guia epoc alat 2015

Gua Latinoamericana de EPOC 2014 Basada en Evidencia

Abril 2015Publicacin Oficial de laAsociacin Latinoamericanade Trax (ALAT)

[ALATCOPD Guideline: an evidencebased assesment]

(LatinEPOC 2014)

2AutoresMara Montes de Oca Hospital Universitario de Caracas, Universidad Central de

Venezuela, Caracas, Venezuela.

Mara Victorina Lpez Varela Universidad de la Repblica, Hospital Maciel, Montevideo,

Uruguay.

Agustn Acua Hospital Universitario de Caracas, Universidad Central de

Venezuela y Centro Mdico Docente La Trinidad, Caracas,

Venezuela.

Eduardo Schiavi Hospital de Rehabilitacin Respiratoria Mara Ferrer,

Buenos Aires, Argentina.

Mara Alejandra Rey Universidad de la Repblica, Hospital Maciel, Montevideo, Uruguay.

Jos Jardim Universidade Federal de So Paulo, So Paulo, Brasil.

Alejandro Casas Fundacin Neumolgica Colombiana, Bogot, Colombia.

Antonio Tokumoto Hospital Central Fuerza Area del Per, Lima, Per.

Carlos A. Torres Duque Fundacin Neumolgica Colombiana, Bogot, Colombia.

Alejandra RamrezVenegas Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias. Ciudad

de Mxico, Mxico.

Gabriel Garca Hospital Rodolfo Rossi, La Plata, Argentina.

Roberto Stirbulov Facultad Ciencias Mdicas, Santa Casa de San Pablo,

Brasil.

Aquiles Camelier Universidade Federal da Bahia e Escola Bahiana de

Medicina, Salvador, Brasil.

Miguel Bergna Hospital Dr. Antonio Cetrngolo, Vicente Lpez, Buenos Aires, Argentina.

Mark Cohen Hospital Centro Mdico, Guatemala, Guatemala.Santiago Guzmn Hospital Jos Gregrio Hernndez, Caracas, Venezuela.Efran Snchez Hospital Universitario de Caracas, Universidad Central de Venezuela y Centro Mdico Docente La Trinidad, Caracas,

Venezuela.

Agradecimientos. Agradecemos a Ciro Casanova (Hospital Universitario La Candelaria, Tenerife, Espaa), Juan Pablo de Torres (Departamento Pulmonar, Clnica Universitaria de Navarra, Espaa) y Rogelio PrezPadilla (Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias (INER), Ciudad de Mxico, Mxico), quienes fueron los revisores externos de este documento.

Nmero especial de la Revista Educativa de ALAT

Correspondencia: Mara Montes de Oca Servicio de Neumonologa, Hospital Universitario de Caracas Facultad de Medicina, Universidad Central de Venezuela Los Chaguaramos, 1030, Caracas, [email protected]: 582126067759

Asociacin Latinoamericana de Trax, ALAT. Abril 2015

ISSN: 16886402

Todos los derechos reservados. Prohibida su reproduccin sin autorizacin del editor

ContenidoIntroduccin 3

Resumen 4

Metodologa 5

Definicin, epidemiologa, factores de riesgo y patogenia 6

Curso clnico, diagnstico, bsqueda de casos y estratificacin de la gravedad 10

Tratamiento de la EPOC estable 17

Definicin, diagnstico y tratamiento de la exacerbacin de la EPOC (EEPOC) 27

Referencias 36

3La Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crnica (EPOC) es un problema mayor de salud pbli-ca. Es una enfermedad prevalente, subdiagnosticada, inadecuadamente tratada, heterognea, con elevada morbimortalidad.

En el ao 2011, la Asociacin Latinoamericana de Trax (ALAT) convoc a un grupo de exper-

tos del Departamento de EPOC para la elaboracin de sus Recomendaciones para el aborda-je y tratamiento de la EPOC.

ALAT propone una actualizacin de estas recomendaciones incorporando nuevas evidencias de la enfermedad sobre la base de una bsqueda bibliogrfica sistemtica. Este documento en continuidad con el anterior, incorpora una metodologa que permitir convertir estas recomen-daciones en una Gua de Prctica Clnica (GPC). Para ello hemos introducido un formato de pre-guntas (PICO) que tienen como objetivo aclarar algunos aspectos controversiales identificados por el comit de expertos en cada una las secciones: definicin, epidemiologa, factores de ries-go, diagnstico, estratificacin de la gravedad, tratamiento y exacerbacin. Para cada pregunta el comit realiza evaluacin del grado de evidencias y determina la recomendacin. Adicionalmen-te la gua no abandona la informacin bsica que se consider de inters para los usuarios que orientarn el uso de esta gua hacia la poblacin diana (pacientes con EPOC). Aspectos especfi-cos abordados en esta gua tiene que ver con el impacto sanitario que implica el subdiagnstico del la EPOC, recomendaciones para su pesquisa, el abordaje diferenciador en la mujeres, simplifi-car su clasificacin segn la gravedad y el anlisis detallado de su teraputica.

Estas recomendaciones sern actualizadas cada tres aos. Estn dirigidas a mdicos especia-listas, generales y a todo el personal que toma decisiones en la salud de los pacientes con EPOC (terapistas respiratorios, rehabilitadores, enfermera, salud pblica, administradores de salud, en-tes gubernamentales, fundaciones). Esta GPC constituye una referencia para los sistemas de salud y esperamos que sirva para la implementacin de polticas pblicas en el diagnstico y tratamien-to de la EPOC con potencial impacto sobre el subdiagnstico, las exacerbaciones y la calidad de vida de estos pacientes.

Un nuevo emprendimiento ALAT, que ha sido posible gracias a la colaboracin incondicional de sus miembros.

Mara Victorina Lpez Varela Mara Montes de OcaHospital Maciel, Montevideo. Uruguay Hospital Universitario de Caracas. Venezuela

Introduccin

4Esta publicacin de lineamientos de EPOC de ALAT2014 fue elaborada contestando preguntas clnicas en formato PI-CO a travs del anlisis de evidencias sobre factores de ries-go, bsqueda de casos, evaluacin pronstica, tratamiento y exacerbaciones. El documento completo y una versin de preguntas y respuestas est publicada en la revista Archivos de Bronconeumologia 2015.

La evidencia indica que existen otros factores de riesgo diferentes al tabaco para el desarrollo de la EPOC, y diferen-cias segn el gnero, soporta la bsqueda activa de casos en poblacin de riesgo y resalta el valor predictivo de los ndi-ces multidimensionales.

En la EPOC estable se evidencia que existen similares be-neficios de la monoterapia broncodilatadora (LAMA o LABA) sobre la disnea, funcin pulmonar o calidad de vida y mayor efectividad del LAMA para prevenir exacerbaciones. La do-bleterapia broncodilatadora tiene mayores beneficios com-parada con la monoterapia broncodilatadora. La eficacia de la terapia con LAMA y la combinacin LABA/CI es similar, sin embargo la combinacin LABA/CI se asocia a mayor riesgo de neumona. Existe limitada informacin sobre el perfil de eficacia y seguridad de la tripleterapia.

La evidencia soporta el uso de vacunacin anual contra la influenza en todos los pacientes con EPOC y contra neu-mococo en aquellos < 65 aos y/o con obstruccin grave. Los antibiticos profilcticos pueden disminuir la frecuencia de exacerbaciones en pacientes de alto riesgo. Est justificado el uso de corticosteroides sistmicos y antibiticos en exa-cerbaciones que requieren tratamiento intrahospitalario y en algunas de tratamiento ambulatorio.

Resumen

5dios observacionales) o bajo (estudios abiertos, serie de ca-sos o consensos) en la jerarquizacin de evidencias. Se sigui la recomendacin de seleccin algortmica, principalmente para las preguntas teraputicas(2). No se describen por sepa-rado los resultados de aquellos estudios controlados aleato-rizados (ECA) incluidos en una revisin sistemtica, a menos que en ellos se haya considerado un aspecto muy relevante que amerite comentario adicional (ejemplo: desenlaces se-cundarios). Se consideraron publicaciones en idiomas espa-ol, portugus e ingls. La fecha de cierre de la ltima bs-queda fue octubre de 2013.

ANLISIS CRTICO Y FORMULACIN DE RECOMENDACIONES

Para el anlisis crtico de las referencias seleccionadas se usa-ron las recomendaciones y plantillas propuestas por la red CASPE (www.redcaspe.org). Se utiliz el ACCP grading sys-tem que clasifica las recomendaciones en FUERTE o DBIL de acuerdo con el balance entre riesgo, beneficio, carga y, en ocasiones, el costo. La calidad de la evidencia fue clasifica-da en ALTA, MODERADA o BAJA segn el diseo del estudio consistencia de los resultados y claridad de la evidencia pa-ra responder a la pregunta PICO. Ese sistema fue selecciona-do por ser simple, transparente, explcito y consistente con la aproximacin metodolgica actual para el proceso de desa-rrollo de GPC basada en evidencias(3).

Los autores propusieron un grupo de revisores externos con experiencia en el campo de la EPOC, que aparece en la seccin de Autores y colaboradores.

FORMACIN DEL GRUPO ELABORADOR DE LA GUA Y FORMULACIN DE PREGUNTAS CLNICAS

Se formaron cinco subgrupos de trabajo: Metodologa. Epidemiologa y Definicin. Diagnstico. Tratamiento del EPOC estable. Exacerbacin.

Estos subgrupos definieron las preguntas clnicas que es-ta gua deba contestar.

En todas las preguntas se sigui el formato PICO o su va-riante PECO: Paciente (Problema o Poblacin), Intervencin o Exposicin, Comparacin y Outcome (desenlace relevante)(1).

La estrategia de bsqueda bibliogrfica se realiz en dos metabuscadores: Tripdatabase y PubMed. El primero se utili-z para jerarquizar la informacin introductoria de cada ca-ptulo y contestar las preguntas PICO; el PubMed, con el uso del MeSh, se emple para contrastar y complementar la bs-queda de las preguntas PICO.

CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD

Para los resultados obtenidos de las preguntas PICO se prio-riz la seleccin al nivel ms alto de evidencia (ensayos cl-nicos aleatorizados, metaanlisis y revisiones sistemticas) que mejor respondiera a la pregunta clnica. Si esto no era posible se seleccionaron estudios de nivel moderado (estu-

Metodologa

1

6PUNTOS CLAVE: La EPOC es una enfermedad caracterizada por

una obstruccin al flujo de aire, persistente, con frecuencia progresiva, de alta prevalencia, preve-nible, tratable y heterognea en su presentacin clnica y evolucin.

La espirometra es imprescindible para confirmar el diagnstico.

Dos estudios (PLATINO y PREPOCOL) proporcio-nan datos sobre prevalencia de la EPOC en Lati-noamrica.

Existe un importante subdiagnstico (89%) y diag-nstico errneo (64%) de la EPOC debido al bajo uso de la espirometra (

Gua LatinEPOC2014. Basada en Evidencia

7

CAPTULO 2. Definicin, epidemiologa, factores de riesgo y patogenia

es menor al usar la definicin VEF1/VEF6< LLN (basal de 7,5% en Santiago a 9,7% en Montevideo, y en el seguimiento de 8,6% en San Pablo a 11,4% en Montevideo) comparada con el criterio de la relacin VEF1/CVF< 0,70 o el VEF1/CVF< LLN, sugiriendo que la relacin VEF1/VEF6 es un ndice ms fiable y reproducible que la VEF1/CVF

(27).

FACTORES DE RIESGO

PUNTOS CLAVE: Los principales factores de riesgo son el consu-

mo de tabaco, la exposicin ocupacional y al hu-mo del combustible de biomasa.

Consumo de tabacoEl principal factor de riesgo para la EPOC es el consumo de tabaco. La prevalencia de consumo de tabaco es variable en-tre ciudades de la regin (23,9% en San Pablo a 38,5% en Santiago de Chile), predominando en hombres(28).

Otros factores de riesgoPregunta: Existen otros factores de riesgo inhalados diferentes al humo de tabaco relacionados con el desarrollo de la EPOC?

JustificacinAunque el consumo de tabaco es el principal factor de ries-go para la EPOC, existe una proporcin importante de casos que no pueden ser atribuidos a esta exposicin. Otros facto-res de riesgo como la exposicin al humo del combustible de biomasa, ocupacionales a polvos, gases y contaminacin del aire exterior han sido vinculados con la patogenia de la en-fermedad(29).

Seleccin de bsquedaSe capturaron 158 referencias (MeSh: 114; Tripdatabase: 44) seleccionando 13 para responder la pregunta (2 revisiones sistemticas, 7 estudios de corte transversal y 4 estudios de cohorte).

Resumen de la evidenciaCerca del 50% de los hogares a nivel mundial y 90% de los de zonas rurales utilizan combustibles de biomasa como princi-pal fuente de energa domstica. Los resultados de un me-taanlisis indican que en general las personas expuestas al humo de biomasa tienen 2,44 veces ms posibilidad (IC95%: 1,93,33) para desarrollar EPOC comparado con los no ex-puestos(30). Esta exposicin fue identificada como factor de riesgo para hombres y mujeres(30). Otro metaanlisis en mu-jeres del rea rural indica asociacin de esta exposicin con EPOC (OR: 2,40, CI95%:1,473,93)(31). Estudios latinoamerica-nos confirman esta relacin e indican que los sntomas res-piratorios se presentan a partir de una exposicin al humo de biomasa de 100 horas/ao y la limitacin al flujo de aire a partir de 200 horas/ao o >10 aos(32).

Existe informacin limitada sobre la relacin entre con-taminacin del aire exterior y desarrollo de la EPOC. Los re-sultados de un estudio transversal(33) y el seguimiento de su cohorte sugieren asociacin de esta exposicin con la pr-dida de funcin pulmonar(34) y reduccin de los sntomas con la disminucin de la exposicin a partculas ambienta-les(35). Otros estudios han reportado la asociacin entre ad-misin hospitalaria y el aumento en los niveles de contami-nacin(3638).

Existe evidencia para inferir una relacin causal entre la exposicin ocupacional y el desarrollo de EPOC. En un estu-dio de incidencia acumulada de EPOC en 10 aos, la ocupa-cin de obrero manual de la industria mostr una tendencia como factor de riesgo (OR: 1,78; IC95%: 0,803,97)(39). Pacien-tes con EPOC moderadagrave no fumadores, reportaron exposicin a polvos orgnicos en el lugar de trabajo con ma-yor frecuencia que los sujetos sin obstruccin (30,4% vs. 23%)

Figura 1. Prevalencia de EPOC en Latinoamrica.

8Gua LatinEPOC2014. Basada en EvidenciaCAPTULO 2. Definicin, epidemiologa, factores de riesgo y patogenia

(40). Segn datos de NHANESIII, el 31% de los casos de EPOC en no fumadores sera atribuible a exposicin laboral(41).

Se ha sugerido que la exposicin pasiva al humo del ta-baco est asociada con mayor riesgo de EPOC. Los resultados de un estudio transversal indican que la exposicin por ms de 20 horas semanales aumenta en 1,18 veces la posibilidad de riesgo de EPOC (IC95%: 1,01,4)(42).

Conclusiones y recomendacionesExisten otros factores de riesgo inhalados diferentes al taba-co para desarrollar EPOC.

Evidencia ALTA para sugerir la asociacin con exposicin ocupacional y al humo de biomasa. Recomendacin FUERTE para explorar clnica y epidemiolgicamente otros factores de riesgo inhalados diferente al tabaco.

Antecedente de tuberculosisDatos del estudio PLATINO y PREPOCOL muestran una pre-valencia de EPOC mayor en individuos con historia de tuber-culosis comparado con aquellos sin historia previa(25,43). Se desconoce si la prdida de la funcin pulmonar relacionada con la tuberculosis es clnicamente similar a la EPOC del fu-mador(44).

Factores genticos Dficit de 1 antitripsina: la deficiencia de 1 anti-

tripsina (DAAT) es una enfermedad hereditaria asociada con niveles bajos de la protena 1 antitripsina (AAT). La prevalencia de los genotipos AAT anormales asociados con la deficiencia severa de AAT, es mayor entre las po-blaciones de riesgo, como la poblacin con EPOC, en las cuales se ha estimado en alrededor de 12%(45,46).

Otros factores genticos: otros factores genticos dife-rentes a la DAAT probablemente influyan en la variacin de la funcin pulmonar especialmente en sujetos no fu-madores. Sin embargo, estos resultados no identifican los factores genticos que aumentan el riesgo de desa-rrollar EPOC(47).

Pregunta: La EPOC en mujeres tiene caractersticas epidemiolgicas y clnicas diferentes?

JustificacinLa prevalencia de la EPOC en mujeres est en aumento. Exis-ten controversias sobre posibles diferencias en la expresin clnica de la EPOC en mujeres en relacin a impacto, caracte-rsticas clnicas, progresin y mortalidad.

Seleccin de bsquedaSe capturaron 27 referencias (MeSh: 5; Tripdatabase: 22) se-leccionando 10 para responder la pregunta (4 estudios de cohorte, 3 estudios de corte transversal y 3 estudios casos y controles).

Resumen de la evidenciaFrente a la misma exposicin al humo del tabaco, las muje-res son ms propensas a desarrollar EPOC a edad ms tem-prana con mayor deterioro de la funcin pulmonar(48,49). Se ha reportado que el subdiagnstico en mujeres es 1,27 veces ms frecuente comparada con los hombres (86% vs. 67,6%; p

9Gua LatinEPOC2014. Basada en EvidenciaCAPTULO 2. Definicin, epidemiologa, factores de riesgo y patogenia

PATOGENIA

PUNTOS CLAVE: La EPOC es una enfermedad inflamatoria que

afecta la va area, los alvolos y la circulacin pulmonar.

La inflamacin crnica produce: engrosamiento de la pared bronquial con disminucin de calibre y destruccin alveolar con agrandamiento de los es-pacios areos y prdida de los anclajes bronquia-les.

Las consecuencias funcionales son obstruccin al flujo de aire, colapso espiratorio del rbol bron-quial y prdida del retroceso elstico.

La obstruccin de la va area tiene componentes irreversibles y reversibles, sobre los que se puede actuar farmacolgicamente.

La EPOC es una enfermedad inflamatoria que afecta la va area en todas sus dimensiones, los alvolos y la circulacin pulmonar.

El sitio principal de afectacin son los bronquios de di-metro menor a 2 mm y el esqueleto elstico de los pulmo-nes(58). Al mismo tiempo y por diversos mecanismos se ac-tivan manifestaciones sistmicas que provocan efectos extrapulmonares(59,60). La figura 2 muestra las interrelacio-nes entre la inflamacin y la EPOC.

Los agresores inhalados desencadenan un proceso infla-matorio crnico persistente en el tiempo(61).

La obstruccin de la va area tiene componentes re-versibles e irreversibles. La inflamacin daa el epitelio res-piratorio y estimulando las fibras nerviosas expuestas (fi-bras sensitivas C, receptores de adaptacin rpida) liberando neurokininas. Este mecanismo aumenta la estimulacin afe-rente vagal y como consecuencia la respuesta eferente con broncoconstriccin por aumento del tono broncomotor(62).

Los mecanismos vagales reflejos tambin aumentan la secrecin mucosa contribuyendo a la obstruccin bron-quial(63).

La estimulacin de receptores muscarnicos acta en for-ma sinrgica con el factor de crecimiento epitelial (EGF) en la activacin de clulas mucosecretantes. A travs de este me-

canismo la secrecin aumentada de acetilcolina puede inter-venir en la hipertrofia e hiperplasia de clulas caliciformes y glndulas submucosas contribuyendo a la remodelacin de las paredes bronquiales(64).

El resultado final de la inflamacin crnica es el engrosa-miento de la pared bronquial con disminucin del calibre, la destruccin alveolar con agrandamiento de los espacios a-reos y prdida de los anclajes bronquiales. Las consecuen-cias funcionales son obstruccin al flujo de aire, colapso es-piratorio del rbol bronquial y prdida del retroceso elstico.

La inflamacin es un mecanismo activo y progresivo con picos de aumento durante las exacerbaciones. La desactiva-cin de este mecanismo es ms difcil a medida que la enfer-medad progresa y se establece el dao estructural(65). El efec-to de dejar de fumar es ms efectivo en las etapas tempranas de la enfermedad(6668).

Los pacientes con EPOC tienen adems evidencias de in-flamacin sistmica con aumento en sangre de citoquinas (IL8, IL6, factor de necrosis tumoral alfa, IL1), quimoqui-nas (CXCL8), protenas de fase aguda (protena Creactiva), neutrfilos, monocitos y linfocitos(60,69,70).

Figura 2. Patogenia de la EPOC.

10

CURSO CLNICO

PUNTOS CLAVE: El diagnstico precoz en la EPOC es importante

para modificar la exposicin a factores de riesgo, mejorar el pronstico, realizar cambios en el estilo de vida, y capacitar a los pacientes sobre la enfer-medad.

Una tercera parte de los sujetos con EPOC son asintomti-cos(7173). La disnea y la limitacin del ejercicio fsico son los principales determinantes de la discapacidad y el deterioro de la calidad de vida de los enfermos(74).

La EPOC es una enfermedad heterognea. Existe una amplia variacin en la declinacin del VEF1 y la frecuencia de exacerbaciones entre los pacientes(4,6,7577). Algunos factores como la intensidad y continuidad de la exposicin al taba-co, la frecuencia y gravedad de las exacerbaciones y la exten-sin del enfisema se han relacionado con declinacin acele-rada de la funcin pulmonar(7680). En aquellos pacientes que dejan de fumar en forma temprana disminuye la velocidad de la cada del VEF1 y la mortalidad

(81). La heterogeneidad de la EPOC ha llevado a identificar

subgrupos de pacientes con diferentes caractersticas clni-cas. Los subgrupos clnicos ms estudiados son: enfisema-tosohiperinsuflado, bronqutico crnico, exacerbador fre-cuente y EPOCAsma(5,76,77,80,8291). Dado que esto no ha sido validado consistentemente, este documento no propone la categorizacin y tratamiento de acuerdo a fenotipos.

DIAGNSTICO

PUNTOS CLAVE: Todo sujeto, 40 aos con historia de exposicin

a factores de riesgo para EPOC (humo del tabaco o biomasa, vapores o polvos ocupacionales), aun siendo asintomtico debe ser estudiado.

La presencia de sntomas o signos clnicos apo-yan el diagnstico de EPOC, pero su ausencia cuando hay un factor de riesgo evidente no exclu-ye la enfermedad.

Para establecer el diagnstico de EPOC es nece-sario realizar una espirometra y demostrar la pre-sencia de obstruccin al flujo de aire que persiste despus de la administracin de un broncodilata-dor (VEF1/CVF

Gua LatinEPOC2014. Basada en Evidencia

11

CAPTULO 3. Curso clnico, diagnstico, bsqueda de casos y estratificacin de la gravedad

SOSPECHA CLNICA

Evaluacin de los factores de riesgoEl interrogatorio sobre la exposicin al humo de tabaco, combustible de biomasa, vapores, otros humos y polvos de origen ocupacional debe ser rutinario. Los aspectos princi-pales a precisar son: la duracin, intensidad y continuidad de la exposicin. Un sujeto de 40 aos y fumador de 10 pa-quete/ao o expuesto al humo de biomasa por ms de 200 horasao o 10 aos tiene riesgo elevado de EPOC(24).

SntomasAlrededor del 30%, de los pacientes con EPOC son asintom-ticos y pueden pasar varios aos entre la aparicin de la limi-

tacin al flujo de aire y el desarrollo de las manifestaciones clnicas(7173). La disnea, tos y expectoracin son los sntomas cardinales de la EPOC.

La disnea de esfuerzo es el sntoma ms frecuente(73,94,95). La percepcin de la disnea es variable entre los sujetos por lo que se recomienda estandarizar su medicin con el uso de la escala modificada del Medical Research Council (mMRC) (ta-bla 1)(9699). Existe una relacin dbil entre el grado de disnea y la gravedad de la obstruccin al flujo de aire(100104).

La tos del paciente con EPOC es crnica, persistente o episdica, generalmente de predominio matutino, y fre-cuentemente productiva con expectoracin mucosa(105). Du-rante las exacerbaciones aumenta la purulencia y el volumen de la expectoracin(94,106). Un volumen de expectoracin ex-cesivo sugiere la presencia de bronquiectasias(107).

Figura 3. Proceso diagnstico de la EPOC.

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Gua LatinEPOC2014. Basada en EvidenciaCAPTULO 3. Curso clnico, diagnstico, bsqueda de casos y estratificacin de la gravedad

CONFIRMACIN DIAGNSTICA

Espirometra postbroncodilatador Para el diagnstico de la EPOC es imprescindible realizar una espirometra que permita confirmar la presencia de obstruc-cin al flujo de aire. Este se establece por una relacin VEF1/CVF < 0,70 postBD.

Este criterio, por su fcil aplicabilidad, es el parmetro de eleccin para el diagnstico de la EPOC. Sin embargo, puede subdiagnosticar la presencia de obstruccin en jvenes con factores de riesgo y sobrediagnosticarla en personas 65 aos sin factores de riesgo. Por esta razn se han propuesto criterios alternativos como LIN de la relacin VEF1/CVF postBD (< percentil 5) o la relacin VEF1/VEF6< 0,70 postBD

(25,108). El VEF1, expresado como porcentaje del valor esperado,

es la variable que define la gravedad de la obstruccin al flu-jo de aire (tabla 2).

Reversibilidad aguda a los broncodilatadoresSe considera que hay reversibilidad al broncodilatador cuan-do el VEF1 y/o la CVF aumentan 12% y 200 ml, 15 a 20 minutos despus de administrar un broncodilatador(73,109). Se estima que aproximadamente una tercera parte de los pa-cientes con EPOC tiene reversibilidad(73,110112).

La presencia de reversibilidad aguda al broncodilatador no permite discriminar el asma de la EPOC.

Diagnstico diferencialEl diagnstico diferencial con asma puede ser difcil e im-portante por las diferencias en el pronstico y enfoque te-raputico. En general, en el asma la edad de inicio de los sn-tomas es ms temprana (antes de los 40 aos), los sntomas

tienen carcter episdico predominando las sibilancias. Con frecuencia hay sntomas alrgicos asociados y antecedentes personales o familiares de manifestaciones atpicas. Por ser dos enfermedades prevalentes no es raro, sin embargo, que la EPOC y el asma coexistan(8486,113).

Bsqueda activa y oportunista de casosExiste controversia en relacin a la mejor forma de enfren-tar el problema del subdiagnstico y diagnstico tardo en la EPOC.

Pregunta: Es la bsqueda activa de casos por medio de espirometra en poblacin expuesta a factores de riesgo, el mejor mtodo para detectar pacientes con EPOC?

JustificacinEl subdiagnstico de la EPOC es un problema importan-te(24,26,71,92,93). El estudio PLATINO muestra que los principales factores asociados con el subdiagnstico son: menor edad, menor gravedad de obstruccin y pocos sntomas respirato-rios(26). Una tercera parte de los pacientes detectados en es-tudios poblacionales o por bsqueda activa en institucio-nes de cuidado primario son asintomticos y ms de la mitad tienen manifestaciones leves(7173,114). La ausencia y la pobre percepcin de sntomas en esta fase preclnica contribuye al subdiagnstico(26,92,93).

En etapas tempranas de la EPOC las alteraciones espiro-mtricas son frecuentemente la nica evidencia de la enfer-medad(92,115). Sigue siendo tema de controversia la seleccin de la poblacin y el momento de realizar la espirometra para reducir el subdiagnstico. La bsqueda activa de casos con espirometra en la poblacin general o no seleccionada (ta-mizaje o cribado masivo) no es costoefectiva porque la de-teccin de casos es baja si no se discrimina una poblacin de alto riesgo y no hay certeza sobre los beneficios del tra-tamiento farmacolgico en pacientes asintomticos(65,116,117).

Tambin hay controversias sobre la costoefectividad de la bsqueda activa de casos de EPOC con espirometra, en poblacin expuesta a factores de riesgo, ya que en esta

Tabla 1. Escala de disnea del Medical Research Council modificada (mMRC)

Grado Actividad

0 Ausencia de disnea al realizar ejercicio intenso

1 Disnea al andar de prisa en llano, o al andar subiendo una pendiente poco pronunciada

2 La disnea le produce una incapacidad de mantener el paso de otras personas de la misma edad caminando en llano o tener que parar a descansar al andar en llano a su propio paso

3 La disnea hace que tenga que parar a descansar al andar unos 100 m o pocos minutos despus de andar en llano

4 La disnea le impide al paciente salir de casa o aparece con actividades como vestirse o desvestirse

Tabla 2. Gravedad de la obstruccin (VEF1/CVF < 0,70 postBD) Gravedad VEF1 (% del esperado)

Leve > 80%

Moderada 50 80%

Grave 30 49%

Muy grave < 30%

13


tambin existe una proporcin significativa de sujetos asin-tomticos o con formas leves de la enfermedad que no se beneficiaran de intervenciones teraputicas(116). Sin embar-go, otros autores argumentan que el diagnstico de la EPOC en esta etapa permitira intervenir sobre los factores de ries-go, (en particular la exposicin a tabaco y biomasa) modificar el curso de la enfermedad, realizar cambios en el estilo de vi-da (ejercicio o dieta), capacitar al pacientes sobre la enferme-dad y el uso de recursos disponibles para la misma(65,118). La seleccin de la poblacin en riesgo se puede realizar por in-terrogatorio simple o cuestionarios estructurados que iden-tifiquen sntomas respiratorios crnicos y exposiciones a fac-tores de riesgo(119).

Seleccin de bsquedaSe capturaron 90 referencias (MeSH: 58 y TripDatabase: 32), seleccionando 22 para responder la pregunta (1 ensayo clni-co aleatorizado y 21 estudios de corte transversal).

Resumen de la evidenciaTodos los estudios analizados evalan fundamentalmente el rendimiento de las estrategias de bsqueda de casos en tr-minos de prevalencia, proporcin de nuevos casos y costos de la estrategia(72,114,120138). Ningn estudio realiza un anlisis del rendimiento en trminos de impacto sobre el curso natu-ral de la enfermedad o morbimortalidad.

Para discriminar la poblacin mayor de 40 aos en riesgo y justificar el uso de espirometra algunos estudios parten de la historia de exposicin a tabaco y otros de los sntomas res-piratorios o de la combinacin de datos.

En todos los estudios, la aplicacin de cuestionarios, tan-to a la poblacin general (bsqueda activa) como a la po-blacin que consulta por cualquier causa (bsqueda oportu-nista), permiti seleccionar una poblacin con mayor riesgo de EPOC y mejor el rendimiento diagnstico de la espiro-metra(125,133). La discriminacin inicial del riesgo por la pre-sencia de sntomas respiratorios crnicos tuvo menor rendi-miento que la historia de exposicin a tabaco (10,8 vs. 36,3%)(135). Cuando la discriminacin inicial del riesgo parte de la his-toria de exposicin a contaminantes, en particular al taba-co, la proporcin de casos fue invariablemente superior a la prevalencia de EPOC en poblacin general(139). La presencia concomitante de sntomas en individuos expuestos aumen-ta la probabilidad de diagnstico. Un estudio mostr que la bsqueda de casos de EPOC entre fumadores de una clni-ca de cesacin de tabaquismo, con o sin sntomas respira-torios, puede tener mayor rendimiento que entre fumado-res sintomticos de la poblacin general (13,3 vs. 10,1%)(132). Dado que la poblacin en programas de cesacin de taba-co tiene por lo general mayor exposicin al tabaco este ren-dimiento no puede ser extrapolado a la bsqueda de casos en otras poblaciones consultantes u oportunistas (ejemplo atencin primaria).

Conclusiones y recomendacionesSe recomienda el uso de la espirometra para la deteccin de casos de EPOC en poblacin 40 aos de edad expuesta a factores de riesgo conocidos como tabaco ( 10 paq/ao), humo de lea ( 200 horas/ao o 10 aos) u ocupacin, con o sin sntomas respiratorios, tanto en poblacin que no consulta (bsqueda activa de casos) como en poblacin que consulta por cualquier causa (bsqueda oportunista de ca-sos).

Evidencia BAJA del rendimiento diagnstico de la bs-queda activa de casos de EPOC por medio de espirometra en poblacin de riesgo. Recomendacin FUERTE para reali-zar espirometra en poblacin expuesta a factores de riesgo con sntomas respiratorios. Recomendacin DBIL para reali-zar espirometra en poblacin expuesta a factores de riesgo sin sntomas respiratorios.

EVALUACIN COMPLEMENTARIA

Una vez confirmado el diagnstico de EPOC se recomienda realizar las siguientes evaluaciones: ndice de masa corporal (IMC=peso [kg]/talla [m]2). En

la EPOC, valores menores a 20 kg/m2 se asocian con mal pronstico(140,141).

Frecuencia gravedad de las exacerbaciones y hospi-talizaciones por EPOC en el ao anterior(75,142).

Identificacin de comorbilidades y su impacto pro-nstico (ndice COTE). La explicacin detallada de este ndice se presenta en la seccin de comorbilidad (tabla 3)(143).

Gravedad de la disnea con la escala de mMRC (tabla 1). Oximetra de pulso (SpO2) en reposo al aire ambiente. Radiografa de trax. Se recomienda en la evaluacin

inicial para excluir otras enfermedades como cncer de pulmn, tuberculosis y enfermedad ocupacional.

Hemoglobina y hematocrito para descartar policite-mia asociada a hipoxemia.

Gasometra arterial. Se recomienda en la evaluacin ini-cial de los pacientes con obstruccin grave o muy grave, SpO2 en reposo estable < 92% y en aquellos con manifes-taciones clnicas de hipoxemia (cianosis, cor pulmonale e hipertensin pulmonar) para determinar la necesidad de oxigenoterapia ambulatoria. En etapas avanzadas la hipoxemia se asocia con frecuencia a hipercapnia, otro marcador de gravedad.

Prueba de caminata de 6 minutos (C6M). La mayor dis-tancia recorrida (en metros) en ese perodo (6 minutos), refleja la capacidad funcional del paciente(144146). Se reco-mienda esta prueba para evaluar la tolerancia al esfuer-zo, determinar el ndice BODE, medir el efecto del entre-namiento en los programas de rehabilitacin pulmonar y otras intervenciones teraputicas(147150).

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Capacidad de difusin de monxido de carbono (DL-CO). La disminucin de la DLCO se correlaciona con la gravedad del enfisema medida con tomografa compu-tada de trax (TC) de alta resolucin. Su medicin pue-de ser til para el diagnstico diferencial con asma. Algu-nos estudios han mostrado que, a diferencia de la EPOC por humo de tabaco, en la EPOC por humo de lea la DL-CO es mayor y la DLCO/VA es normal o levemente redu-cida(151,152). Esto es el resultado de la menor extensin de enfisema y el mayor compromiso de la va area que ca-racteriza a los pacientes por humo de lea(31,151153).

Tomografa de trax. La TC es de utilidad para determi-nar el dao estructural por la EPOC especialmente el gra-do de enfisema y la presencia de bronquiectasias(154,155).

Electrocardiograma y ecocardiograma. Estn indica-dos si hay evidencia clnica o radiogrfica de hiperten-sin pulmonar.

ndice BODE. Este ndice se desarroll como respuesta al inters de encontrar un modelo multidimensional para predecir con mayor certeza la mortalidad en la EPOC(156). Es un ndice que utiliza variables con poder pronstico, de fcil medicin, no invasivas y bajo costo (disnea, FEV1,

IMC y C6M). Su puntuacin oscila entre 0 (mejor prons-tico) y 10 (peor pronstico) (tabla 4). El incremento en una unidad de su puntuacin aumenta la mortalidad por cualquier causa y respiratoria en 34 y 62%, respectiva-mente(156).

ESTRATIFICACIN DE LA GRAVEDAD, EVALUACIN DE COMORBILIDAD Y PRONSTICO

La figura 4 ilustra la propuesta de estratificacin de grave-dad de la EPOC combinada con la evaluacin de la comor-bilidad y pronstico. Se propone un abordaje secuencial en cuatro pasos: PASO 1 y 2 (estratificacin de la gravedad): impacto cl-

nico, funcional y riesgo de exacerbaciones u hospitaliza-ciones por exacerbacin.

PASO 3: evaluacin de comorbilidades. PASO 4: establecer pronstico.

Estratificacin de la gravedadLa evaluacin de la gravedad se realiza sobre la base de la gravedad de la disnea, el grado de obstruccin y la frecuen-cia de exacerbaciones u hospitalizaciones asociadas a exa-cerbaciones en el ao anterior.

Se recomienda la escala mMRC (tabla 1) para evaluar la disnea con un grado de 01 como indicador de enfermedad leve, 2 moderada, 3 grave y 4 muy grave. La gravedad de la obstruccin se determina con el valor del VEF1% postBD (ta-bla 2). El riesgo de exacerbacin (moderada a grave) se eva-la por historia de exacerbaciones u hospitalizaciones en el ltimo ao: 2 exacerbaciones que requiera el uso de corti-costeroides y/o antibiticos o 1 hospitalizaciones por exa-cerbacin como indicadores de enfermedad grave o muy grave. Si hay discrepancia entre la intensidad de las variables se debe usar para definir la gravedad aquella con la puntua-cin ms elevada. El rea gris oscura en la figura 4 y la tabla 5 muestran los criterios de evaluacin por especialista.

ComorbilidadesLa EPOC se asocia a mltiples enfermedades crnicas que pueden influir en su pronstico(157161). La prevalencia de co-morbilidades en EPOC es variable, sin embargo los estudios encuentran que las condiciones comrbidas son la regla y no la excepcin en estos pacientes(158163). La mayora de los pa-cientes tiene al menos una comorbilidad importante con un promedio de comorbilidades mayor comparado con los su-jetos sin EPOC(163,164).

Las enfermedades cardiovasculares, la diabetes, el cn-cer de pulmn, la osteoporosis, artritis y los trastornos psi-quitricos (ansiedad y depresin) son comunes en pacientes con EPOC(162,165171).

Tabla 3. ndice de comorbilidad COTEComorbilidad Puntos

Cncer de pulmn, esfago, pncreas y mama* 6

Ansiedad* 6

Todos los otros tipos de cncer 2

Cirrosis heptica 2

Fibrilacin auricular / aleteo 2

Diabetes con neuropata 2

Fibrosis pulmonar 2

Insuficiencia cardaca congestiva 1

Ulcera gstrica/duodenal 1

Enfermedad coronaria 1

*Vlido slo en la poblacin femenina.

Tabla 4. ndice BODE: variables y puntaje de acuerdo a los rangos

Variable / Puntos 0 1 2 3

B ndice de masa corporal (IMC)

> 21 21

O VEF1 (%) 65 5064 3649 35

D Disnea (MRC modificada)

01 2 3 4

E Caminada en 6 min. (m)

350 250349 150249 149

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En una cohorte de pacientes se identificaron doce comor-bilidades asociadas con mayor mortalidad en la EPOC, elabo-rando con ellas el ndice COTE (Comorbidity y TEst).El cncer (en particular de pulmn, esfago, pncreas y mama), la an-siedad, cirrosis heptica, fibrilacin auricular, diabetes, fibro-sis pulmonar, insuficiencia cardaca, lcera gastroduodenal y enfermedad coronaria se asociaron con mayor mortalidad (tabla 4)(143). Este ndice puede ser utilizado para cuantificar la carga de la comorbilidad en la EPOC y es un predictor de ries-go de muerte que complementa la prediccin del ndice BO-DE. Una puntuacin del ndice 4 puntos aumenta 2,2 veces el riesgo de muerte en todos los cuartiles del ndice BODE(143).

Evaluacin pronsticaLa estratificacin de gravedad utilizando variables sencillas y de fcil aplicacin constituye una primera aproximacin pro-nstica en la EPOC. A partir del desarrollo del ndice BODE(156), se han introducido otros ndices utilizando diferentes varia-bles, para evaluar pronstico de la enfermedad.

Pregunta: Cules ndices multidimensionales han sido validados para predecir mortalidad en EPOC?

JustificacinAun cuando el deterioro de la funcin pulmonar est relacio-

nado con la morbimortalidad en la EPOC, la naturaleza hete-rognea de la enfermedad obliga a buscar y validar marcado-res pronsticos de carcter multidimensional(172177). Algunas variables como la gravedad de la disnea, edad, capacidad de ejercicio, IMC, exacerbaciones y calidad de vida han sido uti-lizadas individualmente como predictores de mortalidad por todas las causas. Una visin ms integral de la EPOC debe in-volucrar escalas multidimensionales que apoyen al clnico en la toma de decisiones y a establecer pronstico. Se han pro-puesto varios ndices para definir pronstico en EPOC. Sin embargo, persiste la controversia sobre cules de estos ndi-ces predicen con ms certeza la mortalidad.

Seleccin de bsquedaSe capturaron 192 referencias (MeSh: 192) seleccionando 7 para responder la pregunta (1 revisin sistemtica y 6 estu-dios de cohorte).

Resumen de la evidenciaUna revisin sistemtica(178) describe el valor predictivo de mortalidad de 8 ndices: ADO (por su acrnimo en ingls Age, Dyspnea, Obstruction)(173,179), BODE (Body mass index, Obstruc-tion Dyspnea, Exercise)(156), HADO (Health, Activity, Dyspnea, Obstruction)(180), DOREMI BOX (Dyspnea, Obstruction, Rate of exacerbation, Movement exercise intolerance, Body Mass In-dex, Oxblood oxygen disturbances)(181),PILE (Predicted FEV1, IL

Figura 4. Estratificacin de gravedad de la EPOC, evaluacin de la comorbilidad y pronstico.La presencia de hipoxemia (PaO2 55 mmHg o SpO2 88%), hipertensin pulmonar y/o cor pulmonale o hipercapnia indica enfermedad grave. El rea en gris oscuro representa los pacientes con criterios de evaluacin por especialista.

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6 and knee extensor strength)(182), eBODE (BODE plus exacer-bations) y BODex (Body mass index, Obstruction Dyspnea, and Exacerbations)(183). Otros ndices evaluados en ensayos clni-cos son el DOSE (Dyspnea, Obstruction, Smoking, Exacerba-

tion)(184), mBODE (VO2% esperado con ergmetro en lugar de C6M)(185), mDOSE (DOSE modificado sustituye exacerbacio-nes por un cuestionario de calidad de vida)(185), iBODE (sus-tituye la C6M por el shuttle test)(186), y CART (Classification and regression tree)(187).

En pacientes con EPOC todos estos ndices han sido va-lidados para predecir mortalidad, con valores predictivos si-milares y superiores al VEF1. En el estudio COCOMICS al ajus-tar por edad, el ndice BODE y sus variantes (eBODE y BODEx) muestran una discreta superioridad para predecir mortali-dad(188).

Conclusiones y recomendacionesLa evidencia valida la superioridad de los ndices multidi-mensionales sobre el VEF1 para predecir mortalidad en la EPOC, mostrando el BODE o sus variantes (eBODE y BODEx) una discreta superioridad.

Evidencia ALTA del valor predictivo de mortalidad de los ndices multidimensionales de la EPOC y Recomendacin FUERTE para el uso de cualquiera de los ndices multidimen-sionales validados en la evaluacin del pronstico de estos pacientes.

Sobre la base de esta evidencia la presente gua reco-mienda usar en la prctica clnica, aquel ndice validado que mejor se adapte a la capacidad de implementacin de ca-da centro, preferiblemente el BODE o sus variantes (eBODE y BODEx).

Tabla 5. Criterios de remisin al especialista en neumologa Diagnstico incierto

EPOC grave o muy grave

Presencia de cor pulmonale

Evaluacin de candidatos a programas de rehabilitacin pulmonar

Descenso acelerado de la funcin pulmonar (cada del VEF1> 50 ml/ao)

Pacientes con exacerbaciones recurrentes y/o elevada utilizacin de recursos asistenciales

Sospecha de EPOC en sujetos jvenes con deterioro de la funcin pulmonar

Diagnsticos diferenciales con otras enfermedades respiratorias crnicas

Sntomas desproporcionados para el compromiso de la funcin pulmonar

Sospecha de hipoventilacin alveolar y/o trastornos del sueo asociados

Valoracin de incapacidad laboral

EPOC grave candidatos a tratamiento quirrgico reduccin de volumen o trasplante pulmonar)

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El tratamiento de la EPOC debe ser individualizado, de acuer-do a la gravedad y modificado segn la respuesta al mismo. Debe abarcar medidas generales, de prevencin y trata-miento farmacolgico.

MEDIDAS GENERALES Y DE PREVENCIN

EducacinLa educacin para el autocuidado se asocia probablemente a reduccin de los ingresos hospitalarios(189).

El objetivo es que el paciente tenga adecuado autocon-trol de su enfermedad y correcta adherencia al tratamiento. De esta manera se podrn prevenir exacerbaciones e identi-ficar tempranamente los signos de alarma para una evalua-cin y tratamiento precoz(189).

Cesacin de tabacoLa EPOC es una enfermedad prevenible y dejar de fumar es la intervencin ms costoefectiva para su prevencin. Una

proporcin importante de pacientes, an con una enferme-dad grave, no dejan de fumar y requieren mayor apoyo far-macolgico y no farmacolgico para lograrlo(190192).

Una mnima intervencin como el uso de materiales de autoayuda para dejar de fumar puede incrementar en 1% la tasa de cesacin(193,194). El consejo mdico impartido por m-dicos generales o enfermeras con duracin no menor de 3 minutos incrementa esta tasa a 2,5%(193,194). El consejo cara a cara tiene un efecto dosis respuesta segn el nmero y la duracin de las sesiones(194). El escenario ptimo consiste en 4 sesiones de 1015 minutos durante los primeros 3 meses, posteriores al primer da en que el paciente deja de fumar(194).

Los medicamentos ms efectivos para dejar de fumar con un perfil de seguridad adecuado en pacientes con de-pendencia nicotnica moderada son la terapia de reempla-zo de nicotina (TRN), el bupropin y la vareniclina(195,196). El bupropin y la TRN tienen la misma eficacia(195). La varenicli-na es superior a las formas individuales de la TRN y al bu-propin. Sin embargo, la combinacin de dos TRN tiene la misma eficacia que la vareniclina(196). En pacientes con EPOC

Tratamiento de la EPOC estable

4

Tabla 6. Tratamiento farmacolgico para cesacin de tabaco.

Tipo de Medicamentos

Vareniclina Bupropin Nicotina (parches) Nicotina (tab. masticables) Nicotina (aerosol nasal)

Mecanismo de accin

Agonista parcial de recep-tores nicotnicos 42

Aumenta la concentracin de dopamina en el cere-bro. Acta en locus ce-ruleus

Acta a nivel de recepto-res nicotnicos del SNC

Acta a nivel de receptores nicotnicos del SNC

Acta a nivel de recepto-res nicotnicos del SNC

Dosis

* Da 13 (0,5 mg c/24 hs).* Da 47 (0,5 mg c/12 hs).* Da 8Sem. 12 (1 mg c/12 hs)

* 150 mg/da x 3 das* Al 4 da 150 mg c/12 hs por 712 sem.

Presentacin 21, 14 y 7 mgDosis:21 mg x 4 sem.14 mg x 2 sem.7 mg x 2 sem.

Presentacin 2 y 4 mg.Dosis:* Hasta 20 tab. al da (4 mg) x 812 sem.

Presentacin pulveriza-cin de 0,5 mgDosis:Iniciar con 2 aplicaciones por horaDosis mxima 5 aplicacio-nes por hora o 40 al da

Contraindicaciones

Alergia al frmaco, ten-dencias suicidas, depre-sin

Crisis convulsivas, trau-matismos craneoence-flicos

Infarto de miocardio un mes antes, reaccin local

Infarto de miocardio un mes antes, problemas de articulacin mandibular

Infarto de miocardio un mes antes, reaccin local

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Gua LatinEPOC2014. Basada en EvidenciaCAPTULO 4. Tratamiento de la EPOC estable

la terapia farmacolgica combinada con consejo mdico u orientacin conductual tiene ms xito que si se realizan por separado(197).

La tabla 6 resume las dosis, modo de accin y beneficios de los medicamentos de primera lnea para dejar de fumar.

Exposicin al humo de biomasaDejar de exponerse al humo de lea tiene un impacto favora-ble sobre los sntomas respiratorios y la declinacin de la fun-cin pulmonar(198).

VacunacinLas recomendaciones para el uso de la vacuna contra la in-fluenza y el neumococo se abordan en la seccin de exacer-baciones.

Apoyo nutricionalLas alteraciones nutricionales tanto el bajo IMC, como el so-brepeso y la obesidad son frecuentes en la EPOC(199,200). La presencia de IMC bajo (

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eleccin del tratamiento depender de la disponibilidad de la medicacin, gravedad de la enfermedad y respuesta cl-nica.

La tabla 7 muestra las clases y dosis de los medicamentos para el tratamiento de la EPOC.

Broncodilatadores Estos frmacos son la piedra angular del tratamiento farma-colgico. De acuerdo a la duracin de accin se clasifican en broncodilatadores de accin corta y accin prolongada y por el mecanismo de accin en antimuscarnicos y 2agonistas. El tratamiento regular con broncodilatadores de accin pro-longada es ms efectivo y conveniente que el tratamiento con los de accin corta(217219).

Broncodilatadores de accin corta La duracin del efecto de los broncodilatadores de accin corta como los 2agonistas (salbutamol, fenoterol y terbu-talina) y antimuscarnicos (ipratropio) es de 68 horas. Pue-den ser usados en forma regular en caso de no estar disponi-bles los de accin prolongada.

Los 2agonistas de accin corta tienen un inicio de ac-cin rpido que permite su uso como medicacin de resca-te, aun cuando el paciente utilice broncodilatadores de ac-cin prolongada regularmente. Esta recomendacin no est basada en la evidencia, por lo que el uso de altas dosis de 2agonistas de accin corta no puede ser recomendado.

Broncodilatadores de accin prolongada En pacientes sintomticos se recomienda el uso de bronco-dilatadores de accin prolongada en forma regular. Los 2agonistas de accin prolongada (LABA por su nombre en in-gls, longacting 2agonists) y antimuscarnicos de accin prolongada (LAMA por su nombre en ingls, longacting muscarinic antagonists) han demostrado beneficios sobre la calidad de vida, disnea, exacerbaciones y funcin pulmonar con un perfil de seguridad adecuado(217,220234).

2agonistas de accin prolongada (LABAs)Estos medicamentos estimulan los receptores 2adrenrgi-cos e incrementan la concentracin intracelular de AMPc, lo que favorece la relajacin del musculo liso de la va area. La eficacia de estos frmacos reside en su vida media prolonga-da y la mayor selectividad sobre los receptores 2

(235). En pa-cientes con EPOC los LABAs de uso dos veces al da (salme-terol, formoterol) han mostrado eficacia a mediano y largo plazo sobre la calidad de vida y la reduccin de las exacerba-ciones, incluyendo aquellas que requieren hospitalizacin, con un perfil de seguridad adecuado(220,224,236). El indacaterol (LABA de 24 horas) ha demostrado que mejora la disnea, fun-cin pulmonar, calidad de vida y tolerancia al ejercicio(226228). La magnitud del beneficio no difiri entre las dosis de 150 y 300 mg(227).

Nuevos LABAs de 24 horas (olodaterol y vilanterol) es-tn actualmente en desarrollo. Los primeros estudios mues-tran un adecuado perfil de eficacia, seguridad y tolerabili-dad(237240).

Antimuscarnicos de accin prolongada (LAMAs)Estos frmacos inducen broncodilatacin a travs del blo-queo de los receptores muscarnicos de la va area.

El tiotropio, tiene mayor vida media que el ipratropio y su accin se mantiene durante ms de 24 horas(241). Mejora la ca-lidad de vida, reduce el riesgo de exacerbaciones y las hos-pitalizaciones por exacerbacin(230). No se ha reportado efec-to del tiotropio sobre la hospitalizacin por cualquier causa o mortalidad.

El tiotropio ha mostrado contar con un adecuado perfil de seguridad y tolerancia(217,230,231). Estudios a largo plazo con-firman la seguridad del tiotropio en sus dos formas de ad-ministracin (HandiHaler y Respimat)(110,232). Sin embargo, existe limitada informacin sobre el perfil de seguridad de los LAMAs en pacientes con comorbilidad cardiovascular sig-nificativa, por lo que su uso en estos pacientes debe ser cui-dadosamente monitoreado.

El bromuro de aclidinio es un nuevo LAMA, aprobado en Europa y Estados Unidos. A dosis de 400 mg, dos veces al da ha mostrado beneficios sobre la funcin pulmonar, disnea, y calidad de vida(242,243). Los beneficios sobre estos desenla-ces son similares a los obtenidos con tiotropio y glicopirro-nio(233,234).

Nuevos LAMAs de 24 horas de accin como (glicopirro-nio y umeclidinio) estn actualmente en desarrollo. Los pri-meros estudios muestran un adecuado perfil de eficacia, se-guridad y tolerabilidad(239,240,244,245).

Metilxantinas La teofilina es un inhibidor no especfico de la fosfodiestera-sa (PDE), que incrementa el AMPc intracelular, relajando as el msculo liso de la va area. Tiene un discreto efecto bron-codilatador a concentraciones plasmticas relativamente al-tas (1020 mg/l)(246248).

Se recomienda monitorear los niveles sricos de teofilina y utilizar rangos ms bajos que los aceptados como bronco-dilatador (10 mg/l), los cuales han mostrado efecto inhibi-torio sobre la inflamacin de la va area con mejor perfil de seguridad(249252).

Inhibidor de la fosfodiesterasa4: RoflumilastLas PDEs son enzimas distribuidas en todo el organismo cu-ya funcin es hidrolizar el AMPc. La accin de este segun-do mensajero que es reconocido por sus efectos antiinflama-torios en clulas proinflamatorias e inmunocompetentes puede ser reforzada inhibiendo las fosfodiesterasas. Esta ac-cin propiciara un efecto antiinflamatorio(253). Una de las 11 isoformas de la enzima, la PDE4 podra ser importante en es-

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te mecanismo y el roflumilast que es un inhibidor especfico de la misma se considera un antiinflamatorio de segunda l-nea de potencial utilidad en la EPOC. Estos frmacos mejoran la funcin pulmonar y reducen la probabilidad de exacerba-ciones, con poco impacto en la calidad de vida o los snto-mas(254). Algunos efectos adversos gastrointestinales (diarrea, nauseas) y la prdida de peso son comunes. Datos de seguri-dad presentados a la FDA han generado tambin preocupa-cin por efectos adversos psiquitricos(254). El roflumilast pue-de ser til como terapia adicional para disminuir el nmero de exacerbaciones en pacientes con VEF1 50%, presencia de bronquitis crnica (tos y expectoracin habitual) y exacerba-ciones frecuentes no controladas con broncodilatadores de accin prolongada.

Corticosteroides inhalados (CI)El efecto de los CI sobre la inflamacin pulmonar y sistmica en la EPOC ha sido motivo de controversia. El beneficio tera-putico de estas drogas sera a travs de la disminucin de ci-toquinas, protena C reactiva y clulas inflamatorias.

Varios estudios han evaluado el uso de CI solos o asocia-dos a LABAs en la EPOC(255257). Los potenciales beneficios de los CI en la EPOC (disminucin de la frecuencia de exacerba-ciones, y reduccin del deterioro de la calidad de vida) de-ben balancearse con los efectos adversos como son la can-didiasis orofarngea, la disfona y el incremento del riesgo de neumona(255,258).

No se recomienda la monoterapia a largo plazo con CI en pacientes con EPOC, ya que es menos eficaz que la monote-rapia con LABA o la combinacin de LABA/CI y aumenta el riesgo de neumona(259,260). El uso de CI asociado a LABA es-tara indicado en aquellos pacientes con 2 exacerbaciones que requiera el uso de corticosteroides y/o antibiticos o 1 hospitalizaciones por exacerbacin en el ltimo ao (exacer-baciones moderadas o graves).

El uso de corticosteroides sistmicos en la EPOC slo est indicado durante las exacerbaciones.

Monoterapia broncodilatadora (LABA o LAMA) La monoterapia con un broncodilatador de preferencia

de accin prolongada est indicada en aquellos pacien-tes sintomticos que requieren tratamiento regular.

La seleccin inicial del broncodilatador tendr en consi-deracin la condicin particular del paciente y la disponi-bilidad local.

Pregunta: Los antimuscarnicos de accin prolongada (LAMAs) proporcionan mayores beneficios que los b2agonistas de accin prolongada (LABAs) en pacientes con EPOC?

JustificacinLos broncodilatadores de accin prolongada son la piedra angular del tratamiento de la EPOC estable. Tanto los LAMAs como LABAs han demostrado importantes beneficios sobre algunos desenlaces, con un perfil de seguridad adecuado. Al disponer de ambas opciones teraputicas, surge entonces la pregunta si existen diferencias en trminos de eficacia y se-guridad entre estos tratamientos.

Seleccin de bsquedaSe capturaron 142 referencias (MeSh: 114; Tripdatabase: 28) seleccionando 4 para responder la pregunta (2 revisiones sis-temticas y 2 ensayos clnicos aleatorizados).

Resumen de la evidenciaEn trminos de eficacia, dos revisiones sistemticas mues-tran que la mejora en la calidad de vida, gravedad de la dis-nea, actividades de la vida diaria y la funcin pulmonar fue-ron similares con las dos opciones teraputicas(221,222). Sin embargo, el tiotropio fue superior a los LABAs como un so-lo grupo (indacaterol, salmeterol o formoterol) respecto a la disminucin del nmero de exacerbaciones y hospitalizacio-nes relacionadas con la enfermedad, aunque no se observa-ron diferencias significativas en la tasa de hospitalizaciones generales (por cualquier causa) y mortalidad(221,222). En cuan-to a la seguridad, la revisin sistemtica de Cochrane indica que en los ensayos clnicos hubo un menor nmero de even-tos adversos serios y abandonos con el uso de tiotropio com-parado con los LABAs(221).

Un ensayo clnico controlado que compar en trminos de eficacia y seguridad el indacaterol con el tiotropio en pa-cientes con EPOC grave indica que ambas opciones terapu-ticas mejoran la funcin pulmonar con similar perfil de se-guridad(223). El grupo tratado con tiotropio tuvo mayores beneficios en la prevencin de exacerbaciones.

El aumento de mortalidad cardiovascular con el dispo-sitivo Respimat del tiotropio ha sido un tema de controver-sia. Una revisin sistemtica en la que slo fueron incluidos dos estudios con tiotropio Respimat report aumento del riesgo de mortalidad general y cardiovascular en la rama que us Respimat y disminucin de ambos desenlaces con la te-rapia combinada (salmeterol/fluticasona)(261). Sin embargo, el estudio de seguridad TioSpirindica que ambas dosis de tio-tropio con el dispositivo Respimat (5 g o 2,5 g una vez al da) fueron similares al tiotropio con el dispositivo HandiHa-ler (18 g) en trminos de mortalidad general(232). En este es-tudio fueron excluidos aquellos pacientes con historia de in-

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farto de miocardio en los 6 meses anteriores, hospitalizacin por insuficiencia cardaca clase IIIIV, o con arritmia inesta-ble o potencialmente fatal que requirieron nuevo tratamien-to dentro de los 12 meses anteriores al estudio.

No se encontraron estudios comparativos entre indaca-terol versus nuevos LAMAs como glicopirronio, umeclidinio y aclidinio.

Conclusiones y recomendacionesLas evidencias indican que en trminos de eficacia el tiotro-pio y los LABAs tienen beneficios similares sobre la disnea, funcin pulmonar y calidad de vida. El tiotropio es ms efec-tivo que los LABAs para reducir la frecuencia de exacerba-ciones. El perfil de seguridad es similar entre ambas opcio-nes teraputicas.

De acuerdo al desenlace evaluadoEvidencia ALTA y Recomendacin FUERTE para en el uso de LABA o LAMA (sin preferencia de algn broncodilatador en particular) en trminos de mejora de disnea, calidad de vida y funcin pulmonar.Evidencia ALTA y Recomendacin FUERTE para el uso prefe-rencial de tiotropio sobre LABAs en trminos de reducir la frecuencia de exacerbaciones.

Terapia Doble: Asociacin de dos broncodilatadores de accin prolongada o de un LABA con corticosteroides inhaladosa. Asociacin de dos broncodilatadores de accin prolongada con diferente modo de accin (LABA + LAMA)

Pregunta: La asociacin LABA + LAMA proporciona mayores beneficios que la monoterapia con LAMA o LABA en pacientes con EPOC?Justificacin En general, se asume que la adicin de un segundo bronco-dilatador de accin prolongada con diferente mecanismo de accin incrementa los beneficios sobre diferentes desenla-ces. Sobre la base de estas premisas surge la pregunta si se justifica adicionar un segundo broncodilatador en aquellos pacientes que persisten sintomticos con la monoterapia broncodilatadora (LAMA o LABA).

Seleccin de bsquedaSe capturaron 174 referencias (MeSh: 70; Tripdatabase: 104) seleccionando 6 para responder la pregunta (3 revisiones sis-temticas y 3 ensayos clnicos aleatorizados).

Resumen de la evidenciaEn trminos de eficacia una revisin sistemtica muestra dis-creta mejora en la calidad de vida con la combinacin de tio-

tropio y LABA comparada con la monoterapia con tiotropio en pacientes con EPOC moderada a grave(262). Aunque esta diferencia fue estadsticamente significativa (1,61; IC95%: 2,93 a 0,29), el intervalo de confianza excluye la diferen-cia clnicamente importante (SGRQ 4 unidades). No se ob-servaron diferencias en otros desenlaces (hospitalizaciones, mortalidad, funcin pulmonar, exacerbaciones y escalas de sntomas). En esta revisin no se incluyeron estudios que analizaran la eficacia de la dobleterapia broncodilatadora comparada con LABA como monoterapia. Es importante se-alar que el tiempo de seguimiento de los diferentes estu-dios incluidos en esta revisin fue menor de un ao.

Otra revisin sistemtica en pacientes con EPOC modera-da a muy grave que incluye estudios con seguimiento menor a 6 meses, indica mayor beneficio de la dobleterapia bronco-dilatadora sobre la monoterapia (tiotropio + LABA vs. tiotro-pio) en la calidad de vida (SGRQ 1,81 unidades), disnea (dis-minucin del TDI > 1 punto), funcin pulmonar (aumento del VEF1 pre y posbroncodilatador > 100 ml), uso de medica-cin de rescate, pero no en la reduccin del riesgo de exacer-baciones(263). La mejora en la calidad de vida no alcanz la re-levancia clnica.

La revisin sistemtica de Wang J et al. en pacientes con EPOC moderado a grave muestra mejora de la funcin pul-monar (VEF1 105 ml, IC95%: 69142) y la disnea (TDI 1,50, IC95%: 1,011,99) con tiotropio + formoterol comparado con tiotropio(225). Es importante destacar que 7 de los 8 estudios analizados en esta revisin incluyeron pacientes con CI, por lo que persiste la duda si estos resultados pueden ser extra-polados de manera generalizada a los pacientes sin CI.

Los resultados de un ensayo clnico aleatorizado que compara tiotropio + indacaterol vs. tiotropio en pacientes con EPOC moderado a grave reporta mayores beneficios en la funcin pulmonar (diferencia VEF1 >100 ml) con la doblete-rapia broncodilatadora, en un tiempo de seguimiento de 12 semanas(264). Otro ensayo clnico aleatorizado compara inda-caterol + glicopirronio vs. glicopirronio o tiotropio en pacien-tes con EPOC grave o muy grave seguidos durante 64 sema-nas(265). La dobleterapia broncodilatadora mostr mayores beneficios en la funcin pulmonar, (VEF1 7080 ml vs. glico-pirronio y 6080 ml vs. tiotropio), calidad de vida (SGRQ en-tre 1,9 a 2,8 vs. glicopirronio y 1,7 a 3,1 vs. tiotropio) y re-duccin en la tasa total de exacerbaciones comparada con los dos tipos de monoterapia. Sin embargo, al analizar por separado los tipos de exacerbaciones no se observaron di-ferencias en la tasa de exacerbaciones moderadas y graves. Por otra parte, Bateman et al. compararon la doble terapia broncodilatadora glicopirronio + indacaterol vs. placebo, tiotropio, glicopirronio e indacaterol (por separado) por un perodo de seguimiento de 6 meses en pacientes con EPOC moderado a grave(266). Los resultados muestran mayores be-neficios en la funcin pulmonar, disnea y calidad de vida con la dobleterapia broncodilatadora comparada con la mono-

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terapia de indacaterol, glicopirronio y tiotropio sin alcanzar la relevancia clnica.

En trminos de seguridad, la frecuencia de efectos adver-sos fue similar entre la dobleterapia broncodilatadora com-parada con la monoterapia de LABA o LAMA en los diferen-tes estudios analizados(110,264,265).

Conclusiones y recomendacionesLa evidencia indica que en trminos de eficacia la doblete-rapia broncodilatadora tiene mayores beneficios compara-da con la monoterapia en pacientes con EPOC moderada a muy grave sobre la gravedad de la disnea, la funcin pulmo-nar y calidad de vida; pero no sobre el nmero de exacerba-ciones. El perfil de seguridad es similar en ambas opciones teraputicas.

Evidencia ALTA y Recomendacin FUERTE para el uso de la dobleterapia broncodilatadora (LABA + LAMA) vs. LAMA o LABA en pacientes con EPOC moderada a muy grave que persisten sintomticos o con calidad de vida muy afectada con la monoterapia broncodilatadora.

b. Asociacin de un LABA con corticosteroides inhalados (LABA/CI)

Pregunta: La terapia combinada (LABA/CI) proporciona mayores beneficios que la monoterapia con LAMA en pacientes con EPOC?

JustificacinEl tiotropio ha mostrado beneficios sobre la disnea, calidad de vida, frecuencia de exacerbaciones y hospitalizaciones(110). Tambin se ha reportado reduccin del nmero de exacer-baciones, mejora en la calidad de vida y funcin pulmonar con el uso de la terapia combinada (LABA/CI)(268). Al disponer de ambas opciones teraputicas surge entonces la pregunta si existen diferencias en trminos de eficacia y seguridad en-tre estos tratamientos.

Seleccin de bsquedaSe capturaron 68 referencias (MeSh: 11; Tripdatabase: 57) se-leccionando 2 para contestar la pregunta (2 revisiones siste-mticas).

Resumen de la evidenciaEn trminos de eficacia la revisin sistemtica de Cochrane muestra resultados similares en la frecuencia de exacerba-ciones, ingresos hospitalarios por exacerbaciones, y calidad de vida entre las dos opciones teraputicas(269). Sin embar-go, el nmero de abandonos en uno de los estudios inclui-dos fue alto con desequilibrio entre ambos grupos sin segui-miento de los pacientes luego del abandono, lo que limita parcialmente la aplicabilidad de sus resultados(270).

Otra revisin sistemtica mostro una mejora modesta

sobre el VEF1 prebroncodilatador (cambio 60 ml), uso de medicacin de rescate, y calidad de vida (SGRQ 2,07 unida-des) con la terapia combinada comparada con la monotera-pia con tiotropio, sin alcanzar estos cambios la relevancia cl-nica(263).

Con respecto a la seguridad, se evidencia aumento del riesgo de neumona y efectos adversos serios con la com-binacin salmeterol/fluticasona comparada con el tiotro-pio(263,269). No se encontraron estudios comparativos entre otras combinaciones diferentes a salmeterol/fluticasona ver-sus tiotropio u otros LAMA.

Conclusiones y recomendacionesLa evidencia indica que en trminos de eficacia la monotera-pia con LAMA y la terapia combinada (LABA/CI) son similares. En relacin a la seguridad, existe evidencia que asocia ma-yor riesgo de neumona con la terapia combinada (LABA/CI).

Evidencia ALTA para el uso de tiotropio o terapia com-binada (LABA/CI) en trminos de mejorar la disnea, funcin pulmonar, calidad de vida, frecuencia de exacerbaciones y hospitalizaciones por exacerbacin. Recomendacin DBIL para preferir el uso de LAMA sobre la terapia combinada (LA-BA/CI) debido al riesgo aumentado de neumona con el uso de la combinacin.

Terapia Triple: Asociacin de LABA, corticosteroides inhalados y tiotropio

Pregunta: La combinacin LABA/CI sumada a tiotropio (terapia triple) proporciona mayores beneficios comparada con la monoterapia con tiotropio, la combinacin LABA/CI o la doble terapia broncodilatadora (LABA + LAMA) en pacientes con EPOC?

JustificacinSe ha sugerido que adicionar tiotropio a la combinacin de LABA/CI puede ser beneficioso para disminuir exacerba-ciones, hospitalizaciones y costo de salud en pacientes con EPOC moderada a grave. Sin embargo, persiste la controver-sia sobre el perfil de eficacia y seguridad de la tripleterapia (LABA/CI + tiotropio) comparado con la monoterapia (tiotro-pio) o dobleterapia broncodilatadora (LABA + LAMA).

Seleccin de bsqueda Se capturaron 32 referencias (MeSh: 24; Tripdatabase: 8) se-leccionando 4 para responder la pregunta (3 revisiones siste-mticas y 1 ensayo clnico aleatorizado).

Resumen de la evidenciaUna revisin sistemtica en la que se identific un solo estu-dio que compara la tripleterapia (LABA/CI + tiotropio) vs. do-

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bleterapia broncodilatadora (LABA + LAMA) no mostr dife-rencias en trminos de eficacia para calidad de vida, funcin pulmonar, mortalidad por todas las causas, exacerbaciones y hospitalizaciones(271). Tampoco se observaron diferencias en la frecuencia de neumonas y otros eventos adversos. Aun-que la metodologa del estudio fue adecuada, la alta y des-igual frecuencia de abandono (26% en la tripleterapia y 46% en la dobleterapia broncodilatadora) hace que los resultados no sean concluyentes.

Una segunda revisin sistemtica de Cochrane que com-para la tripleterapia (LABA/IC + tiotropio), terapia combinada (LABA/CI) o monoterapia (tiotropio) indica una mejora en la calidad de vida relacionada con la salud y en la funcin pul-monar con el uso de la tripleterapia(272). Sin embargo, los be-neficios sobre la mortalidad, frecuencia de hospitalizaciones y exacerbaciones, as como los riesgos sobre neumona a lar-go plazo de la tripleterapia son inciertos. En esta revisin se identific un solo estudio elegible que compara la tripletera-pia con la combinacin LABA/CI(273) mostrando mejora signi-ficativa del FEV1 con la tripleterapia vs. LABA/CI (0,05, IC95% 0,000,09), sin diferencia en efectos adversos y abandonos.

Otra revisin sistemtica que compara la tripleterapia con tiotropio como monoterapia, muestra mayores benefi-cios de la tripleterapia sobre la funcin pulmonar y la calidad de vida, sin diferencias en la tasa de exacerbaciones, disnea, neumonas, eventos adversos serios y abandonos(263). Los re-sultados de un estudio abierto aleatorizado que compara tri-pleterapia vs. monoterapia con tiotropio mostr mayor efi-cacia de la tripleterapia sobre la funcin pulmonar y calidad de vida en pacientes con EPOC (VEF1 65%), sin diferencias en frecuencia de neumonas y eventos adversos(274).

Conclusiones y recomendacionesLa evidencia indica que en trminos de eficacia la tripletera-pia muestra discretos beneficios sobre la funcin pulmonar y calidad de vida en pacientes con EPOC moderada a grave, con un perfil de seguridad similar comparada con otras op-ciones teraputicas (LABA/CI o monoterapia con tiotropio). No hay evidencia disponible de superioridad de la tripletera-pia sobre la dobleterapia broncodilatadora.

Evidencia ALTA, Recomendacin DBIL para el uso de tri-pleterapia en pacientes con EPOC moderada a grave compa-rado con LAMA como monoterapia (tiotropio) en trminos de mejora de la funcin pulmonar y calidad de vida.

Evidencia ALTA, Recomendacin DBIL para el uso de tri-pleterapia en pacientes con EPOC moderada a grave compa-rado con terapia combinada (LABA/CI) en trminos de mejo-ra de la funcin pulmonar.

Esquema de tratamiento farmacolgico de la EPOC estable

PUNTOS CLAVE: La monoterapia con LABAs o LAMAs son equi-

valentes y pueden ser usados indistintamente pa-ra el tratamiento de la disnea, mejorar la calidad de vida y la funcin pulmonar de pacientes con EPOC. Se recomienda el uso de monoterapia con tiotropio sobre LABAs en pacientes con exacerba-ciones frecuentes.

Se recomienda el uso de la dobleterapia broncodi-latadora (LABA + LAMA) en pacientes con EPOC moderado a muy grave que persisten sintomti-cos o con calidad de vida muy afectada recibiendo monoterapia broncodilatadora.

En trminos de eficacia la monoterapia con LAMA y la terapia combinada (LABA/CI) son similares. En relacin a la seguridad, existe evidencia que asocia mayor riesgo de neumona con la terapia combinada (LABA/CI).

Se recomienda escalar a tripleterapia (LABA/CI + LAMA) en aquellos pacientes con enfermedad moderada a muy grave que persisten con exacer-baciones frecuentes o control inadecuado de la enfermedad recibiendo dobleterapia broncodilata-dora (LABA + LAMA) o terapia combinada (LABA/CI).

El tratamiento farmacolgico de la EPOC se realiza en forma progresiva y escalonada de acuerdo a la gravedad de la en-fermedad (disnea, obstruccin y exacerbaciones) y puede ser modificado en funcin de la respuesta al mismo retirando o agregando medicacin segn la respuesta clnica. La figura 5 muestra el esquema general de tratamiento de acuerdo al ni-vel de gravedad de la EPOC. Las medidas generales de trata-miento y prevencin deben aplicarse en todos los pacientes, independientemente del nivel de gravedad.

En pacientes con indicadores de gravedad leve a mode-rada (mMRC 02 o VEF1>50% postBD) se recomienda ini-ciar tratamiento con monoterapia broncodilatadora LAMA o LABA.

En enfermedad moderada (mMRC 34 o VEF1

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En pacientes con 2 exacerbaciones en el ltimo ao que requieran el uso de corticosteroides y/o antibiticos o 1 hospitalizaciones por exacerbacin en el ltimo ao (exacer-baciones moderadas o graves) con disnea u obstruccin leve a moderada (mMRC 02 o VEF1>50% postBD) se recomien-da iniciar tratamiento con el uso de monoterapia broncodi-latadora con LAMA, terapia combinada (LABA/CI) o doblete-rapia broncodilatadora. Esta indicado escalar a tripleterapia (LABA/CI+ LAMA) y considerar asociar roflumilast ante la fal-ta de control de la frecuencia de exacerbaciones recibiendo dobleterapia broncodilatadora o terapia combinada (LABA/CI).

Otros tratamientos farmacolgicosEl uso de agentes mucolticos en pacientes con bronqui-tis crnica o EPOC se asocia con una pequea reduccin en las exacerbaciones pero con gran heterogeneidad en la res-puesta, sin efectos sobre la funcin pulmonar o la calidad de vida de los pacientes(275).

La administracin de Nacetilcistena puede disminuir la frecuencia de exacerbaciones slo en pacientes que no re-ciben CI(276). Debido a los pocos estudios disponibles con es-te tipo de medicamentos su uso todava no es una recomen-dacin general.

Figura 5. Esquema general de tratamiento de acuerdo al nivel de gravedad de la EPOC.

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TRATAMIENTO NO FARMACOLGICO

OxigenoterapiaAunque la calidad de la evidencia es baja, se ha postulado que el tratamiento con oxigenoterapia continua domiciliaria (OCD) por un promedio de 15 horas/da disminuye la mor-talidad global en los pacientes que tienen hipoxemia grave (PaO2 50 mmHg) e insuficiencia cardiaca

(277). En pacientes con hipoxemia moderada (PaO2 entre 5965 mmHg) no se ha demostrado ningn efecto beneficioso de la OCD sobre la mortalidad por todas las causas(277). La tabla 8 muestra las indicaciones de OCD en pacientes con EPOC.

Rehabilitacin pulmonarSe define como una intervencin basada en la evaluacin completa del paciente seguida de un tratamiento individua-lizado que incluye entrenamiento fsico, educacin y cambio en el comportamiento(278).

Se han publicado recientemente normativas sobre los efectos, indicaciones y componentes de esta modalidad te-raputica(278,279).

Tambin se han evaluado los efectos de los programas de RP domiciliaria como alternativa a la RP realizada en el hospital con resultados positivos(280,281).

Ciruga de reduccin de volumen y trasplante pulmonarEste procedimiento quirrgico consiste en la reseccin de reas de pulmn con ms lesiones enfisematosas y atrapa-miento areo. El objetivo es mejorar la retraccin elstica, el funcionamiento de los msculos respiratorios, disminuir la sobredistensin torcica y el trabajo respiratorio, y recupe-rar zonas de tejido pulmonar funcional.

Estudios observacionales y aleatorios indican que la ci-

ruga de reduccin de volumen pulmonar mejora la funcin pulmonar, tolerancia al esfuerzo, calidad de vida, y supervi-vencia en un subgrupo de pacientes con enfisema apropia-damente seleccionados (enfisema heterogneo con predo-minio en lbulos superiores con VEF1 y DLCO > 20%). En la actualidad, esta ciruga sigue siendo una terapia infrautiliza-da y su lugar como tratamiento potencialmente modificador del enfisema grave an no est adecuadamente reconoci-do(282284).

En pacientes con EPOC grave (VEF1< 40%, hiperinflacin pulmonar y enfisema heterogneo) la reduccin de volumen pulmonar endobronquial mediante la colocacin de vlvulas unidireccionales en los segmentos pulmonares afectados no ha demostrado ningn efecto beneficioso sobre desenlaces esenciales como mortalidad y tiene efectos limitados sobre la funcin pulmonar, capacidad de ejercicio y los sntomas, con mayor nmero de exacerbaciones, neumona y hemop-tisis. La informacin disponible no es suficiente para reco-mendar el uso de estas estrategias broncoscpicas(285,286).

Se recomienda considerar el trasplante pulmonar en aquellos pacientes que continan deteriorndose a pesar de recibir mximo tratamiento mdico. Los criterios estn-dar para el trasplante pulmonar en la EPOC incluyen: califi-cacin de BODE de 710, historia de hospitalizaciones repeti-das por exacerbaciones con hipercapnia (PaCO2>55 mmHg), distribucin homognea del enfisema, VEF1 y DLCO 20%, hipertensin pulmonar y/o cor pulmonale a pesar de oxige-noterapia(287). La sobrevida reportada en centros de referen-cia es 80% al primer ao, 50% a 5 aos y 35% a 10 aos(288).

Ventilacin domiciliaria no invasiva en paciente estableLa VMNI no mejora la mortalidad, funcin pulmonar, toleran-cia al ejercicio, calidad de vida, fuerza muscular respiratoria ni la eficiencia del sueo en pacientes con EPOC estable hi-percpnicos(289,290). Persiste la duda en relacin a los posibles beneficios sobre el intercambio gaseoso. Los resultados de estudios a largo plazo no muestran mejora significativa en los gases sanguneos, la calidad de vida o la funcin pulmo-nar despus de 12 meses de VMNI(289). Sin embargo, el tama-o pequeo de las muestras de estos estudios impide reali-zar una conclusin definitiva.

Cuidados paliativos en las fases finales de la enfermedadLa implementacin y conocimiento de los cuidados paliati-vos en pacientes con EPOC grave es muy limitada(291293). Las recomendaciones sobre la forma de abordar la conversacin sobre el final de la vida han sido revisadas recientemente(292).Las principales barreras que limitan su implementacin son: el pronstico incierto de la enfermedad, la actitud fatalista de algunos profesionales y la comunicacin ineficaz entre el mdico, el paciente y los familiares(294,295).

Tabla 8. Recomendaciones de oxigenoterapia continua domiciliaria a nivel del marPaO2 55 mmHg o SaO2< 88% con o sin hipercapnia

PaO2 5659 mmHg o SaO2 89% asociado a: hipertensin pul-monar y/o edema perifrico, sugestivo de insuficiencia car-diaca congestiva o policitemia (hematocrito > 55%)

Evaluar si hay indicacin de oxigenoterapia en todo paciente con enfermedad grave

El objetivo es incrementar PaO2 al menos a 60 mmHg al nivel del mar en reposo, y/o SpO2 90%. Se recomienda un uso no menor de 15 horas al da

Se puede usar la oximetra para excluir hipoxemia y ajustar los flu-jos de O2El estndar clnico para iniciar tratamiento con O2 debe ser la me-dicin de la PaO2 arterial despus de 30 minutos de respirar aire ambiente en condicin estable y bajo tratamiento ptimo

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Se debe considerar esta intervencin en aquellos pacien-tes con peor pronstico. Algunos criterios para identificar es-tos pacientes son: edad avanzada, FEV1

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PUNTOS CLAVE: La exacerbacin de la EPOC es un evento agu-

do caracterizado por empeoramiento de la disnea, aumento de la tos y/o expectoracin (volumen o purulencia).

Las exacerbaciones empeoran el curso natural de la enfermedad.

La principal causa de exacerbacin es la infeccin respiratoria.

Deben excluirse los diagnsticos diferenciales an-tes de iniciar el tratamiento.

DEFINICIN E IMPACTO

La exacerbacin de EPOC (EEPOC) es un evento agudo en la evolucin de la enfermedad caracterizado por empeora-miento de la disnea, aumento de la tos y/o expectoracin (volumen y/o purulencia) ms all de la variabilidad diaria y suficiente para requerir modificacin del tratamiento regu-lar(296298).

Las EEPOC son de gran importancia por sus efectos ne-gativos a largo plazo sobre la funcin pulmonar, la calidad de vida, el empeoramiento de los sntomas, el incremento en la mortalidad, los costos sanitarios(142,299307).

En pacientes que ingresan a la unidad de cuidados in-tensivos (UCI) la mortalidad intrahospitalaria es del 24% y al ao alcanza 42%(308,309). La fatalidad calculada (exceso de mortalidad comparada con la EPOC estable) es de 15,6%, re-marcando la importancia de prevenir las exacerbaciones(310).

Los factores asociados con mal pronstico en las EEPOC son hipoxemia, hipercapnia, hipoalbuminemia (

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Gua LatinEPOC2014. Basada en EvidenciaCAPTULO 5. Definicin, diagnstico y tratamiento de la exacerbacin de la EPOC (EEPOC)

Pregunta: Se justifica la aplicacin de inmunizaciones y lisados bacterianos en pacientes con EPOC?

JustificacinLa mayora de las pautas teraputicas de EPOC recomiendan la aplicacin regular de las inmunizaciones contra influenza y neumococo para la prevencin de las exacerbaciones. Esta conducta podra implicar mayor costo y posibles efectos ad-versos. No hay datos para el uso de lisados bacterianos (su-blingual o va oral) para prevenir exacerbaciones. Por lo tan-to, se justifica la bsqueda de evidencias que apoyen dichas intervenciones en la prevencin de exacerbaciones en pa-cientes con EPOC.

Seleccin de bsquedaSe capturaron 112 referencias (MeSH: 97; Tripdatabase: 15) se-leccionando 5 para responder la pregunta (4 revisiones siste-mticas y 1 metaanlisis).

Resumen de la evidenciaEn trminos de eficacia los resultados de una evaluacin de evidencia indican que en general, la probabilidad de no ad-quirir episodios de infecciones respiratorias agudas relacio-nadas con influenza en los sujetos vacunados contra la in-fluenza (trivalente, virus fragmentado e inactivado) es de 76%(322). Para la EPOC leve, moderada o grave, la efectividad de la vacuna fue del 84%, 45%, y 85%, respectivamente(322). No se observaron diferencias en relacin al nmero de hos-pitalizaciones por episodios de infecciones respiratorias agu-das relacionadas con influenza y la necesidad de ventilacin mecnica entre los pacientes vacunados y el grupo place-bo(322). Similares hallazgos han sido reportados en otra revi-sin sistemtica(323). En trminos de seguridad hay diferen-cias significativas comparadas con el grupo placebo en el nmero de eventos adversos locales (prurito o inflamacin) pero no en la frecuencia de reacciones sistmicas (cefalea, mialgia, fiebre y erupcin cutnea)(322,323).

Una revisin sistemtica que incluye estudios con las va-cunas contra el neumococo (polisacridos purificados de 14 y 23 serotipos) en pacientes con EPOC, no mostr reduccin de la probabilidad de desarrollar neumona neumoccica y mortalidad cardiovascular o por cualquier causa(324). Tampo-co se observ reduccin en la frecuencia de exacerbaciones, ingresos hospitalarios o visitas a urgencias. Sin embargo, el anlisis de un ensayo clnico en subgrupos de pacientes indi-ca que la eficacia en la prevencin de neumonas (neumoc-cica y de etiologa desconocida) en los pacientes con EPOC menores de 65 aos fue 76% y 48% en aquellos con obstruc-cin grave (VEF1

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seleccionando 5 para responder la pregunta (2 meta anli-sis y 3 ensayos clnicos aleatorizados).

Resumen de la evidenciaLos resultados de dos metaanlisis que evalan la preven-cin de exacerbaciones con el uso de macrlidos muestran reduccin de la frecuencia de exacerbaciones en los pacien-tes que recibieron estos frmacos profilcticos por al menos 6 meses(335,336). Es importante destacar la heterogeneidad en los esquemas antibiticos de los estudios incluidos en los metaanlisis. Tambin se observ heterogeneidad en el tra-tamiento inhalado de base (< 50% de los pacientes reciban terapia inhalatoria doble o triple).

Dos ensayos clnicos han evaluado la efectividad de los macrlidos en la prevencin de exacerbaciones. El uso de 250 mg de eritromicina cada 12 horas durante 1 ao redu-jo las exacerbaciones moderadas y graves en pacientes con EPOC moderado a grave(337). En forma similar, el uso de 250 mg de azitromicina una vez al da durante 1ao disminuy la frecuencia de exacerbaciones y mejor la calidad de vida(338).

En trminos de seguridad, el uso de azitromicina se aso-cia con mayor resistencia a macrlidos y deterioro auditivo. En este estudio no se incluyeron pacientes con taquicardia en reposo, o riesgo de intervalo QT corregido prolongado, por lo que persiste la controversia sobre el riesgo cardiovas-cular(338).

La moxifloxacina (400 mg/da durante 5 das) en pulsos cada 8 semanas por 48 semanas, no modific la frecuencia de exacerbaciones ni otros desenlaces de importancia (hos-pitalizaciones, mortalidad o calidad de vida)(339). Sin embar-go, en el subgrupo de pacientes con expectoracin purulen-ta la moxifloxacina redujo significativamente el nmero de exacerbaciones.

Los principales eventos adversos asociados al uso de moxifloxacina, fueron de tipo gastrointestinal (nuseas, v-mitos y diarrea).

Conclusiones y recomendacionesLa evidencia muestra que en pacientes con EPOC y riesgo elevado de exacerbaciones, a pesar de recibir tratamien-to ptimo con broncodilatadores y CI, el uso de antibiticos profilcticos podra disminuir la frecuencia de exacerbacio-nes. Sin embargo, la presencia de eventos adversos, la po-sibilidad de favorecer la resistencia bacteriana y la ausencia de informacin para prolongar estos esquemas ms all de 1 ao, impiden hacer una recomendacin general para su uso.

Evidencia ALTA para la disminucin de frecuencia de exacerbaciones con el uso de antibiticos profilcticos. Re-comendacin FUERTE para evitar el uso rutinario o genera-lizado de antibiticos profilcticos en la EPOC debido a los efectos adversos.

ETIOLOGA

Las EEPOC pueden ser precipitadas por diferentes factores etiolgicos.

La principal causa son las infecciones respiratorias virales o bacterianas (tabla 9)(340,341).

Factores ambientales como la exposicin a dixido de azufre, ozono, y otras partculas, as como las bajas tempe-raturas son tambin factores precipitantes(342,343). En algunos casos no es posible identificar la causa(340).

DIAGNSTICO DIFERENCIAL

Los problemas ms frecuentes a considerar en el diagnsti-co diferencial son: Enfermedades pulmonares: neumona, derrame pleu-

ral, neumotrax, tromboembolismo pulmonar, obstruc-cin de la va area alta, aspiracin recurrente de conte-nido gstrico.

Enfermedades no pulmonares: arritmias cardiacas, cardiopata isqumica, insuficiencia cardiaca, trastornos de ansiedad o pnico.

Otros: drogas tales como bloqueantes no selectivos o sedantes.

Tabla 9. Etiologa de las EEPOCInfecciosa (80%) Agentes

Bacterias (4050%)

Haemophilus influenzae

Streptococcus pneumoniae

Moraxella catharralis

Pseudomonas aeruginosa(enfermedad avanzada)

Chlamydia pneumoniae

Mycoplasma pneumoniae

Virus (3040%)

Rinovirus

Parainfluenza

Influenza

Virus sincicial respiratorio

Metapneumovirus humano, adenovirus

Mixtas (1020%)

Ms de un patgeno(bacteriano y/o viral)

No Infecciosa (20%)

Contaminacin ambiental

Exposicin a bajas temperaturas

Causa desconocida

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CLASIFICACIN DE LA GRAVEDAD DE LA EEPOC

PUNTOS CLAVE: Se recomienda estratificar la gravedad segn el

nivel de atencin requerida para su tratamiento y la utilizacin de recursos teraputicos: ambulato-rio, hospitalizado en sala general o en UCI.

No existe un criterio absoluto para clasificar la gravedad de las EEPOC. Una forma prctica es utilizar el nivel de atencin requerida por el paciente: ambulatorio, hospitalizado en sala general o en la UCI, as como el tratamiento requerido(344,345). Recomendamos clasificar a las EEPOC en leves, moderadas, graves y muy graves de acuerdo a los siguientes criterios:Exacerbacin leve: empeoramiento de los sntomas que re-

quiere aumento del uso de broncodilatadores de accin corta en relacin a las dosis habituales (3 puffs adicio-nales por 2 das consecutivos); tratamiento ambulatorio.

Exacerbacin moderada: empeoramiento de los sntomas que requiere el uso de corticosteroides y/o antibiticos por va oral; tratamiento ambulatorio o breve estancia en unidad de emergencia.

Exacerbacin grave: empeoramiento de los sntomas que requiere el uso de corticosteroides y/o antibiticos por va oral o endovenosa; tratamiento hospitalario en sala general.

Exacerbacin muy grave: empeoramiento de los sntomas que pone en peligro la vida del paciente, y requiere el uso de corticosteroides y/o antibiticos por va endove-nosa y en ocasiones ventilacin mecnica; tratamiento hospitalario en UCI.Se han desarrollado algunos cuestionarios para estanda-

rizar la evaluacin de la gravedad de la EEPOC entre ellos el EXACTPRO. Hasta la fecha su uso est limitado a estudios clnicos, por lo que no se recomienda su empleo rutinario en la prctica diaria(346).

FACTORES A CONSIDERAR PARA DECIDIR LA HOSPITALIZACIN

La tabla 10 muestra las variables para decidir dnde tratar el paciente con EEPOC(347). La ausencia de estos criterios defi-

guia epoc alat 2015

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