guía de biocomparabilidad_filgrastim

Oklahoma No. 14, Colonia Nápoles, Del. Benito Juárez, México D.F., C.P. 03810 Tel. 5080-5200 Ext. 1092, 01 800 033 50 50, www.cofepris.gob.mx

“2014, Año de Octavio Paz”.

COMISIÓN DE AUTORIZACIÓN SANITARIA

Dirección Ejecutiva de Autorización de Productos y Establecimientos

SUBCOMITÉ DE EVALUACIÓN DE PRODUCTOS BIOTECNOLÓGICOS

GUÍA PARA ESTABLECER LA BIOCOMPARABILIDAD DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS, QUE CONTENGAN COMO BIOFÁRMACO FILGRASTIM.

CONSIDERANDO

Con fundamento en los artículos 17, 17 Bis y 222 Bis de la Ley General de Salud; 2, fracción VII Bis 2, XIII Bis 1, XIII Bis 2, XIII Bis 3, 81 y 81-Bis del Reglamento de Insumos para la Salud; 1, 3 fracción IV, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 30 y 31 del Reglamento Interior del Comité de Moléculas Nuevas; y las Normas Oficiales Mexicanas números NOM-059-SSA1-2013, “Buenas prácticas de fabricación de medicamentos”, publicada en el Diario Oficial de la Federación el 22 de Julio de 2013, NOM-164-SSA1-2013 “Buenas prácticas de fabricación para fármacos”, publicada en el Diario Oficial de la Federación el 25 de Junio de 2013, NOM-177-SSA1-2013, “Que establece las pruebas y procedimientos para demostrar que un medicamento es intercambiable. Requisitos a que deben sujetarse los Terceros Autorizados que realicen las pruebas de intercambiabilidad. Requisitos para realizar los estudios de biocomparabilidad. Requisitos a que deben sujetarse los Terceros Autorizados, Centros de Investigación o Instituciones Hospitalarias que realicen las pruebas de biocomparabilidad”, publicada en el Diario Oficial de la Federación el 20 de Septiembre de 2013 y Norma Oficial Mexicana NOM-220-SSA1-2012, “Instalación y operación de la Farmacovigilancia”, publicada en el Diario Oficial de la Federación el 07 de Enero de 2013. El medicamento biotecnológico de referencia será el reconocido por la COFEPRIS y estará publicado en la página web: www.cofepris.gob.mx.

1. OBJETIVO:

Establecer las pruebas mínimas de biocomparabilidad que deberán cumplir los medicamentos biotecnológicos que contengan como biofármaco Filgrastim con la indicación terapéutica señalada, y que deseen obtener el registro sanitario ante la COFEPRIS como medicamento biotecnológico biocomparable de fabricación nacional o extranjera.

2. ALCANCE:

Esta guía es de observancia obligatoria para los solicitantes del registro sanitario de medicamentos biotecnológicos biocomparables, Terceros Autorizados, Centros de Investigación o Instituciones Hospitalarias que realicen las pruebas para demostrar la biocomparabilidad entre el medicamento

http://www.cofepris.gob.mx/


biotecnológico de referencia y el medicamento biotecnológico de prueba que contenga como biofármaco Filgrastim con la indicación terapéutica señalada. Las pruebas realizadas en territorio nacional con población mexicana deberán cumplir con lo establecido en la NOM-177-SSA1-2013 y en caso de que se realicen en el extranjero, deberán apegarse a lo indicado en las Guías Internacionales de las Agencias reconocidas por la COFEPRIS.

3. INTRODUCCIÓN:

Filgrastim es un análogo del Factor Estimulante de Colonias de Granulocitos (FEC-G ó G-CSF) y es fabricado a través de biotecnología de ADN recombinante expresado por la bacteria Escherichia coli (E. coli). A diferencia del FEC-G producido por el cuerpo humano, Filgrastim no está glicosilado y contiene una metionina N-terminal y es un tratamiento de elección en la neutropenia, que puede ser primaria (condicionada por alteraciones genéticas) o secundaria (por medicamentos, principalmente quimioterapia). Neutropenia es una condición caracterizada por un contenido de neutrófilos absolutos en circulación <1500 células/mm3 y se asocia a susceptibilidad aumentada a procesos infecciosos. El G-CSF se produce de manera normal en el cuerpo humano. El G-CSF, es una glicoproteína que regula la señalización y producción de neutrófilos en respuesta a las necesidades del huésped; Filgrastim tiene la misma actividad biológica que el G-CSF endógeno. La producción de G-CSF es inducida por exposición a patógenos. Las endotoxinas y las citocinas inflamatorias (interleucinas, interferón gamma o factor de necrosis tumoral) estimulan a los monocitos, macrófagos, células endoteliales, fibroblastos y células del estroma de la médula ósea para iniciar la señalización para G-CSF, que a su vez se acopla en el receptor específico de las células progenitoras hematopoyéticas y en los neutrófilos maduros. Por lo tanto, la administración de un G-CSF exógeno, aumenta la producción de neutrófilos por la médula ósea, sin modificar el número de basófilos, eosinófilos o monocitos; aunque también podrían presentarse cambios morfológicos que consisten en la aparición de gránulos citoplasmáticos densos y cuerpos de Dohle, consistentes con los que se observan en las células cebadas; además de a activar a los neutrófilos polimórficos movilizando sus vesículas secretoras e induciendo la liberación de gránulos que aumentan su citotoxicidad hacia las células bacterianas.

4. INFORMACIÓN COMPLEMENTARIA PARA LA EVALUACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE

BIOCOMPARABILIDAD

4.1. ANTECEDENTES TÉCNICOS DEL PROCESO DE FABRICACIÓN Incluir la descripción del proceso de fabricación del biofármaco y del medicamento biotecnológico, considerando al menos: Relación de los materiales de partida (microorganismos (cepas), lotes semilla, líneas celulares,

sistemas de Banco celular maestro y Banco celular de trabajo) así como de las materias primas (medios de cultivo, suero fetal, soluciones diluyentes, soluciones amortiguadoras, antibióticos, etc.) utilizadas en la fabricación del biofármaco, indicando en particular si se utilizan compuestos de origen animal.


Diagrama de flujo que incluya todas las etapas de fabricación del biofármaco, asimismo establecer los controles para las etapas del bioproceso: propagación, fermentación o cultivo celular, cosecha, purificación e inactivación, entre otras.

Resumen y diagrama de flujo del proceso de fabricación del medicamento biotecnológico de prueba, indicando los controles durante el proceso.

Además indicar los puntos de toma de muestra en los procesos de fabricación y los análisis cualitativos y cuantitativos para el seguimiento del biofármaco y de las impurezas.

4.2. CONTROLES DE CALIDAD

Demostrar en el medicamento biotecnológico de prueba las siguientes características de pureza y estabilidad:

4.2.1. Pureza

a. Ausencia de otras proteínas además de la de interés. Será necesario demostrar una pureza no menor del 95%.

b. Cuantificación de impurezas relacionadas al producto. Presencia de proteína modificada químicamente (oxidación, desamidación, glicación, etc.) o variantes, como pueden ser agregados o productos de proteólisis del producto de interés.

c. Cuantificación de impurezas relacionadas al proceso. Proteínas de hospedero, endotoxinas, substancias utilizadas en la producción: inductores, inhibidores de proteasas u otros contaminantes potenciales.

4.2.2. Estabilidad

Realizar estudios de estabilidad en tiempo real, a condiciones aceleradas y pruebas de estrés en el biofármaco y en el medicamento biotecnológico de prueba. Los estudios deben llevarse a cabo en el mismo sistema contenedor-cierre o representativo al propuesto para su almacenamiento y distribución.

5. DETERMINACIÓN DE LA BIOCOMPARABILIDAD

5.1. CARACTERIZACIÓN

Presentar las especificaciones, métodos de análisis y certificados analíticos de manera comparativa realizados a 3 lotes del medicamento biotecnológico de prueba versus 3 lotes del medicamento biotecnológico de referencia. La caracterización podrá ser realizada en territorio nacional o en otro país, utilizando como medicamento biotecnológico de referencia el reconocido por la COFEPRIS.


En caso de que se utilicen métodos no farmacopeicos, presentar la validación correspondiente de acuerdo a la NOM-177-SSA1-2013. La validación de los métodos deberá considerar por lo menos los siguientes parámetros: linealidad, precisión, LOD/LOQ, robustez, especificidad, comparación de lote a lote y estabilidad. Evaluar las siguientes características de los medicamentos biotecnológicos, las que deberán ser comparables.

5.1.1. Identidad

Reportar la secuencia del gen utilizado para la producción recombinante del medicamento biotecnológico de prueba y la traducción a secuencia de aminoácidos esperada. Anotar la secuencia del gen, señalando los codones de inicio y término de la traducción. La secuencia de aminoácidos deberá anotarse señalando los puentes disulfuro. Se presentará una alineación de la secuencia de aminoácidos del medicamento biotecnológico de prueba y del medicamento biotecnológico de referencia, las que deberán ser idénticas. Confirmar experimentalmente la identidad del medicamento biotecnológico de prueba determinando las siguientes propiedades:

a. Potencia in vitro. b. Mapeo de péptidos. c. Secuenciación del extremo amino terminal. d. Peso molecular.

5.1.2. Determinación de la estructura:

a. Mapeo de puentes disulfuro. Mapeo peptídico en condiciones no reductoras. b. Sulfidrilos libres. c. Estructura secundaria y terciaria.

5.1.3. Determinación del punto isoeléctrico.

5.1.4. Actividad biológica, se presentará como parte de los estudios preclínicos.

5.2. ESTUDIOS PRECLÍNICOS

Todos los estudios preclínicos deberán realizarse comparando al menos un lote del medicamento biotecnológico de prueba versus un lote del medicamento biotecnológico de referencia, y su diseño debe estar enfocado a detectar diferencias farmacológicas y toxicológicas entre los medicamentos de estudio.


5.2.1. Estudios farmacológicos

5.2.1.1. Farmacodinamia:

a. Estudios in vitro

Es importante que los estudios in vitro tengan la sensibilidad adecuada para detectar diferencias y que el diseño contemple un número suficiente de diluciones por curva que permita una caracterización completa de la respuesta dependiente de la concentración. Los ensayos de funcionalidad que se establezcan deben de considerar las propiedades intrínsecas de la molécula y los métodos empleados deben encontrarse plenamente descritos en la literatura científica. Por otra parte, se consideran como bioensayos a aquellos que proporcionan evidencia de la actividad biológica de la molécula, los cuales pueden emplearse en este apartado siempre y cuando se realicen comparando versus el medicamento biotecnológico de referencia. Los estudios mínimos a presentar en este apartado son: Unión a receptor. Bioensayo(s).

b. Estudios in vivo

Estos estudios podrán emplear cualquier modelo animal adecuado, por ejemplo roedores neutropénicos y no neutropénicos (evaluando al menos, el aumento de las cuentas absolutas de neutrófilos) o aquellos descritos en la literatura científica, que sean reproducibles y que permitan complementar la información obtenida en los estudios in vitro.

5.2.1.2. Farmacocinética

Determinar los parámetros farmacocinéticos del medicamento biotecnológico de prueba y del medicamento biotecnológico de referencia en ratas sanas.

5.2.2. Toxicología

Proporcionar datos de al menos un estudio de dosis repetidas en una especie relevante y la información toxicocinética. La duración del estudio deberá ser de por lo menos 45 días. Los estudios toxicológicos sólo se realizarán si existiera la necesidad de información adicional a la obtenida en los estudios in vitro. La duración debe estar justificada y deberá tomarse en cuenta el comportamiento farmacocinético de la molécula y su uso clínico.


Cuando el modelo lo permita se deben comparar la farmacocinética y la farmacodinamia del medicamento biotecnológico de prueba con el de referencia, está comparación deberá evaluar un efecto dosis respuesta en el rango de la dosis terapéutica para uso en humanos.

5.3. ESTUDIOS CLÍNICOS a. Estudio clínico farmacocinético/farmacodinámico a dosis única con diseño en paralelo, en voluntarios

sanos. b. Estudio clínico fase IIb a dosis múltiple con diseño en paralelo, en pacientes con neutropenia

posquimioterapia en protocolos de tres a cuatro ciclos. Incluir la evaluación de la respuesta de inmunogenicidad inicial y al final del estudio así como las metas terapéuticas establecidas por protocolo.

Nota: En caso de que los resultados del Estudio Clínico Fase IIb no proporcionen suficiente información de seguridad y eficacia, el Subcomité de Evaluación de Productos Biotecnológicos solicitará un Estudio de equivalencia terapéutica (Fase III).

6. FARMACOVIGILANCIA

Presentar dentro del Plan de Manejo de Riesgos las actividades e intervenciones designadas para detectar, caracterizar y prevenir los potenciales riesgos ya conocidos para el medicamento biotecnológico de referencia así como para los nuevos riesgos. El Plan de Manejo de Riesgos debe de contener:

a. La especificación sobre la seguridad del producto, deberá incluir la información de seguridad de riesgos

conocidos y potenciales, incluyendo alteraciones en pruebas de laboratorio que se observan o son causadas por el medicamento durante los estudios pre-autorización, así como la descripción y justificación de la Información faltante (poblaciones no estudiadas en la fase de pre-autorización).

b. El Plan de Farmacovigilancia: Incluyendo un Estudio de Farmacovigilancia con apego a los apartados A.3 “Vigilancia activa” y A.4 “Estudios comparativos y observacionales”, incluidos en el Apéndice Informativo A de la NOM-220-SSA1-2012 o su equivalente en la normatividad vigente. Es posible seleccionar alguno de los siguientes: sitios centinelas, monitoreo de uso de medicamentos, estudios de prevalencia, de cohorte o estudios de casos y controles, justificando la selección del estudio en función de la calidad de la información obtenida para describir los perfiles de seguridad del producto incluyendo las variables de inmunogenicidad y falta de eficacia. Con un seguimiento de pacientes por los ciclos a los que esté sometido el paciente, buscando intencionadamente la evaluación de inmunogenicidad cuantitativa a dosis repetidas y el reporte de la falta de eficacia como evento adverso. Se recomienda que el Reporte de Eventos Adversos este apegado a la terminología incluida en MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities).

c. Plan de Minimización de Riesgos, con énfasis en la descripción de las medidas a tomar en los casos de falta de eficacia o nuevos riesgos identificados.


7. REFERENCIAS

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guía de biocomparabilidad_filgrastim

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