cetosis ni hipoglucemia. Se

deberá monitorear gasometría, electrolitos séricos, química sanguínea y examen general de orina,

mensualmente durante el primer año y trimestralmente el segundo año, semestralmente hasta los 6 años,

anualmente en los años subsecuentes para asegurar el buen control. La cuantificación de ácidos orgánicos en

orina se realizará dos semanas después de haber instituido el tratamiento en búsqueda de negativización que

nos confirma la buena respuesta al tratamiento, se recomienda realizar controles posteriores solo de no obtener

la respuesta deseada y con objeto de ajustar la dosis de D-biotina.



Además de lo referido en el capitulo de detección, seguimiento y control, se debe realizar lo siguiente:

- La vigilancia y seguimiento clínico del niño de los 6 años en adelante incluye:

1) Cuantificación de ácidos orgánicos anualmente.

2) Biometría hemática, exámen general de orina y química sanguínea (incluir gasometría, electrolitos

séricos).

3) Proteínas y albúmina una vez al año.

4) Si el niño tiene retraso o secuelas neurológicas (lenguaje, dislexia, retraso mental) valorar la

continuación de rehabilitación.

- Realizar la vigilancia y seguimiento clínico del paciente del crecimiento de acuerdo al cuadro de

crecimiento ubicado en hipotiroidismo congénito.

- Referir al segundo nivel de atención médica dsi se observa:

1) Falta de incremento pondo-estatural.

2) Hay datos clínicos de deficiencia de biotinidasa: ataxia, letargía, irritabilidad, vómitos, apnea,

convulsiones o hipotonía.

3) Acidosis metabólica pH< 7.30 PaCO2 < 25 mmHg HCO3 < 10 mmol/l.

Ante un resultado positivo de deficiencia de biotinidasa se debe proceder según el siguiente algoritmo

• Tratamiento médico• Tomar muestras orina para

ácidos orgánicos • Inicio de D-biotina

Buen control

Acidosis metabólica

Tamiz positivo(Caso sospechoso)

Tamiz Neonatal (actividad de biotinidasa)

(3er al 5to día)Primera muestra

Tamiz negativo

Control de Niño Sano

Gasometría y electrolitos séricos y cuantificación de actividad de biotinidasa

Equilibrio AB

Hospitalización

SintomáticoAsintomático

Mala respuesta o encefalopatía

progresiva

Crisis

convulsivasComa

metabólico

Tratamiento médico

Referir a 3er nivel de atención médica para confirmación del caso con resultado de actividad de biotinidasa, gasometría y electrolitos séricos

Corrección de acidosis



Prueba positivaCaso probable

Prueba negativa


Actividad de biotinidasa

normal

Actividad de biotinidasa disminuida

Manejo ambulatorio en espera de resultado de actividad de

biotinidasa

• Tratamiento médico• Tomar muestras orina para

ácidos orgánicos • Inicio de D-biotina

Buen control

Acidosis metabólica

Tamiz positivo(Caso sospechoso)

Tamiz Neonatal (actividad de biotinidasa)

(3er al 5to día)Primera muestra

Tamiz negativo

Control de Niño Sano

Gasometría y electrolitos séricos y cuantificación de actividad de biotinidasa

Equilibrio AB

Hospitalización

SintomáticoAsintomático

Mala respuesta o encefalopatía

progresiva

Crisis

convulsivasComa

metabólico

Tratamiento médico

Referir a 3er nivel de atención médica para confirmación del caso con resultado de actividad de biotinidasa, gasometría y electrolitos séricos

Corrección de acidosis



Prueba positivaCaso probable

Prueba negativa


Actividad de biotinidasa

normal

Actividad de biotinidasa disminuida


biotinidasa


biotinidasa


Además de lo referido en el capítulo de detección, seguimiento y control se debe de realizar lo siguiente:

En niños con tamiz positivo para deficiencia de biotinidasa en la segunda toma (caso probable):

1. Atención prioritaria del paciente para caracterización clínica-bioquímica.

2. Realizar los estudios bioquímicos: electrolitos séricos y gasometría, de ocurrir desequilibrio

hidroelectrolítico y/o ácido base iniciar el manejo correctivo.

3. Tomar estudio confirmatorio: cuantificación de actividad de biotinidasa.

4. Iniciar tratamiento de prueba con D-biotina si el paciente se encuentra sintomático (coma

metabólico, acidosis metabólica o crisis convulsivas).

5. En niños con deficiencia de biotinidasa confirmada:

a) Valoración pediátrica mensual con registro de peso, talla, perímetro cefálico y del desarrollo

psicomotor con la siguiente frecuencia:

EDAD FRECUENCIA

0 - 6 meses Mensual



3 - 6 años Semestral

b) Control con estudios de laboratorio de bioquímica general: gasometría y electrolitos séricos,

determinación de cuerpos cetónicos o alfa cetoácidos en orina, amonio en sangre, química

general (pruebas de funcionamiento hepático y renal). Los ácidos orgánicos se deberán medir

bajo sospecha de aparición (acidosis metabólica con brecha aniónica amplia), o como control

para evaluar respuesta al tratamiento cuando estos aparecieron.

BIOQUÍMICA GENERAL FRECUENCIA

Al inicio del tratamiento 3 días después de iniciado el tratamiento hasta corroborar

corrección de acidemia orgánica y/o de la hiperamonemia)

Primer año Mensual

1 a 3 años 2 - 3 meses

3 a 6 años Semestral

Después de los 6 años Anual

c) Estimulación psicomotriz desde el momento del diagnóstico.

d) Realizar pruebas audiométricas y fondo de ojo para evaluar el daño en estos nervios.


1. Atenderá en forma prioritaria a todos los sujetos que le sean referidos con alguna (s) de las

siguientes condiciones: Tamiz neonatal positivo, Datos clínicos o bioquímicos de deficiencia de

biotinidasa.

2. En espera de resultados confirmatorios, iniciará tratamiento médico con D-biotina si así lo

considera, hasta que se descarte o confirme el diagnóstico.

3. Proporcionará manejo y seguimiento de todos los casos confirmados de deficiencia de biotinidasa.

4. Valorará el envío al segundo nivel de atención para continuar el manejo y seguimiento de algunos

pacientes con deficiencia de biotinidasa.


Realizar supervisión de los tres niveles de atención.

Ver capítulo de detección, seguimiento y control.


5.8.1 Recomendaciones para los padres

- La deficiencia de biotinidasa es causa de mortalidad infantil y puede producir retraso mental,

hipoacusia y atrofia óptica.

- Nunca se suspende el tratamiento, debe administrarse incluso si el niño está enfermo (gripe,

faringitis, diarrea, etc).

- Para vigilar el tratamiento, el niño necesitará exámenes de sangre (bioquímica general) cuando

menos cuatro veces al año los primeros dos años de vida, y después una vez al año.

- El primer año de vida es el más importante para el desarrollo del cerebro de su niño. Su médico debe

revisarlo cada mes los primeros 12 meses y cada 2 meses hasta los dos años.

- Los ejercicios de estimulación psicomotriz mejoran el desarrollo del cerebro de su niño. Realícelos

diariamente.

- Comunique a su médico si su niño presenta datos como: ataxia, irritabilidad, vómitos, trastornos

respiratorios (apnea o falta de respiración y taquipnea respiración rápida), irritabilidad o letargía.

5.9 Bibliografía para Deficiencia de Biotinidasa

1. Blom W, Scholte HR. Acetyl-CoA carboxilase deficiency: An inborn error of de novo fatty acid syntesis. N Eng J Med 1981;305:465

2. Heard CS, Wolf B, Jefferson LG, Weissbecker KA, Nance WE, Secord Me Voy JR, et al. Neonatal screening for biotinidase deficiency: results of a 1-year pilot study. J Pediatr 1986;108:40-46

3. Mock DM. Biotin status: which are valid indicators and how do we know? J Nutr 1999;129 (Suppl):498S-503S

4. Mock DM, Heird G.M. Urinary biotin analogs increase in humans during chronic supplementation: the analogs are biotin metabolites. Am J Physiol 1997;272:83-87

5. Pomponio RJ. Mutations in the human biotinidase gene that cause profound biotinidase deficiency in symptomatic children: molecular, biochemical and clinical analysis. Pediatr Res 1997:42:840-848

6. Said HM. Cellular uptake of biotin: mechanisms and regulation. J Nutr 1999;129(Suppl.):490S-493S

7. Sweetman L, Williams JC. Branched chain organic acidurias In: Scriver, C. R.; Beaudet AL; Valle D, Sly WS. The Metabolic and molecular Bases of Inherited Disease. McGraw-Hill (8th ed.) 2001:2125-2163

8. Thoene J, Baker H, Yoshino M, Sweetman L. Biotin-responsive carboxylase deficiency associated with subnormal plasma and urinary biotin. N Eng J Med 198 ;304:817-820

9. Thoene JG, Lemons R, Baker H. Impaired intestinal absorption of biotin in juvenile multiple carboxylase deficiency. N Eng J Med. 1983:308:639-642

10. Thoene J, Wolf B. Biotinidase deficiency in juvenile multiple carboxylase deficiency. Lancet 1983;13:398

11. Fenton WA, Gravel RA, Rosenblatt DS. Disorders of propionate and Methylmalonate Metabolism. In: The Scriver, C. R.; Beaudet AL; Valle D, Sly WS. The Metabolic and molecular Bases of Inherited Disease. McGraw-Hill (8

th ed.), 2001;2165-2193

12. Wolf B. Disorders of biotin metabolism. In: Scriver, C. R.; Beaudet AL; Valle D, Sly WS. The Metabolic and molecular Bases of Inherited Disease. McGraw-Hill (8

th ed.) 2001;3151-3177

13. Wolf B, Grier RE, Alien RJ, Goodman SI, Kien CL. Biotinidase deficiency: an enzymatic defect in late onset multiple carboxylase deficiency. Clin Chim Acta 1983;131:273-281

Editores 1998 Grupo Institucional Atención Integral de Hipotiroidismo Congénito

(Orden alfabético)

Consuelo Barrón Uribe, MC, Pediatra Endocrinóloga Héctor Manuel Cárdenas Tirado, MC, Pediatra, Endocrinólogo Elba Elisa Delgado González, MC, Pediatra Irma H. Fernández Gárate, MC, MSP. Judith Gutiérrez Aguilar, MC, Pediatra Emilia Huerta Hernández, QBP Concepción Huesca Jiménez; MC, Pediatra David Loza Bonilla, MC, MSP Maria Guadalupe Benítez Martínez, MC, MSP Sofía Villa Contreras, MC, MF María del Rosario Velasco Lavín, MC, Pediatra, Gastroenteróloga Rosalba Mosco Peralta, MC, Pediatra Elisa Nishimura Meguro MC, Endocrinóloga María de Jesús Ortiz Romero, QBP Juanita Romero Villarreal, MC, Pediatra, Endocrinóloga Lilia Ruiz Maya, QFB Ángel Zárate Aguilar, MC

Editores 2005 Grupo Institucional Atención Integral de Enfermedades Metabólicas Congénitas

Ramiro Bonifaz Gracia, MC, Patólogo Consuelo Barrón Uribe, MC, Pediatra Endocrinóloga Héctor Manuel Cárdenas Tirado, MC, Pediatra, Endocrinólogo Samuel Flores Huerta, MC, Pediatra Elba Elisa Delgado González, MC, Pediatra Judith Gutiérrez Aguilar, MC, Pediatra Emilia Huerta Hernández, QBP Concepción Huesca Jiménez; MC, Pediatra Artemia Islas García, Dietista Rocío Herrera Márquez, MC, Pediatra, Endocrinóloga Francisco Roberto Hernández Alemán, MC, Ginecoobstetra, Epidemiólogo Juana Inés de la Cruz Morales García, MC, MSP, Epidemióloga Sofía Villa Contreras, MC, MF María del Rosario Velasco Lavín, MC, Pediatra, Gastroenteróloga Rosalba Mosco Peralta, MC, Pediatra Elisa Nishimura Meguro MC, Endocrinóloga Juana Inés de la Cruz Morales García, MC, MSP, Epidemióloga María de Jesús Ortiz Romero, QBP Mario Enrique Rendón Macías, MC, Pediatra Juanita Romero Villarreal, MC, Pediatra, Endocrinóloga Anabel Silva Batalla, MC, MSP

Editores 2007

Grupo Institucional Atención Integral de Enfermedades Metabólicas Congénitas

Ramiro Bonifaz Gracia, MC, Patólogo Consuelo Barrón Uribe, MC, Pediatra Endocrinóloga Héctor Manuel Cárdenas Tirado, MC, Pediatra, Endocrinólogo José de Jesús González Izquierdo, MC, Elba Elisa Delgado González, MC, Pediatra Rita Delia Díaz Ramos < MC, Pediatra, Infectóloga José Antonio Escalante Pulido, MC, Pediatra Concepción Grajales Muñiz MC, MSP Judith Gutiérrez Aguilar, MC, Pediatra Emilia Huerta Hernández, QBP Concepción Huesca Jiménez; MC, Pediatra Rocío Herrera Márquez, MC, Pediatra, Endocrinóloga Francisco Roberto Hernández Alemán, MC, Ginecoobstetra, Epidemiólogo Álvaro J. Mar Obeso, MC, MSP Juana Inés de la Cruz Morales García, MC, MSP, Epidemióloga Sofía Villa Contreras, MC, MF Gustavo Ramírez Rosales MC, MSP María del Rosario Velasco Lavín, MC, Pediatra, Gastroenteróloga Rosalba Mosco Peralta, MC, Pediatra Elisa Nishimura Meguro MC, Endocrinóloga Juana Inés de la Cruz Morales García, MC, MSP, Epidemióloga Juanita Romero Villarreal, MC, Pediatra, Endocrinóloga Anabel Silva Batalla, MC, MSP


Héctor Manuel Cárdenas Tirado, MC, Pediatra, Endocrinólogo Elba Elisa Delgado González, MC, Pediatra José Antonio Esclante Pulido, MC, Pediatra Lorena Patricia Ferrer Arreola, MC, Ginecoobstetra Irma H. Fernández Gárate, MC, MSP. Epidemióloga Judith Gutiérrez Aguilar, MC, Pediatra Emilia Huerta Hernández, QBP Rocío Herrera Márquez, MC, Pediatra, Endocrinóloga Álvaro J. Mar Obeso, MC, MSP Juana Inés de la Cruz Morales García, MC, MSP, Epidemióloga Humberto Morales Hernánadez, MC, MF Rosalba Mosco Peralta, MC, Pediatra Elisa Nishimura Meguro MC, Endocrinóloga Anabel Silva Batalla, MC, MSP José Francisco Olvera Martínez, MC, MSP


María Antonieta Araujo Solìs, MC, Genetista Héctor Manuel Cárdenas Tirado, MC, Pediatra, Endocrinólogo Elba Elisa Delgado González, MC, Pediatra José Antonio Esclante Pulido, MC, Pediatra Lorena Patricia Ferrer Arreola, MC, Ginecoobstetra Irma H. Fernández Gárate, MC, MSP. Epidemióloga Alonso Gómez Negrete, MC, Pediatra Judith Gutiérrez Aguilar, MC, Pediatra Rocío Herrera Márquez, MC, Pediatra, Endocrinóloga Emilia Huerta Hernández, QBP Álvaro J. Mar Obeso, MC, MSP Juana Inés de la Cruz Morales García, MC, MSP, Epidemióloga Rosalba Mosco Peralta, MC, Pediatra Elisa Nishimura Meguro MC, Endocrinóloga Patricia Eugenia Silva Silva, MC

Agradecimientos Al personal de las Delegaciones del Instituto por sus aportaciones, comentarios y sugerencias.

guia final emc 2011

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