guía de práctica clínica en cáncer hereditario de la ... · anexo 4. manual de calidad de los...

GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA EN

CÁNCER HEREDITARIO DE LA

COMUNITAT VALENCIANA

TERCERA EDICIÓN

SERVICIO DE PROMOCIÓN DE LA SALUD Y PREVENCIÓN EN

EL ENTORNO SANITARIO

CONSELLERIA DE SANITAT UNIVERSAL I SALUT PÚBLICA

GENERALITAT, 2017

2

Presentación

El cáncer con predisposición hereditaria supone un porcentaje de entre un 5-10% de todos los

cánceres; este hecho y los últimos descubrimientos en genética llevaron a la Conselleria de

Sanitat a impulsar la creación y puesta en marcha de un Programa de Consejo Genético en

Cáncer Hereditario en la Comunitat Valenciana.

En este contexto desde la Dirección General de Salud Pública, y la Dirección General de

Asistencia Sanitaria, se impulsó desde el año 2005 la creación de Unidades de Consejo Genético

en Cáncer ubicadas en los servicios de oncología médica de 5 hospitales de la Comunitat

Valenciana, y que actúan a la vez como puntos de referencia del resto de hospitales de nuestra

Comunitat.

Entre sus actividades se contemplan las siguientes: valoración de riesgos, estudio de árbol

genealógico, estudio y/o diagnóstico predictivo, recomendaciones individualizadas, registro y

seguimiento de los casos, y apoyo psicológico en caso necesario. El consejo genético en cáncer

en nuestra Comunitat se desarrolla en el contexto de un programa organizado a través de un

equipo multidisciplinar, por lo que el Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud ha

otorgado al Programa de Consejo Genético en Cáncer el reconocimiento de Buena Práctica del

Sistema Nacional de Salud en la Estrategia en Cáncer .

Para la coordinación de actividades que se llevan a cabo en las unidades de consejo genético en

cáncer, y teniendo en cuenta el abordaje integral que todo enfermo oncológico necesita, se

elaboró como herramienta de apoyo para todos los profesionales implicados, una guía de

práctica clínica en cáncer hereditario. Es esta es la tercera edición, revisada y actualizada, para

asesorar y establecer recomendaciones apoyadas en la evidencia científica disponible.

Esperamos que esta guía de práctica clínica sirva a todos los profesionales sanitarios como

herramienta de ayuda en la toma de decisiones, consiga disminuir la variabilidad en la práctica

clínica y contribuya a mejorar la calidad asistencial prestada a nuestros usuarios y ciudadanos.

Ana María García García

Directora General de Salud Pública

3

Contenido Autoría y colaboraciones .................................................................................................. 7

Introducción ...................................................................................................................... 9

Alcance y objetivos ........................................................................................................ 10

Metodología .................................................................................................................... 11

Programa de Consejo Genético en Cáncer Hereditario de la Comunitat Valenciana .... 28

Síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario ........................................................ 41

Cáncer de colon hereditario no polipósico (síndrome de Lynch) ................................... 62

Poliposis adenomatosa de colon familiar ....................................................................... 79

Síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 y carcinoma medular de tiroides ...... 95

Síndrome de Von Hippel-Lindau ................................................................................. 101

Síndrome de retinoblastoma hereditario ....................................................................... 106

Síndrome de Cowden ................................................................................................... 113

Síndrome de Peutz-Jeghers ........................................................................................... 125

Síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 1 ........................................................ 135

Síndrome feocromocitoma/paraganglioma hereditario ................................................ 145

Evaluación psicológica del paciente y los familiares ................................................... 154

Metodología de los laboratorios ................................................................................... 166

Anexo 1. Aspectos legales y éticos .............................................................................. 176

Anexo 2. El consentimiento informado ........................................................................ 180

Anexo 3. Sectorización ................................................................................................. 195

Anexo 4. Manual de calidad de los laboratorios de genética molecular ...................... 199

Anexo 5. Circuito de atención preferente para el estudio de los genes BRCA1/2 ........ 208

Anexo 6. Procedimiento para la interpretación del estudio inmunohistoquímico de las proteínas reparadoras .................................................................................................... 210

Anexo 7. Biobanco ....................................................................................................... 216

Anexo 8. Declaración de intereses ............................................................................... 222

Anexo 9. Orden de 5 de junio de 2015 de la Conselleria de Sanitat ............................ 224

4

Tablas

Tabla 1. Predicción del riesgo de cáncer de mama y ovario en portadores de mutación BRCA1/2 no afectos de cáncer........................................................................................ 46 Tabla 2. Riesgo acumulado a 70 años de CCR según gen mutado ................................ 66 Tabla 3. Riesgo acumulado a los 70 años de cáncer extracolónico ................................ 66 Tabla 4. Criterios diagnósticos de la PAF clásica y atenuada ........................................ 80 Tabla 5. Protocolos de vigilancia en familias con PAF clásica y atenuada.................... 86 Tabla 6. Clasificación de Spigelman de pólipos duodenales en PAF ............................ 86 Tabla 7. Estadio de Spigelman ....................................................................................... 87 Tabla 8. Seguimiento en pacientes con feocromocitoma ............................................... 97 Tabla 9. Seguimiento en pacientes con hiperparatiroidismo .......................................... 97 Tabla 10. Edades de valoración de la tiroidectomía profiláctica según la mutación detectada. ........................................................................................................................ 97 Tabla 11. Criterios clínicos del síndrome de Cowden .................................................. 115 Tabla 12. Medidas de seguimiento en pacientes con síndrome de Peutz-Jeghers ........ 130 Tabla 13. Riesgo de tumores en portadores de mutación MEN1 .................................. 137 Tabla 14. Riesgo de aparición de tumor/es según gen y penetrancia ........................... 147 Tabla 15. Riesgo de tumores en portadores de mutación ............................................. 148 Tabla 16. Problemas psicológicos asociados al cáncer hereditario .............................. 155 Tabla 17. Resultados obtenidos mediante la intervención psicoeducativa ................... 159 Tabla 18. Métodos utilizados en la psicoterapia relacional .......................................... 159 Tabla 19. Resultados obtenidos mediante la psicoterapia cognitivo conductual ......... 160 Tabla 20. Genes, localización cromosómica, estructura y secuencias de referencia.... 166 Tabla 21. Bases de datos de consulta ........................................................................... 170 Tabla 22. Sectorización de las UCGC .......................................................................... 195 Tabla 23. Sectorización de laboratorios que realizan análisis genéticos ...................... 196 Tabla 24. Servicios de anatomía patológica y/o laboratorios de biología molecular de referencia ...................................................................................................................... 197 Tabla 25. Aspectos técnicos del manual de calidad ..................................................... 201

5

Algoritmos

Algoritmo 1. Circuito asistencial en las UCGC ............................................................. 38 Algoritmo 2. Diagnóstico genético y seguimiento del síndrome CMOH ...................... 54

Algoritmo 3. Estrategia de estudio genético de síndrome de Lynch en pacientes con cáncer colorrectal o de endometrio diagnosticado antes de los 70 años ........................ 71

Algoritmo 4. Estrategia de estudio genético de síndrome de Lynch en pacientes que cumplen criterios de Bethesda ........................................................................................ 72 Algoritmo 5. Diagnóstico genético y seguimiento de la poliposis adenomatosa de colon familiar ........................................................................................................................... 90

Algoritmo 6. Toma de decisiones en casos índice y familiares: evaluación psicológica ...................................................................................................................................... 161

6

Figuras

Figura 1. Algoritmo del estudio de las mutaciones en los genes predisponentes al síndrome de cáncer CMOH ............................................................................................ 44 Figura 2. Criterios diagnósticos de Giardiello et al, síndrome de Peutz-Jeghers ......... 126 Figura 3. Algoritmo de toma de decisiones para el estudio genético del caso índice de los síndromes de FEO/PGL .......................................................................................... 150 Figura 4. Sistema de mejora de la calidad .................................................................... 200

7

Autoría y colaboraciones

Grupo de trabajo de la Guía de Práctica Clínica en Cáncer Hereditario Catalina Aubalat Suárez. Psicóloga. Unidad de Consejo Genético en Cáncer Hospital General Universitario de Elche. Víctor Manuel Barberá Juan. Biólogo. Facultativo Unidad de Genética Molecular. Hospital General Universitario de Elche. Marta Belenchón Lozano. Psicóloga. Unidad de Consejo Genético en Cáncer Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia. Pascual Bolufer Gilabert. Médico especialista en Análisis Clínicos. Laboratorio Biología Molecular del Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia. Adela Castillejo Castillo. Bióloga. Facultativa Unidad de Genética Molecular. Hospital General Universitario de Elche. Isabel Chirivella González. Médica especialista en Oncología. Unidad de Consejo Genético en Cáncer Hospital Clínico Universitario de Valencia. Diana Carolina Chaparro Barrios. Médica especialista en Medicina Preventiva y Salud Pública. Servicio de Promoción de la Salud y Prevención en el Entorno Sanitario. Dirección General de Salud Pública. Conselleria de Sanitat. Inmaculada de Juan Jiménez. Farmacéutico especialista en Análisis Clínicos. Laboratorio Biología Molecular del Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia. Mª Zaida García Casado. Biólogo adjunto. Laboratorio de Biología Molecular. Instituto Valenciano de Oncología María José Juan Fita. Médica especialista en Oncología. Unidad de Consejo Genético en Cáncer. Instituto Valenciano de Oncología. Pilar Llombart Fuertes. Psicóloga. Unidad de Consejo Genético en Cáncer. Instituto Valenciano de Oncología. José Antonio López Guerrero. Biólogo adjunto y Jefe Clínico. Laboratorio de Biología Molecular. Instituto Valenciano de Oncología. Araceli Málaga López. Médica especialista en Medicina Intensiva. Servicio de Promoción de la Salud y Prevención en el Entorno Sanitario. Dirección General de Salud Pública. Conselleria de Sanitat. Jacobo Liliano Martínez Santamaría. Bioquímico. Director científico del Biobanco IBSP-CV y Coordinador de la Red Valenciana de Biobancos. Rosario Morales Moreno. Psicóloga. Unidad de Consejo Genético en Cáncer Hospital Clínico Universitario de Valencia. Juan Silvestre Oltra Soler. Biólogo Adjunto. Unidad de Genética y Diagnóstico Prenatal. Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia. Pilar Peris Suller. Psicóloga. Unidad de Consejo Genético en Cáncer Hospital Provincial de Castellón. Ana Beatriz Sánchez Heras. Médica especialista en Oncología. Unidad de Consejo Genético en Cáncer Hospital General Universitario de Elche. Ángel Agustín Segura Huerta. Médico especialista en Oncología. Unidad de Consejo Genético en Cáncer Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia. José Luis Soto Martínez. Biólogo especialista en Inmunología y Jefe de la Unidad de Genética Molecular. Hospital General Universitario de Elche. Isabel Tena García. Médica especialista en Oncología. Unidad de Consejo Genético en Cáncer Hospital Provincial de Castellón.

8

Coordinación Diana Carolina Chaparro Barrios. Médica especialista en Medicina Preventiva y Salud Pública. Servicio de Promoción de la Salud y Prevención en el Entorno Sanitario. Dirección General de Salud Pública. Conselleria de Sanitat. Dolores Cuevas Cuerda. Médica Jefa del Servicio de Protocolización e Integración asistencial. Dirección General de Asistencia Sanitaria. Conselleria de Sanitat Araceli Málaga López. Médica especialista en Medicina Intensiva. Servicio de Promoción de la Salud y Prevención en el Entorno Sanitario. Dirección General de Salud Pública. Conselleria de Sanitat. Dolores Salas Trejo. Médica Especialista en Medicina Preventiva y Salud Pública. Jefa del Servicio de Promoción de la Salud y Prevención en el Entorno Sanitario. Dirección General de Salud Pública. Conselleria de Sanitat. Colaboración Experta. Revisión Externa Ángel Miguel Alonso Sánchez. Consultant Clinical Geneticist. Northern Genetics Department. Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust. Institute of Genetic Medicine. International Centre for Life. Central Parkway. Ignacio Blanco. Genetista Clínico. Coordinador del Programa de Asesoramiento y Genética Clínica. Hospital Germans Trias i Pujol. Carmen Guillén Ponce. Jefe de sección de Oncología Médica. Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid. Pedro Pérez Segura. Médico Especialista en Oncología. Adjunto Oncología Médica. Hospital Clínico San Carlos, Madrid. Instituto médico Valenciano. Otras colaboraciones Carolina Abril Tormo. Ingeniera. Especialista en Biotecnología. Responsable Laboratorio Biobanco IBSP-CV. Coordinadora adjunta de la Red Valenciana de Biobancos Cristina Alenda González. Médica Especialista en Anatomía Patológica. Servicio de Anatomía Patológica. Hospital General Universitario de Alicante Dolores Chover Lara. Enfermera. Unidad de Consejo Genético en Cáncer Hospital Provincial de Castellón. Antonio Ferrández Izquierdo. Médico Especialista en Anatomía Patológica. Jefe del Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Clínico Universitario de Valencia. Vicenta Garcés Honrubia. Enfermera. Unidad de Consejo Genético en Cáncer Hospital Clínico Universitario de Valencia. Mercedes García Garijo. Enfermera. Unidad de Consejo Genético en Cáncer Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia. Francisco Javier Gómez Romero. Médico Residente en Medicina Preventiva y Salud Pública. Hospital General Universitario de Elche Samuel Navarro Fos. Médico Especialista en Anatomía Patológica. Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Clínico Universitario de Valencia. Sarai Palanca Suela. Farmacéutico especialista en Análisis Clínicos. Laboratorio Biología Molecular del Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia. Artemio Payá Roma. Médico Especialista en Anatomía Patológica. Servicio de Anatomía Patológica. Hospital General Universitario de Alicante Raquel Perea Ibáñez. Enfermera. Unidad de Consejo Genético en Cáncer Hospital General Universitario de Elche. María Rocío Zurriaga Carda. Médica residente en Medicina Preventiva y Salud Pública. Hospital General Universitario de Elche.

9

Introducción

El avance en el conocimiento del genoma humano y en los mecanismos genéticos asociados a la

predisposición a desarrollar tumores malignos, permite explicar la aparición de determinados

cánceres agrupados en una misma familia.

Actualmente estamos asistiendo a una reorientación de la medicina basándose en la predicción y

la prevención, donde las implicaciones genéticas de las enfermedades y las intervenciones

preventivas tienen un papel fundamental en el proceso asistencial. La identificación, de manera

precoz, de este grupo de personas de alto riesgo permite que sean atendidas de forma diferente,

desde una valoración individualizada del riesgo de desarrollar cáncer hasta estrategias de

prevención, tratamiento y seguimiento adecuado a sus riesgos.

La Conselleria de Sanitat puso en marcha un programa de consejo genético en cáncer familiar el

año 2005. Con el fin de actualizar y adecuar las actividades de este programa a los nuevos

avances del conocimiento científico se ha elaborado esta guía de práctica clínica que abarca

todas la pautas de actuación diagnóstico-terapéuticas así, como la actividad del Programa de

Consejo Genético en Cáncer, los criterios de remisión a las unidades de consejo genético,

organización interna y los protocolos de actuación y seguimiento que se han establecido, de

forma específica, para cada tumor.

Esta guía ha sido elaborada a modo de recomendaciones apoyadas en la evidencia científica, en

su realización han intervenido profesionales de distintos ámbitos sanitarios, y su objetivo es

mejorar la calidad de la atención sanitaria que se ofrece a todos los pacientes con cáncer y a sus

familiares.

10

Alcance y objetivos

El objetivo que se persigue es ser una herramienta de utilidad para los profesionales de la salud,

para que puedan orientar correctamente a los pacientes y familiares con riesgo de cáncer

familiar y poder resolver, a través de la evidencia científica, los problemas que surgen

diariamente con este grupo de población que tienen un riesgo mas elevado que la población

general de desarrollar tumores malignos.

Las recomendaciones desarrolladas a lo largo de esta guía de práctica clínica pretenden informar

y aconsejar cómo actuar en los ámbitos de asesoramiento, diagnóstico, prevención, tratamiento,

seguimiento y apoyo psicológico de estos pacientes, estableciendo unos criterios comunes sobre

los elementos incluidos en el asesoramiento genético, que reduzcan la variabilidad profesional y

en definitiva mejoren la calidad asistencial.

Esta tercera edición de la Guía de Práctica Clínica en Cáncer Hereditario actualiza parcialmente

la guía anterior y la sustituye. Es el resultado del trabajo de un grupo multidisciplinar de

profesionales que conforman las Unidades de Consejo Genético en Cáncer de la Comunitat

Valenciana, y en ella se pretende dar respuesta a muchas de las preguntas que plantea la

asistencia de aquellos individuos con sospecha de cáncer hereditario, las cuales vendrán dadas

en forma de recomendaciones elaboradas de forma sistemática y basadas en la mejor evidencia

disponible en la actualidad. Está estructurada en diferentes capítulos donde se detallan los

aspectos específicos de cada síndrome, criterios de remisión, procesos de confirmación

diagnóstica, tratamiento y seguimiento, valoración psicológica, metodología de los análisis

genéticos. También contiene anexos de normativa, aspectos legales y éticos, manual de calidad

de los laboratorios de genética molecular, colección de biobanco y sectorización de los servicios

del programa en la Comunitat Valenciana.

11

Metodología

La metodología empleada se ha basado en el manual metodológico Actualización de Guías de

Práctica Clínica en el Sistema Nacional de Salud.Manual Metodológico1. Ante la identificación

de nuevas evidencias consideradas importantes, el grupo elaborador de las anteriores ediciones

de esta oncoguía ha decidido hacer una actualización parcial de la misma, ya que debían

modificarse algunas recomendaciones e incluir áreas nuevas relevantes.

Los pasos seguidos para actualizar esta guía de práctica clínica fueron los siguientes:

Creación del grupo elaborador de la actualización de la GPC, conformado por oncólogos

médicos, biólogos moleculares, genetistas, anatomopatólogos, psicólogos, médicos de salud

pública y asistencia sanitaria. Se repartieron las tareas por áreas temáticas; el grupo de expertos

elaboró un listado de preguntas clínicas que se desarrollarán a lo largo del contenido de la guía.

Reformulación de las preguntas clínicas siguiendo el formato PICO:

Paciente/Intervención/Comparación/ Resultado (outcome).

Búsqueda bibliográfica: se ha realizado una búsqueda sistemática de la literatura científica

disponible en la actualidad en diferentes bases de datos electrónicas, búsquedas manuales en

revistas, reuniones de consenso, otras guías clínicas etc. La bibliografía incluye distintos tipos

de estudios: metanálisis, ensayos clínicos aleatorizados, estudios de casos y controles, de

cohortes, opiniones de expertos, utilizando los mismos términos de búsqueda empleados en la

realización de las anteriores ediciones.

Los términos empleados en la búsqueda bibliográfica, así como el rango de fechas utilizado

para cada uno de los capítulos de la guía son los que se describen a continuación:

12

Cáncer de mama y ovario hereditario

Métodos de búsqueda

Términos de búsqueda Fuentes o bases de búsqueda Rangos de

fechas Criterios de

inclusión

Criterios de

exclusión

Bases de datos electrónicas

-Hereditary breast cancer syndrome -High familiar risk breast cancer -BRCA mutation Carriers -NGS multipanel -Clinical Management -Surveillance -Screenig -RNM breast cancer -Prevention; prophylaxis -Chemoprevention; tamoxifen, raloxifen, aromatase inhibitors -Risk reducing mastectomy -Risk reducing salpingo-oophorectomy

PubMed PubMed central

2009-2017

clinical study clinical trial

systematic review

Cases description

Bases de datos de revisiones sistemáticas

Hereditary breast and ovarian cancer syndrome

Breast cancer information core (BIC): http://research.nhgri.nih.gov/bic/ ClinVar: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/

2017 systematic review

none

Otras guías clínicas Breast and ovarian cancer syndrome

American Cancer Society guidelines for breast screening with MRI as an adjunct to mamoghapy. CA Cancer J Clin 2007;57(2):75-79 Sardanelli F, Boetes C, Borisch B, et al: Magnetic resonance imaging of the breast: recommendations from the EUSOMA working group. Eur J Cancer 46:1296-316, 2010 National Comprehensive Cancer Network (NCCN). NCCN Clinical practice guidelines in oncology: Genetic/Familial High-Risk assessment: Breast and

Hasta 2017 guidelines none

13

Ovarian. Version 2.2017. www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdg/genetics_screening.pdf SEOM: Familial breast cancer: Classification and care of people at risk of familial breast cancer and management of breast cancer and related risks in people with a family history of breast cancer. http://www.nice.org.uk/guidance/cg164/chapter/recommendations, 2014

Otros Breast and ovarian cancer syndrome

EMQN: http://www.emqn.org/emqn/: Best practice Cancer Genetics from Cancer.gov: htpp://www.cancer.gov/cancerinfo/prevention-genetics_causes/genetics

2017 review none

14

Cáncer de colon hereditario no polipósico (CCHNP) o síndrome de Lynch I y II

Métodos de búsqueda Términos de búsqueda Fuentes o bases de búsqueda

Rangos de fechas

Criterios de inclusión

Criterios de

exclusión


-Lynch syndrome genetics -Microsatellite instability -DNA mismatch repair deficiencies -Promoter hypermethylation -Genetic testing -Hereditary colorectal cancer -Diagnosis and clinical management Lynch Syndrome - Surveillance Lynch Syndrome -Prophylactic or Risk-reducing hysterectomy- salpingo-oophorectomy - Chemoprevention; aspirin

PubMed Central PubMed

2010-2017 clinical study clinical trial

systematic review

Cases description


-Genetic Counselling -Lynch syndrome

COCHRANE 2017 systematic review none

Otras guías clínicas Lynch syndrome

National Guidelines Clearinghouse. National Comprehensive Cancer Network: Genetic/Familial High -Risk Assessment Colorectal v.2.2016 ESMO guidelines

2017 guidelines none

Otros Lynch syndrome

EMQN: http://www.emqn.org/emqn/: Best practice OMIM: Online Medelian Inheritance in Man (htpp://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez) MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM GeneReviews http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1211/Lynch Syndrome. Last Update: May 22, 2014 Fecha consulta 20/01/2017

2017 review none

15

Poliposis adenomatosa familiar



fechas Criterios de

inclusión

Criterios de

exclusión


Familial adenomatous polyposis humans and genetics

PubMed 2010-2017


systematic review

Cases description

Otros Familial adenomatous polyposis

EMQN: http://www.emqn.org/emqn/: Best practice Cáncer Genetics from Cancer.gov: htpp://www.cancer.gov/cancerinfo/prevention-genetics_causes/genetics Fecha consulta 14/04/2015

2017 review none

16

Síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 y carcinoma medular de tiroides



fechas Criterios de

inclusión

Criterios de

exclusión


Multiple endocrine neoplasia type 2 humans Review

PubMed 2012-2017

clinical study clinical trial systematic

review

Cases description

Otras guías clínicas Multiple endocrine neoplasia type 2 Guias ATA 2015 guidelines none

Otros Multiple endocrine neoplasia type 2


Hasta 2017 review none

17

Síndrome de Von Hippel-Lindau



fechas Criterios de

inclusión

Criterios de

exclusión


-Von Hippel Lindau disease -Von Hippel Lindau syndrome Review

PubMed 2010-2017 clinical study clinical trial

systematic review

Cases description

Otros Von Hippel Lindau syndrome

EMQN: http://www.emqn.org/emqn/: Best practice Cáncer Genetics from Cancer.gov: htpp://www.cancer.gov/cancerinfo/prevention-genetics_causes/genetics Fecha consulta 14/04/2015 Enfermedad de Von Hippel Lindau: http://vhl.org

2017 review none

18

Síndrome de retinoblastoma hereditario



fechas Criterios de

inclusión

Criterios de

exclusión


-Retinoblastoma Humans Review -Genetics and treatment


systematic review

Cases description

Otras guías clínicas

Retinoblastoma Treatment (PDQ®): Health Professional Version.Authors

PDQ Cancer Information Summaries [Internet]. Bethesda (MD): National Cancer Institute (US);2002-2016 Nov 30.

2017 guidelines none

Otros Retinoblastoma


2017 review none

19

Síndrome de Cowden



fechas Criterios de

inclusión

Criterios de

exclusión


-Hamartoma Syndrome -Diagnostic criteria -Cowden Syndrome -Cowden Syndrome clinical management -Cowden Syndrome manifestations -PTEN mutation carriers -Cowden Syndrome -PTEN mutations -Surveillance; screening -Prevention; prophylaxis -Chemoprevention; mTOR -Prophylactic or Risk-reducing mastectomy


systematic review

Cases description

Búsqueda manual en revistas

PTEN hamartoma tumour Syndrome

Genereviews 2016 clinical study clinical trial

None

Otras guías clínicas Cowden Syndrome guidelines

Guía clínica sobre cancer en Síndromes Genéticos Polimalformativos Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian. NCCN Guidelines. Version 2.2016 Cancer Genetics from Cancer.gov: htpp://www.cancer.gov/cancerinfo/prevention-genetics_causes/genetics

2016 guidelines None

Otros Cowden Syndrome

Cáncer Genetics from Cancer.gov: htpp://www.cancer.gov/cancerinfo/prevention-genetics_causes/genetics Genetic Consultation and Counseling: The Process: htpp://www.kumc.edu/gec/prof/genecoun.html PTEN hamartoma tumor syndrome, including Cowden syndrome. www.uptodate.com

2016 review none

20

Síndrome de Peutz-Jeghers



fechas Criterios de

inclusión

Criterios de

exclusión


- Peutz-Jeghers Syndrome - PJ Syndrome clinical management - PJ Syndrome manifestations - STK11 mutation carriers - PJ Syndrome - STK11 mutations - Surveillance; screening


systematic review

Cases description

Búsqueda manual en revistas

PJ hamartoma tumour Syndrome Genereviews 2016


None

Otras guías clínicas PJ Syndrome guidelines

Genetic/Familial High-Risk Assessment. NCCN Guidelines. Version 2.2016 (VER)

2016 guidelines None

Otros PJ Syndrome

Peutz-Jeghers Syndrome, www.uptodate.com www.dana-farber.org/cancergenetics National Guidelines Clearinghouse, https://www.guideline.gov/ Genetics Home Reference, https://ghr.nlm.nih.gov/

2016 review none

21

Síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 1



fechas Criterios de

inclusión

Criterios de

exclusión


-Multiple endocrine neoplasia type 1 genetic testing -Diagnosis and clinical management Surveillance


2010-2017


systematic review guidelines

Cases description


Multiple endocrine neoplasia type 1 COCHRANE DARE

2017

systematic review

none

Otras guías clínicas Multiple endocrine neoplasia type 1 National Guidelines Clearinghouse National Comprehensive Cancer Network

2017

guidelines none

Otros

-Multiple endocrine neoplasia type 1 genetic testing -Diagnosis and clinical management Surveillance

EMQN: http://www.emqn.org/emqn/: Best practice OMIM: Online Medelian Inheritance in Man (htpp://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez GeneReviews: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1548/

2017 review none

22

Síndrome de feocromocitoma/paraganglioma hereditario

Métodos de búsqueda Términos de búsqueda Fuentes o bases de búsqueda

Rangos de fechas

Criterios de inclusión

Criterios de

exclusión


-Pheochromocytoma/ paraganglioma genetics -Pheochromocytoma/ paraganglioma hereditary syndromes -Surveillance Ph/Pg -Surgery Ph/Pg


2010-2017


systematic review guidelines

Cases description


Genetic Counselling Pheochromocytoma/ paraganglioma

COCHRANE

2017

systematic review

none

Otras guías clínicas Pheochromocytoma/ paraganglioma hereditary syndromes

National Guidelines Clearinghouse National Comprehensive Cancer Network

2017

guidelines none

Otros Pheochromocytoma/ paraganglioma hereditary syndromes

EMQN: http://www.emqn.org/emqn/: Best practice OMIM: Online Medelian Inheritance in Man (htpp://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez GeneReviews: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1548/

2017 review none

23

Evaluación crítica de la calidad de los estudios y síntesis: Para establecer los niveles de

evidencia y grados de recomendación en cada uno de los aspectos evaluados en esta guía, se ha

utilizado la clasificación propuesta por el Centro de Medicina Basada en la Evidencia de

Oxford (OCBM). Actualmente existen más de 100 sistemas para valorar la calidad de la

evidencia, y en la mayoría de estas clasificaciones se opta por señalar unos niveles de evidencia

y grado de recomendaciones que sólo tienen en cuenta los estudios sobre intervenciones

terapéuticas. La elección de la clasificación OCBM está justificada por la evaluación en la guía

de aspectos relacionados con diagnóstico, pronóstico, factores de riesgo, e intervenciones

terapéuticas.

Esta clasificación establece 5 niveles de evidencia (de 1 a 5) y 5 grados de recomendación (de A

a D). El grado de recomendación A, el más alto, se corresponde con estudios de nivel 1. El

grado de recomendación B se entiende como una recomendación favorable y se corresponde

con estudios de nivel 2 o 3. El grado de recomendación C se explica como una recomendación

favorable pero de forma no concluyente, y se corresponde con estudios de nivel 4. El grado de

recomendación D ni recomienda ni desaprueba la intervención a realizar, se corresponde con

estudios de nivel 5.

Las recomendaciones descritas a lo largo de la guía se han clasificado de acuerdo al peso de la

evidencia en que se sustentan, y para su redacción se han seguido las directrices de Guiasalud.

Son específicas y no ambiguas, están orientadas a la acción, no utilizan nombres comerciales ni

incluyen dosis de fármacos, están redactadas de una en una y ordenadas por capítulos, son

fácilmente identificables y separadas del resto de comentarios al final de cada capítulo; y por

último existe una relación explícita entre cada una de las recomendaciones y los niveles de

evidencia en que se sustenta.

Los niveles de evidencia y grados de recomendación siguiendo las directrices del Centro de

Medicina Basada en la Evidencia de Oxford para los diferentes tipos de estudios se muestran en

las tablas que se describen a continuación:

24

Estudios sobre tratamiento, prevención, etiología y complicaciones

Grado de recomendación

Nivel de evidencia

Fuente

A 1 a

Revisión sistemática de ECA, con homogeneidad, o sea que incluya estudios con resultados comparables y en la misma dirección.

1 b ECA individual (con intervalos de confianza estrechos) 1c Eficacia demostrada por la práctica clínica y no por la experimentación.

B

2 a Revisión sistemática de estudios de cohortes, con homogeneidad, es decir, que incluya estudios con resultados comparables y en la misma dirección.

2 b Estudio de cohortes individual y ensayos clínicos aleatorios de baja calidad (<80% de seguimiento)

2 c Investigación de resultados en salud

3 a Revisión sistemática de estudios de casos y controles, con homogeneidad, es decir, que incluya estudios con resultados comparables y en la misma dirección

3 b Estudios de casos y controles individuales C 4 Serie de casos y estudios de cohortes y casos y controles de baja calidad

* Si tenemos un único estudio con intervalos de confianza amplios o una revisión sistemática con heterogeneidad estadísticamente significativa, se indica añadiendo el signo (-) al nivel de evidencia que corresponda y la recomendación que se deriva es una D Estudios de diagnóstico


Nivel de Evidencia

Fuente

A

1 a Revisión sistemática de estudios diagnósticos de nivel 1 (alta calidad), con homogeneidad, es decir, que incluya estudios con resultados comparables y en la misma dirección y GPC validadas

1 b Estudios de cohortes que validen la calidad de una prueba específica, con unos buenos estándares de referencia (independientes de la prueba) o a partir de algoritmos de estimación del pronóstico o de categorización del diagnóstico

1 c Pruebas diagnósticas con especificidad tan alta que un resultado positivo confirma el diagnóstico y con sensibilidad tan alta que un resultado negativo descarta el diagnóstico.

B

2 a Revisión sistemática de estudios diagnósticos de nivel 2 (mediana calidad) con homogeneidad, es decir, que incluya estudios con resultados comparables y en la misma dirección.

2 b

Estudios exploratorios que, a través de p. e. una regresión logística, determinan qué factores son significativos, y que sean validados con unos buenos estándares de referencia (independientes de la prueba), o a partir de algoritmos de estimación del pronóstico o de categorización del diagnóstico, o de validación de muestras separadas.

3 b Comparación cegada u objetiva de un espectro una cohorte de pacientes que podría normalmente ser examinado para un determinado trastorno, pero el estándar de referencia no se aplica a todos los pacientes del estudio.

C 4

Los estándares de referencia no son objetivables, cegados o independientes Las pruebas positivas y negativas son verificadas usando estándares de referencia diferentes. El estudio compara pacientes con un trastorno determinado conocido con pacientes diagnosticados de otra condición.

D 5 Opinión de expertos sin valoración crítica explícita, ni basada en fisiología, ni en investigación juiciosa ni en los principios fundamentales

25

Estudios de historia natural y pronóstico


Nivel de evidencia

Fuente

A

1 a Revisión sistemática de estudios de cohortes, con homogeneidad, es decir, que incluya estudios con resultados comparables y en la misma dirección y GPC validadas

1 b Estudios de cohortes individuales con > 80% de seguimiento

1 c Resultados a partir de la efectividad y no de su eficacia demostrada a través de un estudio de cohortes

B

2 a Revisión sistemática de estudios de cohorte retrospectiva o de grupos controles no tratados en un ECA, con homogeneidad, es decir, que incluya estudios con resultados comparables y en la misma dirección

2 b Estudio de cohorte retrospectiva o seguimiento de controles no tratados en un ECA o GPC no validadas

2 c Investigación de resultados en salud C 4 Serie de casos y estudios de cohortes de pronóstico de poca calidad

*Si tenemos un único estudio con intervalos de confianza amplios o una revisión sistemática con heterogeneidad estadísticamente significativa, se indica añadiendo el signo (-) al nivel de evidencia que corresponda y la recomendación que se deriva es una D. Análisis económico y análisis de decisiones


Nivel de evidencia

Fuente

A

1 a Revisión sistemática de estudios económicos de nivel 1 (alta calidad), con homogeneidad, es decir, que incluya estudios con resultados comparables y en la misma dirección.

1 b Análisis basados en los costes clínicos o en sus alternativas; revisiones sistemáticas de la evidencia; e inclusión de análisis de análisis de sensibilidad.

1 c Análisis en términos absolutos de riesgos y beneficios clínicos: claramente tan buenas o mejores, pero más baratas, claramente tan malas o peores pero más caras.

B

2 a Revisión sistemática de estudios económicos de nivel 2 (mediana calidad) con homogeneidad, es decir, que incluya estudios con resultados comparables y en la misma dirección.

2 b Análisis basados en los costes clínicos o en sus alternativas; revisiones sistemáticas con evidencia limitada; estudios individuales; e inclusión de análisis de análisis de sensibilidad

2 c Investigación en resultados de salud

3 b Análisis sin medidas de coste precisas pero incluyendo un análisis de sensibilidad que incorpora variaciones clínicamente sensibles en las variables importantes

C 4 Análisis que no incluye análisis de la sensibilidad

D 5 Opinión de expertos sin valoración crítica explícita, ni basada en teorías económicas.

26

Tras la finalización de la lectura crítica de la evidencia, el grupo elaborador realizó la

actualización del texto y las recomendaciones (nuevas y modificadas) con su graduación

correspondiente.

Revisión externa: se llevó a cabo mediante la opinión de un grupo multidisciplinar de expertos

no autores de esta guía. Los revisores participaron en la revisión de las recomendaciones y

algunos apartados específicos de la guía. El grupo elaborador de esta nueva versión de la guía

revisó los comentarios y las aportaciones provenientes de los revisores externos e introdujo los

cambios que consideró oportunos.

La presente edición incorpora una actualización parcial con áreas nuevas. Incluye tanto las

recomendaciones nuevas como las modificadas y las que se mantienen, además de nuevos

síndromes y anexos.

Esta guía que aquí presentamos se caracteriza por estar basada en la evidencia: estandariza la

búsqueda y evaluación crítica de la bibliografía, establece un sistema de ponderación para las

diversas recomendaciones que, basándose en un nivel de evidencia determinado, pretende

minimizar los sesgos.

27

Referencias bibliográficas

1. Grupo de trabajo sobre actualización de GPC. Actualización de Guías de Práctica Clínica en el

Sistema Nacional de Salud. Manual Metodológico. Plan de Calidad para el Sistema Nacional de Salud del Ministerio de Sanidad y Política Social. Instituto Aragonés de Ciencias de la Salud-I+CS; 2009. Guías de Práctica Clínica en el SNS: I+CS Nº 2007/02-01.

28

Programa de Consejo Genético en Cáncer Hereditario de la Comunitat Valenciana

1. Introducción

Aproximadamente un 5-10% de todos los cánceres son de tipo hereditario. El individuo nace

con una mutación en línea germinal que le predispone a una mayor susceptibilidad para

desarrollar un determinado tumor. En algunos de estos síndromes hereditarios se han descrito

mutaciones en genes concretos, como en el cáncer de mama familiar, cáncer de colon

hereditario no polipósico o la poliposis adenomatosa familiar. No obstante, muchos cánceres

familiares continúan siendo una incógnita. No es difícil predecir que en los próximos años

puedan producirse descubrimientos que aumentarán el número de diagnósticos genéticos de

cáncer hereditario.

La mayoría de los síndromes hereditarios de cáncer obedecen a un patrón de herencia

autosómica dominante, es decir, que sólo es necesario un alelo mutado; y que, por tanto, cada

hijo tiene un 50% de probabilidad de heredar la mutación. La penetrancia de estas mutaciones es

con frecuencia incompleta y una proporción variable de individuos a pesar de ser portadores de

la mutación no padecerán cáncer. Por el contrario, sólo unos pocos síndromes raros obedecen al

modelo hereditario recesivo, y en una pequeña proporción de casos las mutaciones aparecen de

novo, y se transmiten posteriormente a la descendencia.

El diagnóstico y consejo genético en cáncer son procedimientos que se utilizan para

diagnosticar una predisposición hereditaria al cáncer antes de que éste aparezca de forma que,

una vez confirmado el diagnóstico genético, se pueda intervenir precozmente evitando la

aparición de dicho cáncer o diagnosticándolo precozmente en una fase curable.

En el año 2005 se puso en marcha el Programa de consejo genético en cáncer de la Comunitat

Valenciana y está regulado mediante la Orden de 5 de junio de 2015 de la Conselleria de

Sanitat, y que se describe en el anexo 9.

Este programa ha obtenido el reconocimiento de Buena Práctica del Sistema Nacional de Salud

en la Estrategia en Cáncer, otorgado por el Pleno del Consejo Interterritorial con fecha de 16 de

marzo de 2016.

29

2. Características de la información genética

El conflicto entre la esperanza de reducir la mortalidad mediante las pruebas genéticas y las

incertidumbres de éstas, plantea decisiones muy difíciles para cualquier persona cuyos

antecedentes familiares sugieran un riesgo elevado de cáncer. Por esta razón, el consejo

genético debe desarrollarse en el contexto de un programa organizado a través de un equipo

multidisciplinar, con garantía de accesibilidad, equidad y continuidad asistencial, que permita su

evaluación a corto, medio y largo plazo de los beneficios en salud y analizar el balance entre

beneficios y efectos adversos.

Inicialmente se recogerán los antecedentes personales y familiares (árbol genealógico) y se

valorará el riesgo de cáncer. Posteriormente se proporcionará una educación genética, se

discutirá el riesgo individual y se ofrecerá el estudio genético si se considera apropiado.

Finalmente, se comunicarán los resultados de la prueba, y se recomendarán las medidas

preventivas más adecuadas.

El diagnóstico genético puede tener enormes repercusiones sobre la vida de una persona y

consecuencias no pretendidas sobre los seres queridos. La derivación al mejor centro para la

realización de la prueba genética, la obtención de unos resultados fiables, y la aportación del

consejo genético más apropiado es extremadamente importante para estas familias. La

revelación de resultados de pruebas genéticas en teoría podría poner en riesgo no sólo a las

personas que se han realizado las pruebas, sino también a una familia por discriminaciones en

seguros y empleo. Por ello, el consejo genético está basado en los principios de autonomía y de

privacidad.

3. Objetivo

El objetivo general del programa de cáncer hereditario es reducir la incidencia y mortalidad por

cáncer en aquellas personas con una predisposición genética conocida, ofreciendo

asesoramiento a pacientes y a sus familiares de primer grado (hijos, hermanos, padres).

Los objetivos específicos son:

• Identificar individuos y familias con predisposición hereditaria a cáncer.

• Detectar mutaciones patógenas relacionadas con los síndromes en donde existe una prueba

diagnóstica capaz de detectar esas mutaciones y además sea posible mejorar el pronóstico

de esas personas y familias.

30

• Ofrecer alternativas de seguimiento o tratamiento para las personas con riesgo incrementado

de padecer cáncer.

• Proporcionar apoyo psicológico en los diferentes momentos del proceso.

4. Tipos de cáncer hereditario

Los tipos de cáncer hereditario en los que se ofrece consejo genético y, según indicación, se

estudian los marcadores de riesgo genético, son aquellos que siguen un modelo de herencia

autosómica dominante/recesivo y en los que la determinación genética influye en su manejo

clínico:

1. Cáncer de mama y ovario hereditario

2. Cáncer de colon hereditario no polipósico (CCHNP) o síndrome de Lynch I y II

3. Poliposis adenomatosa familiar

4. Síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 y carcinoma medular de tiroides

5. Síndrome de Von Hippel-Lindau

6. Síndrome de retinoblastoma hereditario

7. Síndrome de Cowden

8. Síndrome de Peutz-Jeghers

9. Síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 1

10. Síndrome de feocromocitoma/paraganglioma hereditario

El programa tiene establecido un procedimiento para la revisión anual e incorporación de

nuevos síndromes.

5. Organización del programa de consejo genético en cáncer

Para la implantación de este programa se han creado las siguientes estructuras:

5.1. Grupo de asesoramiento en cáncer hereditario

En el marco del Plan Oncológico de la Comunitat Valenciana, se ha constituido el grupo de

asesoramiento en cáncer hereditario, para asesorar a la Conselleria de Sanitat en esta materia.

Son funciones del grupo de asesoramiento en cáncer hereditario:

1. Definir las líneas generales en cuanto a objetivos y metodología en el marco del Plan

Oncológico y aprobar sus eventuales modificaciones, con objeto de garantizar un

31

funcionamiento homogéneo de las unidades, que asegure la equidad y la comparabilidad

entre ellas.

2. Precisar los objetivos anuales y evaluar la aplicación de la metodología y el cumplimiento

de dichos objetivos.

3. Verificar la adecuación de los recursos materiales y humanos en función del análisis de los

resultados.

4. Informar a la Comisión Técnica del Plan Oncológico y a las direcciones generales de la

Conselleria de Sanitat con competencia en esta materia. Elaborar la memoria anual de

actividad.

5. Efectuar la evaluación global de las actividades de consejo genético en cáncer y de sus

repercusiones sanitarias y sociales.

6. Definir las líneas de investigación prioritarias en este campo y regular la utilización para

fines científicos, por parte de posibles usuarios, de la información generada.

7. Proponer la incorporación en la cartera de servicios de consejo genético en cáncer de

nuevos síndromes y/o análisis genéticos.

8. Definir el procedimiento de incorporación de nuevos laboratorios al programa.

9. Establecer los indicadores de calidad de las muestras albergadas en el Biobanco.

10. Definir los procedimientos de comunicación entre las unidades de consejo genético, los

laboratorios y el Biobanco.

11. Identificar necesidades y proponer actividades de formación continuada de los profesionales

en relación con el consejo genético en cáncer.

5.2. Unidades de Consejo Genético

Las Unidades de Consejo Genético en Cáncer realizan las siguientes funciones: estudio del

árbol genealógico, valoración del riesgo, estudio genético y/o diagnóstico genético predictivo,

apoyo psicológico, recomendaciones individualizadas a portadores de mutaciones, información

a los servicios clínicos remitentes para que se puedan hacer cargo del seguimiento y las acciones

preventivas pertinentes, registro y seguimiento de los casos detectados a través de un sistema de

información específico para esta cuestión.

Se han creado las Unidades de Consejo Genético en Cáncer dentro de los servicios de oncología

médica de los hospitales. Estas unidades atienden a toda la población de la Comunitat

Valenciana según la sectorización de los departamentos de salud que se ha establecido.

32

El Programa de Consejo Genético en Cáncer cuenta actualmente con cinco Unidades de

Consejo Genético en Cáncer:

Alicante:

� UCGC Hospital General Universitario de Elche

Castellón:

� UCGC Hospital Provincial de Castellón

Valencia:

� UCGC Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia

� UCGC Hospital Clínico Universitario de Valencia

� UCGC Instituto Valenciano de Oncología

Las Unidades de Consejo Genético en Cáncer están formadas por: facultativo/a especialista con

formación específica en cáncer hereditario, enfermero/a, psicólogo/a con formación específica

en cáncer hereditario y administrativo/a.

5.3. Laboratorios

Los laboratorios de referencia que efectúen los estudios genéticos, tal y como establece la Orden

de 5 de junio de 2015, deben adecuarse a los requerimientos de garantía de calidad que

determine la Conselleria de Sanitat. Esto supone adoptar los principios de buenas prácticas tal

como se recogen en la publicación de la OECD “Guidelines for quality assurance in molecular

genetic testing” 1 incluida entre las publicaciones del Instituto de Salud Carlos III2 o de otras

publicaciones similares3,4. Ello implica que han de poseer acreditación o reconocimiento

equivalente, formación adecuada y capacitación técnica del personal del laboratorio, sistemas

para garantizar la calidad de los estudios genéticos, sistema de vigilancia de la calidad, calidad

en la comunicación de resultados, estrecha conexión con los servicios clínicos (especialmente

con las unidades de consejo genético), buena coordinación con otros laboratorios clínicos

hospitalarios (bioquímica/ biología molecular y anatomía patológica), etc.

En función de estos criterios se han determinado los laboratorios donde se debe realizar los

estudios genéticos para cada uno de los síndromes incluidos en la cartera de servicios.

5.4. Biobancos oncológicos

La Ley 14/2007, de 3 de julio, de Investigación biomédica define en el artículo 3d, los

biobancos como establecimiento público o privado sin ánimo de lucro que acoge una colección

de muestras biológicas concebida con fines diagnósticos o de investigación biomédica y

organizada como una unidad técnica con criterios de calidad, orden y destino5.

33

Para garantizar la disponibilidad de muestras biológicas de origen humano en condiciones

idóneas para desarrollar los análisis genéticos, se ha promovido el desarrollo de biobancos

oncológicos hospitalarios integrados en red, con un sistema de gestión común y que cumplen

con los requerimientos normativos en esta materia.

Existe una colección asociada específicamente al Programa de Consejo Genético en Cáncer de

la Comunitat Valenciana. Las muestras de la colección proceden de excedentes de procesos

diagnósticos o terapéuticos del conjunto de tipos de cáncer hereditario en los que se ofrece

consejo genético.

El Programa incluye la realización de estudios genéticos sobre muestras obtenidas con

finalidades principalmente diagnósticas. En ocasiones es interesante disponer de estos

reservorios de muestras con fines de investigación con el objeto de profundizar en el

conocimiento de los síndromes hereditarios del cáncer. En este sentido, a las personas que

participan en el Programa de Consejo Genético en Cáncer, se les solicita el consentimiento para

el estudio genético y de forma independiente el consentimiento para depositar la muestra

excedente en el biobanco con fines de investigación biomédica. Los investigadores asociados a

los laboratorios de referencia del Programa se constituyen como los principales usuarios de las

muestras de dicha colección.

Esta colección de muestras de cáncer familiar vinculada a la red de biobancos oncológicos y al

sistema de información del programa de consejo genético (CONGENIA) ha permitido realizar

varios proyectos de investigación y artículos científicos.

5.5. Organización por niveles asistenciales

Además de las unidades de consejo genético en cáncer y de los laboratorios donde se realiza el

estudio genético, cuyas funciones ya se han definido, los profesionales de los diferentes niveles

asistenciales, tienen actividades que desarrollar en este programa.

Las actividades del consejo genético en cáncer hereditario se organizan en función de los

diferentes niveles asistenciales, de la siguiente manera.

• Atención primaria: Identificación de casos a remitir a la UCGC de acuerdo con los criterios

definidos para cada uno de los tumores y seguimiento de las personas que después de la

valoración por la Unidad de Consejo Genético hayan sido identificadas como de bajo

riesgo.

• Atención especializada: Identificación de casos a remitir a la UCGC en función de los

criterios definidos para cada uno de los tumores, seguimiento clínico de las personas que

después de la valoración por la Unidad de Consejo Genético hayan sido identificadas como

de medio y alto riesgo.

34

El asesoramiento a las Unidades de Consejo Genético en Cáncer para la adopción de decisiones

éticas complejas se encomienda al Consejo Asesor de Bioética de la Comunitat Valenciana.

5.6. Proceso del consejo genético: circuito asistencial

Desde cualquier centro de atención primaria o servicio hospitalario dependientes de la

Conselleria de Sanitat, los clínicos (médicos de atención primaria, cirujanos, gastroenterólogos,

ginecólogos, oncólogos, etc.) que sospechen un caso de cáncer hereditario que cumpla los

criterios de selección definidos en este programa, remitirán mediante una solicitud de

interconsulta a los pacientes y/o sus familiares a las Unidades de Consejo Genético en cáncer

(UCGC), según la sectorización establecida.

La UCGC, respetando los principios de autonomía y de privacidad, evalúa el riesgo de presentar

una mutación genética conocida, presta el apoyo psicológico necesario y, si procede, ofrece el

estudio genético. Según los resultados de éste, proporcionará asesoramiento, y recomendará, de

forma individualizada, medidas de vigilancia o acciones preventivas. Finalmente, la UCGC

emitirá un informe para el paciente, para los servicios clínicos que los remitieron y para los

servicios encargados de realizar el seguimiento y/o las acciones preventivas recomendadas. Las

Unidades de Consejo Genético además, registran los casos detectados, a través de un sistema de

información específico, que permite valorar el cumplimiento de las recomendaciones y la

evaluación del programa.

Todo este proceso se lleva a cabo en varias fases:

5.6.1. Primera fase

En la consulta de la Unidad de Consejo Genético

Se recogen los antecedentes personales y familiares para comprobar que se cumplen los criterios

de indicación del estudio genético. Se diseña el árbol genealógico de la familia que al menos

comprenda tres generaciones consecutivas (con todos los familiares, sanos y afectados, edad al

diagnóstico del cáncer, fecha y causa de muerte). Los diagnósticos de cáncer deben estar

confirmados por informes médicos y anatomopatológicos, siempre que sea posible. Mediante el

árbol familiar se valora la probabilidad de detectar en la familia una alteración en un gen de

predisposición al cáncer hereditario.

• Si no se cumplen los criterios de indicación del estudio genético, se termina la atención

informando al consultante verbalmente y por escrito sobre las medidas preventivas

generales. Se elabora un informe para su médico remitente.

• Si se cumplen los criterios para alguna de las entidades objeto de consejo genético, se

explican los objetivos y el proceso a seguir en la UCGC.

35

5.6.2. Segunda fase

En la consulta de la Unidad de Consejo Genético

El estudio del árbol familiar permite clasificar inicialmente a la familia en uno de los tres grupos

establecidos de riesgo:

1. Familias de bajo riesgo (riesgo equivalente al de la población general): reciben información

de las medidas de prevención recomendadas con carácter general.

2. Familias de alto riesgo, pero no se identifica un síndrome hereditario definido con esta

agregación familiar. Se les invita a participar en el banco de ADN, para poder analizarlo

cuando se produzcan futuros avances científicos y para lo cual deberán firmar un

consentimiento informado. Se les facilita apoyo psicológico. Se les proporciona

información de las medidas de prevención recomendadas a la población general para

aquellos tumores no relacionados con su historia familiar y de las individualizadas según su

historia familiar de cáncer.

3. Familias de alto riesgo para un síndrome hereditario definido, en el que es posible reconocer

el gen responsable. En una sesión informativa se explican conceptos básicos de genética, los

riesgos, beneficios y limitaciones de la determinación genética y el significado de los

resultados “positivo” y “negativo”. Tras esta sesión se ofrece la realización del estudio

genético:

• Cuando decidan no realizar el estudio genético se les ofrece conocer una estimación

aproximada de su riesgo y se les proporciona información sobre medidas de prevención

específicas del síndrome que se sospecha.

• Cuando acepten el estudio genético, éste se inicia en un laboratorio de biología

molecular especializado. Es deseable comenzar el estudio genético con el miembro de

la familia que tenga mayor probabilidad de ser portador (será el caso índice o primer

sujeto estudiado en la familia). En ocasiones el estudio genético puede prolongarse

varios meses debido a la complejidad de la técnica. La realización de este estudio

conlleva la firma de un consentimiento informado específico para las pruebas genéticas

que se le van a realizar. En el mismo acto se le ofrecerá un consentimiento informado

para almacenar las muestras biológicas excedentes del estudio genético en un biobanco

acreditado para un posible uso de la muestra para investigación.

5.6.3. Tercera fase

Estudio genético - Indicaciones:

El estudio de las mutaciones en los genes responsables de los síndromes que ocasionan cáncer,

está regulado en el Programa de Consejo Genético en el Cáncer (Orden de 5 de junio de 2015 de

la Conselleria de Sanitat; siendo las UCGC las encargadas de seleccionar a los sujetos/pacientes

que cumplen los criterios del Programa.

36

Las UCGC son las encargadas de extraer las muestras de sangre periférica para estudio de las

mutaciones genéticas y de proporcionar las muestras de tejido tumoral en los casos que se

precise para el estudio genético. Las muestras biológicas junto con la solicitud del estudio, el

árbol genealógico y, en su caso, las copias de estudios genéticos previos en la familia o el

individuo, se remitirán de forma prioritaria al laboratorio de referencia que efectúe los estudios

genéticos pertinentes en cada caso.

Resultados de los estudios genéticos:

El rastreo de mutaciones en los genes responsables de los síndromes de sospecha se realiza

mediante secuenciación y MLPA para la detección de mutaciones puntuales o grandes

reordenamientos. Los resultados del estudio genético se comparan con las secuencias de

referencia depositadas en Locus Reference Genomics, y las variantes genéticas detectadas se

identifican con la nomenclatura recomendada por Human Genome Variation Society. Para la

clasificación de las variantes según su significado clínico se utiliza los criterios establecidos en

las recomendaciones del Colegio Americano de Genética Médica (Ver capítulo de Metodología

de los laboratorios).

Informe de resultados del análisis genético del caso índice:

Según el resultado del rastreo de mutaciones de un caso índice éste se clasifica como positivo,

cuando se detecta una mutación patogénica responsable del síndrome o no informativo, cuando

no se detectan mutaciones causales en los genes responsables del síndrome. En este último

apartado también se incluyen los resultados en los que se ha encontrado variantes genéticas de

efecto clínico desconocido (VED), también llamadas variantes de significado incierto o no

clasificadas.

Este informe se acompaña de una descripción interpretativa de la mutación y de las

recomendaciones que se estimen pertinentes para la UCGC.

Estudio familiar

En el caso de que se detecte una mutación patogénica en el sujeto índice, es aconsejable realizar

el estudio de portadores de la mutación en los familiares de primer grado, particularmente

descendientes y en algunos casos también familiares de segundo grado. Los familiares en los

que se detecte la mutación tendrán un riesgo de padecer cáncer superior a la población general y

estimada en función del gen y la edad, y aquéllos en los que no se detecte la mutación conocida

se pueden considerar como verdaderos negativos y con un riesgo de cáncer similar al de la

población general6.

37

5.6.4. Cuarta fase

En la consulta de consejo genético

Se hace un breve recordatorio de lo comentado en la visita anterior y se actualiza el árbol

familiar, explicando los resultados del estudio genético:

• No se identifica ninguna mutación (no informativo, (VED), o significado incierto): se

explica el significado del resultado. Se les informa de las recomendaciones de prevención

individualizada en función de la historia familiar.

• Se identifica una mutación: se informa del riesgo estimado de cáncer asociado a esa

mutación. Se explican las alternativas posibles de prevención (vigilancia intensiva, cirugía

profiláctica, tratamiento médico preventivo) y se recomienda la más adecuada. El

seguimiento clínico de estas personas se realizará en su hospital de departamento,

coordinado por el especialista que en cada departamento se determine. La UCGC envía a

este especialista el informe correspondiente y mantendrá con él el contacto necesario para

actualizar y adaptar las recomendaciones de seguimiento y prevención. Se explica también

el riesgo de que existan otros familiares portadores, para que si lo desean les pongan en

contacto con la UCGC.

En cualquiera de los demás casos anteriores en los que no se ha realizado el estudio genético o

no se ha identificado ninguna mutación, desde la UCGC se elabora un informe para su médico

remitente. Se les solicita que comuniquen a la UCGC los cambios en el árbol.

Recientemente hemos identificado la necesidad de disponer de unos criterios específicos para

algunas personas con síndrome de cáncer de mama y ovario que precisan una atención rápida.

En el capítulo de cáncer de mama y ovario hereditario se describe las indicaciones y la forma de

acceso y organización del circuito preferente para las personas en las que es necesario conocer

el resultado del estudio genético lo antes posible.

38

Algoritmo 1. Circuito asistencial en las UCGC

39


1. Guidelines for quality assurance in molecular genetic testing”

(http://www.oecd.org/dataoecd/43/6/38839788.pdf). 2. Informe de Evaluación de Tecnologías Sanitarias Nº 53. Madrid. Diciembre del 2007. 3. EuroGenTest NoE: Proyecto de la Comisión Europea (2005-2010) para armonizar los estudios

genéticos. (http://www.eurogentest.org). 4. European Molecular Genetics Network (EMQN) [Mueller C, Haworth A. Draft best practice

guidelines for molecular analysis of hereditary breast and ovarian cancer. Amsterdam 2000 (Contract no. SMT4-CT98-7515).

5. Ley 14/2007, de 3 de julio, sobre Investigación Biomédica. 6. Dawson SJ, Price MA, Jenkins MA, McKinley JM, Butow PN, McLachlan SA, Lindeman GJ,

Weideman P, Friedlander ML, Hopper JL, Phillips KA. Cancer Risk Management Practices of Noncarriers Within BRCA1/2 Mutation–Positive Families in the Kathleen Cuningham Foundation Consortium for Research Into Familial Breast Cancer. JCO 2007; 26: 1-8.

41

Síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario

Preguntas a responder:

• ¿Existen recomendaciones sobre las modificaciones del estilo de vida y el riesgo de desarrollar

câncer de mama en mujeres portadoras de mutación BRCA1/2?

• ¿Cuál es el seguimiento aconsejado en mujeres con mutación BRCA1/2?

• ¿Cuál es el seguimiento aconsejado en hombres portadores de mutación BRCA1/2? ¿Se aconseja

algún seguimiento específico por el aumento del riesgo de otros tumores?

• ¿Se recomenda cirugía de mama o de ovario para diminuir el riesgo de estos tumores en mujeres

portadoras de mutación BRCA1/2?

1. Introducción

El cáncer de mama (CM) es el tumor más frecuente en la mujer, siendo el grupo de edad con

mayor prevalencia, entre los 65 y 70 años1. La historia familiar es el factor de riesgo más

importante2. Sin embargo, solo el 5-10% de los pacientes con CM presentan una mutación

heredada de uno de sus padres (de un gen dominante de predisposición al cáncer)3.

Las mutaciones germinales en los genes de alta susceptibilidad al cáncer de mama, BRCA1 y

BRCA2 (BRCA1/2), son las más frecuentemente asociadas al síndrome de cáncer de

mama/ovario hereditario (CMOH), si bien solo se detectan en un 15-20% de estas familias.

También se han descrito otros genes de alta penetrancia asociados al cáncer de mama: p53

(síndrome de Li-Fraumeni), PTEN (síndrome de Cowden) y STK11 (síndrome de Peutz-

Jeghers)4.

Durante el proceso de consejo genético hay que estimar el riesgo de ser portador de una

mutación genética, para ello se han desarrollado diferentes modelos matemáticos que pueden

respaldar la decisión de realizar un estudio genético5.

2. Método diagnóstico

2.1. Diagnóstico clínico

Se define como familia de alto riesgo de cáncer de mama/ovario hereditario aquella en la que

se han diagnosticado varios casos de CM o cáncer de ovario (CO). Para la correcta valoración

del riesgo es fundamental una historia familiar completa que incluya: información de al menos

tres generaciones de la familia (considerar la transmisión tanto por vía materna como paterna)

indicando todos los casos de cáncer; documentación que permita confirmar los diagnósticos de

cualquier neoplasia y enfermedades asociadas (si es posible, los informes anatomopatológicos),

la edad del diagnóstico y defunción, la afectación bilateral o multifocal; así como la

actualización periódica de los árboles genealógicos.

42

La indicación del estudio de mutaciones en los genes BRCA1/2 se fundamenta en que se observa

una mayor incidencia de mutación en dichos genes asociada con la historia familiar6,7.

En esta guía, siguiendo las recomendaciones de la Guidelines del National Comprenhensive

Cancer Network (NCCN)7, se han incorporado como indicaciones de estudio genético el cáncer

de ovario epitelial (COE) de alto grado no mucinoso y el CM triple negativo (TN) antes de los

50 años, con independencia de que presenten o no historia familiar, por estar asociados a una

mayor incidencia de mutaciones en los genes BRCA1/28-11. El 17,35% de CM TN (rango 6,10-

24,6) presentan mutaciones en BRCA1/2 porcentaje que incrementa al 38,12%8 (rango: 25,7-

66,0) cuando existe historia familiar8,9. Igualmente, en el COE de alto grado se han encontrado

mutaciones de BRCA1/2 en el 14-20% de los casos10,11. Esto justifica la realización de los

estudios genéticos de BRCA1/2 en los COE de alto grado, así como en cánceres primarios de la

trompa y peritoneo.

Además, se ha comprobado que la presencia de mutaciones en los genes BRCA1/2 se acompaña

de una mayor sensibilidad al cisplatino y que prolonga el intervalo libre de enfermedad en las

pacientes COE seroso de alto grado tratadas con inhibidores del PARP (Olaparib) en recaída, en

respuesta completa o parcial12.

2.1.1. Criterios para remitir a la UCGC

Las UCGC se encargan de seleccionar a los sujetos/pacientes con CM/CO familiar que cumplen

los criterios de inclusión del programa. Los criterios para el estudio genético de los genes

BRCA1/2, fundamentados en la mayor probabilidad de detectar una mutación en dichos

genes6,7, (NE 2/B) son los siguientes:

Mutación conocida BRCA1/2 en línea germinal en un familiar* Familias con un caso • CM diagnosticado antes de los 30 años, • CM bilateral antes de los 40 años (al menos uno de los tumores), • Un CM y un CO en la misma paciente, • CM TN ≤ 50 años, con o sin historia familiar, o • CO epitelial de alto grado (o trompa o primario peritoneal) no mucinoso, con o sin historia

familiar. Familias con dos casos en familiares de primer grado** • Dos casos de CM antes de los 50 años, • CM bilateral y otro caso de CM < 50 años, • Dos o más casos de CO (independientemente de la edad), • Un CM y un CO en dos familiares (independientemente de la edad), o • CM en el varón, con historia familiar de CM/CO. Familias con tres o más casos afectados, al menos dos en familiares de primer grado, con CM y CO, cáncer de páncreas o cáncer de próstata (Gleason >7), diagnosticados a cualquier edad. No considerar a los varones al contabilizar el grado de parentesco. *: En el caso que en una paciente se haya detectado una mutación BRCA a nivel somático, se investigará la mutación en línea germinal. **: Familiares de primer grado son madres, hijas o hermanas

43

2.2. Diagnóstico genético

El estudio genético de BRCA1/2 es complejo debido al gran tamaño de estos genes y a la

ausencia de zonas calientes o hot-spots donde se concentren las mutaciones y a la escasa

prevalencia de mutaciones en la población13. Por ello, es necesaria la selección de individuos

y/o familias cuya probabilidad de presentar la mutación sea mayor. Se ha establecido el

siguiente orden de prioridad para realizar el estudio genético completo en el miembro de la

familia con más posibilidad de ser portador de mutación: la mujer diagnosticada de CM y CO;

la mujer diagnosticada a edad más precoz; la mujer diagnosticada de CM bilateral; el hombre

diagnosticado de CM14. Si todos los familiares afectos de cáncer han fallecido no se realizará el

estudio genético en sanos, debido a la baja probabilidad de detectar una mutación patogénica.

Respecto a la prevalencia de mutaciones en la población española, la mayor serie publicada

consta de más 400 familias y 200 pacientes sin antecedentes familiares analizadas con distintas

técnicas15. El porcentaje mayor de mutaciones (50-70%) apareció en familias con CM y CO

donde 3 o más casos estaban afectos por alguna de las neoplasias (en familias con solo

agregación de cáncer de mama, el porcentaje observado de mutaciones fue del 10-15%).

Las mutaciones somáticas en BRCA1/2 son poco frecuentes (6%–9%)16 pero si se detectan se

debe realizar su estudio en sangre para descartar su origen germinal17.

El test genético no se recomienda en menores de 18 años ya que los tumores relacionados con

mutaciones en BRCA1/2 se desarrollan en la edad adulta18.

2.2.1. Estudio de las mutaciones en los genes asociados al síndrome de CMOH

Desde el descubrimiento de los genes de susceptibilidad al CM y CO, BRCA119 y BRCA220, se

sabe que un 5% de los CM pueden deberse a la presencia de mutaciones patogénicas en estos

genes. Las mutaciones de BRCA1/2 se han detectado entre un 15-20% de las mujeres con

historia familiar de CM y entre el 60-80% de las mujeres con historia familiar de CM y CO21.

Es por ello que la identificación de mutaciones BRCA1/2 en los casos índice constituya una

herramienta fundamental en el manejo clínico de los individuos portadores.

Las mutaciones patogénicas más frecuentes de los genes BRCA1/2 consisten en pequeñas

deleciones, inserciones o cambios de un nucleótido que afectan a los exones, y cambios de

nucleótidos en las zonas de unión intrón-exón que suelen causar la síntesis aberrante de las

proteínas BRCA1/2. La base de datos Breast Cancer Information Core (BIC,

http://research.nhgri.nih.gov/bic/) recoge más de 1.700 mutaciones puntuales patogénicas

diferentes detectadas a nivel mundial en los genes BRCA1/2. En la serie más grande en la

población española efectuada en 410 familias y 214 pacientes encontraron 60 mutaciones en

BRCA1 y 53 en BRCA2, con una prevalencia del 26,3%15.

44

Además de las mutaciones puntuales (sustituciones y pequeñas inserciones/deleciones) también

se han encontrado grandes reordenamientos genómicos (LGRs) que afectan a una gran parte de

la secuencia de los genes BRCA1/2. Los estudios efectuados en la población española indican

que la prevalencia media de estos LGRs en el gen BRCA1 en familias con CM/CO hereditario

sería del 1,4%, lo que representa el 8,2% de todas las mutaciones patogénicas identificadas para

BRCA122.

La implantación en los laboratorios de nuevas tecnologías de diagnóstico genético tales como

las plataformas de secuenciación masiva (Next Generation Sequencing, NGS) y la aplicación de

paneles multigénicos asociados a síndromes de cáncer hereditario modificará el flujo de trabajo

actual, permitiendo analizar simultáneamente pacientes con varios síndromes hereditarios

diferentes23 e incluir el estudio de otros genes de moderada penetrancia en el riesgo del CMOH

pudiendo identificar la causa genética de un 8-10% más de familias24.

El procedimiento para el estudio de mutaciones en los genes BRCA1/2 se recoge en la Figura 1.

Figura 1. Algoritmo del estudio de las mutaciones en los genes predisponentes al síndrome de cáncer CMOH

Unidades de Consejo Genético

Criterios de selección

Caso índice/Individuo con riesgo

Sangre para ADN

Estudio de mutaciones puntuales y grandes reordenamientos

CASO INFORMATIVO Se detectan

mutaciones patogénicas

CASO NO INFORMATIVO No se detectan

mutaciones patogénicas

Estudio de la mutación en la familia

Informativo Verdadero Negativo

Familia/individuo de riesgo

45

2.2.2. Riesgo de cáncer de mama y ovario en portadores de mutaciones BRCA1/2

El modelo de predisposición genética que siguen los genes BRCA1/2 es de tipo autosómico

dominante de alta penetrancia, en el que la herencia de una única mutación en alguno de estos

genes confiere un riesgo elevado de desarrollar CM o CO a lo largo de la vida (45-85% y 11-

63% para el CM y CO, respectivamente)25,26.

Se estima que el riesgo de desarrollar CM y CO se multiplica por 7 y 25 veces respectivamente,

comparado al riesgo de la población general27. En la Tabla 1 se describe la probabilidad de CM

y CO en mujeres portadoras de mutación BRCA1/228.

Los hombres tienen un aumento del riesgo de CM a lo largo de la vida del 1,2% para BRCA1 y

sobre el 8% para BRCA229.

La variabilidad en las estimaciones de penetrancia de los diferentes estudios y la heterogeneidad

en los riesgos entre los individuos, apoyan la hipótesis de la existencia de otros factores

modificadores del riesgo. Estos factores podrían ser otros genes no conocidos, o bien factores

no genéticos, relacionados con el entorno y el estilo de vida. Estos factores explicarían, además,

las diferencias de riesgo previamente comentadas entre los estudios basados en familias con

fuerte agregación familiar y los basados en registros poblacionales de cáncer.

Antoniou sugiere que pueden existir varios genes de susceptibilidad para el cáncer de mama,

frecuentes en la población pero de baja penetrancia y con efectos multiplicativos en el riesgo,

que pueden ser responsables de la agregación familiar residual no asociada a mutaciones

conocidas en BRCA1/226.

46

Tabla 1. Predicción del riesgo de cáncer de mama y ovario en portadores de mutación BRCA1/2 no afectos de cáncer (modificado de Chen y cols.)28

% riesgo de desarrollar cáncer según la edad

30 años 40 años 50 años 60 años 70 años

Edad actual

Media (95% IC) Media (95% IC) Media (95% IC) Media (95% IC) Media (95% IC)

Cáncer de mama: BRCA1

20 años 1,8 (1,4 a 2.2) 12 (9,5 a 14) 29 (24 a 35) 44 (37 a 52) 54 (46 a 63)

30 años - 10 (8,2 a 13) 28 (23 a 34) 44 (36 a 52) 54 (45 a 63)

40 años - - 20 (16 a 25) 38 (31 a 45) 49 (41 a 58)

50 años - - - 22 (18 a 27) 37 (30 a 44)

60 años - - - - 19 (15 a 24)

Cáncer de mama: BRCA2

20 años 1 (0,78 a 1.4) 7,5 (5,8 a 9,8) 21 (17 a 26) 35 (28 a 42) 45 (38 a 53)

30 años - 6,6 (5,1 a 8,6) 20 (16 a 26) 35 (28 a 42) 45 (38 a 53)

40 años - - 15 (12 a 19) 30 (24 a 36) 42 (34 a 49)

50 años - - - 18 (15 a 22) 32 (26 a 38)

60 años - - - - 17 (14 a 20)

Cáncer de ovario: BRCA1

20 años 1 (0,68 a 1,8) 3,2 (2,3 a 5,1) 9,5 (7,3 a 13) 23 (18 a 28) 39 (34 a 44)

30 años - 2,2 (1,6 a 3,4) 8,7 (6,7 a 12) 22 (18 a 27) 39 (34 a 44)

40 años - - 6,7 (5,2 a 8.9) 20 (17 a 24) 38 (33 a 41)

50 años - - - 15 (12 a 17) 34 (29 a 36)

60 años - - - - 22 (20 a 23)

Cáncer de ovario: BRCA2

20 años 0,19 (0,09 a 0,47) 0,7 (0,37 a 1,5) 2,6 (1,5 a 1,5) 7,5 (5,1 a 11) 16 (12 a 20)

30 años - 0,52 (0,28 a 1) 2,4 (1,5 a 4,2) 7,4 (5,1 a 11) 16 (12 a 20)

40 años - - 1,9 (1,2 a 3,2) 7,0 (4,8 a 10) 16 (12 a 20)

50 años - - - 5,2 (3,7 a 7,2) 14 (11 a 17)

60 años - - - - 9,8 (7,8 a 11)

47

2.2.3. Riesgo de otros tumores en portadores de mutaciones BRCA1/2

Los portadores de mutaciones en BRCA1 presentan, además de un mayor riesgo elevado de CM

y CO, una mayor predisposición a padecer cáncer de colon y de próstata30. En un estudio del

Breast Cancer Linkage Consortium, los portadores de mutación BRCA1 presentaban un

aumento del riesgo de varios tumores, entre ellos de cáncer de páncreas31 (RR=2,26), carcinoma

de endometrio (RR=2,65), cáncer de cuello de útero (RR=3,72) y de cáncer de próstata en

menores de 65 años (RR=1,82) (el riesgo de cáncer de próstata en mayores de 65 años no estaba

aumentado)32.

Los hombres con mutación en BRCA2 el riesgo de cáncer de próstata se multiplica entre 5-7

veces, el riesgo para los portadores de BRCA1 es el doble en menores de 65 años33,34. Se ha

descrito aumento de otros tumores como cáncer de páncreas (RR=3,51), cáncer de vesícula

biliar y conductos biliares (RR=4,97), estómago (RR=2,59), y melanoma maligno (RR=2,58)35.

El riesgo de estos tumores no está claramente establecido por lo que no está indicado

generalmente un seguimiento específico para un diagnóstico, dependerá de la historia

familiar30,34.

3. Medidas de reducción de riesgo tras la detección de mutacion en BRCA1/2

3.1. Seguimiento

3.1.1. Seguimiento en mujeres portadoras de mutación BRCA1/2

Estas recomendaciones están basadas en opiniones de expertos36,37. No hay ningún estudio

prospectivo aleatorizado que disminuya el riesgo de la mortalidad por cáncer en esta población.

• Autoexploración mamaria mensual postmenstrual. Los estudios en la población general no

han demostrado que sea una medida eficaz para reducir la mortalidad por CM. Se

recomienda su inicio desde los 18-20 años44,45 (NE 5/D).

• Exploración mamaria y de territorios de drenaje ganglionar por un médico experto. Se

recomienda iniciarla desde los 25 años, o 10 años antes que el diagnóstico de CM más joven

de la familia, con una periodicidad de 6-12 meses38 (NE 4/C).

• Mamografías. Debe recomendarse en dos proyecciones con periodicidad anual a partir de

los 30 años. Estudios retrospectivos sugieren una asociación entre el CM y las mamografías

antes de los 30 años39 (NE 3b/B).

• RMN mamaria es una prueba más sensible para las mujeres de alto riesgo de CM. En las

series publicadas de estudios prospectivos no-aleatorizados se observa más sensibilidad (71-

100%) que la mamografía y ecografía mamaria para la detección de cáncer de mama

hereditario. Se recomienda RMN mamaria anual desde los 25 años. Deberán realizarse entre

el día 7-15 del ciclo menstrual en mujeres premenopáusicas38,40-42 (NE 2a/B).

48

• Si no se pudiese realizar RMN mamaria se deberá realizar ecografía mamaria desde los 25

años36 (NE4/C).

• La asociación de la mamografía a la RMN aumenta la detección de cáncer de mama. La

mamografía y la RMN se pueden realizar al mismo tiempo de forma anual o de forma

alternante cada 6 meses38,40-42 (NE 2a/B).

• El cribado para CO en la población general es poco eficaz. Para una mujer portadora de

mutaciones BRCA1/2, no existen estudios que revelen el beneficio del programa de

seguimiento43-45.

Antes de la cirugía reductora de riesgo se recomienda exploración ginecológica con

ecografía transvaginal (preferiblemente del día 1-10 del ciclo en mujeres premenopáusicas)

y determinación sérica de CA 125 (preferiblemente después del día 5 del ciclo en mujeres

premenopáusicas) con una periodicidad semestral para las mujeres con mutación BRCA

desde los 30 años. Sólo debe recomendarse en mujeres que no desean cirugía de reducción

de riesgo o hasta el momento de realizarla debido a que claramente es inferior37 (NE 4/C).

3.1.2. Seguimiento clínico en varones portadores de mutaciones en BRCA1/2

En varones portadores de mutación en el gen BRCA2, el riesgo de CM es del 6-7%. Las

recomendaciones actuales son la autoexploración mensual desde los 35 años. No hay datos que

justifiquen mamografía anual36,37 (NE 5/D).

Dado el aumento de riesgo de cáncer de próstata en portadores de mutación BRCA2, se

recomienda cribado de cáncer de próstata con examen rectal y PSA anual a iniciar entre los 40-

45 años46 (NE 4/C).

3.1.3. Otros seguimientos en portadores de mutaciones en BRCA

No hay evidencia basada en estudios clínicos de seguimiento para prevenir otros tumores

asociados a BRCA1/2. En base al aumento del riesgo se puede recomendar en portadores de

mutación en BRCA2:

• Examen de la piel y fondo de ojo por el riesgo de melanoma36,37 (NE 5/D).

• Ecografía endoscópica o RMN pancreática en familias con al menos un caso de cáncer de

páncreas de primer o segundo grado, desde los 50 años o 10 años antes del caso más joven

de la familia. Si es posible incluir en ensayos clínicos47 (NE 5/D).

• En general se recomienda adoptar medidas de seguimiento en base a los antecedentes

oncológicos familiares36,37 (NE 5/D).

49

3.1.4. Seguimiento en mujeres de alto riesgo de cáncer de mama sin detectar mutación en

la familia (“resultado del estudio no informativo”)

En las mujeres con alto riesgo de CM hereditario en las que tras realizarse el estudio genético no

se ha detectado ninguna mutación patogénica (resultado No Informativo), las medidas de

seguimiento clínico y radiológico se decidirán teniendo en cuenta los antecedentes de CM/CO

en la familia y la edad de diagnóstico. El seguimiento ginecológico no parece necesario en las

familias sin mutación en BRCA1/2 y sin antecedentes familiares de CO ya que el riesgo es

similar al de la población general. Estos casos posiblemente se asocien a mutaciones en genes

aún no identificados que no incrementan el riesgo de CO.

Respecto a la vigilancia mamaria en estas mujeres con RMN, según las guías de la American

Cancer Society (ACS) se debe ofrecer vigilancia con RMN mamaria a aquellas mujeres que

presenten un riesgo de CM mayor del 20-25%, calculado según los métodos BRCAPRO o

BOADICEA. Se recomienda mamografía y RMN anual iniciando unos 5 años antes de la edad

más precoz del CM diagnosticado en la familia48 (NE 4/C).

Las mujeres con CM de familias de alto riesgo (definido como 2 mujeres con cáncer de mama

familiares de 1º grado y ambas menores de 50 años o 3 mujeres familiares de 1º grado

independientemente de la edad) en las que no se ha detectado mutación patogénica presentan

aumento del riesgo de cáncer de mama contralateral (17,2% a los 25 años vs 7% en la población

general). Sobre todo en mujeres con diagnóstico de cáncer de mama antes de los 40 años (28,4%

a los 25 años). En estas mujeres diagnosticadas de CM antes de los 40 años se recomienda

valorar añadir a la mamografía una RMN anual48,49.

Respecto a la cirugía reductora de riesgo de CM/CO, los principales estudios se han realizado en

mujeres con mutación BRCA1/2, por lo que no hay datos suficientes para recomendarla en

mujeres de alto riesgo de CM sin mutación detectada. El algoritmo 1 muestra el flujo en la

toma de decisiones referentes al CMOH.

3.2. Quimioprevención

3.2.1. Quimioprevención del cáncer de mama

Muchos estudios observacionales sugieren que tamoxifeno reduce el riesgo de CM contralateral

en mujeres portadoras de mutación BRCA1/2 cuyo cáncer de mama expresa receptores

hormonales50,51. No hay evidencias respecto a la administración de un tratamiento hormonal

adyuvante diferente a los tumores sin mutación en BRCA1/2, por lo tanto el tratamiento

adyuvante se administrará independientemente del estado de BRCA1/2.

Los estudios con SERMs (tamoxifeno, raloxifeno) o inhibidores de aromatasa como prevención

primaria en mujeres con mutación BRCA1/2 son muy limitados. Se podría aconsejar el uso de

tamoxifeno aunque su nivel de evidencia es bajo50,51 (NE 4/C).

50

3.2.2. Quimioprevención del cáncer de ovario

El uso previo de anticonceptivos orales ha demostrado ser protector frente al CO con una

reducción del riesgo del 40-60%, y se podría considerar para disminuir el riesgo de CO52 (NE

2b/B). Sin embargo, no está claro si podría aumentar el riesgo de CM en portadores de mutación

en BRCA1/2 según otros estudios52,53. Debido a la recomendación de salpingo-ooforectomía

antes de los 40 años para disminuir el riesgo de CO y la baja probabilidad de CO antes de esta

edad no se recomienda su uso.

3.3. Cirugía reductora de riesgo

3.3.1. Cirugía reductora de riesgo de cáncer de mama

3.3.1.1. Cirugía reductora de riesgo de cáncer de mama en mujeres sanas portadoras de

mutación BRCA1/2

La mastectomía bilateral es el método más eficaz para disminuir el riesgo de CM en mujeres

portadoras de mutación en los genes BRCA1/2. La disminución del riesgo está en torno al 90%

dependiendo fundamentalmente del tipo de cirugía54,55. Los estudios son principalmente

retrospectivos, pero también hay prospectivos con más de 10 años de seguimiento. No hay

estudios aleatorizados. No hay datos sobre aumento en la supervivencia.

No existe unanimidad en la técnica quirúrgica, se dispone de dos opciones: la mastectomía

simple o total (la variante denominada mastectomía ahorradora de piel: skin-

sparingmastectomy) y la mastectomía subcutánea. Se recomienda la mastectomía ahorradora de

piel con o sin preservación del complejo areola-pezón ya que deja menos tejido glandular que la

mastectomía subcutánea y el resultado estético es mejor que la mastectomía total.

La posibilidad de detectar un CM oculto durante la intervención quirúrgica es menor del 5% por

lo que no está indicada la biopsia del ganglio centinela de forma rutinaria.

Tras realizar una mastectomía bilateral profiláctica, la reconstrucción de la mama se efectúa

generalmente en la misma intervención quirúrgica (reconstrucción inmediata), ya que permite

utilizar la misma incisión de la mastectomía ahorradora de piel preservando el envoltorio

cutáneo de la mama, minimizando las cicatrices en la mama y mejorando su contorno y

simetría56.

La decisión de realizar una mastectomía bilateral reductora de riesgo y el momento de su

realización es muy compleja. Se debe ofrecer como una opción preventiva, no como una

recomendación directiva, y es preciso que si la mujer decide realizarse esta intervención sea

fruto de una decisión madurada, reflexiva y bien informada.

En mujeres sanas con CM y mutación BRCA1/2 se puede recomendar la mastectomía bilateral

para disminuir el riesgo de CM54,55 (NE 2a/B).

51

3.3.1.2. Cirugía reductora de riesgo de cáncer de mama contralateral en mujeres

previamente diagnosticadas de cáncer de mama y portadoras de mutación BRCA1/2

Estudios retrospectivos y prospectivos con largo seguimiento han demostrado una disminución

significativa en la disminución del riesgo de CM contralateral, y dos estudios han demostrado

una reducción significativa en el riesgo de muerte relacionado con el CM. La mayoría de estos

estudios incluyeron mujeres menores de 50 años en el momento de la cirugía y con antecedente

de CM en estadio I-II. En mujeres con antecedentes de CM se puede valorar la mastectomía

contralateral profiláctica sobre todo en estadios precoces55 (NE 2a/B).

3.3.1.3. Cirugía reductora de riesgo de cáncer de mama en mujeres recién diagnosticadas

de cáncer de mama y portadoras de mutación BRCA1/2

Las mujeres diagnosticadas de CM asociadas a mutación en BRCA1/2 tienen un aumento del

riesgo de cáncer ipsilateral y contralateral, por lo que podría considerarse la mastectomía

bilateral, incluso si son candidatas a un tratamiento quirúrgico conservador57. El riesgo de CM

contralateral depende de edad del diagnóstico del cáncer inicial, con un aumento claro en las

mujeres más jóvenes. En mujeres con mutación BRCA1/2 recién diagnosticadas de CM hay que

considerar la mastectomía bilateral si son jóvenes58,59 (NE 2a/B).

3.3.1.4. Cirugía reductora de riesgo de cáncer de mama en mujeres con antecedentes de

cáncer de ovario portadoras de mutación BRCA1/2.

En mujeres diagnosticadas de CO asociado a mutación en BRCA1/2 la principal causa de

mortalidad a los 5 años es el CO. La decisión de una mastectomía para disminuir el riesgo debe

ser valorada de forma cuidadosa y dependiendo del pronóstico de cada paciente. En mujeres con

mutación BRCA1/2 y CO sólo hay que considerar la mastectomía profiláctica en largas

supervivientes60 (NE 2a/B).

3.3.1.5. Seguimiento tras la cirugía reductora de riesgo de cáncer de mama

Si hay antecedentes de CM y mastectomía se recomienda RMN anual. Si no hay antecedente de

CM no hay recomendación clara respecto al seguimiento. Si se ha preservado el pezón, debido

al tejido mamario residual, se recomienda RMN mamaria o ecografía37 (NE 5/D).

3.3.2. Cirugía reductora de riesgo de cáncer de ovario: Salpingooforectomía bilateral

La salpingooforectomía bilateral reduce significativamente el riesgo de CO (entre 80-90%) en

mujeres sanas y diagnosticadas de CM en estadio precoz con mutación en los genes BRCA1/2.

Esta reducción del riesgo de cáncer reduce la mortalidad global61,62 (NE 1a/A).

La edad aconsejada dependerá de la historia familiar y el tipo de mutación. En las mujeres

portadoras de mutación en BRCA1 el riesgo antes de los 40 años es del 1.5% y entre los 40-49

52

años del 3.8%. En las mujeres con mutación BRCA2 el riesgo antes de los 50 años es del 1%.

Debe considerarse la cirugía preventiva entre los 35-40 años una vez se hayan completado sus

deseos reproductivos en mujeres con mutación en BRCA1 y entre los 40-45 años en las

portadoras de mutación en BRCA261,62. Durante las salpingooforectomías profilácticas se

descubrieron como hallazgos incidentales un 2,5% de CO en estadios precoces.

La eficacia de la salpingooforectomía reductora de riesgo no es absoluta, ya que persiste un

riesgo marginal de aparición de un carcinoma peritoneal primario. No hay datos sobre si es

necesario un seguimiento específico tras la cirugía reductora de riesgo, por lo que no se

recomienda de forma general37 (NE 5/D). No se recomienda realizar sólo salpinguectomía

porque no hay datos de su eficacia. Está siendo evaluada en ensayos clínicos63.

Después de esta cirugía, se pueden presentar problemas relacionados con la menopausia como

síntomas vasomotores, disminución de la libido y sequedad vaginal. Se pueden prescribir

lubricantes vaginales. Respecto a los síntomas relacionados con la menopausia, hay estudios

que indican que la utilización de tratamiento hormonal durante un corto periodo de tiempo es

seguro en mujeres sanas portadoras de mutación BRCA1/264 (NE 3b/B). Sin embargo, no hay

datos seguros sobre su uso en mujeres con antecedentes de cáncer de mama.

Los datos de utilización de estrógenos tópicos vaginales y su posible absorción sistémica no

son claros, por lo que se podría utilizar con precaución.

Hay que cuidar de la salud ósea y recomendar dieta con calcio y vitamina D, así como hacer

ejercicio físico de forma regular.

3.4. Dieta y estilo de vida

El ejercicio físico regular y el mantenimiento de un peso parecen reducir el riesgo de CM en

portadoras de mutación en BRCA1/265. Hay numerosos estudios que sugieren que la lactancia

materna podría reducir el riesgo de CM en las mujeres portadoras de mutación. También se

debería evitar el tratamiento hormonal sustitutivo por su posible relación con el aumento del

riesgo de CM. Por último, estudios epidemiológicos en la población general muestran evidencia

de que el abuso del alcohol se asocia a un mayor riesgo de CM, por lo que se puede recomendar

la moderación en el consumo de alcohol en estas mujeres66 (NE 4/C).

3.5. Tratamiento quimioterápico en mujeres con CM/CO y mutación BRCA1/2

Hoy en día hay que ofrecer la misma quimioterapia que en las mujeres que no tienen mutación.

Se está investigando en ensayos clínicos el papel de los inhibidores del PARP (poli (ADP-

ribosa) polimerasa).

Respecto al CO asociado a mutación en BRCA1/2, recientemente se ha aprobado el tratamiento

con olaparib en monoterapia para el tratamiento de mantenimiento de pacientes con CO epitelial

53

seroso de alto grado, trompa de Falopio, o peritoneal primario, con mutación BRCA1/2, sensible

a platino y en recaída67.

54

Algoritmo 2. Diagnóstico genético y seguimiento del síndrome CMOH

55

Recomendaciones de remisión a UCGC Nivel de evidencia


Mujeres con alto riesgo de cáncer de mama Mutación conocida BRCA1/2 en línea germinal en un familiar o a nivel somático en una paciente

2 B

Familias con un caso - Cáncer de mama diagnosticado antes de los 30 años, - Cáncer de mama bilateral antes de los 40 años (al menos uno de los tumores), - Un cáncer de mama y un cáncer de ovario en la misma paciente, - Cáncer de mama TN ≤ 50 años, con o sin historia familiar, o - Cáncer de ovario epitelial de alto grado (o trompa o primario peritoneal) no mucinoso, con o sin historia familiar Familias con dos casos en familiares de primer grado - Dos casos de cáncer de mama antes de los 50 años, - Cáncer de mama bilateral y otro caso de cáncer de mama < 50 años,, - Dos o más casos de cáncer de ovario (independientemente de la edad), - Un cáncer de mama y un cáncer de ovario en dos familiares (independientemente de la edad), o - Cáncer de mama en el varón, con historia familiar de CM/CO. Familias con tres o más casos afectados, al menos dos en familiares de primer grado, con CM, CO, cáncer de páncreas y/o cáncer de próstata (Gleason >7), diagnosticados a cualquier edad

Recomendaciones de quimioprevención Nivel de evidencia


Quimioprevención en cáncer de mama Los estudios con SERMs (tamoxifeno, raloxifeno) o inhibidores de aromatasa como prevención primaria en mujeres con mutación BRCA1/2 son muy limitados. Se podría aconsejar el uso de tamoxifeno.

4 C

Quimioprevención en cáncer de ovario El uso previo de anticonceptivos orales ha demostrado ser protector frente al CO con una reducción del riesgo del 40-60%, y se podría considerar para disminuir el riesgo de CO.

2b B

56

Recomendaciones de seguimiento Nivel de evidencia


Mujeres con alto riesgo de cáncer de mama Instrucción y educación en la autoexploración mamaria mensual postmenstrual. Se recomienda su inicio desde los 20 años.

5 D

Exploración mamaria y de territorios de drenaje ganglionar efectuada por un médico experto en dicha exploración. Se recomienda iniciarla desde los 25 años, con una periodicidad de 6 meses.

4 C

Realización de mamografías en dos proyecciones con periodicidad anual a partir de los 30-35 años (10 años antes del diagnóstico más joven de la familia)

3b B

Realización sistemática de RMN mamaria anual dentro del programa de seguimiento a todas las mujeres con mutación BRCA1/2 desde los 25-30 años. Deberán realizarse entre el día 7-15 del ciclo menstrual en mujeres premenopáusicas. La mamografía y la RM mamaria se pueden hacer al mismo tiempo de forma anual o de forma alternante cada 6 meses.

2a B

Realizar ecografía mamaria desde los 25 años si no se pudiese realizar RMN mamaria.

4 C

La mamografía y la RMN se pueden realizar al mismo tiempo de forma anual o de forma alternante cada 6 meses.

2a B

Realización de exploración ginecológica con ecografía transvaginal (preferiblemente del día 1-10 del ciclo en mujeres premenopáusica) y determinación sérica de CA 125 (preferiblemente después del día 5 del ciclo en mujeres premenopáusicas) con una periodicidad semestral para las mujeres con mutación BRCA1/2+ desde los 30 años sólo debe recomendarse en mujeres que no desean cirugía de reducción de riesgo o hasta el momento de realizarla debido a que claramente es inferior.

4 C

Varones Autoexploración mensual desde los 35 años. No hay datos para recomendar mamografía.

5 D

Cribado de cáncer de próstata con examen rectal y PSA anual a iniciar entre los 40 años.

4 C

Otros seguimientos Examen de la piel y fondo de ojo por el riesgo de melanoma.

5 D

Ecografía endoscópica o RM pancreática en familias con al menos un caso de cáncer de páncreas de primer o segundo grado, desde los 50 años o 10 años antes del caso más joven de la familia.

5 D

En general se recomienda adoptar medidas de seguimiento en base a los antecedentes oncológicos familiares.

5 D

Mujeres con alto riesgo de cáncer de mama sin detectar mutación en la familia (Resultado no informativo) Vigilancia con RMN mamaria a aquellas mujeres que presenten un riesgo de CM mayor del 20-25%, calculado según los métodos BRCAPRO o BOADICEA. Mamografía y RMN anual iniciando unos 5 años antes de la edad más precoz del CM diagnosticado en la familia.

4 C

57

Recomendaciones de cirugía reductora de riesgo Nivel de evidencia


En mujeres sanas con mutación en BRCA1/2 se recomienda la cirugía de reducción de riesgo de cáncer de mama mediante mastectomía ahorradora de piel con o sin preservación del pezón (debe valorarse la biopsia de pezón). Valorar la posible repercusión psicológica.

2a B

En mujeres con antecedentes de cáncer de mama se puede valorar la mastectomía contralateral profiláctica sobre todo en estadios precoces.

2a B

En mujeres con mutación BRCA1/2 recién diagnosticadas de cáncer de mama hay que considerar la mastectomía bilateral si son jóvenes.

2a B

En mujeres con mutación BRCA1/2 y cáncer de ovario sólo hay que considerar la mastectomía profiláctica en largas supervivientes.

2a B

La salpingooforectomía bilateral reduce significativamente el riesgo de cáncer de ovario en mujeres sanas y diagnosticadas de cáncer de mama en estadio precoz con mutación en los genes BRCA1/2. Esta reducción del riesgo de cáncer reduce la mortalidad global.

1a A

Recomendaciones de seguimiento tras cirugía reductora de riesgo Nivel de evidencia


Tras cirugía de mama Si hay antecedente de cáncer de mama se recomienda RNM anual. Si no hay antecedente de cáncer de mama y se ha preservado el pezón o no se ha realizado mastectomía subcutánea se recomienda seguimiento clínico y RNM mamaria anual.

5 D

Tras salpingooforectomía No está claro si hay que realizar algún seguimiento específico.

5 D

Hay estudios que indican que la utilización de tratamiento hormonal durante un corto periodo de tiempo es seguro en mujeres sanas portadoras de mutación BRCA1/2.

3b B

Recomendaciones de dieta y estilo de vida Nivel de evidencia


Mujeres con alto riesgo de cáncer de mama Reducir la ingesta calórica total, evitar la obesidad, realizar ejercicio físico con regularidad, y moderar el consumo de alcohol.

4 C

58

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62

Cáncer de colon hereditario no polipósico (síndrome de Lynch)


• ¿Cuáles son los criterios de estudio genético del síndrome de Lynch? • ¿Debe practicarse cirugía profiláctica en mujeres con síndrome de Lynch? • ¿Existen opciones de quimioprevención en pacientes con síndrome de Lynch? • ¿Cuáles son las medidas de reducción de riesgo tras la detección de mutación en pacientes con

síndrome de Lynch?

1. Introducción

El Síndrome de Lynch (SL) es la causa más frecuente de cáncer colorrectal (CCR) y de cáncer

de endometrio (CE) hereditarios, y causa del 1-3% de todos los CCR1 y casi un 5% de los CE2.

El cribado de pacientes a riesgo permite la prevención secundaria, disminuir la mortalidad por

cáncer y reducir la necesidad de tratamientos más agresivos. El SL se produce por mutaciones

en línea germinal de los genes reparadores de los errores de tipo apareamiento (mismatch

repair, MMR) del ADN presentando una herencia autosómica y dominante1. La pérdida de

funcionalidad de los genes MMR condiciona una alta tasa de mutaciones especialmente en

secuencias repetitivas (microsatélites), que da lugar a la inestabilidad de microsatélites (IMS)

característica de los tumores generados en los tumores del SL. La principal manifestación

clínica es el CCR3. Se han definido unos criterios clínicos para la identificación de estos

pacientes: Criterios de Amsterdam I y II4, y Criterios de Bethesda revisados5.

El riesgo de CCR a lo largo de la vida es variable y depende del sexo y del gen MMR mutado6-9.

Las mutaciones en MLH1 y MSH2 confieren un riesgo de CCR entre 22-74%. La media de edad

al diagnóstico es 44-61 años, mientras que en los casos esporádicos son 69 años8. La mayoría de

los CCR se localizan en colon proximal (60-80%) frente al 30% en los tumores esporádicos2,8.

Pacientes con SL sometidos a cirugía conservadora presentan una frecuencia elevada de CCR

metacrónicos (16% a los 10 años; 41% a los 20 años)10. La lesión precursora es un adenoma que

en ocasiones puede ser plano. Los pacientes de SL desarrollan menos adenomas colorrectales

que los pacientes con poliposis atenuadas (menos de 3 a los 30 años y menos de 6 a los 50

años). Los adenomas suelen presentar histología vellosa y displasia de alto grado, características

de alto riesgo de malignización, y su evolución a carcinoma está más acelerada (unos 3 años)

que en tumores esporádicos (entre 10-15 años)11. Suelen ser adenocarcinomas pobremente

diferenciados, con células en anillo de sello, mucinosos, con linfocitos infiltrantes y

peritumorales, y patrón similar a la enfermedad de Crohn12. La supervivencia global de los

63

pacientes con SL es mayor que la de los pacientes con CCR esporádico13. Los pacientes con SL

presentan además un elevado riesgo de desarrollar otros tumores extracolónicos. El riesgo de

CE en mujeres portadoras de mutación es de un 54% para MLH1 y MSH2, de un 71% en MSH6

y un 15% en PMS2. Tienen riesgo incrementado de padecer carcinomas uroteliales de uréter, de

pelvis renal, de vejiga (incidencia especialmente alta en portadores de mutación en el gen

MSH2)14, de ovario, de estómago, de vías biliares, glioblastomas, de adenomas y carcinomas

sebáceos de la piel6-9,15-16, y de cáncer de páncreas17. Se ha descrito un pequeño incremento de

riesgo absoluto de cáncer de mama (18%) pero no ha sido confirmado en la mayoría de estudios

de registros15. También se ha descrito mayor riesgo relativo de cáncer de próstata (RR=2,11-

3,67)18. Algunos signos fenotípicos del SL pueden ser manchas de café con leche, tumores de

las glándulas sebáceas de la piel y queratoacantomas que corresponden a subtipos clínicos del

propio SL29.



2.1.1. Criterios para remitir a las UCGC

2.1.1.1. Criterios clínicos

Se debe evaluar la historia personal y familiar del paciente, y remitir si cumple los criterios de

Amsterdam o de Bethesda. Los diagnósticos de cáncer deben estar confirmados

histopatológicamente.

Criterios de Amsterdam II4 (se deben cumplir todos)

1. Al menos tres familiares afectados de CCR o con un cáncer asociado al SL: CE, gástrico,

ovario, SNC, intestino delgado, uréter o pelvis renal. Uno de los afectados deberá ser

familiar de primer grado de los otros dos.

2. Al menos dos generaciones sucesivas deben estar afectadas.

3. Al menos un tumor deberá ser diagnosticado antes de los 50 años de edad.

4. La Poliposis Adenomatosa Familiar (PAF) debe de ser excluida.

Tienen sensibilidad del 22% y especificidad del 98% para el diagnóstico de SL20.

64

Criterios de Bethesda revisados5 (un solo criterio es suficiente)

1. CCR diagnosticado en un paciente de < 50 años de edad.

2. Presencia de CCR sincrónico o metacrónico, o de otros tumores relacionados con el SL,

independientemente de la edad.

3. CCR con característica histológica sugestiva de IMS alta en un paciente de < 60 años de

edad.

4. Paciente con CCR y un familiar de primer grado con un tumor relacionado con el SL, uno

de los cánceres diagnosticado antes de los 50 años.

5. Paciente con CCR con dos o más familiares de primer o segundo grado con un tumor

relacionado con el SL, independientemente de la edad.

La sensibilidad es 82% y la especificidad 77% 20.

2.1.1.2. Modelos predictivos

Existen varios modelos clínicos predictivos para determinar la probabilidad de detectar

mutaciones en MLH1, MSH2, MSH6, todos ellos han demostrado tener un rendimiento superior

a los criterios clínicos8.

• MMRpro: incluye estudio molecular de proteínas MMR. Indica riesgo de futuros cánceres

en portadores de mutación presintomáticos. Sensibilidad 89%, especificidad 85%20-21.

• PREMM 1,2,6 : Sensibilidad 90%, especificidad 67%20-21. Coste-eficiente para realización de

estudio genético con umbral del 5%.

• MMRpredict: Sensibilidad 69%, especificidad 90%21.

2.1.1.3. Análisis del tumor

El estudio del tejido tumoral aporta información de forma rápida y asequible, y permite

seleccionar los casos para ulterior diagnóstico genético. Los tumores del SL tienen pérdida de

expresión de una o más de las proteínas MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2, detectable mediante

estudio inmunohistoquímico (IHQ). Los valores de sensibilidad y especificidad para detectar SL

por IHQ son del 83% y 89%, respectivamente. También se puede realizar estudio de la IMS

mediante PCR y análisis de fragmentos, con sensibilidad del 85% y especificidad 90%8. La

mayoría de tumores colorrectales o de endometrio que presentan IMS tienen un origen

esporádico. Generalmente, esto ocurre por pérdida de expresión de MLH1 debida a la

hipermetilación somática de su promotor (alrededor del 12% de los CCR esporádicos)22, aunque

65

también puede ocurrir por mutación bialélica somática de MLH1, MSH2 y MSH623. La

presencia de metilación de MLH1 en tumor sugiere un origen esporádico, con dos excepciones:

• La posibilidad de metilación constitutiva o epimutación de MLH1. En estos casos, si se

cumplen los criterios de Bethesda, se recomienda el estudio de metilación de MLH1 en

sangre para descartar dicha epimutación. Si no se cumplen los criterios de Bethesda, no

estaría indicado el estudio de metilación en sangre debido a la ínfima prevalencia de esta

condición en pacientes que no cumplen dichos criterios24.

• La posibilidad de que la metilación de MLH1 se presente como segundo evento inactivante

en casos con mutación en línea germinal. Esta situación ha sido descrita hasta en un 15% de

los tumores colorrectales en SL22.

Otro marcador molecular que permite establecer un origen esporádico del cáncer colorrectal en

aquellos casos con IMS y pérdida de proteínas MMR es la mutación somática V600E en el gen

BRAF. Su presencia en el tumor es una fuerte evidencia en contra de la presencia de SL24 Este

marcador se utiliza exclusivamente en CCR porque la frecuencia de mutaciones BRAF en CE es

muy baja2.

Cribado universal de los tumores. Estudios poblacionales muestran hasta un 28% de casos con

diagnóstico genético de SL que no cumplen los criterios clínicos25. Numerosos estudios han

abordado el análisis comparativo de coste eficacia del cribado universal de los tumores del SL

versus el cribado con criterios clínicos. En general, se considera que existe suficiente evidencia

para ofrecer una estrategia de detección de SL en todos los pacientes con CCR y CE26. El

cribado universal de estos tumores es recomendado. Su desarrollo e implementación requiere de

la cooperación, comunicación y coordinación efectiva de los diferentes profesionales implicados

en el proceso, que aseguren la identificación de los pacientes con sospecha de SL, informen de

los resultados y remitan de los pacientes para un adecuado asesoramiento genético27 (NE 2b/B).


2.2.1. Estudio de las mutaciones en los genes asociados al SL

La causa del SL es la mutación en línea germinal de uno de los genes MMR (MLH1, MSH2,

MSH6 y PMS2). Las mutaciones pueden ser puntuales o grandes deleciones o inserciones que

pueden afectar a cualquier parte del gen. Una situación especial la constituye las deleciones de

la región terminal del gen EPCAM que no es un gen MMR, pero se localiza a unas 17 Kb del

promotor del gen MSH2. Como consecuencia se afecta el promotor de MSH2 y se silencia su

expresión. Esto implica la pérdida de función reparadora que da lugar a un fenotipo clínico muy

similar al SL1,28. Alrededor del 10% de casos con pérdida de expresión de MSH2 y MSH6

presentan deleciones de EPCAM29.

66

Los detalles técnicos de los análisis de (epi) mutaciones en línea germinal vienen recogidos en

el capítulo de Metodología de los laboratorios. Los algoritmos 3 y 4 muestran el flujo en la toma

de decisiones referentes al SL.

2.2.2. Riesgo de cáncer de colon en portadores de mutaciones

Tabla 2. Riesgo acumulado a 70 años de CCR según gen mutado8

Gen

Riesgo (%)

Rango medias edad al diagnóstico

Esporádico 5,5 69

MLH1, MSH2 Hombre 27-74 Mujer 22-53

27-46

MSH6 Hombre 22 Mujer 10

54-63

PMS2 Hombre 20 Mujer 15

47-66

Adaptado de: Giardiello FM, et al. Gastroenterol. 2014

2.2.3. Riesgo de otros tumores en portadores de mutación

Tabla 3. Riesgo acumulado a los 70 años de cáncer extracolónico8

Cáncer Riesgo

poblacional (%)

Riesgo S. Lynch (%)

Edad al Diagnostico (años)

Endometrio MLH1, MSH2 MSH6 PMS2

2,7

14-54 17-71

15

65 48-62 54-57

49 Estómago <1 0,2-13 49-55 Ovario 1,6 4-20 43-45 Tracto hepatobiliar <1 0,02-4 54-57 Tracto urinario <1 0,2-25 52-60 Intestino delgado <1 0,4-12 46-49 Sistema nervioso central <1 1-4 50 Glándulas sebáceas <1 1-9 nc Páncreas 1,5 0,4-4 63-65 Próstata 16,2 9-30 59-60 Mama 12,4 5-18 52

nc no comunicado. Adaptado de: Giardiello FM, et al. Gastroenterol. 2014

67

2.3. Diagnóstico diferencial de subtipos clínicos y otros síndromes de predisposición a

CCR.

Terminología y diagnóstico diferencial

• Síndrome de Lynch: .presencia de una mutación patogénica en línea germinal en alguno de

los genes MMR (MLH1, MSH2, MSH6 ó PMS2) o en el gen EPCAM.

• Síndrome de Muir-Torre: pacientes o familias con SL y adenomas o carcinomas sebáceos

y/o queratoacantomas. Pueden ser originados por mutaciones en cualquiera de los genes

MMR, siendo en MSH2 las más frecuentes.

• Síndrome de Turcot: pacientes o familias que presentan CCR y tumores cerebrales. Puede ser

SL (asociados a glioblastomas), pero también Poliposis Adenomatosa Familiar (asociados a

meduloblastomas) por mutación en APC.

• Síndrome de Deficiencia Constitucional de MMR: paciente con mutaciones bialélicas en

línea germinal de genes MMR. Presenta manchas café con leche, CCR y otros cánceres del

SL en infancia y adolescencia, oligopoliposis intestinal (delgado, colon), tumores SNC y

neoplasias hematológicas19.

• Síndrome de Lynch por epimutación en línea germinal: paciente con inactivación de MLH1

por metilación del promotor en múltiples tejidos. No siempre tiene herencia mendeliana ya

que la metilación puede ser reversible en el proceso de gametogénesis. Suele cumplir algún

criterio de Bethesda, el tumor presenta IMS y pérdida de MLH1 por IHQ, con presencia de

hipermetilación de MLH1 somática y constitucional, sin mutaciones puntuales ni grandes

reordenamientos. Presentan uno o múltiples tumores del SL a edades tempranas. Ocurre en

el 10-15% de casos con hipermetilación.

• Síndrome de Lynch-like: paciente con deficiencia funcional en el sistema MMR en tumor,

excluyendo el posible origen esporádico (no BRAF mutado y no metilación de MLH1 en los

casos con pérdida de expresión de MLH1) y sin mutación detectada en línea germinal30. Al

menos la mitad de estos casos responden a mutaciones somáticas bialélicas en el tumor23.

En ocasiones, la deficiencia de MMR puede ser secundaria a una alteración en línea

germinal en genes no MMR, como MUTYH31. Se debe valorar la historia familiar para

determinar el riesgo.

• Cáncer Colorrectal Hereditario No Polipósico: familias que cumplen criterios de

Amsterdam I ó II8.

• Cáncer Colorrectal Familiar Tipo X: familias que cumplen criterios de Ámsterdam I, cuyos

tumores no presentan IMS ni pérdida de expresión de proteínas MMR. Puede deberse a

alteraciones genéticas no relacionadas con el sistema MMR. La edad de diagnóstico del

CCR suele ser más avanzada que en el SL, el riesgo de CCR es 2,3 veces mayor que el de la

68

población general, más frecuentes en colon izquierdo y recto, y no tienen tumores múltiples

ni presentan neoplasias extracolónicas32.

El CCR no es una manifestación exclusiva del SL sino que puede presentarse en otros

síndromes de predisposición hereditaria a cáncer como la poliposis familiar asociada a MUTYH

(MUTYH), poliposis juvenil, poliposis asociada a déficits de polimerasas (POLD1, POLE), el

síndrome de Cowden (PTEN), el síndrome de Peutz-Jeghers (STK11), o incluso el síndrome de

cáncer de mama y ovario hereditario (BRCA1, BRCA2), o el síndrome de Li-Fraumeni (TP53).

El uso de paneles de genes múltiples permitirá mejorar el diagnóstico genético33.

3. Medidas de reducción de riesgo

3.1. Seguimiento

Cáncer colorrectal

El cribado mediante colonoscopia reduce la mortalidad por CCR (65-72%), y reduce la

incidencia de CCR34. La colonoscopia cada 2 años evita el desarrollo de CCR o permite su

diagnóstico más precoz, comparando con intervalos más largos35,36. En portadores de mutación

en MSH6 y PMS2 el riesgo de CCR es menor y la edad al diagnóstico más tardía, por lo que se

recomienda empezar a los 30 y 35 años respectivamente, a menos que en la familia haya casos

diagnosticados más jóvenes. Las guías norteamericanas y europeas, y los consensos de expertos

recomiendan colonoscopia cada 1-2 años, desde los 20-25 años, o 2-5 años antes que el caso

más joven de CCR diagnosticado en la familia 8-37-40. (NE 2b/B).

Cáncer de endometrio

Se propone cribado anual mediante examen ginecológico, ecografía transvaginal, aspirado

endometrial, y determinación de CA 125. La reducción de la mortalidad es difícil de demostrar

porque la mayoría de pacientes (75%) se diagnostican en estadio I (supervivencia a 5 años del

88%). La ecografía transvaginal tiene baja sensibilidad y especificidad, sin embargo, el aspirado

endometrial ha demostrado su utilidad en la detección de CE en pacientes asintomáticas o con

lesiones premalignas como la hiperplasia endometrial atípica41. Las guías norteamericanas y

europeas, y los consensos de expertos recomiendan examen pélvico y aspirado endometrial

anual, empezando a los 30-35 años8-37-40 (NE 3a/B).

Cáncer de ovario

No hay estudios sobre la efectividad del cribado de cáncer de ovario8,41. Las guías y consensos

de expertos sugieren la realización de ecografía transvaginal anual empezando a los 30-35 años8-

37-40. (NE 3a/B).

69

Cáncer de estómago

No hay datos sobre la efectividad del cribado8. Consensos de expertos recomiendan cribado

inicial mediante endoscopia digestiva alta y biopsias, tratamiento de la infección H. pylori si se

detecta, y en persona en riesgo endoscopia digestiva alta a partir de los 30-35 años, cada 2-3

años8-37-40. (NE 4/C).

Carcinoma de células transicionales de pelvis renal, uréter y vejiga

Existen pocos datos sobre la sensibilidad y la eficacia del cribado mediante citologías urinarias

y ecografía urinaria42. La guía NCCN (National Comprenhensive Cancer Network) recomienda

análisis de orina anual a partir de los 25-30 años38. (NE 4/C).

Cáncer colorrectal familiar tipo X

Estos pacientes tienen un riesgo de desarrollar CCR 2,3 veces superior al de la población

general, y a edad más avanzada que en el SL. Por ello un seguimiento menos intensivo es

adecuado, con colonoscopias cada 3 años a partir de los 45 años, o 10 años antes del primer

diagnóstico de CCR en la familia. No suelen asociarse otros tumores de la esfera del SL, por lo

que no se recomienda el cribado de otros tumores30,32 (NE 2b/B).

Síndrome de Lynch-Like

Se debe valorar la historia familiar. Si la familia cumple criterios de Ámsterdam, deben seguirse

las mismas recomendaciones que para SL. Si cumple criterios de Bethesda, dependerá de los

casos y edades de presentación30.

Otros cánceres:

Cáncer de páncreas: No se recomienda cribado8-37-40.

Cáncer intestino delgado: No se recomienda cribado8-37-40.

Cáncer de mama: Se recomienda cribado como en población general10,37-40.

Cáncer de próstata: Se recomienda cribado como en población general10,37-40.

Tumores de Sistema Nervioso Central: No se recomienda cribado8-37-40. La guía NCCN

recomienda exploración neurológica anual a partir de los 25-30 años38 (NE 4 /C).


El ensayo clínico Colorectal/Adenoma/Carcinoma Prevention Programme 2 (CAPP2),

controlado y aleatorizado reveló un efecto protector de la aspirina vs placebo reduciendo la

incidencia de todos los cánceres descritos en el SL, no solo del CCR, sin diferencias en los

efectos secundarios43. El grupo de consenso europeo concluye que la aspirina reduce

significativamente la incidencia de cánceres en pacientes con SL, aunque está por determinar la

70

dosis adecuada. La opción de aspirina a dosis baja, con sus riesgos y beneficios, debe discutirse

con el paciente37 (NE 2b/B).


Colectomía:

El tratamiento de elección en pacientes con CCR o pólipos premalignos que no pueden ser

extirpados por colonoscopia es la colectomía, que inicialmente suele ser parcial. Los pacientes

con SL tienen un riesgo acumulado a los 10 años de padecer un segundo CCR (metacrónico) de

16-19%, siendo mucho mayor a los 20 y 30 años (62-69%) 10,44,45. El riesgo se reduce si se

realiza colectomía subtotal o colectomía total, con ganancia en expectativa de vida, aunque con

cambios funcionales intestinales pero que no reducen la calidad de vida45. Las guías europeas y

norteamericanas, y los consensos de expertos recomiendan colectomía total con anastomosis

ileorrectal como tratamiento de CCR si éste no puede ser extirpado por colonoscopia. Cirugía

menos extensa puede considerarse en pacientes mayores de 60-65 años, o con disfunción del

esfínter8-37-40. (NE 2b/B).

Histerectomía y salpingooforectomía:

Empezar el cribado a los 30 años y realizar cirugía profiláctica a los 40 años es la estrategia más

efectiva para la prevención de los cánceres ginecológicos42. En análisis de coste-efectividad la

cirugía profiláctica es superior al cribado ginecológico. Las guías europeas y norteamericanas y

los consensos de expertos recomiendan histerectomía y salpingooforectomía bilateral

profiláctica después de haber completado sus deseos de descendencia o a la edad de 40 años,

especialmente en portadoras de mutación en MSH6, MLH1, y MSH2 8-37-40 (NE 4/C).

3.4. Estilos de vida

Fumar aumenta el riesgo de desarrollo de adenomas y CCR en pacientes con SL, por lo que se

debe advertir e insistir a los pacientes en abandonar el hábito tabáquico46. La obesidad y un

índice de masa corporal alto aumentan el riesgo de desarrollar adenomas y CCR en pacientes

con SL por lo que se recomienda realizar ejercicio físico con regularidad y evitar la obesidad47

(NE 3b/B).

71

Algoritmo 3. Estrategia de estudio genético de síndrome de Lynch en pacientes con cáncer colorrectal o de endometrio diagnosticado antes de los 70 años

72

Algoritmo 4. Estrategia de estudio genético de síndrome de Lynch en pacientes que cumplen criterios de Bethesda

73

Recomendaciones de remisión a UCGC Nivel de evidencia


Utilización de los criterios de Amsterdam y Bethesda para seleccionar a las familias que se van a realizar un análisis genético/molecular. Como criterio de selección de las familias para realizar análisis genético/molecular, se podrá realizar estudio inmunohistoquímico en casos de cáncer colorrectal menores de 70 años y en todos los casos de cáncer endometrial, conforme la disponibilidad de recursos lo permita. Esta última recomendación se irá aplicando progresivamente en nuestras unidades.

2 B



Cáncer colorrectal: Realización de colonoscopia cada 1-2 años, desde los 20-25 años, o 2-5 años antes que el caso más joven de CCR diagnosticado en la familia.

2b B

Cáncer de endometrio: Realización de examen pélvico y aspirado endometrial anual, empezando a los 30-35 años

3a B

Cáncer de ovario: Realización de ecografía transvaginal anual empezando a los 30-35 años.

3a B

Cáncer gástrico: Cribado inicial mediante endoscopia digestiva alta y biopsia, y en persona en riesgo (valoración individual) a partir de los 30-35 años, tratamiento de la infección H. pylorii si se detecta, cada 2-3 años.

4 C

Carcinoma de células transicionales de pelvis renal, uréter y vejiga: Análisis de orina anual a partir de los 25-30 años.

4 C

Otros cánceres: Cáncer de páncreas: No se recomienda cribado. Cáncer intestino delgado: No se recomienda cribado. Cáncer de mama: Se recomienda cribado como en población general. Cáncer de próstata: Se recomienda cribado como en población general. Tumores de Sistema Nervioso Central: No se recomienda cribado. La guía NCCN recomienda exploración neurológica anual a partir de los 25-30 años.

4 C



Cáncer colorrectal tipo X Un seguimiento menos intensivo es adecuado, con colonoscopias cada 3 años a partir de los 45 años, o 10 años antes del primer diagnóstico de CCR en la familia. No suelen asociarse otros tumores de la esfera del SL, por lo que no se recomienda el cribado de otros tumores.

2b B

74



La opción de aspirina a dosis baja, con sus riesgos y beneficios, debe discutirse con el paciente.

2b B



Colectomía total con anastomosis ileorrectal como tratamiento de CCR si éste no puede ser extirpado por colonoscopia. Cirugía menos extensa puede considerarse en pacientes mayores de 60-65 años, o con disfunción del esfínter.

2b B

Histerectomía y salpingooforectomía bilateral profiláctica después de haber completado sus deseos de descendencia o a la edad de 40 años, especialmente en portadoras de mutación en MSH6, MLH1, y MSH2.

4 C

Recomendaciones de dieta y estilo de vida Nivel de evidencia


Se debe advertir e insistir a los pacientes en abandonar el hábito tabáquico. La obesidad y un índice de masa corporal alto aumentan el riesgo de desarrollar adenomas y CCR en pacientes con SL por lo que se recomienda realizar ejercicio físico con regularidad y evitar la obesidad.

3b B

75

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79

Poliposis adenomatosa de colon familiar


• ¿Cuáles son los criterios diagnósticos de la poliposis adenomatosa familiar clásica y atenuada?

• ¿Cuál es el seguimiento aconsejado en pacientes con poliposis adenomatosa familiar?

1. Introducción

La poliposis adenomatosa familiar (PAF) o poliposis colónica familiar (PCF) es una

enfermedad hereditaria infrecuente con una incidencia de 1 caso / 10.000-20.000 habitantes. Se

caracteriza por la aparición de numerosos pólipos adenomatosos gastrointestinales y por el

desarrollo de cáncer colorrectal en prácticamente el 100% de los pacientes que no reciben un

tratamiento adecuado. De forma característica aparecen más de 100 pólipos adenomatosos en el

colon y recto, generalmente en la segunda década de la vida, aunque es posible un comienzo

más temprano.

Clínicamente existían dos grupos dentro de esta enfermedad con un número y densidad

diferente de pólipos, si existen más de 100 se denominaba clásica y cuando el número de

pólipos era entre 20-100 hablábamos de PAF atenuada. Hoy en día se han identificado patrones

de herencia y mutaciones en genes diferentes que pueden llegar a explicar en parte este

diferente comportamiento clínico.

La PAF clásica presenta un patrón de herencia autosómica dominante, y su penetrancia es

superior al 95% 1. El responsable es el gen APC (Adenomatous Poliposis Coli) situado en el

cromosoma 5 (5q21)2. La mutación genética de este gen conduce a una mucosa

hiperproliferativa en todo el tracto intestinal. Se estima que es responsable del 1-2% de todos

los casos de cáncer colorrectal, por lo que representa el segundo síndrome más frecuente de

predisposición hereditaria a esta neoplasia 3-5.

La PAF atenuada presenta en un 30% de los casos un patrón de herencia autonómica recesiva.

Son estos casos los que se denominan PAF asociada al gen MUTYH. Los pacientes con PAF

atenuada no suelen tener hipertrofia retiniana ni tumores desmoides.

80

Historia natural de la enfermedad

La PAF se caracteriza por la presencia de un número rápidamente creciente (cientos a miles) de

pólipos adenomatosos en el intestino grueso y, en menor medida, a lo largo de otras regiones del

tracto gastrointestinal. Suelen aparecer a finales de la primera década de la vida o a inicios de la

segunda, son clínicamente sintomáticos en la tercera y degeneran en cáncer colorrectal a partir

de los 30 años en prácticamente el 100% de los casos no tratados (edad media 39 años).



En este apartado presentamos brevemente diferentes criterios para el diagnóstico de la

enfermedad:

Tabla 4. Criterios diagnósticos de la PAF clásica y atenuada

PAF clásica

Presencia de más de 100 pólipos adenomatosos

PAF atenuada:

Más dificultoso. Existen diferentes criterios según autores:

Nielsen et al:

• Dos familiares con adenomas en

número 10-99 por encima de los

30 años.

• Un paciente con adenomas en

número 10-99 por encima de los

30 años y un familiar de primer

grado con cáncer colorrectal con

pocos adenomas.

Knudsen et al:

• Patrón de herencia autosómico

dominante.

• Entre 3-99 adenomas a los 20

años o más.

Por otra parte, también es importante reconocer las manifestaciones extracolónicas porque

pueden aparecer antes que la manifestación colónica, especialmente en las formas atenuadas de

poliposis. Su frecuencia de aparición es heterogénea y variable, incluso dentro de una misma

familia. Las lesiones que pueden acompañar a la PAF son:

• Osteomas (mandíbula y cráneo)

• Anomalías dentales (dientes supernumerarios)

• Quistes epidérmicos y fibromas

• Tumores desmoides

81

• Lesiones gastroduodenales:

- Hamartomas, pólipos, adenomas o carcinomas gástricos (riesgo del 0.5%)

- Adenomas duodenales, carcinoma duodenal y periampular

- Adenocarcinoma pancreático (riesgo del 2%)

- Tumores de intestino delgado (adenomas, pólipos linfoides, carcinoma)

• Hipertrofia congénita del epitelio pigmentario de la retina (HCEPR)

• Tumores hepatobiliares (hepatoblastoma infantil, riesgo del 1.6%)

• Tumores del tiroides (carcinoma papilar de tiroides, riesgo del 2%)

• Tumores del SNC (meduloblastoma, riesgo inferior al 1%)

• Adenoma corticoadrenal

Los tumores desmoides se desarrollan en el 10% de los pacientes. Son lesiones fibrosas

agresivas localmente, de crecimiento lento, que se originan en los tejidos músculo-

aponeuróticos, causando síntomas por invasión local. La mayoría de los tumores desmoides en

pacientes con PAF se localizan en el mesenterio del intestino delgado, el retroperitoneo o en la

pared abdominal (músculos rectos abdominales) y en las cicatrices. Su tratamiento es complejo

dada la tendencia a recidivar después de la exéresis quirúrgica. Su crecimiento se estimula por el

embarazo o la toma de anticonceptivos orales. A menudo producen una oclusión intestinal

secundaria a una fibromatosis extensa del mesenterio. Son la primera causa de morbi-mortalidad

en los pacientes sometidos a colectomía profiláctica.

Los adenomas del intestino delgado se localizan sobre todo en la segunda y tercera porción

duodenal (50-90% de los individuos) y tienen un potencial maligno del 4-12%, especialmente

los de la región periampular. Suponen la segunda causa de muerte en los pacientes con PAF

colectomizados.

Los pólipos gástricos suelen aparecer en las glándulas fúndicas. Se presentan en un 50% de los

individuos con PAF y su carácter es benigno.

La hipertrofia del epitelio pigmentario de la retina es una lesión congénita (o bien aparece poco

después de nacer) que puede detectarse antes de la aparición de los pólipos. Es generalmente

múltiple o bilateral. Antes de que aparecieran las pruebas genéticas, el examen del fondo de ojo

se consideraba el indicador más fiable de PAF.

82

Existen 3 variantes clínicas que son las que se describen a continuación:

• La forma clásica de PAF se define por la presencia de más de 100 pólipos distribuidos por

todo el colon y por su aparición a edades tempranas. Sin embargo, se han descrito diferentes

variantes fenotípicas.

• La PAF atenuada se caracteriza por un número menor de pólipos (<100), aparición más

tardía (tercera o cuarta década) y localización proximal (predominio en el colon derecho).

• El Síndrome de Gardner es la PAF que se acompaña de manifestaciones extracolónicas

como los osteomas, tumores desmoides, quistes epidérmicos y anomalías dentales.

Cuando la PAF se acompaña de tumores del sistema nervioso central (especialmente

meduloblastomas) se conoce como Síndrome de Turcot. Sin embargo, este síndrome no es

exclusivo de pacientes con mutaciones del gen APC. También se han descrito tumores del SNC

(generalmente glioblastomas) en pacientes con cáncer colorrectal hereditario no asociado a

poliposis (CCHNP).


El diagnóstico y consejo genético de la PAF se debe ofrecer a:


Como hemos nombrado anteriormente la PAF es una enfermedad hereditaria infrecuente que se

caracteriza por la aparición de numerosos pólipos adenomatosos gastrointestinales y por el

desarrollo de cáncer colorrectal en prácticamente el 100% de los pacientes que no reciben un

tratamiento adecuado. Hoy en día se han identificado patrones de herencia y mutaciones en

genes diferentes que nos podrían explicar en parte este diferente comportamiento clínico 5.

Las mutaciones del gen APC se identifican en aproximadamente un 80% de todas las familias

con PAF 6-8. Sin embargo, aunque no se logre identificar una mutación en un individuo con

diagnóstico clínico de poliposis colónica, no debería modificarse el diagnóstico ni las

recomendaciones de seguimiento y tratamiento.

• Todas las personas con riesgo aumentado de PAF debido a su historia familiar. Si se conoce la

mutación del APC en un individuo, es posible identificar entre los familiares a portadores y no

portadores mediante la realización de la prueba.

• Cuando existe un diagnóstico clínico de PAF (exploración colonoscópica), independientemente

de la historia familiar:

- PAF clásica: tras identificar 100 pólipos o más en un individuo.

- PAF atenuada: aquellos individuos con múltiples adenomas aunque menos de 100 (en forma

de lesiones planas más que pólipos).

83

La PAF atenuada presenta en un 30% de los casos un patrón de herencia autonómica recesiva.

Son estos casos los que se denominan PAF asociada al gen MUTYH. Los pacientes con PAF

atenuada no suelen tener hipertrofia retiniana ni tumores desmoides, presentan pólipos gástricos

y adenomas duodenales.

Actualmente se discute la clasificación de la PAF clásica asociada únicamente a mutaciones en

el gen APC y PAF atenuada asociada sólo a herencia recesiva asociada a mutaciones bialélicas

en el gen MUTYH ya que cada vez se van observando aparentes PAF atenuadas con mutaciones

en el gen APC y PAF clásicas con mutaciones bialélicas en el gen MUTYH. Se han observado

mutaciones bialélicas en el gen MUTYH en aproximadamente un 26-29% de los pacientes con

10-100 pólipos y en un 7-29% de los pacientes con 100 a 1.000 pólipos 9. Estas evidencias nos

demuestran la necesidad del estudio de ambos genes en todos los casos de Poliposis

Adenomatosa Familiar.

2.2.1. Estudios de mutaciones en los genes APC y MUTYH

El gen APC está localizado en el brazo largo del cromosoma 5 (5q21), contiene 15 exones y

codifica para una proteína de 2843 aminoácidos (MIM# 175100). El tipo de herencia ligado al

mismo es autosómica dominante. Funciona como un gen supresor de tumores y está implicado

en los mecanismos de adhesión celular. Al tratarse de un gen supresor, a nivel celular, es preciso

que se adquiera una segunda mutación en el otro alelo para que haya una pérdida completa de la

función del gen y se origine un tumor colorrectal. El 95% de las mutaciones condicionan la

aparición de una proteína truncada con función anormal (mutaciones deletéreas)10.

Hasta un 30% de los casos están asociados a mutaciones de novo; esto significa que la mutación

germinal se originó en el esperma u óvulo de un individuo no afectado y se transmitió a su

descendencia. Por tanto, aproximadamente un tercio de los individuos afectados no tendrán

historia familiar de la enfermedad.

El gen MUTYH está localizado en el brazo corto del cromosoma 1 (1p34.3-1p32.1), contiene 16

exones y codifica para una proteína de 535 aminoácidos (MIM# 608456; MIM# 604933). Causa

PAF a través de un patrón de herencia autosómica recesiva. Actualmente aún no existe mucha

información que nos permita realizar una correlación genotipo-fenotipo relacionadas con las

variantes del gen MUTYH.

Las mutaciones bialélicas en el gen MUTYH se han identificado sobre todo en familias

diagnosticadas de PAF atenuada, aunque también se han detectado en familias con PAF clásica.

84

En el caso con formas de PAF atenuada puede llegar a explicar hasta una tercera parte de las

mismas 8-10.

El espectro mutacional descrito para el gen MUTYH es ciertamente característico ya que existen

2 mutaciones (Y165C y G382D) que representan aproximadamente el 80% de todas las

variantes descritas en la población caucásica. Esta peculiaridad facilita el abordaje del estudio

del mismo 5,8-10-12.

Las mutaciones encontradas en estos genes son, en su mayoría, pequeñas inserciones,

deleciones o cambios de nucleótidos. No obstante, en diferentes publicaciones también se ha

descrito la presencia de grandes reordenamientos (deleciones, inserciones, duplicaciones) en un

10-20% de los casos 13-16.

Los estudios de las pequeñas mutaciones tanto en el gen APC como en el gen MUTYH requieren

la amplificación por PCR del ADN extraído de los leucocitos de la totalidad de las zonas

codificantes y de las zonas adyacentes colindantes. El gran tamaño del gen APC y el tamaño

intermedio del gen MUTYH ha impulsado a la aplicación de nuevas técnicas genómicas para el

estudio mutacional de los mismos. El procedimiento seguido se basa en la amplificación

simultánea de todos los exones y zonas intrónicas colindantes de ambos genes y la posterior

secuenciación con métodos de secuenciación de nueva generación (NGS). Las mutaciones u

otras variaciones genéticas detectadas que puedan tener relevancia, como las variantes de

significado incierto (VOUS) se comprueban posteriormente mediante secuenciación Sanger. En

los casos en los que no se detecten mutaciones en los genes APC y MUTYH se procede al

estudio de grandes reordenamientos mediante el procedimiento de MLPA, que en los casos

positivos deberán confirmarse mediante RT-PCR 17-19. La identificación de mutaciones e

informe de resultados se hace según se indica en el algoritmo 5.


Una estrategia eficaz para los pacientes con PAF incluye una vigilancia periódica del colon,

seguida de una colectomía o proctocolectomía profilácticas cuando se detectan los pólipos. 20-21.

3.1. Seguimiento

El seguimiento clínico debe ofrecerse a los pacientes con PAF y mutación detectada así como a

familiares a riesgo en los que no ha sido posible detectar la mutación. Aunque la colectomía

reduce la mortalidad, el seguimiento de la mucosa rectal restante y de las manifestaciones

extracolónicas es necesario. Distinguiremos varias situaciones de riesgo:

85

Familiares en riesgo de PAF: (individuos en situación de riesgo en los que no ha sido posible

conocer si son portadores de mutación en el gen APC). El cribado reduce la aparición de cáncer

y la mortalidad por cáncer colorrectal. Se debe iniciar el programa de cribado entre los 10-15

años de edad 22 (NE3b/B).

Pruebas basales y que no se repiten:

• Diagnóstico genético. Una vez realizado no hace falta repetirlo

• Estudio basal de fondo de ojo. Si no se demuestran lesiones y no hay posibilidad de

diagnóstico genético, la retinoscopia debe repetirse cada 2-3 años

• Ortopantomografía basal, que no hace falta repetirla

Seguimiento endoscópico:

• Sigmoidoscopia flexible. Se iniciará a la edad referida, se repetirá cada dos años hasta los

40 años, posteriormente cada 3-5 años hasta los 50 años y posteriormente puede

suspenderse la vigilancia, según se recoge en la oncoguía del cáncer colorrectal de la

Comunitat Valenciana) 22.

• Si en algún momento se detectan pólipos, se realizará una colonoscopia total y el

seguimiento y tratamiento pasarán a ser los de un paciente afecto.

Enfermos diagnosticados de PAF de novo (individuos asintomáticos con un resultado del test

genético positivo, es decir, portadores de una alteración patogénica en el gen APC). Se debe

iniciar el programa de cribado entre los 10-15 años de edad19 (NE 3b/B).

Pruebas basales y que no se repiten:

• Diagnóstico genético. Una vez realizado no hace falta repetirlo

• Estudio basal de fondo de ojo

• Ortopantomografía basal

Seguimiento endoscópico:

• Sigmoidoscopia flexible bienal comenzando a los 10-15 años. En el momento en que se

identifiquen pólipos adenomatosos se realizarán colonoscopias anuales hasta el momento de

la cirugía21 (NE 3b/B).

Familias con poliposis atenuada: se recomienda un protocolo de vigilancia diferente, ya que la

edad media de desarrollo de cáncer está alrededor de los 55 años y nunca se observan por

debajo de los 20 años. Se recomienda inicio de la vigilancia a los 18-20 años. Debido a la

86

predilección del colon derecho por los pólipos se debe iniciar con colonoscopia. Se presenta un

resumen en la siguiente tabla21 (NE 3b/B):

Tabla 5. Protocolos de vigilancia en familias con PAF clásica y atenuada

Tipo prueba Límite inferior de inicio Intervalo

PAF clásica Sigmoidoscopia 10-15 años 2 años

PAF Atenuada Colonoscopia 18-20 años 2 años

Pacientes afectos de PAF y sometidos a colectomía profiláctica con anastomosis ileorrectal o

reservorio ileoanal:

• Si se ha realizado una colectomía subtotal con anastomosis ileorrectal, rectoscopia cada 6-

12 meses, según los hallazgos. En casos seleccionados puede ofrecerse el tratamiento con

sulindac o celecoxib para reducir el número de pólipos, aunque ello no permite obviar el

cribado.

• Si se ha realizado una colectomía total con reservorio ileoanal, ileoscopia cada 1-3 años en

función de que exista transformación adenomatosa21 (NE 3b/B).

Situaciones extracolónicas

• Vigilancia y manejo del tracto gastrointestinal superior:

• Los adenomas duodenales se detectan entre el 50% y el 90% de los casos. Se suele

catalogar su severidad mediante la clasificación de Spigelman:

Tabla 6. Clasificación de Spigelman de pólipos duodenales en PAF

Criterio 1 punto 2 puntos 3 puntos

Número de pólipos 1-4 5-20 >20

Tamaño en mm. 1-4 5-10 >10

Histología Tubular Tubulovelloso Velloso

Displasia Media Moderada Severa

ESTADIO 0: 0 puntos ESTADIO 1: 1-4 puntos

ESTADIO 2: 5-6 puntos ESTADIO 3: 7-8 puntos

ESTADIO 4: 9-12 puntos

El riesgo de cáncer duodenal en pacientes con PAF está alrededor del 5% del total de pacientes

este se eleva hasta un 36% en los pacientes con Spigelman III-IV. Esta clasificación orienta la

frecuencia de controles endoscópicos y la terapéutica posterior.

87

Tabla 7. Estadio de Spigelman

Estadio de Spigelman Intervalo de vigilancia

0/I 5 años

II 3 años

III 1-2 años

IV Considerar cirugía

En los grupos descritos en el apartado 2, la gastroduodenoscopia y endoscopia de la ampolla de

Vater deben realizarse a partir de los 25-30 años. Se recomienda tomar biopsias a ciegas de la

ampolla de Vater para descartar cambios adenomatosos21 (NE 4/C).

El tratamiento de los pólipos gastroduodenales varía según su localización. Los fúndicos, una

vez confirmado su carácter hiperplásico, no necesitan tratamiento. En el duodeno, las

características de los pólipos y las peculiaridades anatómicas de la víscera en la que asientan

dificultan cualquier tratamiento, ya que puede dar lugar a complicaciones como perforación,

hemorragia, colangitis o pancreatitis.

Para los pólipos aislados, la polipectomía endoscópica es la mejor opción, el seguimiento

endoscópico exclusivo es una opción adecuada en los estadios de Spigelman I-II.

Cuando la afectación duodenal es grave (Spigelman III-IV) se plantean varias opciones:

• Polipectomía endoscópica de los más grandes (>1cm) o de los que presentan displasia

grave.

• En caso de no ser posible el control endoscópico, el tratamiento recomendado es el

quirúrgico: duodenotomía con polipectomía o ampulectomía e incluso

duodenopancreatectomía cefálica con preservación del píloro y anastomosis pancreato-

gástrica. El tratamiento de los pólipos ampulares es difícil ya que la polipectomía está

dificultada por la existencia del orificio de la papila21 (NE 4/C).

Manejo de tumores desmoides

Entre un 10-15% de los pacientes con PAF desarrollaran tumores desmoides, existen ciertos

factores de riesgo: cirugía abdominal, historia familiar de desmoides o mutación en el codón

1444, la localización predominante es la pared abdominal o intraabdominales. Ante la sospecha

de tumores desmoides, se aconseja su estudio mediante TAC o RMN para correcta

estadificación y valoración terapéutica.

88

Las opciones terapéuticas son múltiples aunque de escasa eficacia, AINES y antiestrógenos,

quimioterapia, cirugía y radioterapia. No hay datos que comparen estos tratamientos y no

existen estudios randomizados que aclaren cual es la mejor terapia.

Los tumores desmoides deben tratarse en primer lugar con AINES asociados a tamoxifeno.

sulindac 300 mg en combinación con tamoxifeno (40-120 mg)21. Ante la progresión con estos

tratamientos puede emplearse la quimioterapia con DTIC, metotrexate o vinblastina o emplear

radioterapia. El tratamiento quirúrgico de los tumores abdominales o de pared abdomen es

controvertido y debe reservarse a los que puedan causar complicaciones (obstrucción, isquemia

intestinal)21 (NE 3b/B).


El sulindac demostró la reducción del número de adenomas colorrectales en más de un 50%

tanto en colon como en los segmentos rectales remanentes postcirugía. Este fármaco no

previene el desarrollo de adenomas en la PAF. El celecoxib demostró una reducción del 28% en

el número de adenomas colorrectales y duodenales; los problemas cardiovasculares derivados

de su uso han impedido un mayor desarrollo clínico de este fármaco.

Estos fármacos tienen pues un papel como terapia adyuvante a la cirugía y junto a una correcta

vigilancia endoscópica en pacientes con pólipos residuales. Nunca es una alternativa a la

cirugía. Deben emplearse sólo en pacientes seleccionados y sin patología cardiovascular

destacable21 (NE 4/C).


El tratamiento del paciente con PAF debe ir dirigido a evitar las causas más frecuentes de

morbimortalidad: cáncer colorrectal, cáncer duodenal y tumores desmoides22 (NE 4/C).

Colectomía profiláctica: la afectación colónica debe tratarse mediante cirugía. El momento de

su realización y el tipo de cirugía son controvertidos. En general, se acepta que la colectomía

puede realizarse con seguridad una vez transcurrida la pubertad y sólo debe hacerse antes en los

casos en que el tamaño y la histología de los pólipos lo aconsejen. El momento para plantear la

colectomía es cuando no se puede asegurar un adecuado control endoscópico de los pólipos

(número importante mayores de 5 mm o adenomas con alto grado de displasia) 22 (NE 4/C).

Existen dos técnicas para tratar los pacientes diagnosticados de PAF:

• Colectomía subtotal con anastomosis ileorrectal: la colectomía subtotal con anastomosis

ileorrectal es técnicamente sencilla, con una mortalidad casi nula y morbilidad baja. Los

resultados funcionales son excelentes en prácticamente todos los pacientes, y no existe

89

riesgo de disfunción sexual o urinaria. El principal inconveniente es que, al conservar

mucosa rectal, persiste el riesgo de carcinoma (13-59% a los 25 años según las series) 17

(NE 4/C).

• Proctocolectomía con preservación de esfínteres y reservorio ileoanal: técnica más

compleja, con riesgo de afectar la fertilidad.

En un reciente metanálisis se han comparado los resultados de ambas en relación a la calidad de

vida22: El control de esfínteres es mejor en los pacientes tratados con anastomosis ileorectal. La

urgencia fecal es superior también en este grupo. La función sexual, restricciones dietéticas o

complicaciones postoperatorias no fueron diferentes entre ambos grupos. El cáncer rectal

apareció sólo en el grupo tratado con anastomosis ileorrectal.

Por lo anterior debe reservarse la técnica de reservorio ileoanal para las situaciones de

afectación rectal importante (más de 15-20 adenomas). La afectación sobre la capacidad

reproductiva en mujeres es mayor tras una intervención tipo reservorio ileoanal. En mujeres con

deseos reproductivos este factor debe tenerse en cuenta para seleccionar un tipo u otro de

técnica.

3.4. Otros.

Protocolo de prevención-intervención en la poliposis asociada al gen MUTYH

Parece adecuado comenzar la vigilancia a la misma edad que en la PAF atenuada (18-20

años)21. (NE/3b/B).

La técnica quirúrgica a realizar en estos pacientes debe ser la colectomía con anastomosis

ileorrectal, debe reservarse la realización de proctocolectomía con reservorio ileoanal sólo en

los casos de afectación rectal severa.

90

Algoritmo 5. Diagnóstico genético y seguimiento de la poliposis adenomatosa de colon familiar

91



PAF clásica El cribado reduce la aparición de cáncer y la mortalidad por cáncer colorrectal 3b B En individuos con PAF de novo, el control colonoscópico debería empezar de forma regular a los 10-15 años y con intervalo bienal.

3b B

Simoidoscopia flexible bienal comenzando a los 10-15 años. En el momento en que se identifiquen pólipos adenomatosos se realizarán colonoscopias anuales hasta el momento de la cirugía.

3b B

El control endoscópico de la afectación duodenal debería iniciarse no más tarde de los 30 años entre los 25-30 años.

4 C

PAF atenuada El control colonoscópico debería empezar de forma regular a los 18-20 años y realizarse cada 2 años.

3b B

Poliposis asociada al gen MUTYH

Comenzar la vigilancia a la misma edad que en la PAF atenuada (18-20 años) 3b B

Recomendaciones de seguimiento tras cirugía Nivel de evidencia


Pacientes sometidos a colectomía profiláctica con anastomosis ileorrectal o reservorio ileoanal, realizar ileoscopia cada 1-3 años en función de que exista transformación adenomatosa

3b B



PAF clásica Los AINES deben reservarse como adyuvantes tras la cirugía profiláctica junto a la vigilancia endoscópica para reducir los pólipos rectales. Cuidado con la toxicidad cardiaca de los coxibs.

4 C

Recomendaciones de tratamiento Nivel de evidencia


PAF clásica El tratamiento del paciente con PAF debe ir dirigido a evitar las causas más frecuentes de morbimortalidad: CCR, cáncer duodenal y tumores desmoides.

4 C

Ante afectación duodenal grave se recomienda duodenopancreatectomía cefálica con preservación pilórica y anastomosis pancreo-gástrica

4 C

Los tumores desmoides deben tratarse en primer lugar con AINES asociados a Tamoxifeno. Sulindac 300 mg en combinación con tamoxifeno (40-120 mg). La cirugía es controvertida y debe reservarse para complicaciones graves para el paciente.

3b B



PAF atenuada Los pacientes con PAF atenuada deben ser tratados quirúrgicamente para evitar el desarrollo de cáncer colorrectal cuando no puedan controlarse los pólipos mediante colonoscopia.

4 C

La técnica debe ser una colectomía subtotal con anastomosis ileorectal siempre que después pueda controlarse endoscópicamente el remanente rectal

4 C

92

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93

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95

Síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 y carcinoma medular de tiroides


• ¿Cuál es la indicación del estudio genético en pacientes con carcinoma medular de tiroides? • ¿Cuáles son las medidas de vigilancia en los portadores de mutación del gen RET? • ¿Cuáles son las medidas de reducción de riesgo y edades de las mismas?

1. Introducción

Diversos tipos de mutaciones del oncogén RET causan tres síndromes autosómicos dominantes:

la neoplasia endocrina múltiple tipo 2A (MEN 2A), la MEN 2B y el carcinoma medular de

tiroides familiar (CMTF). Las manifestaciones de MEN-2A (MIM# 171400) incluyen el

carcinoma medular de tiroides (CMT), el hiperparatiroidismo y el feocromocitoma. Los

pacientes con un síndrome MEN-2B (MIM#162300) presentan CMT y feocromocitoma, y

también pueden sufrir anomalías en el desarrollo. Los pacientes con un CMTF (MIM#155240)

presentan CMT sin manifestaciones extratiroideas. En alrededor del 50% de los casos de MEN

2B no hay antecedentes familiares, tratándose de mutaciones de novo en línea germinal. Por

otro lado, hay un 12% de familias con CMTF en las que no puede detectarse ninguna mutación

del RET1.



MEN 2A: Carcinoma medular tiroides, feocromocitoma, hiperparatiroidismo primario

MEN 2B: Carcinoma medular tiroides, feocromocitoma, hábito marfanoide, neurinomas

mucosos.

Carcinoma medular de tiroides familiar (CMTF): sólo carcinoma medular.

Criterios clínicos-biológicos de CMTF:

• Mutación relacionada sólo con CMT.

• Al menos 10 individuos en el árbol familiar.

• Al menos 3 casos de CMT en la familia.

Existe indicación para el estudio mediante secuenciación directa del oncogén RET ante distintos

supuestos2 (NE 4/C):

96

2.1.1. Criterios para remitir a las UCGC:

1. Caso único de carcinoma medular de tiroides en una familia diagnosticado por debajo de

los 70 años.

2. Carcinoma medular de tiroides en edad temprana (<50 años), multifocales o bilaterales.

3. Feocromocitoma en edad temprana o bilateral.

4. Asociación en un mismo paciente de CMT y feocromocitoma o con otras características

del MEN: hiperplasia paratiroidea, neurofibromas bucales, hábito marfanoide, etc.

5. Asociación en miembros de la misma familia de cualquiera de las neoplasias antedichas.


Una vez identificada una mutación específica del RET asociada a un síndrome MEN 2 en una

familia, todos los familiares de primer grado son candidatos a las pruebas para detectar la

misma mutación.

Un 75% de los CMT serán esporádicos y solo el 25% se relacionaran con mutaciones en el gen

RET. De cualquier manera la penetrancia del carcinoma medular en este síndrome es del 100%

existiendo mayor variabilidad entre las otras manifestaciones, en el MEN2A y el 2B la

penetrancia de feocromocitoma es cercana al 40% y en un 30% de los casos serán bilaterales.

La edad de diagnóstico de CMT en el MEN2A es alrededor de los 30 años de edad, siendo más

precoz en el 2B3,4.


3.1. Seguimiento

En los pacientes con CMT y niveles prévios elevados de calcitonina y CEA (antígeno

carcinoembrionario) se realiza para el seguimento uma ecografia cervical anual y control de los

niveles de calcitonina y CEA con periodidicidad bienal5,6 (NE 4/C).

La vigilancia en los pacientes positivos también presenta diferentes matices según la mutación

detectada tanto en los pacientes con feocromocitoma como con hiperparatiroidismo5,6 (NE 4/C).

97

Tabla 8. Seguimiento en pacientes con feocromocitoma

Genotipo RET (Mutación en codón) Recomendaciones

634, 918 Desde los 5 años de edad y al menos una vez al año: metanefrinas en suero o en orina de 24 horas.

533,609,611,618,620,630,633, 666,768,790,791,804,891

Desde los 10 años de edad bienal: metanefrinas en suero o en orina de 24 horas.

Tabla 9. Seguimiento en pacientes con hiperparatiroidismo


634 Calcio sérico y PTH anual. 609,611,618,620,790,791 Desde los 10 años bienal 768,804,891 Hiperparatiroidismo infrecuente. 883,918,922 (MEN2B) Hiperparatiroidismo no es una característica.


Se recomienda la tiroidectomía profiláctica en la infancia en todos los portadores de mutaciones

del RET: antes de los 5 años para el MEN 2A, antes de los 6 meses de vida para el MEN 2B, y

más tardíamente para los CMTF5-7. Posteriormente se les recomienda una vigilancia bioquímica

para detectar la posible aparición de un feocromocitoma o un hiperparatiroidismo y

exploraciones de imagen (TAC abdominal). En los familiares en los que se comprueba que no

son portadores de la mutación familiar, no es necesaria ninguna otra evaluación8-10.

Existen diferentes recomendaciones de edad de la tiroidectomía según las mutaciones

detectadas, en la tabla de abajo se presenta un resumen de las mismas5-7.

Tabla 10. Edades de valoración de la tiroidectomía profiláctica según la mutación detectada 5,6.


883,918,804 Antes del primer año de edad (NE 5/D). 634 Entre los dos y los cuatro años (NE 4/C). 609,611,618,620,630,804 Antes de los seis años de edad (NE 2b/B).

533,649,666,768,790,791,804,891, 912 Antes de los 10 años o tras una prueba de estimulación anormal (NE 1c/A).

98

Recomendaciones de estudio (secuenciación directa del oncogén RET) Nivel de evidencia


1. Caso único de carcinoma medular de tiroides en una familia diagnosticado

por debajo de los 70 años. 2. Carcinoma medular de tiroides en edad temprana (<50 años), multifocales

o bilaterales. 3. Feocromocitoma en edad temprana o bilateral. 4. Asociación en un mismo paciente de CMT y feocromocitoma o con otras

características del MEN: hiperplasia paratiroidea, neurofibromas bucales, hábito marfanoide, etc.

5. Asociación en miembros de la misma familia de cualquiera de las neoplasias antedichas.

4 C



Carcinoma Medular de tiroides Ecografia cervical anual y control de los niveles de calcitonina y CEA con periodidicidad bienal.

4 C



Feocromocitoma Mutación en codón Recomendación

634, 918 Desde los 5 años de edad y al menos una vez al año: metanefrinas en suero o en orina de 24 horas.

4 C

533,609,611,618,620,630,633, 666,768,790,791,804,891

Desde los 10 años de edad bienal: metanefrinas en suero o en orina de 24 horas. 4 C



Hiperparatiroidismo Mutación en codón Recomendación

634 Calcio sérico y PTH anual 4 C 609,611,618,620,790,791 Desde los 10 años bienal 4 C 768, 804,891 Hiperparatiroidismo infrecuente. 4 C 883, 918,922 (MEN2B) Hiperparatiroidismo no es una característica. 4 C



Edades de valoración de la tiroidectomía profiláctica según la mutación detectada Genotipo RET (mutación en codón) Recomendación de tiroidectomía 883,918,804 Antes del primer año de edad 5 D 634 Entre los dos y los cuatro años 4 C 609,611,618,620,630,804 Antes de los seis años de edad 2b B 533,649,666,768,790,791,804,891, 912

Antes de los 10 años o tras una prueba de estimulación anormal

1c A

99


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101

Síndrome de Von Hippel-Lindau


• ¿Cuáles son los criterios diagnósticos del síndrome de Von Hippel-Lindau? • ¿Cuáles son las medidas de seguimiento de los portadores de mutación en el gen VHL?

1. Introducción

Síndrome familiar de predisposición a diversos tipos de neoplasias, siendo las más

características el angioma/hemangioblastoma de retina, el hemangioblastoma cerebeloso y el

carcinoma renal1,2. Un subgrupo de familias con el Síndrome de Von Hippel-Lindau (VHL) tipo

2 presenta también un aumento del riesgo de feocromocitoma 3,4. Se estima que este síndrome

presenta una incidencia en torno a 1:40000 nacidos vivos, pero hay que considerar que existe

además, indicación de estudio genético en distintos casos adicionales que no presentarán la

enfermedad.



Se dividen en dos grupos según presencia/ausencia de feocromocitoma

Tipo 1: familias con escasa aparición de feocromocitomas

Tipo 2: familias con elevado número de feocromocitomas

2A: bajo número de carcinomas renales

2B: elevado número de carcinomas renales

2C: solo feocromocitomas, no hay hemangioblastomas ni carcinomas renales

102


Las indicaciones de estudio genético son la sospecha clínica del Síndrome:

• Hemangioblastoma del sistema nervioso central junto a angioma/hemangioblastoma de

retina.

• Hemangioblastoma del sistema nervioso central o angioma/hemangioblastoma de retina

junto a alguna de las siguientes:

- Quistes renales, pancreáticos o hepáticos

- Feocromocitoma

- Cáncer renal

• Historia familiar junto a uno de los siguientes:

- Hemangioblastoma del sistema nervioso central

- Angioma/hemangioblastoma de retina

- Quistes renales, pancreáticos o hepáticos

- Feocromocitoma

- Cáncer renal


En caso de aparición de hemangioblastomas del sistema nervioso central o de retina, que son

los tumores más carácterísticos sin otros criterios, puede valorarse el estudio genético para

descartar mutaciones, dada la gravedad de esta enfermedad.

En los casos de adultos ya diagnosticados, se debe hacer el estudio de la mutación en los hijos y

empezar el seguimiento precoz de los niños positivos. También hay que descartar la mutación

en todos los niños con feocromocitoma, aunque no tenga antecedentes familiares 5,6

El Síndrome de Von Hippel-Lindau es causado por mutaciones en el VHL, situado en el

cromosoma 3p25.5. El estudio completo implica la extracción de DNA, la realización de al

menos 6 reacciones de secuenciación y el estudio de deleciones (mediante PCR cuantitativa y/o

Southern blot). Para estos pacientes se recomiendan complejas pautas de vigilancia6.


Las medidas de vigilancia de este síndrome son complejas, el régimen de vigilancia clásico es el

régimen de Cambridge, aunque en la actualidad existen recomendaciones de vigilancia más

actualizadas y que incorporan nuevas técnicas de imagen como las de la Alliance se muestran en

las siguientes tablas:

103

Régimen de Cambridge: (NE 4/C)2



Régimen de Cambridge

Examen físico, catecolaminas en orina de 24 horas y citología urinaria anual. 4 C Examen oftalmológico anual hasta los 60 años. 4 C Angiografía ocular hasta los 60 años. 4 C Ecografía renal anual. 4 C TAC abdominal trienal desde los 20 años hasta los 65 años. 4 C En niños se realiza: exploración física, eco abdominal, catecolaminas en orina y fondo de ojo anuales hasta los 16 años. A partir de esa edad, añadir también RM cerebral anual y posteriormente quinquenal hasta los 60 años.

4 C

Régimen de la VHL Alliance: (NE 5/D)2



Entre el año y los 4 años de edad Anualmente: • Examen de la retina por un oftalmólogo con experiencia en esta

enfermedad. • Examen físico pediátrico que incluya síntomas neurológicos, nistagmus,

estrabismo, alteraciones pupilares, visión, tensión arterial, audición.

5 D

Entre los 5 y los 15 años de edad Anualmente: • Examen de la retina por un oftalmólogo con experiencia en esta

enfermedad. • Examen físico pediátrico que incluya síntomas neurológicos, nistagmus,

estrabismo, alteraciones pupilares, visión, tensión arterial, audición. • Test para metanefrinas en orina de 24 horas o en suero. • Ecografía abdominal anual desde los 8 años. RMN o TAC solo si hay

alteraciones bioquímicas.

5 D

Cada dos/tres años: • Audiometría completa por un especialista en audiología, si hay pérdida

auditiva, tinnitus o vértigo debe hacerse anualmente. • Una RMN basal del SNC entre los 8-14 años.

Desde los 16 años de edad Anualmente: • Examen de la retina por un oftalmologo con experiencia en esta

enfermedad. • Examen físico por un medico experto en VHL. • Test para metanefrinas en orina de 24 horas o en suero. Ecografia abdominal de calidad o RMN de abdomen para valorar riñón, páncreas y glándulas adrenales.

5 D

Cada dos años: • Audiometria completa por un especialista en audiología. • RMN cerebral y medular con contraste con cortes centrados en fosa

posterior.

5 D

Existe una página web en la que se puede actualizar la vigilancia que, debido a lo complejo de

ésta, interesa conocer por si se quiere actualizar en casos concretos: ALIANZA VHL:

www.vhl.org/

104


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106



• ¿Cuándo se plantea el estudio genético de los pacientes afectos de retinoblastoma? • ¿Cuál es el seguimiento de los portadores de mutación en el gen RB1?

1. Introducción

El retinoblastoma (MIM#180200) es la neoplasia más frecuente del ojo durante la infancia, y la

tercera en frecuencia en todas las edades, siguiendo al melanoma y al carcinoma metastático.

Representa del 2,5 al 4% de todos los cánceres pediátricos, pero al 11% de los cánceres en el

primer año de vida. La incidencia global descrita para el mismo oscila entre 1/13.500 - 1/25.000

nacidos vivos1.

Se origina en las células fetales de la retina (los retinoblastos); estas células no completan su

maduración hasta aproximadamente los 3 años de edad. Es durante este periodo, cuando existe

mayor riesgo de eventos oncogénicos. La mayor parte de los casos bilaterales se diagnostican en

los primeros 12 meses de vida, y la mayoría de los casos unilaterales antes de los 18 meses. Así

que en 2/3 de los casos el tumor se diagnostica antes de los 2 años de vida, y el 95% de ellos

antes de los 5 años2.

Clínica

El Retinoblastoma es un tumor friable, que emerge de los fotorreceptores de la retina

extendiéndose hacia la cavidad vítrea como una masa nodular. Algunas veces puede causar un

desprendimiento de retina, otras veces puede necrosarse y calcificarse. Pero existe el riesgo de

diseminación o siembra hacia la cámara vítrea en forma de pequeños nódulos.

La edad de presentación se correlaciona con la lateralidad, siendo más precoz los bilaterales

(antes del año de edad) mientras que los unilaterales suelen aparecer a los 2 o 3 años de edad.

Independientemente de la historia familiar, más del 90% de los casos neonatales son bilaterales

al inicio o desarrollarán un retinoblastoma bilateral de forma asincrónica2,3.

El signo de presentación más frecuente es la leucocoria, que en algunos casos es documentada

en fotografía. El segundo signo es el estrabismo, que suele correlacionarse con afectación

macular. Algunos tumores avanzados localmente pueden asociarse a glaucoma, desprendimiento

de retina o siembra vítrea. El enfoque terapéutico va a depender de la extensión de la

enfermedad dentro del ojo.

107

En algunos casos bilaterales, puede asociarse un tumor intracraneal, también llamado

Retinoblastoma Trilateral (aunque suele presentarse meses después del diagnóstico del

retinoblastoma). El éxito del tratamiento depende de un diagnóstico precoz, cuando el tumor es

todavía intraocular, así que es muy importante que el pediatra de atención primaria realice un

buen screening4.

El estadiaje de Reese-Ellsworth (R-E) está aceptado como estándar para el tumor intraocular,

divide los ojos en 5 grupos según el tipo de lesiones, número y localización, así como la

presencia o no de siembra vítrea. En aquellos casos, en los que el ojo es enucleado, se realiza

estudio anatomopatológico para conocer las características histopatológicas5. Aunque existe

discusión sobre las implicaciones pronósticas, sí existe consenso en que la afectación de la

coroides, la esclera o del nervio óptico, parece relacionarse más con metástasis a distancia, por

lo que estos pacientes recibirán un tratamiento más agresivo6,7. Para el estadiaje extraocular

existen varios sistemas, uno de los más conocidos es el del Hospital St Jude.




Actualmente los expertos recomiendan las pruebas genéticas para los pacientes con

retinoblastoma bilateral o retinoblastoma unilateral, ya que hasta un 15% de los casos

unilaterales se deben a mutaciones en la línea germinal.

La mayoría de los niños adquieren la primera mutación de novo, sólo un 15-25% tienen una

historia familiar positiva. En general, es posible estimar el riesgo de heredar la predisposición

tumoral (consejo genético), basándose en el patrón de herencia.


El enfoque terapéutico va a depender de la extensión de la enfermedad dentro del ojo (número,

localización y tamaño de los tumores) o bien, en el caso de que haya enfermedad extraocular, de

si ésta invade sólo sistema nervioso central o si hay enfermedad diseminada en el organismo,

mediante un sistema de imagen como la Ret Cam®. Los casos localizados tienen una

supervivencia libre de enfermedad a los 5 años del 90%, a diferencia de los extraoculares en los

que apenas alcanzan el 10%.

108

3.1. Seguimiento

Todos los niños con padres o parientes afectos de RTB en los que no se haya podido descartar la

mutación de forma directa (no posible estudio o resultados no informativos) deben ser vigilados

por un oftalmólogo desde el nacimiento y cada 4 meses hasta los cuatro años de edad. (NE 4/C)

8,9.

En los Retinoblastomas hereditarios, la susceptibilidad a desarrollar nuevos tumores en la retina

no desaparece hasta que ésta no madura totalmente, por lo que es necesario un seguimiento

estricto con revisiones oftalmológicas bajo anestesia. También se deben vigilar los probables

efectos secundarios derivados de la quimioterapia administrada, como la pérdida de audición

relacionada con la administración de carboplatino.

Aquellos pacientes con retinoblastoma hereditario tienen riesgo de desarrollar el llamado

Retinoblastoma trilateral, que se asocia a pineoblastoma, con muy mal pronóstico (fallecen en

menos de 9 meses por diseminación meníngea), por lo que precisan un tratamiento precoz y

muy agresivo 4. Por ello es necesario un seguimiento estricto con RMN seriadas.

Además, existe un riesgo de un 25% de presentar nuevos tumores malignos primarios10-13

(osteosarcomas, sarcomas de partes blandas, melanoma y tumores cerebrales) a lo largo de la

vida. La incidencia acumulada de los segundos cánceres en pacientes con mutaciones

germinales del RB1 aumenta con la radioterapia, llegando a un 40-60% a los 50 años de edad,

el riesgo también se correlaciona con la edad a la que fue irradiado, siendo máximo durante el

primer año de vida. El 60-70% de los tumores aparecen en el área de la cabeza y cuello, siendo

el más común el osteosarcoma seguido de los tumores de partes blandas. El retraso de la

radioterapia es el objetivo del actual tratamiento del RB, mediante quimiorreducción y agresivos

tratamientos locales, de este modo se permite un adecuado crecimiento del macizo facial y las

órbitas, reduciendo el grado de deformidades faciales.

Estos pacientes, requieren un Consejo Genético, puesto que pueden transmitir la mutación a su

descendencia. Este consejo debe ser apropiado a su edad, y necesario antes del alta, cuando el

paciente ha alcanzado la mayoría de edad y es consciente de sus implicaciones.

En resumen, el seguimiento a largo plazo de los supervivientes ha de realizarse por un equipo

especializado y multidisciplinar, compuesto por oncólogos, oftalmólogos y neurorradiólogos. Se

debe realizar RMN para vigilar el desarrollo de pinealoblastomas.

También hay que hacer especial hincapié en estos supervivientes en evitar la exposición a

carcinógenos (tabaco, alcohol) y en las medidas higiénico-dietéticas para disminuir riesgo de

cáncer (deporte, evitar sobrepeso). Se debe realizar un seguimiento a largo plazo de las

segundas neoplasias, cuyo riesgo oscila entre el 35-40% a los 50 años de edad, siendo mayor el

riesgo en los que recibieron radioterapia antes del año de edad. La mediana de edad de aparición

109

de los tumores fue 3 años para los PNET (tumor neuroectodérmico primitivo), 13 para los

sarcomas, 27 para los melanomas, 29 para los carcinomas (vejiga, piel, pulmón)10-13.

3.2. Cirugía reductora de riesgo y quimioprevención

El objetivo del tratamiento del Retinoblastoma 2,3 debe ser curar el tumor y preservar la visión

con los mínimos efectos secundarios a largo plazo. El tratamiento se basa en la enucleación,

tratamiento focal, quimioterapia, placas epiesclerales y radioterapia externa.

Enucleación: Grandes tumores que ocupan toda la cámara vítrea, glaucoma, tumor en cámara

anterior. Posteriormente, se colocarán implantes oculares para permitir el adecuado crecimiento

de la órbita.

Tratamiento focal: Normalmente combinado con quimioterapia, debido a un efecto sinérgico.

Existen varias modalidades: fotocoagulación con láser argón, crioterapia, termoterapia

transpupilar. Cada una es utilizada dependiendo del tipo de tumor y su localización.

En general, el 70-80% de los tumores se pueden controlar con estas técnicas.

Quimioterapia:

La quimioterapia está indicada en casos con tumores extraoculares y en los casos intraoculares

con características histológicas de alto riesgo, así como en pacientes con tumor bilateral

asociándose con tratamiento focal agresivo. Entre los agentes más efectivos se encuentran los

platinos, etoposido, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, ifosfamida.

Radioterapia:

El retinoblastoma es un tumor muy radiosensible, pero la radioterapia aumenta el riesgo de

segundos tumores así, que la tendencia actual es intentar evitarla o retrasarla. Por esto sólo se

utiliza en caso de retinoblastoma extraocular o en los casos en los que la quimioterapia asociada

a tratamiento focal fracasa, normalmente por progresión, o siembra subretinal o vítrea.

Las placas epiesclerales radioactivas son de interés para tumores localizados, minimizando los

efectos secundarios. Existen varios tipos, pero la más usada es la 125I, consiguiendo en el 85-

90% de los casos controlar el tumor.

110



Oftalmoscopia indirecta Primer año

Cada 2-3 meses

4 C

Segundo año

Cada 3-4 meses

Tercer a quinto año

Cada 6 meses

Después del quinto año

Anual

111


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113

Síndrome de Cowden


¿Las mujeres/hombres portadores de mutación PTEN tienen riesgo de otros tumores y hay que

modificar su seguimiento?

1. Introducción

El síndrome de hamartoma tumoral PTEN (PHTS, por sus siglas en inglés) incluye una serie de

trastornos caracterizados por hamartomas múltiples que pueden afectar distintas zonas del

cuerpo. Entre ellos se encuentran el Síndrome de Cowden (SC), el síndrome de Bannayan-Riley-

Ruvalcaba (BRRS), el síndrome de Proteus (PS) y el síndrome de Proteus-like.

El SC fue descrito por primera vez en 1963 por Lloyd y Denis y recibe el nombre de la familia

en la que se identificó. Se caracteriza por la aparición de hamartomas múltiples en diversos

órganos, lesiones mucocutáneas y alto riesgo de presentar tumores benignos y/o malignos del

tracto gastrointestinal, tiroides, mama, endometrio y sistema nervioso central. Puede aparecer en

ambos sexos, aunque predomina en mujeres y suele diagnosticarse en la tercera década de la

vida. Afecta a 1 de cada 200.000 individuos y su herencia es de tipo autosómica dominante, con

una penetrancia cercana al 90%. No se ha evidenciado fenómeno de anticipación.

Pese a que tradicionalmente se ha reportado que el 80% de los pacientes que cumplen criterios

diagnósticos de SC presentan una mutación en el gen supresor tumoral pTEN que se encuentra

localizado en el brazo largo del cromosoma 10 (10q23.3), se ha objetivado en estudios de mayor

volumen de pacientes que ese porcentaje desciende a un 30-35%1,2.


El diagnóstico de presunción se basa eminentemente en signos clínicos pero el diagnóstico

definitivo sólo se hace cuando se identifica una mutación en PTEN.


Se han establecido unos criterios diagnósticos que se fundamentan en los publicados por Eng en

el año 2000 y se actualizan anualmente por las recomendaciones del National Comprehensive

Cancer Network (NCCN)1,3-4.

114


Los criterios clínicos para remitir a los pacientes a las UCGC se dividen en tres categorías:

1. Criterios patognomónicos

• Enfermedad de Lhermitte-Duclos del adulto (LDD), definida por un gangliocitoma

cerebeloso displásico. Es una lesión hamartomatosa, no maligna y de crecimiento

lento. Los síntomas iniciales son cefalea, alteraciones visuales y ataxia cerebelosa. La

prueba diagnóstica de elección es la RMN y su tratamiento la escisión quirúrgica.

• Lesiones mucocutáneas:

- Tricolemomas faciales

- Queratosis acral

- Lesiones papilomatosas

- Lesiones mucosas

2. Criterios mayores

• Cáncer de mama

• Cáncer de tiroides (no-medular), especialmente carcinoma folicular

• Macrocefalia (circunferencia occipito-frontal en el percentil 97). Llega a afectar al 80%

de pacientes con SC

• Cáncer de endometrio

• Enfermedad de Lhermitte-Duclos

3. Criterios menores

• Otras lesiones tiroideas (por ejemplo, adenoma, bocio multinodular)

• Retraso mental (CI < 75%)

• Pólipos gastrointestinales hamartomatosos

• Enfermedad fibroquística de la mama

• Lipomas

• Fibromas

• Tumores genitourinarios (especialmente cáncer de células renales)

• Malformaciones genitourinarias

• Fibrosis uterina

115

Otros hallazgos comunes incluyen quistes benignos ováricos, malformaciones neurológicas,

retraso mental y disfunción inmune. Un estudio reciente ha demostrado una prevalencia de

melanoma de 6% en los pacientes con SC5

2.1.2. Diagnóstico del SC basado en los criterios clínicos previos

Para establecer el diagnóstico de SC se requiere que el individuo cumpla uno de los siguientes

criterios (International Cowden Syndrome Consortium (ICSC))

Tabla 11. Criterios clínicos del síndrome de Cowden

1. Individuo sin antecedentes familiares:

• Lesiones patognomónicas mucocutáneas, (se requiere la presencia de uno):

- Seis o más pápulas faciales, de las que tres o más deben ser tricolemomas, o

- Pápulas cutáneas faciales + papilomatosis de la mucosa oral, o

- Papilomatosis de la mucosa oral + queratosis acral, o

- Seis o más queratosis palmo-plantar, o

• Dos o más criterios mayores (uno debe ser macrocefalia o enfermedad de Lhermitte-

Duclos)

• Un criterio mayor y al menos tres criterios menores, o

• Al menos cuatro criterios menores

2. Familiares de un individuo ya diagnosticado de SC:

En una familia en la que al menos un individuo reúne criterios de síndrome de Cowden, en

otros familiares se considera que tienen un diagnóstico de SC si cumplen cualquiera de los

siguientes criterios:

• Criterios patognomónicos, o

• Cualquiera de los criterios mayores con o sin criterios menores o

• Dos criterios menores, o

• Cuadro compatible con síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba

En la última actualización de las guías NCCN Guidelines del (National Comprenhensive

Cancer Network) añaden como criterios mayores la presencia de:

• Hamartomas gastrointestinales, incluyendo ganglioneuromas

• Pigmentación macular del pene

116

• Presencia de múltiples lesiones mucocutáneas (cualquiera de las siguientes):

- Tricolemomas (3 o más, uno al menos biopsiado)

- Queratosis acral (3 o más queratosis palmoplantar o pápulas hiperqueratósicas acrales)

- 3 o más neuromas mucocutáneos

- 3 o más papilomas orales (principalmente en lengua o encías)

Y en el espectro de criterios menores ha incluido:

• Autismo

• Cáncer de colon

• Acantosis esofágica

• Lipomas testiculares

• Cáncer de tiroides papilar o folicular, adenomas tiroideos o bocio multinodular y

• Anomalías vasculares, incluyendo intracraneales)

Así mismo, según NCCN, un individuo cumple criterios de SC si tiene tres o más criterios

mayores siendo uno de ellos la macrocefalia, enfermedad de Lhermitte o hamartomas

gastrointestinales: o si tiene dos criterios mayores independientemente de cuáles sean y tres

menores4.

Basándose en los resultados de un estudio prospectivo multicéntrico realizado en 3042

individuos que cumplían criterios de SC o Síndrome de Cowden-like y publicado en 2011, se

desarrolló un modelo clínico disponible online mediante el cual, tras analizar información

clínica del individuo a la que se le asigna una puntuación, predice la probabilidad de ser

portador de mutación en el gen PTEN6. ( http://www.lerner.ccf.org/gmi/ccscore/). En la última

revisión de GeneReviews, además del cumplimiento de los criterios patognomónicos, o los

criterios mayores y menores con sus combinaciones, puede considerarse el uso de este score

para sospechar y realizar estudio genético. En adultos, cuando el score obtenido es de 10 o

superior, la probabilidad es de un 3%, ascendiendo a 10% si la puntuación es de 15.

En niños, macrocefalia y la presencia de al menos uno de los siguientes conduce a pensar que

estamos ante un probable caso de SC: autismo o retraso mental, pólipos gastrointestinales,

alteraciones vasculares como malformaciones arteriovenosas o hemangiomas, y alteraciones

cutáneas como lipomas, tricolemomas, papilomas orales o máculas en pene.

117


2.2.1. Estudio de las mutaciones en los genes asociados al SC

El gen supresor tumoral PTEN codifica una fosfatasa que es un regulador negativo de la vía de

señalización PI3K-AKT y mTOR. Las funciones más importantes de la fosfatasa PTEN son

controlar el ciclo celular y la apoptosis. La pérdida de función de PTEN conlleva una serie de

alteraciones en el ciclo celular que aumentan el riesgo de cáncer en varios órganos.

Se han encontrado mutaciones en línea germinal a lo largo de todo el gen PTEN (a excepción

del exón 9), incluyendo mutaciones sin sentido y de cambio de aminoácido, mutaciones que

afectan al splicing y pequeñas deleciones e inserciones. Cerca del 40% de las mutaciones se han

identificado en el exón 5. Alrededor del 5% de individuos con el SC, en los que no se ha

detectado mutación en la secuencia codificante de PTEN, presentan mutación en el promotor de

este gen.10

Inicialmente se estimó que el 80% de las familias con diagnóstico clínico de SC presentaban

una mutación identificable en el gen PTEN pero se ha evidenciado que la cifra real oscila entre

30-35%8. Se ha descrito un pequeño porcentaje de mutaciones de novo.11

Por otra parte, se ha reportado heterogeneidad genética con mutaciones en SDHB, SDHD, AKT

y PI3KCA, así como hipermetilación del promotor del gen KLLN, en los pacientes con

Síndrome de Cowden –like (aquellos que tienen características del SC pero que no cumplen

estrictamente criterios).12-15

El descubrimiento de que las mutaciones en PTEN podrían ser responsables del Síndrome

Bannayan-Riley-Ruvalcaba y que se hayan encontrado también mutaciones en dicho gen en

individuos con el Síndrome de Proteus-like, sugiere un efecto fenotípico diverso con una

probable asociación genotipo-fenotipo que todavía no ha podido ser explicada.

2.2.2. Riesgo de cáncer y de otras manifestaciones en portadores de mutación

Más del 90% de los individuos con SC tienen manifestaciones clínicas de la enfermedad entre

los 20 y 30 años de edad En la tercera década de la vida, el 99% de los individuos afectados

desarrolla estigmas mucocutáneos, principalmente tricolemomas y pápulas papilomatosas,

además de queratosis acral y plantar. Además, los individuos con SC suelen tener macrocefalia

y dolicocefalia. Los pólipos hamartomatosos gastrointestinales suelen causar pocos síntomas.

El riesgo de cáncer a lo largo de la vida en estos pacientes alcanza el 85% para el cáncer de

mama, 35% en cáncer de tiroides y hasta un 28% de riesgo de cáncer de endometrio, así como

un 33% de cáncer renal y un 9-18% de cáncer colorrectal. Al igual que en otros síndromes de

cáncer hereditario, el riesgo de tumores multifocales y bilaterales aumenta.

118

En estos pacientes la probabilidad de desarrollar otras patologías y/o cánceres asociados es la

que se describe a continuación:

Enfermedad mamaria: las mujeres tienen un riesgo del 67% de patología mamaria benigna. El

riesgo de cáncer de mama a lo largo de la vida es del 25-50%, con una media de edad al

diagnóstico entre 38 y 46 años, representando la causa más importante de muerte, siendo en

algunos casos bilateral.

Publicaciones recientes sobre estudios realizados en poblaciones de mayor volumen (210 y 368

pacientes respectivamente) han demostrado que este riesgo puede alcanzar el 81-85,6%16-18.

También se ha descrito cáncer de mama en hombres con mutación en PTEN, aunque en un

estudio prospectivo con más de 3000 casos no se identificó ninguno6,19.

Patología tiroidea: bocio multinodular, nódulos adenomatosos y adenomas foliculares ocurren

en más del 75% de los individuos con SC. El riesgo de cáncer de tiroides a lo largo de la vida

(habitualmente carcinoma folicular, rara vez papilar, y nunca medular) es de aproximadamente

un 3-10%, representando el segundo tumor más frecuente en este síndrome. No está claro que la

edad de diagnóstico sea más temprana que en la población general20-23.

Enfermedad endometrial: es frecuente la fibrosis uterina benigna. El riesgo de cáncer de

endometrio, aunque no está bien definido, es de aproximadamente un 5-10%. Estudios recientes

han evidenciado que este riesgo puede llegar a incrementarse hasta un 28%24,25.

Cáncer de colon: se ha objetivado aparición de pólipos gastrointestinales en el 93% de los

portadores junto a un aumento de riesgo de cáncer de colon a lo largo de la vida del 16%. El

50% de estos pacientes presentarán pólipos hiperplásicos, adenomatosos, hamartomatosos,

ganglioneuromatosos e inflamatorios. Edad media de aparición a los 46,7 años con hallazgo más

joven a los 35 años26-28.

Cáncer renal: aumento de riesgo a lo largo de la vida oscilando entre un 15-33.6%29.

Aparición de segundas neoplasias: el intervalo entre la aparición del primer tumor y el segundo

oscila desde 0 (sincrónico) hasta los 35 años, con una media de 5 años30.

Otros: tumores cutáneos, tumores cerebrales y malformaciones vasculares. Un tumor raro del

SNC, el gangliocitoma cerebeloso displásico (enfermedad de Lhermitte-Duclos) puede ser

patognomónico5,31-33. Pueden aparecer pólipos hamartomatosos gastrointestinales, con

incremento de riesgo de cáncer. Al contrario que en el síndrome de Bannayan-Ruvalcaba-Riley,

los pólipos raramente son sintomáticos.

119

2.3. Diagnóstico diferencial

Síndrome de Bannayan-Ruvalcaba-Riley: el diagnóstico se basa en la presencia de las

características cardinales del síndrome que son macrocefalia, pólipos intestinales

hamartomatosos, lipomas, hemangiomas subcutáneos y máculas pigmentadas en el pene. Otras

características adicionales incluyen retraso en el desarrollo (50%), alto peso al nacer,

alteraciones retinianas, hiperlaxitud articular, miopatía proximal con hipotonía (60%), pectum

excavatum, escoliosis (50%). Pueden tener riesgo de desarrollar los mismos tipos de tumores

que padecen los afectados por SC. Existe mutación en PTEN en el 50-60% de ellos y el manejo

clínico debe ser el que indican las guías del SC7,8.

Síndrome de Proteus: Trastorno complejo que comprende sobrecrecimiento hamartomatoso de

los tejidos con hemihipertrofia, malformaciones congénitas, hiperóstosis, nevus epidérmicos y

del tejido conectivo que aparece con un patrón en mosaico. En el 20% de estos pacientes

también se han evidenciado mutaciones de PTEN en línea germinal9.

Síndrome Proteus-like: no está bien caracterizado pero se refiere a individuos con características

clínicas del Síndrome de Proteus pero que no cumplen los criterios diagnósticos del mismo.

3. Medidas de reducción de riesgo tras la detección de mutación identificada en PTEN

Las manifestaciones mucocutáneas del SC raramente amenazan la vida. Si estas son

asintomáticas, se recomienda vigilancia de las mismas. Si hay síntomas, se pueden utilizar

tratamientos tópicos, curetaje, criocirugía o ablación con láser. La escisión quirúrgica a menudo

es complicada porque recurren34. El tratamiento de otras manifestaciones con tumores es el

mismo que en la población general.

3.1. Seguimiento

Se recomiendan las siguientes exploraciones en el seguimiento4,30,33,38-39:

• Exploración física anual comenzando a los 18 años (o cinco años antes del caso más joven

diagnosticado de cáncer en la familia), prestando especial atención en los cambios en la piel

y en la región cervical.

• Examen dermatológico anual 30,33 (NE 3b/B)

• Colonoscopia a partir de los 35 años, y después bianual (o 5 años antes del caso índice si

debutó más joven) 30,33 (NE 2b/B)

• Cribado del cáncer de mama:

120

- Autoexploración mamaria mensual desde los 18 años 30,33 (NE 3b/B)

- Exploración mamaria clínica anual desde los 25 años o 5-10 años del primer

diagnóstico de cáncer de mama en la familia 30,33 (NE 3b/B)

- Mamografía anual y RMN mamaria desde los 30-35 años o 5-10 años antes del

primer cáncer de mama en la familia 30,33 (NE 2b/B)

- En hombres, autoexploración mamaria mensual

• Cribado del cáncer de tiroides:

- Ecografía tiroidea basal a los 18 años y posteriormente anual 30,33 (NE 2b/B)

• Cribado del cáncer de endometrio 30,33 (NE 2b/B):

- En mujeres premenopáusicas: aspirado anual desde los 35-40 años (o 5 años antes

del primer diagnóstico de cáncer de endometrio en la familia).

- En mujeres postmenopáusicas: ecografía transvaginal anual con biopsia de áreas

sospechosas

• Cribado del cáncer renal: preferiblemente TAC o RMN renal bianual desde los 40 años y

citología de orina anual 30,33 (NE 2b/B)


Pese a que los inhibidores de mTOR han demostrado prometedores resultados en el tratamiento

de estos pacientes portadores de mutación patogénica PTEN, su uso debe por el momento estar

limitado a ensayos clínicos37.


La mastectomía profiláctica reduce el riesgo de cáncer de mama en las mujeres de alto riesgo,

pero faltan estudios prospectivos en pacientes con este síndrome 35,36.

121



Ecografía tiroidea anual desde los 18 años

2b B

Exploración dermatológica anual desde los 18 años

3b B

Autoexploración mamaria mensual desde los 18 años

3b B

Exploración clínica mamaria cada 6-12 meses desde los 25 años

3b B

Mamografía anual desde los 30 años. RMN complementaria si mama densa

2b B

Ecografía vaginal anual y/o biopsia endometrial anual desde los 30-35 años

2b B

Colonoscopia bianual desde los 35 años o 5 años antes del caso más joven si debutó antes

2b B

RMN renal bianual desde los 40 años

2b B

122


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125

Síndrome de Peutz-Jeghers


• ¿Los portadores de mutación STK11 tienen riesgo de otros tumores y hay que modificar su

seguimiento?

1. Introducción

El Síndrome de Peutz-Jeghers (SPJ) se caracteriza por la asociación de poliposis gastrointestinal

y pigmentación mucocutánea. Los pólipos hamartomatosos tipo Peutz-Jeghers son los más

comunes en el intestino delgado, pero también pueden aparecer en el estómago o en el intestino

grueso. Los individuos con el SPJ presentan un riesgo incrementado de padecer ciertos tipos de

tumores: colorrectal, gástrico, páncreas, mama y ovario.

Afecta a 1 de cada 120.000 individuos y su herencia es de tipo autosómico dominante, con una

penetrancia cercana al 100%, presentando un pico de incidencia entre los 10 y los 30 años. La

mayoría de los pacientes tienen una mutación patogénica en el gen STK11 localizado en el

cromosoma 19p13.31,2



La condición sine qua non para el diagnóstico del SPJ es el hallazgo de pólipos

gastrointestinales hamartomatosos, dado que aparecen en el 90% de los casos2.


El diagnóstico de SPJ se establece en un probando cuando tiene una de las siguientes

características basadas en un Consenso Europeo3:

• Presencia de dos o más pólipos hamartomatosos confirmados

• Cualquier número de pólipos tipo-PJ en un individuo que tiene al menos un familiar con

historia de PJ

• Pigmentación mucocutánea en individuos con historia familiar de PJ (al menos un familiar)

• Cualquier número de pólipos en individuo con máculas mucocutáneas

126

En individuos con un hamartoma histopatológicamente confirmado, el diagnóstico de SPJ

requiere dos de los siguientes tres hallazgos:

• Historia familiar consistente con una herencia autosómica dominante

• Hiperpigmentación mucocutánea

• Poliposis de intestino delgado

En individuos sin confirmación histopatológica de pólipos hamartomatosos, un probable

diagnóstico de SPJ puede basarse en la presencia de dos de los tres criterios anteriores.

En individuos sin historia familiar de SPJ, el diagnóstico depende de la presencia de dos o más

pólipos hamartomatosos del tipo Peutz-Jeghers histológicamente confirmados.

En los individuos con un familiar de primer grado con SPJ, la presencia de hiperpigmentación

mucocutánea es suficiente para presumir el diagnóstico. Esto quedaría resumido en la siguiente

figura:

Figura 2. Criterios diagnósticos de Giardiello et al, síndrome de Peutz-Jeghers4


2.2.1. Estudio de las mutaciones en los genes asociados al SPJ

Alrededor del 50% de los pacientes diagnosticados con el SPJ muestran una mutación

patogénica en línea germinal en el gen STK11. Se conoce poco acerca del este gen supresor de

tumores que pertenece a la familia de las kinasas de serinas y treoninas.

De las 102 mutaciones reportadas en la base de datos Human Genome Mutation, 52 de ellas son

deleciones, inserciones u otras mutaciones que afectan a la secuencia de nucleótidos normal, 12

Familiar de primer grado afecto SPJ

Confirmación histológica Pólipos hamartomatosos

Hiperpigmentación cutánea

Dos o más criterios de los siguientes:

1. Historia familiar con herencia autosómica dominante. 2. Hiperpigmentación cutánea. 3. Poliposis de intestino delgado.

Sin confirmación histológica

Diagnóstico definitivo Diagnóstico probable Diagnóstico de presunción

127

afectan al splicing, y 38 son mutaciones sin sentido. No se han identificado “puntos calientes”

en este gen5-8.

2.2.2. Riesgo de cáncer y de otras manifestaciones en portadores de mutación

Giardiello fue el primer autor que identificó un aumento de riesgo de tumores gastrointestinales

y extra-intestinales en pacientes diagnosticados con SPJ con un riesgo relativo de cáncer en

estos individuos 18 veces mayor que en la población general que asciende a un riesgo

acumulado de padecer cáncer a lo largo de su vida del 93%4,9.

Poliposis gastrointestinal: los pólipos hamartomatosos de tipo Peutz-Jeghers aparecen en el 88-

100% de los pacientes siendo más prevalentes en el intestino delgado, principalmente en el

yeyuno, seguida del íleon y duodeno aunque pueden aparecer en otras partes del tracto

gastrointestinal, incluido el estómago y el intestino grueso. La frecuencia por segmentos es:

24% estómago, 96% intestino delgado, 27% colon, 24% recto. Son histológicamente diferentes,

no displásicos, con un tamaño que oscila entre 0,1-3 cm junto a una afectación epitelial en

forma arborizante característica ocasionando un fenómeno llamado “pseudo-invasión” imitando

a un carcinoma invasivo, del que se diferencia por la ausencia de atipias citológicas. Los pólipos

suelen crecer en la primera década de la vida pero no suelen dar síntomas hasta la segunda o

tercera9,10.

La principal complicación que pueden causar los hamartomas de tipo Peutz-Jeghers es la

obstrucción intestinal y el sangrado con anemización secundaria, requiriendo laparotomías

urgentes y resecciones intestinales11-13.

Hiperpigmentación mucocutánea: las máculas son raras al nacimiento; se vuelven más

pronunciadas en la mayoría de los individuos a los 5 años, pero pueden palidecer en la pubertad

o edad adulta. Los niños a menudo presentan máculas azules oscuras o marrones mucocutáneas

alrededor de la boca, ojos, orificios nasales, el área perianal, y en la mucosa bucal. Además,

pueden aparecer máculas hiperpigmentadas en los dedos. Histológicamente son acúmulos de

melanocitos en la unión dermo-epidérmica, con un incremento de melanina en las células

basales14,15.

Tumores gonadales: en las mujeres hay mayor riesgo de tumores de los cordones sexuales y

tumores mucinosos de ovarios y trompas de Falopio. Los síntomas incluyen irregularidades

menstruales y, ocasionalmente, pubertad precoz. Estos tumores de los cordones sexuales pueden

ser bilaterales, multifocales y pequeños con un curso más benigno que en la población general.

128

En hombres ocasionalmente se desarrollan tumores de las células de Sertoli de los testículos,

que secretan estrógenos y producen ginecomastia16,17.

Neoplasias: son varios los trabajos que han analizado el riesgo de cáncer asociado a este

síndrome objetivando que el riesgo acumulado de desarrollar cáncer en estos pacientes, entre

los 15 y los 64, años oscila entre el 37 y el 93%2. El lugar en el que más frecuentemente aparece

es en el intestino delgado con una edad media al diagnóstico de 41 años. El riesgo que estos

pacientes presentan de cáncer de colon es del 3%, 5%, 15% y 39% a las edades de 40, 50, 60 y

70 años respectivamente. Los cánceres gástricos son menos frecuentes y la edad media de

diagnóstico del cáncer gástrico es a los 30 años4.

El aumento de riesgo de cánceres extraintestinales está principalmente representado por el

cáncer de mama y tumores ginecológicos en mujeres y cáncer de páncreas en hombres18.

Los cánceres de mama y ovario pueden ocurrir a edades precoces en el SPJ, aunque no se

dispone de datos de riesgo edad-específicos. En algunas familias se ha descrito aparición de

cáncer de mama u otros tumores sin síntomas de pólipos hamartomatosos. Se ha estimado un

riesgo del 8 y el 32% de las mujeres con SPJ para cáncer de mama a los 40 y 60 años,

respectivamente aunque hay estudios que lo aproximan al riesgo de portadoras BRCA11.Las

mujeres también presentan mayor riesgo de tumores de cérvix que llega a ser del 9% a los 64

años y un 10% de cáncer endometrial4,9,19.


3.1. Seguimiento

Evaluaciones tras el diagnóstico inicial:

Para establecer la extensión de la enfermedad en un individuo diagnosticado de SPJ, se

recomiendan siguientes exploraciones2-4,20,21:

• Colonoscopia y gastroscopia: comenzando a los 8 años. Si no se encuentran pólipos, se

comenzará de nuevo el screening a partir de los 18 años. Si se encuentran pólipos, se

debe repetir cada 3 años. A partir de los 50 años se recomienda realizarla cada 1-2 años

debido al incremento de riesgo de cáncer3 (NE 3/B).

En una revisión de 32 familias con SPJ, se realizó laparotomía por obstrucción intestinal

en el 30% de los individuos a la edad de diez años y en un 68% a los 18 años. Por esta

razón, el cribado de niños de alto riesgo asintomáticos se recomienda a la edad de ocho

años o antes si aparecen síntomas.

129

• Video cápsula endoscópica para el seguimiento del intestino delgado: se recomienda de

forma basal a los 8 años y si se encuentran pólipos repetirlo cada 3 años. Si no se

encuentran, reanudar el screening a partir de los 18 años3 (NE 3/B).

En mujeres el seguimiento recomendado es el siguiente:

• Exploración mamaria mediante autoexploración mensual después de cada menstruación

desde los 18 años, mamografía a partir de los 30 años junto a RMN anual desde los 25-

30 años de forma complementaria. Beggs et al. recomienda RMN anual desde los 25-30

y sustituirla por mamografía a partir de los 50 años (NE 4/C) 3,22.

• Exploración ginecológica mediante examen pélvico y citología bianual desde los 25

años (NE 4/C) 3. Algunos autores sugieren ecografía transvaginal desde los 30-35 años2

• RMN pancreática o ecografía abdominal. No ha demostrado beneficio y no resulta

coste-efectivo (NE 4/C) 2. Sin embargo, el grupo de van Lier la recomienda.

En hombres el seguimiento recomendado es la exploración testicular desde los 8 años y

ecografía testicular, si está clínicamente indicada2,4 (NE 4/C).


No existe suficiente evidencia para recomendar la cirugía de reducción de mama y/o

ginecológica en estas pacientes. Se debe individualizar en función de la carga tumoral familiar.

3.3. Tratamiento de las manifestaciones

Pólipos: la endoscopia y enteroscopia intraoperatoria con polipectomía decrece la frecuencia de

laparotomía de urgencias por invaginación intestinal. La laparotomía y la endoscopia

intraoperatoria son adecuadas para eliminar los pólipos mayores de 1,5 cm. Los pólipos del

intestino delgado que no se alcanzan por endoscopia convencional son de difícil manejo. Hasta

hace poco, se recomendaba el contraste baritado para el seguimiento. Sin embargo, dos avances

recientes permiten un mejor diagnóstico y eliminar los pólipos sin laparotomía23-26: la cápsula

endoscópica que permite la mejor visualización del intestino delgado y la enteroscopia

de doble-balón, o push and pull.

Neoplasias: se deberían tratar de manera convencional. Se puede considerar el tratamiento

conservador de las neoplasias gonadales en hombres y mujeres.

130

El efecto de las medidas de seguimiento en la morbilidad y mortalidad no ha sido evaluado en

estudios controlados2.

Tabla 12. Medidas de seguimiento en pacientes con síndrome de Peutz-Jeghers

Localización Procedimiento Comienzo

(edad, años)

Intervalo

(edad, años)

Estómago, intestino

delgado y grueso

Endoscopia alta y baja 8 2

Seguimiento intestino delgado

con videocápsula endoscópica 8 2-3

Mama Exploración mamaria 18 1

Mamografía y RMN mama 25-30 2-3

Testículo Exploración testicular 8 1

Ovario, útero

Exploración pélvica 25 1

Ecografía pélvica y Ca125

Citología 25 1

Páncreas RMN o ecografía abdominal 30 1-2

Adaptado de van Lier et al, 2011

131



Colonoscopia y gastroscopia a los 8 años. Si hay pólipos repetirla cada 3 años. Si no hay pólipos, repetir a los 18 años y posteriormente cada 3 años. Después de los 50 años, realizarla anual o bianualmente.

3 B

Intestino delgado: video-cápsula endoscópica basal a los 8 años, posteriormente cada 3 años si hay pólipos o desde los 18 años si no los hay.

3 B

Testículo: exploración teste desde los 8 años y ecografía testicular si se detecta anomalía.

4 C

Exploración ginecológica: examen pélvico, ecografía transvaginal y citología anual desde los 25 años.

4 C

Mama: autoexploración mamaria mensual desde los 18 años, exploración clínica cada 6-12 meses, RMN mamaria anual desde los 25 hasta los 50 años y posteriormente mamografía anual.

4 C

Páncreas: RMN o ecografia abdominal.

4 C

132


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135

Síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 1


• ¿Cuándo se plantea el estudio genético de los pacientes portadores de mutación del gen MEN1? • ¿Cuál es el seguimiento en los portadores de mutación?

1. Introducción

El síndrome MEN1, de herencia autosómica dominante, se debe a mutaciones en el gen supresor

de tumores MEN1. Los pacientes afectos presentan principalmente tumores endocrinos de

paratiroides, páncreas, e hipófisis anterior, pero también pueden padecer tumores carcinoides,

tumores adrenocorticales, lipomas, meningiomas, y angiofibromas faciales. La penetrancia es

prácticamente del 100% a los 50 años 1-3.

Las manifestaciones clínicas del síndrome MEN1 dependen del tipo de tumor que se desarrolle

y de sus productos de secreción, y pueden ser diferentes entre miembros de una misma familia.

El hiperparatiroidismo es el más frecuente, 95% de los casos, por hiperplasia, adenomas

múltiples o carcinoma de paratiroides. Los tumores pancreáticos pueden ser gastrinomas,

insulinomas, glucagonomas, VIPomas y también tumores neuroendocrinos no funcionantes, que

afectan al 40-70% de los pacientes. Los tumores de la hipófisis anterior, prolactinomas, tumores

productores de GHRH (hormona liberadora de la hormona de crecimiento), o adenomas no

funcionantes, afectan al 30-40% de los pacientes1-3. La esperanza de vida es baja por presencia

de múltiples tumores, frecuentemente metastásicos, más agresivos y resistentes a los

tratamientos que sus equivalentes esporádicos. Sin vigilancia ni tratamiento, el 50% de los

pacientes fallece antes de los 50 años. Actualmente la primera causa de muerte son los tumores

neuroendocrinos pancreáticos4-5. El pronóstico mejoraría con un diagnóstico precoz.

La incidencia del síndrome MEN1 se ha descrito entre el 1-18% de los pacientes con

hiperparatiroidismo, entre el 16-38% de los pacientes con gastrinomas y en menos del 3% de los

pacientes con tumores de hipófisis3.




El diagnostico de síndrome MEN1 es principalmente clínico. Se establece por los siguientes

criterios:

136

Clínico: Paciente con dos ó más de los tres tumores principales (adenoma paratiroides, tumor

endocrino pancreático o adenoma de la hipófisis).

Familiar: Paciente con uno de los tumores anteriores y un familiar de primer grado con

diagnóstico clínico de MEN1.

Genético: Paciente asintomático con una mutación en línea germinal.


2.2.1. Estudio de las mutaciones en los genes asociados a MEN1

El gen MEN1 está localizado en el cromosoma 11q13, tiene 10 exones y codifica una proteína

de 610 aminoácidos, la menina. Esta proteína interactúa con numerosas proteínas regulando la

transcripción de genes, la división y la proliferación celular. Las mutaciones producen proteínas

no funcionantes3,7-8. Como resultado se ha descrito metilación global del ADN, y en especial de

genes que regulan la proliferación celular9.

El análisis genético se realiza mediante las técnicas PCR-secuenciación de Sanger y MLPA para

reordenamientos y grandes deleciones de los exones 2-10 (región codificante) y uniones intrón-

exón3,7,8.

Se detecta mutación por secuenciación en el 80-90% de los casos familiares, y el 65% de los

casos únicos, y 1-4% por MLPA. Entre 5-10% de los pacientes no se detecta mutación. El 10%

de los pacientes presentan una mutación de novo. No se ha descrito una correlación

genotipo/fenotipo1,7.

Las indicaciones de estudio genético son las siguientes:1,3,7(NE 4/C).

• Paciente con diagnóstico clínico de síndrome MEN1 típico:

- Al menos dos de los tres tumores más frecuentes

• Paciente con un tumor de los tres tumores más frecuentes y un familiar de primer grado

con un tumor de los tres tumores más frecuentes

• Pacientes con dos o más lesiones o tumores relacionadas con el síndrome MEN1

• Paciente con diagnóstico clínico de síndrome MEN 1 atípico:

- Hiperparatiroidismo primario antes de los 30 años

- Adenomas paratiroides múltiples

- Gastrinoma

- Tumores Neuroendocrinos pancreáticos múltiples

• Estudio directo en familiares

137

La edad de realización del estudio genético incluye el periodo de la infancia puesto que se han

diagnosticado casos con tumores malignos asociados a mutaciones en MEN1 a los 5 años de

edad. El estudio genético se realiza previamente al inicio del seguimiento para reducir los costes

económicos7. (NE 4/C).

2.2.2. Riesgo (penetrancia) de tumores en portadores de mutación3

Tabla 13. Riesgo de tumores en portadores de mutación MEN1

Adenoma paratiroides 90%.

Tumores enteropancreáticos 30-70%

• Gastrinoma 40%

• Insulinoma 10%

• PPomas y No funcionantes 20-55%

• Glucagonoma <1%

• VIPoma <1%

Adenomas hipófisis anterior 30-40%

• Prolactinoma 20%

• Somatotrofinoma 10%

• Corticotrofinoma <5%

• No funcionantes <5%

Tumores asociados

• Tumor adrenocortical 40%

• Feocromocitoma <1%

• Tumor neuroendocrino bronquiopulmonar 2%

• Tumor neuroendocrino o carcinoide tímico 2%

• Tumor neuroendocrino gástrico 10%

• Lipomas 30%

• Angiofibromas 85%

• Colagenomas 70%

• Meningiomas 8%

138

2.1. Diagnóstico diferencial

Síndrome MEN1 atípico:

El hiperparatiroidismo es la principal y más precoz manifestación de este síndrome. Debe

hacerse diagnóstico diferencial con otras formas familiares hereditarias: Síndrome

Hiperparatiroidismo-Tumor mandibular (CDC73), Síndrome MEN2 (RET), Síndrome MEN4

(CDKN1B)3.

El Consenso Internacional y Canadiense de 2016 sobre Hiperparatiroidismo6 recomienda

estudio genético en niños y adultos menores de 35 años con hiperparatiroidismo, entre los que

se incluye el gen MEN1.


3.1. Seguimiento y tratamiento:

Los pacientes con síndrome MEN1 y manifestaciones clínicas deben ser valorados cada 3-6

meses y los asintomáticos al menos de forma anual con un protocolo adecuado. Se recomienda

que el seguimiento se lleve a cabo por equipos multidisciplinares entrenados en el diagnóstico y

tratamiento de neoplasias endocrinas3, 7 (NE 4/C).

Tumores de Paratiroides:

Seguimiento:

Se recomienda evaluación anual de PTH y Ca++ en plasma desde los 8 años7. (NE 4/C).

Tratamiento:

• Cirugía: se recomienda paratiroidectomía subtotal (al menos 3.5 glándulas) o

paratiroidectomía total. Se debe considerar la posibilidad de autotransplante en todos los

casos. No existe un consenso sobre el momento más adecuado a realizarlo7 (NE 4/C).

• No se recomienda realizar paratiroidectomía mínimamente invasiva dado que los pacientes

presentan típicamente afectación multiglandular7 (NE 4/C).

• Se recomienda realizar timectomía transcervical en el momento de la paratiroidectomía7

(NE 4/C).

Tumores Neuroendocrinos Pancreáticos:

Seguimiento:

• Evaluación anual de perfil hormonal pancreático en plasma: niveles de Insulina y glucosa

desde los 5 años; Glucagón, Péptido Intestinal Vasoactivo, Polipéptido Pancreático y

Cromogranina A antes de los 10 años; Gastrina a partir de los 20 años7 (NE 4/C).

139

• RMN anual abdominal, preferible a TAC abdominal, o ecografía endoscópica, iniciando

antes de los 10 años7 (NE 4/C).

• Gastroscopia periódica en pacientes con hipergastrinemia para descartar presencia de úlcera

péptica o tumor carcinoide7 (NE 4/C).

Tratamiento:

• El tratamiento recomendado es la cirugía siempre que sea posible, con estudio de extensión

adecuado previo para su planificación7 (NE 4/C).

• En caso de gastrinoma pancreático, la cirugía puede ser curativa. Pero la mayoría de

pacientes presenta múltiples gastrinomas duodenales submucosos. Se sugiere tratamiento

médico con inhibidores de la bomba de protones (IBP) y valoración de los análogos de la

somatostatina para disminuir la secreción gástrica7 (NE 4/C). Se puede realizar excisión

local de estos tumores, duodenectomía o duodenopancreatectomía en casos excepcionales.

La pancreáticoduodenectomía ofrece la posibilidad más alta de curación en pacientes

MEN1, pero no se recomienda su realización por su elevada morbimortalidad.

• En caso de tumores pancreáticos no funcionantes: se recomienda considerar cirugía si >1

cm o si ha crecido de forma significativa en 6-12 meses7 (NE 4/C).

Tumores de hipófisis:

Seguimiento:

• Evaluación anual de perfil hormonal hipofisario en plasma: prolactina y IGF-1 a partir de

los 5 años7 (NE 4/C).

• RM hipofisaria cada 3-5 años a partir de los 5 años7 (NE 4/C).

• En pacientes con hallazgos anormales se debe ampliar los estudios hormonales del eje

hipotálamo-hipofisario7 (NE 4/C).

Tratamiento:

El tratamiento recomendado es similar al de los casos esporádicos: agonistas dopaminérgicos

para el prolactinoma, octeotride o lanreotide para tumores GHRH, hipofisectomía selectiva

transesfenoidal, radioterapia en casos de tumor residual o irresecable7 (NE 4/C).

Tumores Neuroendocrinos tímicos, broncopulmonares y gástricos:

Seguimiento:

• RMN o TAC de tórax (baja irradiación) cada 1-2 años a partir de los 15 años7 (NE 4/C).

• Gastroscopia con toma de biopsias cada 3 años en pacientes con hipergastrinemia para

descartar úlcera péptica o tumor carcinoide gástrico tipo II7 (NE4/C).

• Ecoendoscopia o gammagrafía con somatostatina para apoyar el diagnóstico7 (NE 4/C).

140

Tratamiento:

El tratamiento recomendado es la cirugía, siempre que sea posible, que suele ser curativa7 (NE

4/C). En tumor carcinoide gástrico, lesiones <10 mm, se puede seguir vigilancia endoscópica.

Lesiones > 10 mm requieren resección endoscópica si es posible, o gastrectomía parcial o total

según su tamaño.

Tumores adrenales:

Seguimiento:

• RM abdominal cada 3 años, a iniciar antes de los 10 años 7 (NE 4/C).

• Si aparece lesión, seguimiento anual por riesgo de malignización7 (NE 4/C).

• Evaluación perfil hormonal en plasma: Aldosterona y Cortisol en pacientes con tumores >

10 mm7 (NE 4/C).

Tratamiento:

El tratamiento similar al de los casos esporádicos. El tratamiento quirúrgico es la elección en

tumores funcionantes y en los no funcionantes de características atípicas, mayores de 4 cm, o

con crecimiento significativo en un intervalo de 6 meses7 (NE 4/C).

141

Recomendaciones de estudio genético Nivel de evidencia


Realizar estudio genético a todo paciente con diagnóstico clínico de MEN1 de presentación típica.

4

C

Realizar estudio genético a todo paciente con sospecha de síndrome MEN1 y presentación atípica Realizar estudio genético previo a iniciar cribado en paciente o familiares Realizar el estudio antes de los 5 años



Los pacientes con síndrome MEN1 y manifestaciones clínicas deben ser valorados cada 3-6 meses y los asintomáticos al menos de forma anual con un protocolo adecuado por equipos multidisciplinares entrenados en el diagnóstico y tratamiento de neoplasias endocrinas

4 C

Tumores de Paratiroides Evaluación anual de PTH y Ca++ en plasma desde los 8 años.

4 C

Tumores neuroendocrinos pancreáticos Evaluación anual de perfil hormonal pancreático en plasma: Niveles de Insulina y glucosa desde los 5 años; Glucagón, Péptido Intestinal Vasoactivo, Polipéptido Pancreático y Cromogranina A antes de los 10 años; Gastrina a partir de los 20 años.

4 C

RM anual abdominal, preferible a TC abdominal, o Ecografía Endoscópica, iniciando antes de los 10 años

4 C

Gastroscopia periódica en pacientes con hipergastrinemia para descartar presencia de úlcera péptica o tumor carcinoide

4 C

Tumores de hipófisis Evaluación anual de perfil hormonal hipofisario: prolactina y IGF-1 a partir de los 5 años.

4 C

RM hipofisaria cada 3-5 años a partir de los 5 años. 4 C Si hallazgos anormales, ampliar estudios hormonales del eje hipotálamo hipofisario.

4 C

Tumores neuroendocrinos tímicos, broncopulmonares y gástricos RM o TC de baja irradiación de tórax cada 1-2 años a partir de los 15 años 4 C Gastroscopia con toma de biopsias cada 3 años en pacientes con hipergastrinemia 4 C Ecoendoscopia o gammagrafía con somatostatina para apoyar el diagnóstico 4 C

Tumores adrenales RM abdominal cada 3 años a iniciar antes de los 10 años. 4 C Seguimiento anual si aparece lesión adrenal, por riesgo de malignización 4 C Evaluación perfil hormonal en plasma: Aldosterona y Cortisol en pacientes con tumores > 10 mm

4 C

142



Tumores de Paratiroides Paratiroidectomía subtotal –al menos 3.5 glándulas- o paratiroidectomía total. Considerar la posibilidad de autotransplante. No existe consenso sobre el momento más adecuado para realizarlo.

4 C

Timectomía transcervical en el momento de la paratiroidectomía.

4 C

No se recomienda paratiroidectomía mínimamente invasiva dada la frecuencia de afectación multiglandular.

4 C

Tumores neuroendocrinos pancreáticos El tratamiento recomendado es la cirugía siempre que sea posible, con estudio de extensión adecuado previo para su planificación.

4 C

En caso de gastrinoma pancreático, la cirugía puede ser curativa. Pero la mayoría de pacientes presenta múltiples gastrinomas duodenales submucosos. Se sugiere tratamiento médico con inhibidores de la bomba de protones (IBP) y valoración de los análogos de la somatostatina para disminuir la secreción gástrica.

4 C

En caso de tumores pancreáticos no funcionantes se recomienda considerar cirugía si >1 cm o si ha crecido de forma significativa en 6-12 meses.

4 C

Tumores de hipófisis Agonistas dopaminérgicos para el prolactinoma, octeotride o lanreotide para tumores GHRH, hipofisectomía selectiva transesfenoidal, radioterapia en casos de tumor residual o irresecable.

4 C

Tumores de timo, neuroendocrinos, broncopulmonares y gástricos El tratamiento recomendado es la cirugía, siempre que sea posible, que suele ser curativa. En tumor carcinoide gástrico, lesiones <10 mm, se puede seguir vigilancia endoscópica. Lesiones > 10 mm requieren resección endoscópica si es posible, o gastrectomía parcial o total según su tamaño.

4 C

Tumores adrenales El tratamiento quirúrgico es la elección en tumores funcionantes y en los no funcionantes de características atípicas, mayores de 4 cm, o con crecimiento significativo en un intervalo de 6 meses.

4 C

143


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145

Síndrome feocromocitoma/paraganglioma hereditario


• ¿Cuáles son los criterios de estudio genético de Feocromocitoma/Paraganglioma? • ¿Cuál es el riesgo de tumores en portadores de mutaciones?

1. Introducción

Feocromocitoma y Paragangliomas (FEO/PGL) son tumores cromafines, derivados del sistema

nervioso simpático y parasimpático. En la clasificación más reciente de la Organización

Mundial de la Salud se utiliza el término feocromocitoma exclusivamente para tumores que

surgen de la médula adrenal (80-85%) y paraganglioma extra-adrenal para tumores similares

que surgen en otras localizaciones (15-20%)1, aunque también se describen como

feocromocitoma adrenal y feocromocitoma extra-adrenal a los tumores derivados del sistema

simpático, y paragangliomas a los tumores derivados del sistema parasimpático2. La incidencia

es 1:30.000-1:100.000 en población general. Aproximadamente una tercera parte (10-50%

según series) son hereditarios, con un patrón de herencia autosómica dominante. En muchas

ocasiones segregan catecolaminas con repercusiones cardiovasculares, y dejados evolucionar

pueden causar síntomas por efecto masa o por extensión a órganos adyacentes. Algunos

paragangliomas tienen elevado potencial de malignización (10-17%, más frecuente en

portadores de mutación en el gen SDHB). La detección precoz es crucial para evitar morbilidad

cardiovascular y la mortalidad. La detección de una mutación patogénica en un caso índice

resultará en el diagnóstico precoz de otros miembros de la familia2-4.

Los FEO/PGL puede formar parte de varios síndromes hereditarios autosómicos dominantes

como Neoplasia Endocrina Múltiple tipo 2 (MEN2), Neoplasia Endocrina Múltiple tipo 1

(MEN1), enfermedad de Von Hippel Lindau (VHL), Paraganglioma Familiar asociado a genes

del complejo de la succinato-deshidrogenasa (SDH A, B, C, D), Triada de Carney

(paragangliomas, tumores del estroma gástrico, condromas pulmonares), Síndrome de Carney-

Stratakis (paragangliomas y sarcomas del estroma gastrointestinal, GIST), Neurofibromatosis

tipo 1 (NF1) y otros2-4.

146




La historia clínica personal y familiar es fundamental para la identificación de un síndrome

familiar concreto. El examen patológico del tumor, incluyendo inmunohistoquímica de las

proteínas SDHB y SDHA, ayuda a identificar la posible causa genética5.

Se debe considerar asesoramiento y el estudio genético en los siguientes casos (NE 2b/B) 6-7,9-10:

• FEO/PGL con características sindrómicas específicas

• FEO/PGL en infancia y adolescencia

• Paraganglioma

• Feocromocitoma sin historia familiar: se recomienda sólo en pacientes jóvenes (< 45 años)

o en caso de bilateralidad

En diferentes estudios se ha detectado mutaciones germinales entre el 16,6-32% de todos los

casos familiares y esporádicos, esto es >10% por el que la Asociación Americana de Oncología

Clínica (ASCO) recomienda realizar estudio genético germinal (NE 2b/B) 6,7.


2.2.1. Estudio de las mutaciones en los genes asociados a FEO/PGL

Desde 1990, se han identificado hasta 14 genes diferentes de susceptibilidad

Feocromoctioma/Paraganglioma hereditario: NF1, RET, VHL, SDHD, SDHAF2, SDHC, SDHB,

SDHA, EGLN1/PHD2, KIF1B, SDH5/SDHAF2, IDH1, TMEM127, SDHA, FH, MAX y HIF2 3.

Actualmente dentro del Programa de Cáncer Hereditario de la Comunitat Valenciana se estudian

los siguientes genes RET, VHL, MEN1, SDHB, SDHC y SDHD. El uso de paneles de genes

múltiples permitirá mejorar el diagnóstico genético.

El análisis genético en línea germinal se realiza mediante PCR-secuenciación Sanger de la

secuencia codificante y uniones intrón-exón, y mediante MLPA de grandes deleciones y

reordenamientos del gen correspondiente.

147

Se han descrito casos de paragangliomas malignos en la infancia, especialmente asociados a

mutaciones en SDHB, y feocromocitomas en la infancia asociados a mutaciones en los genes

RET, VHL y NF1. Se recomienda realizar estudio genético entre los 5-10 años de edad

dependiendo o 10 años antes de la edad de diagnóstico del caso más joven en la familia11 (NE

2bB).

2.2.2. Riesgo de tumores en portadores de mutaciones3,11

Tabla 14. Riesgo de aparición de tumor/es según gen y penetrancia

GEN Penetrancia

(%)

Feo/Feo

bil (%)

Pgl [s/ps]

(%)

Múltiples

(%) Localización Pgl

Maligno

(%)

RET 50 100 (63,2) ~ 0 0 2,9

VHL 10-26 90 (43,5) 18,6 0 3,4

SDHD 86 23,9 (0) 91,5[84/22]

56,4

Base cráneo, cuello 68% (40 años) Tórax y abdomen 35% (60 años)

3,5

SDHB 77 25 (0) 77,5[71/24] 20,8

Base cráneo, cuello 15% (40 años) Tórax y abdomen 69% (60 años)

34-97

SDHC ~ 0 100 16,7 ~ 0

SDHA <1 16,7 83,3 0 14,3

SDHAF2 D 0 100 [0/100] 86,7 Base cráneo, cuello 0

MEN1 <1 100 0 - 14,3

NF1 0,1-5,7 95 (14,1) 6,1 0 9,3

Feo: feocromocitoma, Feo bil: feocromocitoma bilateral, Pgl: paraganglioma, [s/ps]: [simpático/parasimpático].

D: desconocida

Las mutaciones en el gen SDHD, SDHAF2, y MAX presentan efecto de imprinting materno:

causan enfermedad cuando la mutación se hereda del padre (alto riesgo), rara vez cuando se

hereda de la madre (bajo riesgo).

2.2.3. Riesgo de otros tumores en portadores de mutación 2,3,11

El riesgo dependerá del síndrome diagnosticado.

148

Tabla 15. Riesgo de tumores en portadores de mutación

GEN Tipo de tumor

RET Carcinoma medular de tiroides, adenoma y carcinoma de paratiroides.

VHL Cáncer renal, hemangioblastomas, tumores neuroendocrinos pancreáticos no

secretores.

SDHD Cáncer renal, GIST

SDHC GIST

SDHB Cáncer renal, GIST

SDHA GIST

MEN1 Adenoma y carcinoma de paratiroides, tumores neuroendocrinos, adenomas

hipofisarios, y otros.

NF1 Neurofibromas, gliomas, GIST, Leucemia Crónica Juvenil.


3.1. Seguimiento

3.1.1. Determinaciones bioquímicas

Está recomendada la determinación de Metanefrinas (metanefrina y normetanefrina) libres en

plasma (La muestra debe extraerse en decúbito supino, después de un descanso) y fraccionadas

en orina (siempre que sea posible por cromatrografía líquida con espectrometría o por métodos

electroquímicos) con carácter anual8,11 (NE 3b /B).

Se consideran diagnóstico de tumor las cifras superiores al cuádruple del de los valores

considerados normales. En caso de resultado anormal y con cifras 4 veces inferiores del valor

normal se puede realizar el test de supresión con clonidina.

3.1.2. Pruebas de imagen

Se deben realizar cuando haya evidencia bioquímica de FEO/PGL las siguientes pruebas y en

los siguientes casos8,11:

Tumor primitivo

La Tomografía Computarizada (TAC) tiene gran resolución espacial en tórax, abdomen y pelvis

(sensibilidad 88-100%). La Resonancia Magnética (RMN) para localizaciones de base de cráneo

y cuello tiene sensibilidad del 90-95%8,11,13.

149

Tanto la TAC como la RMN son recomendados, aunque es preferible la RMN en niños,

gestantes, alergia a contraste iodado, y para evitar excesiva radiación, sobre todo en pacientes

con mutación en línea germinal8,12,13 (NE 3b/B).

Mutación en genes SDHD o SDHC11

• RMN o TAC de cuello y base de cráneo cada 2 años.

• RMN corporal cada 4 años

• Gammagrafía I123 MIBG cada 4 años

Mutación en gen SDHB11

• RMN o TAC de tórax, abdomen, pelvis cada 2 años.

• Gammagrafía I123 MIBG cada 4 años

3.2. Tratamiento

3.2.1. Cirugía

Se recomiendan los siguientes tratamientos quirúrgicos según el tipo tumoral:

Feocromocitoma:

Está indicada la adrenalectomía mínimamente invasiva8,11 (NE 3b/B).

En caso de grandes tumores se recomienda cirugía abierta para asegurar la resección completa y

evitar ruptura y futura recurrencia8,11 (NE 4/C).

Paraganglioma:

Se recomienda cirugía abierta, aunque se podría hacer por laparoscopia en casos

seleccionados8,11 (NE 4/C).

3.2.2. Terapia con radionúclidos

El tratamiento con I131-MIBG, consigue respuestas parciales en más del 50%.

Nuevos fármacos: Análogos de somatostatina con Y90 o Ly177 ofrecen resultados

prometedores12.

150

Figura 3. Algoritmo de toma de decisiones para el estudio genético del caso índice de los síndromes de Feocromocitoma y Paraganglioma hereditario8. Adaptado de Jacques W. M. Lenders, et al. J Clin Endocrinol Metab, June 2014, 99(6):1915–1942

FEO/PGL

Clínica sindrómica Estudio genético dirigido

SDHB, SDHD, SDHC, VHL, MAX Metastásico

No metastásico

SDHB, SDHD, SDHC, VHL, MAX Noradrenérgico

Dopaminérgico

SDHD, SDHB, SDHC

SDHB, SDHD, SDHC

Adrenal

Extra-adrenal

Base cráneo y cuello

Dopaminérgico

Noradrenérgico

Adrenérgico

SDHD, SDHB, SDHC

VHL, SDHD, SDHB, SDHC, MAX

RET, TMEM127, MAX

151

Recomendaciones de estudio genético Nivel de evidencia


• FEO/PGL con características sindrómicas específicas. • FEO/PGL en infancia y adolescencia. • Paraganglioma. • Feocromocitoma sin historia familiar: se recomienda sólo en pacientes

jóvenes (< 45 años) o en caso de bilateralidad.

2b B

En diferentes estudios se ha detectado mutaciones germinales entre el 16,6-32% de todos los casos familiares y esporádicos, por lo que se recomienda realizar estudio genético germinal.

2b B

Se recomienda realizar estudio genético entre los 5-10 años de edad dependiendo o 10 años antes de la edad de diagnóstico del caso más joven en la familia.

2b B



Determinar catecolaminas y metanefrinas en plasma anual así como metanefrinas fraccionadas en orina de 24 horas anual.

3b B

RMN cervico-torácico-abdomino-pélvico bianual.

3b B



Cirugía minimamente invasiva en caso de (feocromocitoma).

3b B

En caso de grandes tumores se recomienda cirugía abierta para asegurar la resección completa y evitar ruptura y futura recurrencia (feocromocitoma).

4 C

Se recomienda cirugía abierta, aunque se podría hacer por laparoscopia en casos seleccionados (paraganglioma).

4 C

152


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154

Evaluación psicológica del paciente y los familiares

1. Introducción

Debido a los avances en biología molecular se han podido identificar varios genes de

predisposición de algunos tipos de cánceres 1. A pesar, de los potenciales beneficios médicos

que aporta la realización del consejo genético oncológico como son la reducción de la

incertidumbre acerca del riesgo, la posibilidad de incrementar o reducir las medidas de

seguimiento, dependiendo de los resultados del test genético, así como la puesta en marcha de

medidas preventivas o de detección precoz para la enfermedad en caso de que sea necesario, no

podemos dejar de lado las consecuencias , no solo psicológicas, sino éticas, sociales y legales

que conlleva el estudio genético 2, 3.

Lerman (1997) 4 indica que la información del consejo genético oncológico se diferencia de

otras de carácter médico en cuatro aspectos psicológicos, estos son:

• La inseguridad de un diagnóstico ya que la información genética es probabilística e incierta

(incluso un resultado positivo de mutación no garantiza un diagnóstico seguro).

• Un control limitado o invasivo de la enfermedad (Ej.: cirugías profilácticas de mama u

ovario).

• Resultados que potencian posibles eventos estresantes futuros.

• La transmisión de la susceptibilidad genética de generación en generación, puede originar

sentimientos de culpa, dificultades de comunicación entre los miembros de una misma

familia.

Además, comenzar un estudio genético, conlleva una toma de decisión de importante

trascendencia vital. Las implicaciones del resultado tanto para el probando como para la familia

pueden provocar reacciones emocionales que dependiendo de su intensidad y duración las

consideraremos normales o susceptibles de tratamiento psicológico 5-11.

Los principales problemas psicológicos asociados al cáncer hereditario son los que se exponen

en las tablas que se muestran a continuación:

155

Tabla 16. Problemas psicológicos asociados al cáncer hereditario

Ansiedad Incertidumbre generada pre y post resultado12.

Temor Debido a la preocupación y a la sobreestimación del riesgo el temor puede ser muy intenso.

Vulnerabilidad Sentimiento de pérdida de la propia salud y/o de otros familiares.

Sobreestimación del riesgo

Convencimiento de que van a desarrollar cáncer; que van a ser portadores

Hipervigilancia Atención a cualquier síntoma físico o cambio corporal que puedan asociar con el cáncer; aumento de pruebas innecesarias en mujeres no portadoras13.

Angustia A enfrentarse a procesos ya compartidos con otros familiares afectos.

Impotencia Sensación de que no se puede hacer nada por evitar una enfermedad que consideran estar ya predestinados a sufrir.

Culpabilidad Sentirse culpables por temor a haber transmitido la mutación genética a sus hijos. En los casos en los que ellos no desarrollan la enfermedad pero sí otros miembros de la familia que también estaban en riesgo.

Culpa del superviviente Especialmente en mujeres que no desarrollan la enfermedad pero sí otros miembros de la familia que también estaban en riesgo.

Rabia Dirigida hacia los predecesores por haberles transmitido el gen mutado y, a la vez, los sentimientos de culpa por enfadarse con éstos, especialmente si han fallecido por la enfermedad.

2. Objetivos de la evaluación psicológica

Objetivo general

Evaluar el estado emocional del usuario, en las diferentes etapas del asesoramiento genético,

orientar y/o tratar en los casos necesarios así como favorecer su adaptación psicológica y

adherencia a las medidas de seguimiento y de reducción de riesgo. Los algoritmos 6 y 7

muestran el flujo en la toma de decisiones en la evaluación psicológica

Objetivos específicos

• Valorar las implicaciones personales y familiares del cáncer hereditario para la toma de

decisiones

• Detectar la presencia de trastornos psicológicos o psiquiátricos que pueden interferir en la

toma de decisiones y buena adaptación al resultado de la prueba y medidas preventivas.

• Tratar las alteraciones psicológicas derivadas del estudio.

156

3. Metodologia de la evaluación psicológica:

La evaluación psicológica se realiza en las siguientes fases:

3.1. Evaluación 1 (E1) (Evaluación pre-estudio)5

Los casos a evaluar son todos los usuarios en los que haya indicación médica de estudio

genético.

Los contenidos a evaluar son los siguientes:

• Comprensión de la información que se le ha proporcionado14.

• Comprobar si ha tomado una decisión, con respecto al inicio del su estudio genético y la

firmeza de la misma.

• La experiencia previa con la enfermedad y la repercusión que ha tenido sobre su persona.

• Pérdidas recientes o duelos no resueltos.

• Creencias erróneas y expectativas del cliente con respecto al resultado.

• Motivo para iniciar el estudio, es importante que la persona no venga presionada por el

interés de otros familiares.

• Riesgo percibido de tener la mutación genética y de desarrollar un cáncer en el futuro.

• Reacciones emocionales y cognitivas ante el riesgo de cáncer: tristeza, ansiedad, culpa, ira,

obsesiones, pensamientos intrusivos, etc.

• Psicopatologías en general, siguiendo los criterios del DSM-IV.

Los instrumentos de evaluación utilizados son los siguientes:

• Entrevista clínica semiestructurada (E1)

• Cuestionario General de Salud General Health Questionnaire [GHQ28] (Goldberg et al,

1979)15.

• Escala de Impacto del Evento Estresantes Impact of Event Scale [IES] (Horowitz et al,

1979)16.

• Escala de Preocupación de Cáncer Cancer Worry Scale [CWS] (Lerman y Schwartz,

1993)17.

• Escala de Ansiedad y Depresión Hospitalaria [HAD] (Zigmond y Snaith, 1983)18.

Los criterios de intervención 19-22 tras la primera valoración psicológica son los siguientes:

• Puntuaciones de los cuestionarios por encima del punto de corte, completado con impresión

clínica global obtenida tras la entrevista.

• Duelos no resueltos por cáncer.

157

• Dificultades en la toma de decisiones en cuanto a someterse al estudio genético.

• Historia familiar oncológica (nº familiares afectos / nº portadores / nº fallecidos)

3.2. Seguimiento 1 (S1) (2 a 4 semanas tras informar del resultado)

Los casos en los que se realizará el seguimiento son los siguientes23-25:

• Casos con resultado positivo.

• Casos con resultado no informativo a criterio del equipo asistencial.

• Casos que consideran la cirugía profiláctica.

Los contenidos a evaluar son los siguientes26-29:

• Significado del resultado para la persona.

• Percepción de riesgo de desarrollar un cáncer.

• Impacto emocional.

• Conocimiento acerca de las medidas preventivas a adoptar.

• Personas con las que ha compartido la información recibida, reacción de éstas ante la

información e impacto emocional sobre ella.

• En caso de cirugía profiláctica: toma de decisión informada, expectativa de resultado,

imagen corporal, sexualidad, calidad de vida.


• Entrevista clínica semi-estructurada (E2M – E2C)

• GHQ-28, cuestionario de salud general de Goldberg; escala de impacto del evento

estresante (IES); escala de preocupación sobre el cáncer (CWS); escala de ansiedad y

depresión hospitalaria (HADS).

Los casos de intervención son aquellos en los que existen las siguientes alteraciones:

• Afectación emocional

• Conflicto decisional

• Psicopatología

3.3. Seguimiento 2 (S2) (12 meses tras seguimiento 1)

Los casos de seguimiento son los que cumplen alguno de estos criterios:

• Los usuarios evaluados en S1.

• Usuarios que tras la recomendación médica están considerando la cirugía profiláctica.

158


• Entrevista clínica semiestructurada (E3).

Los contenidos a evaluar son los siguientes9, 28, 30-32 :

• Valorar la repercusión emocional del resultado.

• Detectar dificultades en el cumplimiento de las medidas preventivas/profilácticas

aconsejadas.

• Seguimiento del proceso de adaptación a las medidas profilácticas.

• Afectación del estudio a las relaciones familiares.

4. Intervención y tratamientos psicológicos

La intervención psicológica en familias que presentan una importante carga genética, y por tanto

pueden tener experiencias traumáticas con la enfermedad, comienza con la evaluación y

seguimientos del probando y posteriormente, según los resultados, realizamos intervenciones

específicas tanto con el caso índice como con sus familiares estudiados. Por tanto, la

intervención psicológica comienza con la evaluación previa a la extracción y finaliza

aproximadamente al año de haber recibido los resultados 31-34.

El modo de intervención depende de las características del paciente y el problema detectado.

Utilizaremos como herramienta terapéutica el counselling 21 promoviendo el acercamiento a las

familias y la salud emocional de las mismas36-37.

El tratamiento psicológico se orienta a 38:

• Consolidar y afianzar la toma de decisión previa al comienzo del estudio.

• Evaluación de la percepción de riesgo y su implicación en la reacción del sujeto evaluado.

• Relaciones familiares y niveles de comunicación intrafamiliar.

• Manejo de reacciones emocionales derivadas del estudio genético.

Los tratamientos de elección para las reacciones emocionales que por su intensidad y/o duración

alteran significativamente la calidad de vida de las personas estudiadas o los grupos de mayor

riesgo son:

Psicoterapia individual, reducción del estrés psicológico39, así como el entrenamiento en

estrategias de afrontamiento o habilidades que mejoren la percepción de control y autonomía.

Psicoterapia en grupos de apoyo, en algunos trabajos se sugiere la necesidad de tratamiento en

familias de alto riesgo, ya que la experiencia con la enfermedad puede condicionar la

159

comprensión de la información así como la percepción de riesgo estimado. La intervención

grupal puede mejorar: distress emocional, depresión, ansiedad, aflicciones no resueltas 40-41.

Intervenciones psico-educativas:

Su objetivo es promover cambios cognitivos y conductuales en el tiempo42. El método es ofrecer

información sobre diferentes aspectos como la salud, manejo de estrés y estrategias de

afrontamiento. Los pacientes más beneficiados son aquellos con diagnósticos recientes, quienes

están en los primeros estadios de la enfermedad, y los de buen pronóstico43.

Los principales resultados obtenidos mediante la intervención psicoeducativa son los que se

muestran en la siguiente tabla:

Tabla 17. Resultados obtenidos mediante la intervención psicoeducativa

Reducción en las escalas de fatiga y

confusión del POMS Fawzy F, 1999 (44)

Mayor espíritu de lucha Greer, Moorey y Baruch, 199245

Mayor empleo de estrategias activas de

afrontamiento Cunningham, Lockoow y Edmonds, 199346

Reducción de problemas de sueño Berglund, Gustafsson y Sjoden, 199447

Reducción de los niveles de ansiedad y

depresión Moorey, Greer y Watson, 199448

Mejora de la calidad de vida Payne, Lundberg, Brennan y Holland, 199749

Psicoterapia relacional: tiene como objetivo la valoración de la estructura familiar así como la

adaptabilidad, cohesión y comunicación del sistema familiar; utilización de la experiencia

familiar con la enfermedad en la construcción de una narrativa con significado que favorezca la

adherencia.

Los principales métodos o herramientas utilizadas en la psicoterapia relacional son los

siguientes35:

Tabla 18. Métodos utilizados en la psicoterapia relacional

Evaluación familiar a través del uso de

genogramas McGoldrick y Gerson, 200550

Narrativas familiares acerca del riesgo Werner-Lin, 200751

Grupos de discusión multifamiliares Gonzalez, Steinglass, 200252

Rolland, 200553

160

Psicoterapia cognitivo conductual:

Su objetivo es mejorar la sintomatología psicológica específica54.

El método utilizado es la aplicación de técnicas cognitivo-conductuales a los problemas

específicos.

Los pacientes más beneficiados son aquellos que presentan síntomas reactivos al diagnóstico

inicial o tratamientos médicos derivados, y crisis vital reactiva al diagnóstico de la enfermedad

intensidad moderada alta.

Los principales resultados obtenidos con la psicoterapia cognitivo conductual se exponen en la

siguiente tabla:

Tabla 19. Resultados obtenidos mediante la psicoterapia cognitivo conductual

Mejoría de síntomas depresivos, ansiedad y

calidad de vida Osbort et al 200655

Aumentar la percepción de control Osowecki et al 199856

161

Algoritmo 6. Toma de decisiones en casos índice y familiares: evaluación psicológica

162

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166

Metodología de los laboratorios

1. Estudios genéticos diagnósticos y predictivos

Las técnicas de diagnóstico molecular aplicadas al campo del Cáncer Hereditario se centran en

el análisis de mutaciones en línea germinal, es decir, aquellas alteraciones que están presentes

normalmente en todas las células del individuo incluyendo las gónadas, y que por lo tanto

pueden ser transmitidas a la generación siguiente por gametos con la alteración.

Los estudios genéticos que se hacen en el contexto del cáncer hereditario se amparan en la Ley

de Investigación Biomédica 14/2007 de 3 de julio (LIB)1. Antes de llevar a cabo cualquier tipo

de análisis, los individuos han de recibir la información adecuada y dar su consentimiento para

que se pueda proceder al estudio genético. Al mismo tiempo, dichos estudios se han de realizar

en laboratorios debidamente autorizados por la autoridad competente.

Los síndromes de predisposición hereditaria a cáncer que actualmente están en la cartera de

servicios del Programa de Cáncer Hereditario, así como los genes a estudiar en cada síndrome

se detallan en la siguiente tabla:

Tabla 20. Genes, localización cromosómica, estructura y secuencias de referencia

Síndrome Tipo

herencia Gen

OMIM

#

Localización

cromosoma

Nº

exones

Secuencia

referencia*

Mama-Ovario AD BRCA1 113705 17q21.31 22 LRG_292

BRCA2 600185 13113.1 27 LRG_293

Lynch AD

MLH1 120436 3p22.2 19 LRG_216

MSH2 609309 2p21 16 LRG_218

MSH6 600678 2p16.3 10 LRG_219

PMS2 600259 7p22.1 15 LRG_161

EPCAM 185535 2p21 9 LRG_215

Poliposis

Adenomatosa Familiar AD APC 611731 5q22.2 15 LRG_130

Poliposis asociada

MUTYH AR MUTYH 604933 1p34.1 16 LRG_220

MEN1 AD MEN1 613733 11q13.1 10 LRG_509

MEN2 AD RET 164761 10q11.21 20 LRG_518

Cowden AD PTEN 601728 10q23.31 9 LRG_311

Paraganglioma-

Feocromocitoma

herededitario

AD

SDHB 185470 1p36.13 8 LRG_316

SDHC 602413 1q23.3 6 LRG_317

SDHD 602690 11q23.1 4 LRG_9

Peutz-Jeghers AD STK11 602216 19p13.3 9 LRG_319

Retinoblastoma AD RB1 614041 13q14.2 27 LRG_517

Von Hippel Lindau AD VHL 608537 3p25.3 3 LRG_322

167

OMIM: Online Mendelian Inheritance in Man: http://www.omim.org/

*Locus Reference Genomics (LRG): http://www.lrg-sequence.org/home

Se distinguen dos tipos de análisis genéticos según su finalidad:

Diagnósticos: ante la sospecha clínica de una patología de tipo hereditario se solicitan dichos

estudios para confirmar, clasificar o excluir el diagnóstico clínico. Estos análisis se realizan en

el individuo afecto elegido como caso índice. El estudio requiere el análisis completo y

pormenorizado del gen o genes asociados con el síndrome de sospecha.

Predictivos: se trata de estudios en familiares a riesgo, encaminados a estimar con precisión el

riesgo de una persona asintomática, de desarrollar la enfermedad en el futuro. Estos estudios se

pueden ofrecer únicamente cuando se conoce la alteración genética responsable del síndrome en

la familia, caracterizada previamente en el caso índice. En los estudios genéticos predictivos se

analiza exclusivamente la presencia/ausencia de la alteración genética causante del síndrome en

la familia en cuestión.

Para realizar el estudio genético, tanto diagnóstico como predictivo, lo más habitual es partir de

una muestra de sangre periférica en tubos con EDTA como anticoagulante. En ocasiones,

también se pueden utilizar muestras de saliva. De dichas muestras biológicas se obtiene ADN

genómico de una manera sencilla y en cantidad y calidad suficiente para realizar este tipo de

análisis.

1.1. Tipo de alteraciones genéticas según su tamaño

• Cambios puntuales de un nucleótido por otro: una base es sustituida por otra distinta.

Estas alteraciones pueden dar lugar a un cambio de aminoácido por otro en la proteína

codificada por el gen (mutación missense); puede ser un cambio sinónimo, es decir que no

varíe el aminoácido resultante (mutación sinónima); o puede generar un codón de parada y

por lo tanto una proteína truncada (mutación nonsense). Además, alteraciones en las

secuencias consenso responsables de la maduración del ARN mensajero pueden provocar

un proceso corte y empalme (mutación splicing) de exones aberrante. Estas secuencias

consenso se localizan principalmente en las regiones flanqueantes de las uniones intrón-

exón.

• Pequeñas deleciones o inserciones: un número reducido de nucleótidos se pierden o

insertan alterando la secuencia de la molécula de ADN a analizar, de manera que si se dan

dentro de la región codificante del gen se genera un cambio de la pauta de lectura del gen

con consecuencias directas en la proteína (mutación frameshift).

• Grandes reordenamientos: ganancias o pérdidas de grandes fragmentos de material

genético que afectan a la región codificante del gen a estudiar, que pueden afectar desde un

exón a la totalidad del gen.

168

1.2. Metodología de análisis

• La secuenciación Sanger es considerada la metodología “gold standard” para el

diagnóstico genético de mutaciones puntuales y pequeñas inserciones o deleciones. El

estudio genético diagnóstico en el caso índice debe abarcar la región codificante completa

del gen (exones) y sus regiones flanqueantes (uniones intrón-exón). Los exones codificantes

de cada gen son amplificados por PCR con cebadores específicos. Los amplicones

generados son sometidos a la reacción de secuenciación con dideoxinucleótidos para

posteriormente ser analizados por electroforesis capilar. Las alteraciones detectadas son

confirmadas con una nueva PCR y reacción de secuenciación en ambos sentidos.

• Las técnicas de secuenciación masiva (Next Generation Sequencing, NGS) ofrecen una

mejora sustancial de la eficiencia, permitiendo un aumento del rendimiento diagnóstico con

una reducción del tiempo de respuesta y menores costes económicos. La gran capacidad de

análisis de estos nuevos sistemas hace posible el estudio simultáneo de amplios paneles de

genes, lo que está implicando un cambio radical en el estándar de los análisis genéticos en el

ámbito asistencial. La incorporación en la práctica clínica de estos sistemas de NGS

requiere de la confirmación de los resultados por secuenciación Sanger (para variantes de

tipo puntual) o MLPA (para variantes de tipo gran reordenamiento. Ver en más abajo). Una

adecuada validación analítica y clínica de la NGS por los laboratorios usuarios es necesaria.

La sociedad Europea de Genética Humana (ESHG) establece una serie de recomendaciones

para la implementación de la NGS en el ámbito clínico considerando tanto aspectos de tipo

estratégico y de alcance como técnico-metodológico y estrategias de análisis de resultados e

interpretación. Además, esta nueva tecnología tiene un impacto directo y muy relevante en

el asesoramiento genético y el consentimiento informado2.

• La detección de grandes reordenamientos (deleciones e inserciones) en los genes de interés

generalmente se lleva a cabo mediante métodos semicuantitativos como es el Multiplex

Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA). Se pueden utilizar otras técnicas como la

NGS, los arrays de CGH ó la PCR cuantitativa. En caso de detectarse alguna alteración

mediante cualquiera de estas metodologías se precisa de una confirmación de los resultados

mediante alguna de las otras técnicas alternativas.

La metodología para el estudio genético predictivo en familiares a riesgo dependerá del tipo de

mutación presente en la familia. Para mutaciones puntuales y pequeñas deleciones o inserciones

se utiliza secuenciación directa y para grandes reordenamientos el MLPA.

1.3. Análisis de las secuencias, interpretación de resultados y elaboración de informes

• Los electroferogramas obtenidos como resultado de la secuenciación Sanger se analizan con

programas específicos de análisis de secuencias.

169

• Los resultados de NGS se analizan mediante un análisis primario (controles de calidad,

mapeo e identificación de variantes) y una priorización de variantes (anotaciones y

filtrados).

• Se utiliza la nomenclatura recomendada por Human Genome Variation Society para la

descripción de las variantes: http://www.hgvs.org/mutnomen/

• Clasificación de las variantes genéticas: se utilizan los criterios establecidos en las

recomendaciones del Colegio Americano de Genética Médica (ACMG)3. Las variantes se

clasifican en cinco clases.

1. No patogénicas

2. Probablemente no patogénicas

3. Variantes de significado clínico desconocido

4. Probablemente patogénicas y

5. Patogénicas.

Desde el punto de vista clínico, las variantes de clase 1 y 2 son consideradas neutrales y no

confieren riesgo. Las variantes 4 y 5 son consideradas patogénicas y de alto riesgo, mientras

que las de clase 3 son de significado clínico desconocido y por consiguiente, en el momento

actual, no puede establecer su implicación con la enfermedad.

• Las bases de datos sirven de apoyo para establecer el estado del conocimiento sobre la

clasificación del significado clínico de las variantes. Se utilizan las siguientes bases de datos

públicas de acceso gratuito:

170

Tabla 21. Bases de datos de consulta

Base de datos Descripción

Single Nucleotide Polymorphism Database (dbSNP) of Nucleotide Sequence Variation. National Center for Biotechnology http://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp

Base de datos de polimorfismos de nucleótido simple y variaciones de tipo inserción-deleción de pequeño tamaño, microsatélites y variantes no polimórficas.

Exome Variant Server http://evs.gs.washington.edu/EVS/

Base de datos de exomas de 6500 individuos de norteamérica. Se muestran las frecuencias alélicas y genotípicas de los de origen europeo y los afroamericanos.

ExAc Browser. Exome Aggregation Consortium http://exac.broadinstitute.org/

ExAc base de datos de 60706 exomas fruto de la conjunción de resultados de una gran variedad de proyectos de secuenciación a gran escala y que se pone a disposición de la comunidad científica.

ClinVar. National Center for Biotechnology http://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/

Base de datos que recoge información sobre variantes genéticas y su relación con las enfermedades

Locus Specific Database. Human Genome Variation Society http://www.hgvs.org/locus-specific-mutation-databases/?field_hgnc_gene_symbol_title=

En esta página web se presenta un listado de bases de datos locus específico de variantes genéticas con el vínculo a sus respectivas páginas web.

Locus Specific Database (LSDB). The Human Variome Project http://grenada.lumc.nl/LSDB_list/lsdbs

En esta página web se presenta un listado de bases de datos locus específico de variantes genéticas con el vínculo a sus respectivas páginas web.

Human Gene Mutation Database (HGMD) www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php

Base de datos que recoge las variantes genéticas patogénicas o probablemente patogénicas publicadas como responsables de enfermedades hereditarias. Institute of Medical Genetics in Cardiff

Universal Mutation Database (UMD) http://www.umd.be/

Base de datos de mutaciones y datos clínicos de pacientes en diferentes genes relacionados con cáncer hereditario: APC, BRCA1, BRCA2, TP53, RB1, MEN1, SUR1, VHL, WT1, MLH1, MSH2, MSH6.

Leiden Open Variation Database (LOVD) http://www.lovd.nl/2.0/index_list.php

En esta página web se presenta un listado de bases de datos locus específico en formato LOVD de variantes genéticas con el vínculo a sus respectivas páginas web.

Internacional Society for Gastrointestinal Hereditary Tumors (InSiGHT) http://www.insight-group.org

Base de datos de genes asociados a tumores gastrointestinales hereditarios.

Breast Cancer Information Core http://research.nhgri.nih.gov/bic/

Base de datos de genes asociados a cáncer de mama hereditario.

CIBERER Sanish Variant Server (CSVS) http://csvs.babelomics.org/

Base de datos de variabilidad genética en población española. Contiene datos de exomas o genomas de 790 individuos sanos españoles no relacionados.

1.4. Posibles resultados del estudio genético:

Estudio genético del caso índice de la familia.

• No informativo: cuando el resultado del estudio genético no aporta información válida para

poder ofrecer tests predictivos que permitan discriminar entre individuos de alto y bajo

riesgo en los familiares directos del caso índice. Esta situación ocurre siempre que no se

171

detecta ninguna mutación patogénica o probablemente patogénica y puede suceder entre un

porcentaje muy variable dependiendo del síndrome y de la historia personal y familiar de

cáncer. Dentro de este apartado se incluirían los resultados de variantes de significado

clínico desconocido.

• Positivo: cuando en el estudio genético se detecta una variante patogénica o probablemente

patogénica que puede ser considerada causante del síndrome. Dicha mutación puede ser

utilizada en los familiares directos como marcador predictivo de alto riesgo de cáncer

relacionado con el síndrome.

Estudio genético directo de familiares a riesgo.

• Negativo (verdadero negativo): cuando no se detecta en un estudio predictivo la mutación

patogénica previamente caracterizada en el caso índice de la familia. Los individuos con un

resultado verdadero negativo tienen el riesgo poblacional de padecer cáncer, son

considerados por tanto como de bajo riesgo.

• Positivo: cuando se detecta en un estudio predictivo la mutación patogénica previamente

caracterizada en el caso índice de la familia. Los individuos a riesgo portadores de mutación

patogénica presentan un alto riesgo de padecer cáncer asociado al síndrome y han de ser

informados de las recomendaciones de seguimiento para esta situación.

Informe de los resultados.

• De acuerdo con las recomendaciones de la ESHG4, el informe del estudio genético debe

contener la siguiente información:

• Identificación del laboratorio donde se realiza el diagnóstico.

• Identificación del individuo.

• Diagnósticos de cáncer y patologías asociadas y edades de cada diagnóstico.

• Identificación de la familia.

• Criterios de estudio. Historia familiar de cáncer.

• Identificación del tipo de espécimen.

• Identificación del solicitante y destinatario.

• Nº de identificación del informe.

• Fechas de obtención del espécimen y de emisión del resultado.

• Tipo de estudio efectuado.

• Resultado de la determinación analítica realizada.

• Interpretación biológica de los resultados.

• Interpretación clínica de los resultados.

172

• Opciones ulteriores.

• Comentarios.

• Alcance y metodología utilizada en el estudio genético. Niveles de sensibilidad y

especificidad analíticos.

• Identificación del facultativo responsable de la validación del informe.

Los resultados de los informes han de ser interpretados en el contexto de la historia clínica

personal, historia familiar y de los criterios diagnósticos. Los informes no deben ser copiados

parcialmente. Los resultados se refieren sólo a la muestra recibida.

CONGENIA: Portal de Gestión del Cáncer Familiar. Toda la información clínica y genética

de los pacientes y familiares a riesgo atendidos en las Unidades de Consejo Genético en Cáncer

de la Comunitat Valenciana queda recogida y custodiada en CONGENIA. Este fichero se creó

mediante Orden de 2 de enero de 2007, del conseller de Sanidad, por la que se crean los ficheros

informatizados “Sigma”, “Prg. Consejo genético en el Cáncer” y “Prg. Prev. del Cáncer

Colorrectal”. Su finalidad y uso es la gestión y evaluación de los resultados del Programa de

Prevención de Consejo Genético en el Cáncer de la Comunitat Valenciana y realizar estudios

epidemiológicos para investigación sanitaria sobre cáncer, siendo la Dirección General de Salud

Pública el órgano responsable del mismo. Los datos que están recogidos en el fichero están

sometidos a nivel de seguridad alto, según los criterios recogidos en el Real Decreto 994/1999,

de 11 de junio, por el que se aprueba el Reglamento de medidas de seguridad de los ficheros

automatizados que contengan datos de carácter personal.

2. Pre-estudio genético asociado al síndrome de Lynch

En el caso del Síndrome de Lynch el estudio genético de alteraciones en los genes implicados

en este síndrome hereditario se realiza en dos fases. Una primera fase de cribado en la que se

aborda el estudio del tejido tumoral mediante diferentes técnicas encaminadas a verificar si el

tumor reúne las características propias del síndrome de sospecha. Básicamente, se estudia si hay

pérdida de expresión de las proteínas codificadas por los genes responsables del síndrome de

Lynch, y/o inestabilidad de microsatélites (MSI) como consecuencia de una deficiencia del

mecanismo mismatch repair (MMR) de reparación de ADN. Aún en estas circunstancias,

pérdida de expresión de genes MMR y MSI, la mayoría de tumores siguen siendo esporádicos y

no hereditarios, por lo que se utilizan otros dos marcadores que permiten un segundo nivel de

cribado para aumentar la especificidad de los casos con sospecha de componente hereditario. En

los casos en los que se detecta una pérdida de expresión de MLH1, la presencia de la mutación

V600E de BRAF o la hipermetilación del promotor de MLH1 en el tumor sugiere un origen

esporádico.

173

Los individuos con tumores relacionados con el síndrome de Lynch en los que existe pérdida de

expresión de alguna de las proteínas MMR y/o MSI, sin mutación de BRAF ni metilación de

MLH1 pasarían a la fase de rastreo de mutaciones en línea germinal de los genes MMR que

correspondan.

El cribado previo al rastreo de mutaciones va a permitir reducir el número de análisis genéticos

innecesarios, así como orientar el estudio de mutaciones a uno o dos genes concretos en los

casos seleccionados5.

174

Referencias bibliográficas 1. LEY 14/2007, de 3 de julio, de Investigación biomédica. BOE núm. 159. 2. Matthijs G, Souche E, Alders M, Corveleyn A, Eck S, Feenstra I, Race V, Sistermans E, Sturm M,

Weiss M, Yntema H, Bakker E, Scheffer H, Bauer P. Guidelines for diagnostic next-generation sequencing. Eur J Hum Genet. 2016 Jan;24(1):2-5.

3. Richards S, Aziz N, Bale S, Bick D, Das S, Gastier-Foster J, Grody WW, Hegde M, Lyon E, Spector E, Voelkerding K, Rehm HL; ACMG Laboratory Quality Assurance Committee. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015 May;17(5):405-24.

4. Claustres M, Kožich V, Dequeker E, Fowler B, Hehir-Kwa JY, Miller K, Oosterwijk C, Peterlin B, van Ravenswaaij-Arts C, Zimmermann U, Zuffardi O, Hastings RJ, Barton DE; European Society of Human Genetics. Recommendations for reporting results of diagnostic genetic testing (biochemical, cytogenetic and molecular genetic). Eur J Hum Genet. 2014 Feb;22(2):160-70.

5. Giardiello FM, Allen JI, Axilbund JE, et al. US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer. Guidelines on genetic evaluation and management of Lynch syndrome: a consensus statement by the US Multi-Society Task Force on colorectal cancer. Gastroenterology. 2014 Aug;147(2):502-26.

176

Anexo 1. Aspectos legales y éticos

El descubrimiento de los genes implicados en síndromes de cáncer hereditario, así como el

desarrollo de estrategias para prevenirlo, ha permitido ofrecer un asesoramiento médico certero

a personas que pueden padecer cáncer.

Pero no se nos ha de escapar que la información genética tiene una serie de características que la

hacen objeto de una especial protección. En sentido estricto los datos genéticos no difieren de

otros tipos de información médica y forman parte del espectro completo de la información

sanitaria y deben tratarse como datos de carácter personal, por lo que el derecho a la

confidencialidad ha de quedar garantizado.

En este sentido, en el curso del asesoramiento genético a un individuo o familia con

predisposición hereditaria a cáncer se han de considerar necesariamente los principios de

autonomía, de no maleficencia, el de beneficencia y el de justicia hacia los individuos

implicados1. Pero además, en la práctica podemos encontrarnos con una serie de conflictos

éticos y legales que pueden interferir con una serie de derechos como son los de

confidencialidad y el de la intimidad genética (que implica el manejo de las historias clínicas no

como individuales sino como familiares) 1-4.

Otro aspecto importante a tener en consideración es el relacionado con la información obtenida

en la actividad del consejo genético, que puede afectar a determinados miembros de la familia,

especialmente considerando el marco legislativo actual que deja muy claro que es el individuo

al que se le realiza el análisis quien de forma expresa escoge si quiere dar esta información y a

quién. Precisamente por esto, podemos encontrarnos en situaciones problemáticas como por

ejemplo, la negativa al estudio de segregación familiar de una mutación. Legalmente la

responsabilidad directa de la comunicación de esta información a sus familiares incumbe al

propio paciente2. Pero no es menos cierto que en la predisposición hereditaria al cáncer son cada

vez más efectivas las medidas de prevención en los individuos portadores de una alteración

genética, por lo tanto ante la negativa de un paciente a dar esta información se plantea un dilema

ético donde entran en conflicto el derecho a la privacidad del paciente con el derecho a la salud

de otros miembros de la familia. Para evitar esta situación o similares podemos tomar algunas

medidas, como discutir antes de hacerse un estudio genético los posibles dilemas éticos y

legales que pueden surgir; fomentar la participación de la familia en el proceso de

asesoramiento y en la toma de decisiones; o dar la opción en la hoja de consentimiento de

indicar las personas a las que se autoriza a dar esta información1.

177

Finalmente hay que hacer unas consideraciones en cuanto a la gestión de las muestras para uso

en los análisis genéticos. Hemos de tener presente que la muestra en algunos procesos pasará

por diversos laboratorios del mismo o de diferentes centros y que una vez finalizado el análisis,

la muestra suele quedar almacenada en uno o más Biobancos, para eventualmente poder ser

reutilizadas en ulteriores determinaciones de diagnóstico genético. En la práctica habitual el

estudio genético se realiza sobre ADN obtenido de sangre periférica, pero en algunos casos

puede ser necesario utilizar muestras de tejidos almacenados en los servicios de anatomía

patológica. Todo ello, nos da una idea de las dificultades que pueden surgir en estos procesos a

la hora de proteger los derechos anteriormente citados 3,5,6.

Las muestras entran en estos circuitos con finalidades principalmente diagnósticas, pero en

ocasiones es interesante disponer de estos reservorios de muestras con fines de investigación

con el fin de profundizar en el conocimiento de los síndromes hereditarios del cáncer. De

acuerdo con el marco normativo actual, especialmente la Ley 14/2007 de Investigación

Biomédica, para la realización de proyectos de investigación es necesario contar con el

consentimiento informado específico para la investigación que se propone. Este consentimiento,

en muchas ocasiones no será posible obtenerlo, bien por fallecimiento del individuo estudiado,

bien por la imposibilidad de contactar de nuevo con la persona o personas (que pueden llegar a

ser muchas) de interés cada vez que se decida plantear un proyecto de investigación. En este

sentido podemos encontrar diferentes tipos de cobertura legal7. Podríamos destacar entre ellos:

el sistema de codificación de muestras y datos que no puedan ser asociados con personas

identificables (doble código), la anonimización y la intervención de los comités de ética de la

investigación. Una alternativa sería la cesión de las muestras biológicas excedentes de un

proceso diagnóstico (y el análisis genético es un proceso diagnóstico) a un biobanco oncológico

autorizado. Para ello los sujetos han de firmar un consentimiento (de acuerdo con los términos

establecidos en el ordenamiento jurídico) por el cual donan este excedente para su uso en

investigación. En este consentimiento, siempre prevalecen los derechos de privacidad y

autonomía, así como el derecho del individuo a ser informado de los resultados de la

investigación.

178


1. Brunet i Vidal, J. Aspectos éticos y legales del asesoramiento genético en cáncer. Psicooncología,

2:243-260, 2005. 2. Sánchez-Caro J., Abellán F. Datos de salud y datos genéticos. Su protección en la Unión Europea y

en España. Madrid: Derecho Sanitario Asesores, 2003. 3. Rodríguez-Seoane J.A. De la intimidad genética al derecho a la protección de datos genéticos. La

protección iusfundamental de los datos genéticos en el Derecho español. Parte II. Rev Derecho Genoma Hum 2002; 17:135-75.

4. Ruiz C. La nueva frontera del derecho a la intimidad. Rev Derecho Genoma Hum 2001; 14:147-67. 5. Comitè de Bioètica de Catalunya. Problemes Ètics en l’Emmagatzematge i Utilització de mostres

biològiques [en linea] 2004 mayo [fecha de acceso 20 de octubre de 2005 URL disponible en: http://www.gencat. net.

6. Nicolás P. Los derechos del paciente sobre sus muestras biológicas: distintas opiniones jurisprudenciales. Rev Derecho Genoma Hum 2003; 19:207-28.

7. McNally E., Cambon-Thomsen A. Comisión Europea. 25 recomendaciones sobre las repercusiones éticas, jurídicas y sociales de los tests genéticos. [en línea] Bruselas, 2004 [fecha de acceso 25 octubre de 2005] URL disponible en: http://europa.eu.int/comm/research/science-society/index_es.html

180

Anexo 2. El consentimiento informado

El consejo genético está basado fundamentalmente en los principios de autonomía y

privacidad. Autonomía que la persona tiene a la hora de decidir si acepta o no la realización de

un test genético que le dirá, la predisposición hereditaria que tiene a padecer cáncer y estar en

situación de tomar una decisión que puede tener repercusiones en su vida personal, familiar y

social. Es importante que el paciente sea informado sobre el proceso y lo que conlleva la

realización de un test genético por esto, se incorpora la figura del consentimiento informado

entre las actividades del consejo genético.

En la Comunitat Valenciana, y en virtud de la atribución a la Generalitat Valenciana de

desarrollo y ejecución de la legislación básica del Estado en materia de sanidad interior, se

publica la Ley 1/2003 de 28 de enero, de Derechos e Información al Paciente de la Comunitat

Valenciana. Esta ley tiene por objeto reconocer y garantizar los derechos y obligaciones en

materia sanitaria de los pacientes de nuestra Comunidad. Recoge en su título IV el

consentimiento informado, el otorgamiento de éste por sustitución, las excepciones a la

exigencia del consentimiento, la información previa y responsabilidad del médico, así como los

datos mínimos que ha de contener el documento del consentimiento, y la creación de una

Comisión de Consentimiento Informado.

En virtud de la citada Ley, se crea por Decreto 93/2004 del Consell la Comisión de

Consentimiento Informado en la Comunitat Valenciana, y se define el consentimiento como: “

la conformidad expresa del paciente, manifestada por escrito, previa la obtención de la

información adecuada con tiempo suficiente, claramente comprensible para él, ante una

intervención quirúrgica , procedimiento diagnóstico o terapéutico invasivo y en general

siempre que se lleven a cabo procedimientos que conlleven riesgos relevantes para la salud”.

Así mismo, se especifican los datos mínimos que han de constar en los formularios del

consentimiento.

La Ley 14/2007, de 3 de julio, de Investigación Biomédica, dice en el capítulo II. Art. 48.1

“será preciso el consentimiento expreso y específico por escrito para la realización de un

análisis genético”.

En el caso del consejo genético en cáncer, es especialmente importante el desarrollo de nuevas

líneas de investigación que permitan mejorar el conocimiento en esta materia. Las muestras

biológicas, obtenidas en el trascurso del estudio genético, pueden ser de gran interés para la

realización de proyectos de investigación.

181

El desarrollo, al amparo de esta Ley, del Decreto 143/2008 de 3 de octubre, recoge en el artículo

10 “El consentimiento se sustanciará como un acto autónomo en los casos que la investigación

constituya el único objetivo de la muestra”. En el caso que la finalidad de la/s muestra/s

obtenidas del paciente sea el estudio, “el consentimiento previo podrá prever la posible

utilización ulterior de las mismas para cualquier línea de investigación biomédica, si ésta fuera

depositada en un biobanco y su cesión, acordada de conformidad con lo establecido en la

normativa básica sobre biobancos”.

A las personas que participan en el programa de consejo genético en cáncer, se les solicita de

forma independiente el consentimiento para el estudio genético y el consentimiento para

depositar la muestra excedente en un biobanco que podría ser utilizada con fines de

investigación biomédica de acuerdo con la normativa vigente.

Por la importancia que este tipo de acto tiene en la práctica médica del consejo genético, se

incluyen a continuación los consentimientos utilizados para estudio genético en sangre

periférica y/o tejido tumoral y para investigación.

182

a) CONSENTIMIENTO INFORMADO PARA EL ANÁLISIS GENÉTICO, DE UTILIDAD CLÍNICA, EN SANGRE PERIFÉRICA Y/O TEJIDO T UMORAL

DATOS DE IDENTIFICACIÓN DEL PACIENTE

Nº DE HISTORIA CLÍNICA............................

HOSPITAL………………………………………………

SIP………………………………………………

1.- IDENTIFICACIÓN Y DESCRIPCIÓN DEL PROCEDIMIENTO

El procedimiento que se le propone es

…………………………………………………………………

………………………………………………..…………………………………………................

..........................................................................................................................................................

...............................y consistirá en la realización un/unos análisis genético/s a partir del tejido

excedente del proceso diagnóstico histopatológico y/o a partir de una muestra de sangre para

detectar la presencia, ausencia o variantes de uno o varios segmentos de material genético,

pudiendo incluir pruebas indirectas para la detección de productos génicos o metabolitos

específicos indicativos de cambios genéticos determinados.

2.- OBJETIVO

La finalidad de todos los análisis que se le proponen, así como aquellos que se le pudieran

hacer en un futuro es, sobre todo, detectar posibles mutaciones, poder analizar el riesgo familiar

y proceder a la correcta caracterización / diagnóstico del cáncer que padece y la optimización

del manejo clínico de su enfermedad.

Debe saber, en cualquier caso, que se le informará verbalmente de los resultados de los

mismos.

Las muestras destinadas al análisis genético, incluyendo las pruebas indirectas para la

detección de productos génicos o metabolitos específicos indicativos de cambios genéticos

determinados, se realizarán en los distintos laboratorios acreditados para tal fin de la institución

que está tratando su enfermedad: anatomía patológica, análisis clínicos, hematología,

microbiología, genética y biología molecular.

Las muestras, una vez procesadas, se almacenarán en el

centro............................................................. durante el tiempo necesario para realizar todo el

183

proceso de análisis descrito y a continuación serán destruidas, salvo que se estime la

conveniencia de otros usos para lo que se requerirá, nuevamente, su consentimiento.

En el caso en el que los análisis genéticos se deban hacer fuera de la institución que le está

prestando asistencia, sus datos de identificación personales serán debidamente codificados.

3.- BENEFICIOS ESPERADOS

Los resultados del análisis genético se evaluarán teniendo en cuenta los antecedentes

clínicos personales y familiares, los resultados de la exploración física, las pruebas

complementarias y la interpretación clínica del personal facultativo. En todo momento será

debidamente informado de las repercusiones que los análisis genéticos vayan a tener sobre el

manejo clínico de su enfermedad.

Si se demuestra que usted es portador de una variación génica que puede ser heredada, y por

tanto transmitida a la descendencia, se le ofrecerá la posibilidad de consejo genético.

4.- CONSECUENCIAS PREVISIBLES DE SU REALIZACIÓN

Es posible que los estudios realizados sobre sus muestras aporten información relevante

para su salud o la de sus familiares. Tiene derecho tanto a ser informado como a que no se le

informe de sus datos genéticos y otros datos personales obtenidos en el estudio.

Estos datos pueden repercutir en algunos miembros de su familia, por lo cual usted valorará

la conveniencia de transmitirles dicha información.

5.- CONSECUENCIAS PREVISIBLES DE SU NO REALIZACIÓN Y DERECHO D E REVOCACIÓN DEL

CONSENTIMIENTO

La decisión de no realizarse el estudio genético es totalmente voluntaria, pudiendo negarse e

incluso pudiendo revocar su consentimiento en cualquier momento, sin tener que dar ninguna

explicación y sin que ello tenga ninguna repercusión en la atención médica que recibe en el

Centro.

Esto no tendrá ninguna repercusión en la asistencia médica que reciba o pueda recibir usted

o sus familiares en el centro. Para revocar este consentimiento deberá dirigirse al mismo

facultativo con el que firmó el presente consentimiento.

184

6.- PROTECCIÓN DE DATOS PERSONALES Y CONFIDENCIALIDAD

Los datos resultantes de los análisis se almacenarán en el archivo de la unidad del consejo

genético. Los profesionales sanitarios del centro tendrán acceso a los datos que consten en su

historia clínica en tanto sea pertinente para la asistencia que le presten. El personal que acceda a

los datos genéticos en el ejercicio de sus funciones quedará sujeto al deber de secreto de forma

permanente.

Ha de saber que la información sobre sus datos personales y de salud serán incorporados y

tratados en una base de datos informatizada cumpliendo con las garantías que establece la Ley

de Protección de Datos de Carácter Personal y la legislación sanitaria aplicable.

Los datos genéticos de carácter personal se conservarán durante un periodo mínimo de 5

años, tras los cuales podrá solicitar su cancelación. Para solicitar la cancelación deberá hacerlo

por escrito y dirigirse a la dirección médica del centro que trató su enfermedad. En caso que

usted no solicitara dicha cancelación, los datos se mantendrán indefinidamente.

7.-. DECLARACIONES Y FIRMAS FIRMAS Y FECHAS

Declaración del paciente:

D./Dña.........................................................................................de........años de edad, con

domicilio

en............................................................................…………………………..…DNI...............

........ y nº de SIP.............................

D./Dña.......................................................................................de..........años de edad, con

domicilio

en……...................................................................................................................DNI………

…………en calidad de representante (en caso de minoría legal o incapacidad) del

paciente……………………………………………………………………con

DNI…………..y nº de SIP…………………………………………………..

DECLARO

Que el/la

Dr./ra......................................................................................................................................... el/la

185

interlocutor principal del procedimiento con el equipo asistencial (según art. 10.7 L.G.S.), me ha

explicado que el cáncer es una enfermedad en la que participan alteraciones a nivel genético que

son las responsables de que un tumor se desarrolle.

También se me ha informado que podemos ser portadores de variantes genéticas que pueden

predisponer al desarrollo del cáncer.

Manifiesto que estoy satisfecho/a con la información recibida, que se me ha informado

verbalmente de los procedimientos de análisis genético a los que voy a ser sometido, que he

podido hacer las preguntas que he estimado conveniente, a las que se ha respondido

adecuadamente y que comprendo el alcance del procedimiento, por lo que en tales condiciones,

OTORGO LIBRE Y VOLUNTARIAMENTE MI CONSENTIMIENTO PA RA

ANÁLISIS GENÉTICO, DE UTILIDAD CLÍNICA, EN SANGRE P ERIFÉRICA Y/O

TEJIDO TUMORAL.

En…………………................a…..……… de…................................................... de….......

Fdo:

Declaración del profesional de salud:

He informado debidamente

En...........................................a..................de.......................................................de…..……

Fdo.:

Dr./a..................................................DNI..........................Colegiado nº......................

186

8. AUTORIZACIÓN

- AUTORIZO para que la persona abajo indicada puedan ser informadas sobre los resultados e

implicaciones del estudio.

Nombre:………………………………………………………………………….Teléfono………

…………

9. RENUNCIO

- RENUNCIO a ser informado de los resultados del estudio □

10. REVOCACIÓN DEL CONSENTIMIENTO

D.

/Dª............................................................................................................................................como

interesado, de…………….......años de edad, con domicilio

en…..................................................................................................................................................

............ y D.N.I. nº ...................................................................... Revoco el consentimiento

prestado en fecha......................................................................, que doy con esta fecha por

finalizado, sin tener que dar explicaciones y sin que esto tenga ninguna repercusión en la

asistencia médica que reciba o pueda recibir usted o sus familiares en el centro.

En..............................................................a................de..............................................de

…………

Fdo.:

Yo,

D./Dña......................................................................................................................................con

DNI ………………………………………….…………….como representante legal de

D/Dña……………………………..……………………………con DNI………………………,

revoco el consentimiento prestado en fecha..............de..........................................de ……........y

no deseo proseguir la donación voluntaria, que doy con esta fecha por finalizada.

En.....................................................a....................de........................................de………

Fdo.:

187

CONSENTIMIENTO INFORMADO PARA LA DONACIÓN VOLUNTARI A DE

SANGRE Y/O TEJIDOS EXCEDENTES PARA INVESTIGACIÓN

BIOBANCO: _________________________________

DONANTE : __________________________________________________________________ ACERCA DE LA DONACIÓN VOLUNTARIA DE MUESTRAS BIOLÓG ICAS PARA INVESTIGACIÓN

1.- IDENTIFICACIÓN Y DESCRIPCIÓN DEL PROCEDIMIENTO

El procedimiento que se le propone consiste en donar voluntariamente muestra/s biológica/s

de tejido excedente del proceso diagnóstico histopatológico y/o a partir de una muestra de

sangre periférica. Estas muestras biológicas podrán ser utilizadas en proyectos de investigación

biomédica, científicamente aprobados.

Las muestras que done se almacenarán en el biobanco arriba indicado que forma parte de la

Red Valenciana de Biobancos, autorizado por la administración autonómica y que cumple con

los requerimientos establecidos en la normativa vigente.

Sus muestras sólo podrán ser utilizadas en proyectos de investigación avalados

científicamente que previamente sean aprobados por los comités externos a los que esté adscrito

este biobanco, incluyendo el Comité de Ética para la Investigación. En ocasiones dichos

estudios se realizarán fuera del centro en el que ha sido atendido/a.

Las muestras seguirán almacenadas en el biobanco hasta el fin de las existencias si no existe

una revocación del presente consentimiento.

2.- OBJETIVO

El…........................................................................dispone de un biobanco donde se depositará

sus muestras, constituido con la finalidad de recoger y almacenar muestras biológicas humanas

para realizar proyectos de investigación biomédica o diagnósticos. Los resultados derivados de

dichos proyectos de investigación pueden derivar en el descubrimiento de métodos para el

mejor diagnóstico de las enfermedades y medicinas para tratar enfermedades.

3.- BENEFICIOS ESPERADOS

No percibirá ninguna compensación económica o de otro tipo por las muestras donadas y éstas

no tendrán valor comercial. Sin embargo, si las investigaciones que se pudieran realizar tuvieran

188

éxito, podrían ayudar en el futuro a pacientes que tienen la misma enfermedad o padecen otras

enfermedades similares.

Las muestras de los tejidos y/o sangre no serán vendidas o distribuidas a terceros con fines

comerciales pero los costes de conservación y envío se cubrirán sobre una base sin ánimo de

lucro.

La donación de muestras no impedirá que usted o su familia puedan hacer uso de ellas

siempre que estén disponibles, cuando por razones de salud puedan ser necesarias.

4.- CONSECUENCIAS PREVISIBLES DE SU REALIZACIÓN

Sólo si usted lo desea, existe la posibilidad de que pueda ser contactado en el futuro para

completar o actualizar la información de la que contamos en este momento y/o de tomar una

nueva muestra que pudiera ser interesante en el desarrollo de la investigación biomédica, en

cuyo caso volverá a ser informado/a de la situación y tendrá la libertad de participar o declinar

dicha participación.

Es posible que los estudios realizados sobre sus muestras aporten información relevante para

su salud o la de sus familiares. Tiene derecho tanto a ser informado como a que no se le informe

de sus datos genéticos y otros datos personales obtenidos en la investigación. A estos efectos, se

entenderá que no desea recibir tal información salvo que manifieste lo contrario, utilizando para

ello el formulario que tiene a su disposición en el centro en el que está siendo atendido.

Estos datos pueden repercutir en algunos miembros de su familia, por lo cual usted valorará la

conveniencia de transmitirles dicha información.

5.- CONSECUENCIAS PREVISIBLES DE SU NO REALIZACIÓN Y DERECHO D E REVOCACIÓN DEL

CONSENTIMIENTO

La decisión de donar sus muestras de tejidos sobrantes y de sangre es totalmente voluntaria,

pudiendo negarse a donarlas e incluso pudiendo revocar su consentimiento en cualquier

momento, sin tener que dar ninguna explicación y sin que ello tenga ninguna repercusión en la

atención médica que recibe en el Centro.

Si decidiera revocar el consentimiento que ahora presta, la parte de las muestras que no se

hayan utilizado en la investigación, será destruida o anonimizada. Tales efectos, no se

extenderán a los datos resultantes de las investigaciones que ya se hayan llevado a cabo una vez

haya revocado su consentimiento.

189

6.- RIESGOS

El procedimiento que se le propone (describir los posibles riesgos)

……………………………….……………………………………………………………………

……………………………………………………………………………………………………

……………………………………………………………………………………………………

………………………………

7.- PROTECCIÓN DE DATOS PERSONALES Y CONFIDENCIALIDAD

Sus datos personales y de salud serán incorporados y tratados en una base de datos de la que

es responsable el biobanco para llevar a cabo la investigación descrita en este documento y el

cumplimiento de sus obligaciones legales.

La cesión a otros centros de investigación, públicos o privados, de sus muestras de tejidos y/o

sangre o de sus derivados, así como de la información contenida en las bases de datos vinculada

a las mismas y a su estado de salud, se realizará mediante un procedimiento de codificación,

esto es, desligando la información que le identifica sustituyéndolo por un código.

Asimismo, el titular de los datos personales podrá ejercitar los derechos de acceso,

rectificación, cancelación y oposición al tratamiento de datos de carácter personal, y de

revocación del consentimiento (en este último caso, conforme al formulario que figura en el

apartado 9) en los términos previstos en la normativa aplicable, dirigiendo al biobanco el escrito

correspondiente firmado por Ud. y copia de documento acreditativo de su identidad.

190

8.- DECLARACIONES Y FIRMAS

Declaración del donante:

D./Dña...........................................................................................de…......años de edad, con

domicilio

en............................................................................,…………………………..…DNI.................

...... y nº de SIP.............................

D./Dña............................................................................................de.........años de edad, con

domicilio en

...................................................................................................................…DNI………………

………en calidad de representante (en caso de minoría legal o incapacidad) del

paciente................................................................................................, con

DNI............................. y nº de SIP…………………………………….

DECLARO

Que he sido informado por el profesional de salud abajo firmante:

-Sobre las ventajas e inconvenientes de este procedimiento.

-Sobre el lugar de obtención, almacenamiento y el proceso que sufrirán los datos personales y

las muestras.

-Que mis muestras y datos personales serán proporcionados de forma codificada a los

investigadores que trabajen con ellas.

-Que en cualquier momento puedo revocar mi consentimiento y solicitar la eliminación o

anonimización de todos mis datos personales y muestras que permanezcan almacenadas o

distribuidas. Esta eliminación no se extendería a los datos resultantes de las investigaciones

que ya se hubieran llevado a cabo.

- Que en cualquier momento, yo, mi Representante Legal, o Tutor, de conformidad con lo

establecido en el artículo 4, punto 5 de la Ley 14/2007 de investigación biomédica, de 3 de

julio, puedo solicitar información sobre los datos genéticos y otros datos personales que se

obtengan a partir del análisis de las muestras donadas.

-Que he comprendido la información recibida y he podido formular todas las preguntas que he

creído oportunas.

191

CONSIENTO FIRMAS Y FECHAS

-Que el Hospital u otros centros de investigación, públicos o privados, utilicen mis datos y las

muestras, incluyendo la información sobre mi salud, para investigaciones biomédicas,

manteniendo siempre la confidencialidad de mis datos

-Libre y voluntariamente en la donación voluntaria de

o Muestra/s

de……………………………………………………………………..……………………..

-Que yo, mi Representante Legal o Tutor, accedo (márquese sí o no) a que el personal de la

Red Valenciana de biobancos me contacte en el futuro en caso de que se estime oportuno

añadir nuevos datos a los recogidos y/o tomar nuevas muestras

� Si

� No

En.................................a..........de.............................................................................................de

….……

Fdo.: ..............................................................................................................................................

Declaración del profesional de salud:

He informado debidamente al donante

En...............................a..........de...............................................................................................de

….……

Fdo:

Dr./a.....................................................................DNI..........................Colegiado

Nº........................

192

9. REVOCACIÓN DEL CONSENTIMIENTO

Yo, D./Dña....................................................................................con

DNI……………………….revoco el consentimiento prestado en

fecha......................de...............................de.............y no deseo proseguir la donación voluntaria,

que doy con esta fecha por finalizada

En............................................a...............de..............................................................................de

….……

Fdo.:

Yo, D./Dña..........................................................................................con DNI

……………………….como representante legal de

D/Dña……………………………………………………………………………,con

DNI………………………,revoco el consentimiento prestado en

fecha............de.........................de............

y no deseo proseguir la donación voluntaria, que doy con esta fecha por finalizada

En.........................................a.............de...................................................................................de

….……

Fdo.:

193

SOLICITUD DE INFORMACIÓN DE DATOS GENÉTICOS RESULTADO DE LAS

INVESTIGACIONES

RED VALENCIANA DE BIOBANCOS

BIOBANCO: _________________________________

PACIENTE:

___________________________________________________________________


domicilio

en................................................................................…………………………..…DNI...........

............ y nº de SIP.............................


domicilio

en...................................................................................................................…DNI…………

………en calidad de representante (en caso de minoría legal o incapacidad) del

paciente............................................................................................, con

DNI............................. y nº de SIP…………………………………….

SOLICITO

Ser informado/a del resultado de las investigaciones de la donación voluntaria realizada en

fecha ….........….de……………….………………..……….….de…..…..…si éstas afectan a mi

salud o a la de mi representado.

En..............................................................a...................de.................................................de…

.……….

Fdo.:

195

Anexo 3. Unidades de consejo genético en cáncer (UCGC) en la Comunitat Valenciana.

Sectorización

Las UCGC se consideran unidades clínicas dentro de los servicios de oncología médica de los

hospitales. Estas unidades en conjunto atenderán a toda la población de la Comunitat

Valenciana, con el ámbito territorial de los departamentos de salud y la sectorización que se

muestran en la siguiente tabla:

Tabla 22. Sectorización de las UCGC

Unidad Consejo Genético en Cáncer

Hospitales del Departamento Departamento de Salud

UCGC Hospital Provincial de Castellón

H. Comarcal de Vinarós Vinarós

H. Provincial de Castellón H. General de Castellón

Castellón

H. La Plana La Plana

UCGC Hospital Clínico Universitario de Valencia

H. Sagunto Sagunto

H. Clínico Universitario de Valencia

Valencia – Clínico - Malvarrosa

H. Francesc de Borja Gandia Gandia

H. Dénia Dénia

UCGC Hospital Universitario La Fe de Valencia

H. Arnau de Vilanova Valencia – Arnau de Vilanova Lliria

H. La Fe Valencia – La Fe

H. Manises L’Horta – Manises

H. Requena Requena

Consorcio H. General Universitario de Valencia

Valencia – H. General

H. Dr. Peset Valencia – Dr. Peset

H. La Ribera (Alzira) La Ribera

H. Lluis Alcanyís Xàtiva Xàtiva – Ontinyent

H. General d’Ontinyent

H. Verge dels Lliris Alcoi Alcoi

UCGC Hospital General Universitario de Elche

H. Vila Joiosa La Marina Baixa

H. Sant Joan d’Alacant Alacant – S. Joan

H. General d’Elda Elda

H. General d’ Alacant Alacant – General

Hospital General U. de Elche Elche - General

H. Veja Baja Orihuela Orihuela

H. Torrevieja Torrevieja

Instituto Valenciano de Oncología


196

Sectorización de laboratorios que realizan análisis genéticos

Los laboratorios que realizan análisis genéticos para el consejo genético en cáncer y los genes

que se estudian para el Programa son los siguientes:

Tabla 23. Sectorización de laboratorios que realizan análisis genéticos

Hospital/Centro

Laboratorio Síndromes Genes Ámbito

Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia

Genética y Diagnóstico Prenatal

Síndrome de Von Hippel-Lindau VHL

Comunitat Valenciana

Poliposis adenomatosa familiar APC y MUTYH

Síndrome de neoplasia endocrina multiple tipo 2

RET


RB1

Biología Molecular


BRCA1 y BRCA2

UCGC del H Clínico, H. de Castellón, H. de Elche, H. La Fe

Hospital General Universitario de Elche

Genética Molecular

Síndrome de Lynch

MLH1, MSH2, MSH6, PMS2

Comunitat Valenciana

Síndrome de Cowden PTEN

Síndrome de Peutz-Jeghers STK11

Síndrome de neoplasia endocrina multiple tipo 1

MEN1

Síndrome de Feocromocitoma/Paraganglioma hereditario

SDHB, SDHC y SDHD


Biología Molecular


BRCA1 y BRCA2

UCGC IVO

197

Servicios de anatomía patológica – laboratorios de biología molecular para el estudio del

síndrome de Lynch

Los servicios de anatomía patológica donde se ha efectuado el diagnóstico anatomopatológico

de la neoplasia realizarán, para el Consejo Genético en Cáncer, el estudio inmunohistoquímico

(IHQ) de las proteínas de los genes MMR para el cribado molecular del cáncer de colon

hereditario no polipósico o síndrome de Lynch.

El estudio de inestabilidad de microsatélites (IMS), metilación de MLH1 y mutación de BRAF

se realizará en los servicios de anatomía patológica o laboratorios de biología molecular de

referencia

Tabla 24. Servicios de anatomía patológica y/o laboratorios de biología molecular de referencia para el estudio de inestabilidad de microsatélites (IMS), metilación de MLH1 y mutación de BRAF

Hospital/Centro

Hospital Clínico Universitario de Valencia

Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia

Hospital General Universitario de Elche

Instituto Valenciano de Oncología (IVO)

199

Anexo 4. Manual de calidad de los laboratorios de genética molecular

1. Introducción

En 2005 se pusieron en marcha en la Comunitat Valenciana las unidades de consejo genético en

cáncer. Los laboratorios que realizan las correspondientes determinaciones genéticas se

definieron y sectorizaron atendiendo a los siguientes requisitos:

1. Capacidad técnica: Alta cualificación de los profesionales. Experiencia en el manejo de las

tecnologías de diagnóstico estandarizadas y capacidad de innovación y puesta a punto de

nuevas aproximaciones técnicas de diagnóstico. Empleo de las técnicas consideradas válidas

y clínicamente adecuadas en nuestro medio, con actualización permanente en función de la

investigación. Experiencia en técnicas ya instauradas y aprendizaje de las incorporables.

• Unidad funcional con otros laboratorios clínicos hospitalarios: análisis clínicos,

bioquímica/ biología molecular y anatomía patológica.

• Integración con los servicios clínicos, especialmente con las unidades de consejo

genético.

2. Infraestructura adecuada: instalaciones y recursos técnicos y materiales. Posibilidad de uso

compartido del equipamiento por diferentes laboratorios clínicos del hospital.

3. Plazo aceptable para obtener resultados, entre 1 y 2 meses.

4. Adecuación a los requerimientos normativos y de control de calidad.

5. La actividad clínica del laboratorio debe estar vinculada a la actividad investigadora

formando parte de redes y grupos de investigación nacionales e internacionales en genética

molecular del cáncer.

6. Eficiencia en el coste.

Los laboratorios de diagnóstico genético implicados deben de contar con la autorización

administrativa pertinente y tener implementado un Manual de Calidad con programas de control

interno y evaluación externa. Además, deberán:

• Adoptar los principios de buenas prácticas recogidos en las Directrices de la OECD para

garantizar la calidad de los estudios genéticos moleculares1 y las consideraciones de la

Comisión Europea sobre las repercusiones éticas, jurídicas y sociales de los tests genéticos2

• Estar registrados en los principales directorios españoles y europeos de genética molecular

(AEGH-SEOM, EDDNAL, EuroGenTest y Orphanet).

• Participar en los sistemas de acreditación que se establezcan (acreditación de profesionales

a través de Asociación Española de Genética Humana, especialidad de Genética Clínica o

200

similar; acreditación de la gestión y competencia técnica de los laboratorios a través de la

norma ISO15189 o similar).

El Manual de Calidad de cada laboratorio debe contemplar el registro y documentación de todos

los aspectos relacionados con la gestión y competencia técnica del laboratorio. El procedimiento

analítico en su conjunto y los métodos utilizados en él deben de estar validados y sometidos a

controles de calidad internos y externos con exhaustivos registros de datos que permitan, no

solo detectar los errores en el sistema, sino también identificar las causas para plantear medidas

correctivas y preventivas, en su caso. El objetivo final de la política de calidad es ofrecer un

sistema de mejora continua que se traduce en un mejor servicio asistencial para el paciente

Figura 4. Sistema de mejora de la calidad

En la siguiente tabla se muestran los aspectos técnicos a considerar y que deben de estar

debidamente documentados en el Manual de Calidad según la Organización Internacional de

Normalización (ISO15189: Laboratorios clínicos. Requisitos particulares para la calidad y la

competencia.).

201

Tabla 25. Aspectos técnicos del manual de calidad

Personal

Organigramas.

Políticas y descripción de puestos.

Registros de calificación del personal.

Responsabilidades del Director del Laboratorio.

Instalaciones y condiciones

ambientales

Especificaciones sobre espacio, diseño, instalaciones,

servicios, condiciones ambientales, almacén, limpieza y

acceso.

Seguridad de los pacientes y del personal.

Equipamiento de laboratorio

Calificación de instrumentos.

Mantenimiento de instrumentos.

Registro de instrumentos.

Documentación de instrumentos.

Etapa pre-analítica

Solicitud de determinaciones.

Instrucciones para la preparación del paciente.

Toma de muestra.

Trazabilidad y transporte de las muestras.

Aceptación y rechazo de muestra.

Procedimientos analíticos

Validación y verificación de ensayos.

Documentación y revisión de los procedimientos de análisis.

Interferencias e intervalos de referencia.

Aseguramiento de la calidad

de los procedimientos

Control de Calidad Interno.

Estimación de Incertidumbre.

Trazabilidad.

Control de Calidad Externo.

Procedimientos post-analíticos

Revisión de resultados

Almacenamiento de muestras

Disposición segura de muestras.

Informe de los resultados

Elementos del informe.

Período de retención de informes.

Valores de alerta y pánico.

Comunicación telefónica, registros.

Modificaciones.

202

2. Determinaciones que se realizan

La cartera de servicios actual incluye el estudio de los síndromes de cáncer hereditario y genes

responsables que vienen recogidos en el capítulo de Metodología de los laboratorios. Así

mismo, en dicho capítulo se detallan los métodos y técnicas que se utilizan para su análisis.

3. Aseguramiento de la calidad de los procedimientos

3.1. Control de calidad interno

Se establecen controles de calidad internos en todas las fases del proceso: pre-analítica, analítica

y post-analítica.

Fase Pre-analítica:

1. La información que debe contener la solicitud de estudios genéticos así como la

documentación que se debe anexar

2. Normas de transporte de las muestras biológicas

3. Criterios de aceptación/rechazo de las muestras biológicas

4. Condiciones de biodepósito y custodia

5. Registros de no conformidades y de medidas correctivas y preventivas.

Los laboratorios deberán de informar a las Unidades de Consejo Genético en Cáncer sobre los

datos de contacto, horarios, la cartera de servicios y los tiempos de respuesta, así como lo

descrito en el párrafo anterior.

Fase analítica:

1. Calibración y programa de mantenimiento de equipos.

2. Validación de las técnicas3.

3. Verificación del funcionamiento de los reactivos y las técnicas.

4. Protocolo de controles positivos y negativos en los estudios de rutina.

5. Estudios confirmatorios.

6. Comparación interobservadores.

7. Secuencias de referencia.

8. Nomenclatura utilizada en la descripción de variantes genéticas.


Fase post-analítica:

1. Criterios de clasificación de variantes genéticas.

2. Bases de datos de consulta.

203

3. Posibles resultados del estudio genético.

4. Modelo de informe4.

5. Conservación de muestras, resultados e informes.

6. Vías de comunicación para consultas con las Unidades de Consejo Genético en Cáncer


3.2. Control de Calidad Externo

Los laboratorios deben disponer de un plan de participación en programas de intercomparación

que permita una evaluación externa de la calidad de los servicios analíticos que se ofrecen. Los

organismos proveedores de programas de intercomparación deberán, preferiblemente, estar

acreditados con la norma ISO17043 (Evaluación de la conformidad. Requisitos generales para

los ensayos de aptitud).

Actualmente, EMQN (European Molecular Quality Network) ofrece controles de calidad

externos en los siguientes síndromes de cáncer hereditario que están en cartera de servicios del

Programa de Cáncer Hereditario de la Comunidad Valenciana:

• Cáncer de mama y ovario hereditario.

• Síndrome de Lynch.

• Poliposis adenomatosa familiar.

• Síndrome de retinoblastoma hereditario.

• Síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2.

• Síndrome de Von Hippel Lindau.

Todos estos esquemas de intercomparación se realizan con una periodicidad anual. En los

controles externos de síndromes hereditarios se envían tres casos clínicos supuestos con sus

correspondientes alícuotas de ADN y se evalúa tanto el genotipado de la muestra como la

interpretación de los resultados y el informe.

Además, EMQN ofrece un control de calidad externo genérico para la técnica de la

secuenciación Sanger (DNA sequencing. Full scheme). Este esquema puede ser utilizado como

control externo en aquellos síndromes en los que no se dispone de ensayos de intercomparación

específicos. El formato de este esquema es similar a los esquemas de enfermedades:

periodicidad anual, se analizan tres muestras de ADN y se evalúa el rendimiento de las

secuencias, el genotipado y la interpretación de los resultados.

204

4. Gestión de la información

4.1. CONGENIA: Portal de Gestión del Cáncer Familiar.

Toda la información clínica y genética de los pacientes y familiares a riesgo atendidos en las

Unidades de Consejo Genético en Cáncer de la Comunidad Valenciana queda recogida y

custodiada en CONGENIA, tal y como se describe en el capítulo de Metodología de los

laboratorios.

5. Normativa aplicable

• Ley Orgánica 15/1999, de 13 de diciembre, de Protección de Datos de Carácter Personal.

• DECRETO 108/2000, de 18 de julio, del Gobierno Valenciano, por el que se regula la

autorización de los laboratorios clínicos. [2000/X6160].

• LEY 41/2002, de 14 de noviembre, básica reguladora de la autonomía del paciente y de

derechos y obligaciones en materia de información y documentación clínica.

• DECRETO 176/2004, de 24 de septiembre, del Consell de la Generalitat, sobre autorización

sanitaria y el Registro Autonómico de Centros, Servicios y Establecimientos Sanitarios.

[2004/F9916].

• ORDEN de 18 de abril de 2005, de la Consellería de Sanitat, por la que se regulan los

procedimientos de autorización sanitaria de centros y servicios sanitarios en el ámbito

territorial de la Comunidad Valenciana. [2005/X7227].

• Ley 14/2007 de 3 de julio de investigación biomédica.

• Real Decreto 1716/2011, de 18 de noviembre, por el que se establecen los requisitos básicos

de autorización y funcionamiento de los biobancos con fines de investigación biomédica y

del tratamiento de las muestras biológicas de origen humano, y se regula el funcionamiento

y organización del Registro Nacional de Biobancos para investigación biomédica.

• Orden SSI/2065/2014, de 31 de octubre, por la que se modifican los anexos I, II y III del

Real Decreto 1030/2006, de 15 de septiembre, por el que se establece la cartera de servicios

comunes del Sistema Nacional de Salud y el procedimiento para su actualización.

6. Organismos de interés

AEGH (Sociedad Española de Genética Humana http://www.aegh.org). A través de su

Comisión de Cáncer Hereditario promueve y coordina actuaciones relacionadas con el cáncer

hereditario, dirigidas tanto a los profesionales sanitarios como a los pacientes y sus

asociaciones. Existe una estrecha colaboración con la Sección de Cáncer Hereditario de la

SEOM.

205

SEOM (Sociedad Española Oncología Médica http://www.seom.org/). La Sección de Cáncer

Hereditario se encarga de la promoción del conocimiento y la asistencia en Cáncer Hereditario

dentro del ámbito de la SEOM. Existe una estrecha colaboración con la Comisión de Cáncer

Hereditario de la AEGH.

EDDNAL (European Directory of DNA Diagnostic Laboratories http://www.eddnal.org). Su

objetivo es proveer de una herramienta de información entre genetistas clínicos y profesionales

sanitarios sobre la disponibilidad de servicios de estudios genéticos para enfermedades raras.

EDDNAL también tiene como objetivos promover la calidad en los estudios genéticos y

facilitar el desarrollo de nuevos tests diagnósticos.

EMQN (European Molecular Quality Network http://www.emqn.org). Organización sin ánimo

de lucro que promueve la mejora de la calidad de los estudios genéticos estableciendo,

armonizando y difundiendo las buenas prácticas. Son proveedores acreditados (ISO17043) de

programas de intercomparación a nivel mundial en colaboración con otras organizaciones como

EuroGenetest, CF Network, UKNEQAS for Molecular Genetics, RCPA QAP, RfB y EAA.

EuroGenTest (http://www.eurogentest.org). Es un proyecto financiado por la Comisión

Europea que pretende armonizar el proceso de los estudios genéticos desde la toma de muestras

hasta el asesoramiento genético. El objetivo final es asegurar que todos los aspectos

relacionados con los estudios genéticos son realizados con altos niveles de calidad ofreciendo

así resultados exactos y fiables en beneficio de los pacientes.

ORPHANET (http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/index.php?lng=ES)

Orphanet es el portal de información de referencia en enfermedades raras y medicamentos

huérfanos, dirigido a todos los públicos. Orphanet está formado por un consorcio de alrededor

de 40 países, coordinado por el equipo francés del INSERM. Los equipos nacionales se

encargan de recopilar la información relacionada con las consultas especializadas, laboratorios

médicos, investigación en curso y asociaciones de pacientes en su país. El objetivo de Orphanet

es contribuir a la mejora del diagnóstico, cuidado y tratamiento de los pacientes con

enfermedades raras.

206


1. Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (AETS) Instituto de Salud Carlos III - Ministerio

de Sanidad y Consumo Plaza Luis M,Albert A.“Directrices de la OECD para la gestión de la calidad de los estudios genéticos moleculares” Madrid: AETS (Instituto de Salud Carlos III) - OECD, Madrid. Diciembre de 2007.

2. McNally E, Cambon-Thomsen A. Comisión Europea. Dirección General de Investigación 2004. 25 recomendaciones sobre las repercusiones éticas, jurídicas y sociales de los tests genéticos.

3. Izquierdo Álvarez S, López Yeste ML, Bernabeu Andreu FA, et al. Recomendaciones para la elaboración de documentos relativos a la validación o verificación de los procedimientos analíticos en los laboratorios clínicos. Recomendación (2014). Sociedad Española de Bioquímica Clínica y Patología Molecular.

4. Claustres M, Kozich V, Dequeker E, et al on behalf of the ESHG Quality committee. Recommendations for reporting results of diagnostic genetic testing (biochemical, cytogenetic and molecular genetics). European Journal of Human Genetics (2014) 22, 160–170.

208

Anexo 5. Circuito de atención preferente para el estudio de los genes BRCA1/2 en

las UCGC de la Comunitat Valenciana

Podrá acceder al circuito preferente para el estudio genético de BRCA1/2 la paciente que

cumpla alguna de las siguientes circunstancias:

• Mujer con cáncer de mama que cumpla criterios de estudio y esté pendiente de cirugía, para

valorar la posibilidad de mastectomía vs. cirugía conservadora

• Mujer con cáncer de ovario y haya iniciado una 2ª línea de tratamiento siendo platino

sensible, para valorar la posibilidad de tratamiento de mantenimiento con Olaparib al

finalizar el tratamiento QT de la 2ª línea.

Las mujeres que cumplen criterios de circuito preferente:

• Serán remitidas por parte de los facultativos especialistas de departamento (oncología

médica, cirugía, ginecología,…) a las UCGC. El servicio que proponga la orden de

interconsulta, también deberá informar telefónicamente o a través de correo electrónico a la

UCGC de referencia.

• En las UCGC habrá una agenda reservada exclusivamente para las pacientes de este circuito

y serán valoradas antes de 15 días de la solicitud de interconsulta.

• En la primera cita en la UCGC la paciente será

- Valorada por oncología y enfermería (elaboración de historia clínica y árbol

familiar)

- Valorada por psicología

- En lo posible, se obtendrá la muestra para el análisis genético

• La UCGC hará el envío de la muestra que irá con la etiqueta circuito preferente

• El laboratorio entregará el resultado del análisis genético en un máximo de 6 semanas a la

UCGC solicitante

• La comunicación de los resultados a la paciente se realizará en menos de 1 semana desde

que el laboratorio remita el resultado.

Esto garantiza que las pacientes que cumplan los criterios de circuito preferente obtengan el

resultado de su análisis genético en un plazo máximo de 9 semanas a partir del momento en que

es remitida a las UCGC.

210

Anexo 6. Procedimiento para la interpretación del estudio inmunohistoquímico de

las proteínas reparadoras

Protocolo para la interpretación de resultados:

La tinción normal es nuclear, tanto en las células tumorales como en las células del estroma, los

linfocitos o la mucosa no tumoral.

Un caso se considera normal para una proteína (expresión conservada) si se observa tinción

nuclear en las células tumorales en cualquier campo. No es necesario informar de la intensidad

de la tinción.

Para considerar un caso como alterado (con pérdida de expresión inmunohistoquímica) es

imprescindible observar ausencia de tinción nuclear en las células tumorales con presencia en

ese campo de un control interno positivo (linfocitos intratumorales, células del estroma, mucosa

no tumoral).

211

Un caso se considera no valorable cuando, siendo negativo el tumor, no se observa control

interno positivo. En estos casos repetimos la técnica y si continúa siendo no valorable

solicitamos la biopsia endoscópica (sin defectos de fijación). Cuando un caso continúa siendo

no valorable para alguna proteína, lo informamos como tal, indicando que en caso de resultar el

tumor con inestabilidad de microsatélites (IMS), se comience el estudio genético por ese gen.

Patrones frecuentes:

1. Pérdida de expresión de MLH1 y PMS2

2. Pérdida de expresión de MSH2 y MSH6

3. Pérdida de expresión de MSH6 aislada

4. Pérdida de expresión de PMS2 aislada

5. En ocasiones aisladas puede haber pérdidas focales de MSH6 asociadas a pérdida de MLH1

y PMS2. Esto es atribuible a que MSH6 tiene una secuencia microsatélite en región

codificante, por lo cual puede estar mutada como un evento secundario.

212

CCR: CÁNCER COLORRECTAL. C.END: CÁNCER DE ENDOMETRIO

Pérdida de MLH1 y PMS2

Presencia de mutación BRAF y/o metilación MLH1

Ausencia de mutación BRAF y/o metilación MLH1

Pérdida de otras proteínas MMR

Servicio de Anatomía Patológica – Hospital Universitario Clínico de Valencia Laboratorio de Biología Molecular – Hospital Universitario La Fe de Valencia

Laboratorio Genética – Hospital General Universitario de Elche

Expresión normal

El estudio inmunohistoquímico de las proteínas reparadoras (MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2) ha resultado NORMAL (expresión conservada)

El estudio inmunohistoquímico de las proteínas reparadoras (MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2) ha resultado ALTERADO: pérdida de expresión de MLH1/PMS2. Pendiente estudio metilación MLH1/mutación BRAF

El estudio inmunohistoquímico de las proteínas reparadoras (MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2) ha resultado ALTERADO: pérdida de expresión de otras proteínas MMR Nota: se aconseja remitir al paciente a la Unidad de Consejo Genético de referencia

Enviar INFORME a la Unidad de Consejo Genético de referencia.

Enviar tejido (2 punch 1 mm o 2 cortes 10 micras) al Laboratorio de Genética del Hospital General Universitario de Elche.

Enviar INFORME y derivar paciente a la Unidad de Consejo Genético de referencia.

El estudio inmunohistoquímico de las proteínas reparadoras (MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2) ha resultado ALTERADO: pérdida de expresión de MLH1/PMS2. Presencia mutación BRAF/ metilación MLH1

El estudio inmunohistoquímico de las proteínas reparadoras (MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2) ha resultado ALTERADO: pérdida de expresión de MLH1/PMS2. Ausencia de mutación BRAF/ metilación MLH1 Nota: se aconseja remitir al paciente a la Unidad de Consejo Genético de referencia



PROGRAMA DE CONSEJO GENÉTICO EN CÁNCER

Pre-estudio Síndrome de Lynch CCR / C. End

IHQ (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) En hospital origen

213

Resultado NORMAL:

En caso de que no se detecte pérdida de expresión de las proteínas reparadoras se emitirá el

siguiente informe:

El estudio inmunohistoquímico de las proteínas reparadoras (MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2) ha

resultado NORMAL (expresión conservada de las proteínas reparadoras)

Resultado ALTERADO:

En caso de pérdida de expresión de MSH2/MSH6 o pérdidas aisladas de MSH2, MSH6 o

PMS2. Se emitirá el siguiente informe:


resultado ALTERADO : Pérdida de expresión inmunohistoquímica de

_____________________

Nota: se aconseja remitir al paciente a la Unidad de Consejo Genético de referencia

En caso de pérdida de expresión de MLH1/PMS2 se debe remitir tejido tumoral (2 punch de 1

mm o 2 cortes de 10 micras en tubo eppendorf) junto con el resultado inmunohistoquímico al

laboratorio de referencia para realización del estudio de metilación de MLH1 o de mutación

BRAF. El resultado será remitido al patólogo solicitante para que lo integre en el informe

definitivo.

En caso de METILACIÓN MLH1 y/o MUTACIÓN BRAF se remitirá el siguiente informe:


resultado ALTERADO : Pérdida de expresión inmunohistoquímica de MLH1/PMS2.

El estudio molecular ha resultado:

MLH1 METILADO

BRAF MUTADO

En caso de ausencia de METILACIÓN MLH1 o MUTACIÓN BRAF se remitirá el siguiente

informe:

214


resultado ALTERADO: Pérdida de expresión inmunohistoquímica de MLH1/PMS2.

El estudio molecular ha resultado:

MLH1 NO METILADO

BRAF NO MUTADO


Resultado NO VALORABLE:

En caso de que alguna proteína resulte no valorable, tras haber repetido la técnica en la biopsia

endoscópica, se debe remitir tejido tumoral (2 punch de 1 mm o 2 cortes de 10 micras en tubo

eppendorf) junto con el resultado inmunohistoquímico al laboratorio de referencia (tabla 24)

para realización del estudio de inestabilidad de microsatélites.

En caso de TUMOR ESTABLE se remitirá el siguiente informe:


resultado NO VALORABLE:

Expresión conservada de _____________________

Expresión no valorable de ____________________

El estudio de inestabilidad de microsatélites ha resultado: TUMOR ESTABLE

En caso de TUMOR INESTABLE se remitirá el siguiente informe:


resultado NO VALORABLE:

Expresión conservada de _____________________

Expresión no valorable de ____________________

El estudio de inestabilidad de microsatélites ha resultado: TUMOR INESTABLE


216

Anexo 7. Biobanco

1. Introducción

El concepto de biobanco como repositorio que recoge, almacena y distribuye material biológico

y su información clínica asociada, emerge como estrategia de apoyo a la investigación clínica y

traslacional, constituyendo un recurso esencial para el diagnóstico , la investigación basada en la

genómica, proteómica y metabolómica, la investigación terapéutica y la búsqueda de

biomarcadores, entre otros.

La disposición de compartir muestras e información con otros grupos para investigación de

excelencia, es lo que marca el verdadero futuro de los biobancos para convertirlos en verdaderos

Centros de Recursos Biológicos (Biological Resource Centres) 1.

Con la finalidad de promover la investigación en el ámbito de los procesos oncológicos, uno de

los objetivos incluidos en las bases del Programa de Consejo Genético en Cáncer de la CV fue

la creación, dentro de su estructura organizativa, de una colección con fines de investigación

biomédica a partir de los excedentes de las muestras empleadas en el diagnóstico2.

Cuatro años después de la puesta en marcha del Programa, coincidiendo con la creación del

Centro Superior de Investigación en Salud Pública (CSISP) en 2008, se sentaron las bases para

la creación de la Colección de Cáncer Hereditario de la Comunitat Valenciana en el Biobanco

para la Investigación Biomédica y en Salud Pública de la Comunitat Valenciana (Biobanco

IBSP-CV).

A través del circuito asistencial de las UCGC se incorporó en su algoritmo de actividad y

seguimiento la posibilidad de participar como donante a la colección de muestras biológicas

asociada al Programa. Una vez se ha determinado el riesgo frente al síndrome hereditario

identificado en el proceso asistencial, se ofrece la posibilidad de realizar un estudio genético. En

el mismo acto se le ofrece el consentimiento informado para donar el excedente del estudio

genético con fines de investigación biomédica, y por tanto la muestra será destinada al Biobanco

IBSP-CV una vez terminado el proceso asistencial. De esta forma, los pacientes y familiares son

informados en la propia consulta acerca de la finalidad que tienen los biobancos, del interés que

pueden tener sus muestras donadas en la realización de proyectos de investigación, de los

derechos que presentan como donantes, etc, siendo posteriormente invitados a donar el

excedente de sus muestras al biobanco.

217

2. El Biobanco IBSP-CV

El Biobanco IBSP-CV se constituye como un servicio de apoyo a la investigación de excelencia

cuya finalidad es gestionar colecciones de muestras biológicas humanas de alta calidad e

información asociada a las mismas que permitan a los grupos de investigación el abordaje de

proyectos de interés biomédico y en materia de salud pública3.

Los objetivos fundamentales del biobanco son:

1. Promover la creación y mantenimiento de colecciones poblacionales (en régimen de

biobanco) de muestras de sujetos residentes en la Comunidad Valenciana.

2. Promover la creación y mantenimiento de colecciones de muestras asociadas a programas

de prevención y control de enfermedades puestos en marcha por la Conselleria de Sanitat.

3. Ofrecer un Servicio de Custodia de colecciones asociadas a proyectos de investigación o

colecciones asociadas a líneas de investigación.

4. Suministrar sin ánimo de lucro las muestras biológicas almacenadas en régimen de

biobanco a grupos de investigación que cumplan los requisitos científicos y éticos exigibles

para su uso.

5. Garantizar el respeto a los derechos y libertades fundamentales, protección de la dignidad e

identidad del donante y tratamiento de sus datos personales.

6. Ofrecer servicios de apoyo a la investigación.

7. Actuar como biobanco de referencia de la Comunidad Valenciana en el contexto de la RVB.

3. La Colección de Cáncer Hereditario de la CV

Creada con el fin de promover proyectos de investigación, a nivel nacional e internacional, que

permitan profundizar en el conocimiento de los síndromes hereditarios de cáncer, la Colección

de Cáncer Hereditario presenta un alto valor estratégico en el ámbito de la investigación

oncológica, ya que aproximadamente el 20% de los cánceres son hereditarios.

La colección está formada por muestras excedentes de procesos diagnósticos (ADN extraído a

partir de sangre periférica y, en función del tipo de síndrome, también por plasma, células

mononucleadas, tejido parafinado tumoral y normal distal) del conjunto de tipos de cáncer

hereditario en los que se ofrece consejo genético dentro del Programa:

218

1. Cáncer de mama y ovario hereditario

2. Cáncer de colon hereditario no polipósico (CCHNP) o síndrome de Lynch I y II

3. Poliposis adenomatosa familiar

4. Síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 y carcinoma medular de tiroides

5. Síndrome de Von Hippel-Lindau

6. Síndrome de retinoblastoma hereditario

7. Síndrome de Cowden

8. Síndrome de Peutz-Jeghers

9. Síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 1

10. Síndrome de feocromocitoma/paraganglioma hereditario

4. Solicitud y cesión de muestras de la Colección de Cáncer Hereditario de la CV

Todo investigador que desee solicitar muestras de la Colección de Cáncer Hereditario del

Biobanco IBSP-CV deberá cumplimentar el formulario de solicitud de muestras para proyectos

de investigación disponible en la página Web de la Red Valenciana de Biobancos (RVB):

http://grupos.fisabio.san.gva.es/web/rvb/muestras-y-servicios

Junto con el formulario de solicitud de muestras deberá adjuntarse la siguiente documentación:

• Memoria del proyecto de investigación.

• Correspondiente aprobación del mismo por un Comité de Ética.

• Curriculum Vitae del investigador principal.

El Biobanco IBSP-CV únicamente cederá muestras de la Colección de Cáncer Hereditario a la

persona responsable de una investigación siempre que exista consentimiento del sujeto fuente

para la cesión.

Sólo se cederán muestras para las solicitudes que procedan de proyectos de investigación que

hayan sido científicamente aprobados. En cualquier caso, la cantidad de nuestra cedida será la

mínima necesaria para la realización del proyecto.

Las muestras y los datos asociados sólo se cederán por regla general de manera anónima o

disociada. No obstante, en aquellos casos en los que la naturaleza del proyecto de investigación

requiera disponer de datos clínicos adicionales acerca de los sujetos fuente, el biobanco

coordinará la obtención desde esta información con el centro donde se obtuvo la muestra,

siempre que esta no haya sido anonimizada.

219

La cesión requerirá que la persona responsable de la investigación cumplimente el formulario de

solicitud de la RVB, en el que se hará constar el proyecto a desarrollar y el compromiso

explícito de no utilizar el material solicitado para un uso diferente del señalado en el mismo, a la

que se acompañará el dictamen favorable del Comité de Ética de la Investigación

correspondiente al proyecto para el que se solicitan las muestras.

El Director Científico del biobanco consultará con la Comisión Técnica de la Colección sobre

la disponibilidad de las muestras y la existencia de posibles conflictos.

El Director Científico del biobanco emitirá un informe técnico donde se indique la

disponibilidad de material y la existencia o no de conflictos. Dicho informe será remitido, junto

con la solicitud, para su evaluación por los órganos de deliberación y asesoramiento (Comité

Científico y Comité de Ética de la RVB).

La cesión deberá ser informada de forma positiva por el Comité Científico, el Comité de Ética

de la RVB y por el Director Científico del biobanco a la vista de la solicitud presentada.

La solicitud se acompañará además de un documento de acuerdo de cesión que suscribirán la

persona responsable de la investigación y el Director Científico del biobanco4.

220


1. Manuel Morente & Manel Esteller (2007). Investigación Traslacional y Biobancos. En Investigación

Biomédica en España. Aspectos Bioéticos, Jurídicos y Científicos. Capítulo VI. Editorial Comares. 2. Plan Oncológico de la Comunitat Valenciana 2011 -2014. Valencia: Generalitat Valenciana.

Conselleria de Sanitat.; 2011 3. Memoria descriptiva del Biobanco IBSP-CV. FISABIO; 2016 4. Reglamento Interno de Funcionamiento del Biobanco IBSP-CV. FISABIO; 2016

222

Anexo 8. Declaración de intereses

Todos los miembros del grupo elaborador de esta guía de práctica clínica han declarado

ausencia de conflicto de interés.

Diana Carolina Chaparro Barrios, Dolores Cuevas Cuerda, Araceli Málaga López y Dolores

Salas Trejo han declarado ausencia de intereses.

224

Anexo 9. Orden de 5 de junio de 2015 de la Conselleria de Sanitat

guía de práctica clínica en cáncer hereditario de la ... · anexo 4. manual de calidad de los...

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