Factor Antihemofílico (Recombinante)

¿Cuál es mi tasa de hemorragia anual (annual bleed rate, ABR) actual?

¿Cuál debería ser mi ABR objetivo?

¿Qué otros objetivos debería tener para el tratamiento?

Según mis opciones de administración de dosis para KOVALTRY® y mis necesidades, ¿qué régimen de administración de dosis sería el más adecuado para mí?

¿Cuáles son los efectos secundarios relacionados con el tratamiento con KOVALTRY®?

¿Qué tipos de servicios para pacientes me serían útiles?

¿Se ajustaría KOVALTRY® a mis necesidades?

Bayer, la cruz de Bayer y KOVALTRY son marcas comerciales registradas de Bayer.© 2016 Bayer. Todos los derechos reservados. 09/16 PP-675-US-0620Previsto para uso solo por parte de residentes de los Estados Unidos.

KOVALTRY® es un medicamento utilizado para reemplazar el factor de coagulación (Factor VIII o factor antihemofílico) que no se encuentra en las personas con hemofilia A. KOVALTRY® se utiliza para tratar y controlar la hemorragia en adultos y niños con hemofilia A. KOVALTRY® puede reducir la cantidad de episodios de hemorragia en adultos y niños con hemofilia A si se utiliza de forma regular (profilaxis). Su proveedor de atención médica puede administrarle KOVALTRY® cuando se somete a una intervención quirúrgica.

KOVALTRY® no se utiliza para tratar la enfermedad de von Willebrand.

No debe utilizar KOVALTRY® si es alérgico a los roedores (como ratones y hámsters) o a cualquier ingrediente de KOVALTRY®. Informe a su proveedor de atención médica si tiene una enfermedad cardíaca o si corre riesgo de sufrirla.

Los efectos secundarios frecuentes de KOVALTRY® incluyen: dolor de cabeza, fiebre y erupción con picazón.

KOVALTRY® puede causar reacciones alérgicas. Llame a su proveedor de atención médica de inmediato e interrumpa el tratamiento si tiene opresión en el pecho o la garganta, mareos, disminución de la presión arterial y náuseas. Su cuerpo también puede fabricar anticuerpos denominados “inhibidores” contra KOVALTRY®, que pueden interrumpir el funcionamiento adecuado de KOVALTRY®. Consulte con su proveedor de atención médica para asegurarse de que será supervisado atentamente mediante análisis de sangre para detectar el desarrollo de inhibidores del Factor VIII. Informe a su proveedor de atención médica acerca de cualquier efecto secundario que le moleste o no desaparezca.

Llame de inmediato a su proveedor de atención médica si la hemorragia no se controla después de usar KOVALTRY®.

Para obtener información importante sobre los riesgos y el uso, consulte la Información de prescripción completa.

INFORMACIÓN DE SEGURIDAD IMPORTANTE

INDICACIONES

Guía para la conversación con el médico

1

ASPECTOS DESTACADOS DE LA INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN Estos aspectos destacados no incluyen toda la información necesaria para usar KOVALTRY de manera segura y eficaz. Consulte la información de prescripción completa de KOVALTRY.

KOVALTRY [factor antihemofílico (recombinante)] Polvo liofilizado para solución para inyección intravenosa: reconstitución con adaptador de vial Aprobación inicial en los EE. UU.: 2016

--------------------- INDICACIONES Y USO --------------------- KOVALTRY®, factor antihemofílico (recombinante), es un concentrado de factor VIII, recombinante, derivado de la secuencia completa del ADN humano que está indicado para su uso en adultos y niños con hemofilia A (deficiencia congénita de factor VIII) para: • Tratamiento a demanda y control de episodios hemorrágicos • Tratamiento perioperatorio de las hemorragias • Profilaxis habitual para reducir la frecuencia de los episodios

hemorrágicos

KOVALTRY no está indicado para el tratamiento de la enfermedad de von Willebrand (1).

-------------- POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN ------------- Para administración por vía intravenosa después de la reconstitución únicamente.

Control de episodios hemorrágicos y tratamiento perioperatorio (2.1) • Dosis requerida (UI) = peso corporal (kg) x aumento deseado del

factor VIII (% de lo normal o UI/dl) x el recíproco de la recuperación prevista/observada (p. ej., 0.5 para una recuperación del 2 % por UI/kg).

• Incremento calculado del factor VIII (UI/dl o % de lo normal) = (dosis total [UI]/peso corporal [kg]) x 2 (UI/dl por UI/kg).

Profilaxis habitual (2.1) • Adultos y adolescentes: 20-40 UI/kg 2 o 3 veces a la semana. • Niños de 12 años o menos: 25-50 UI/kg dos veces a la semana, tres

veces a la semana o cada dos días.

--- FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONES -- KOVALTRY se encuentra disponible en forma de polvo liofilizado envasado en viales de un solo uso que contienen nominalmente 250, 500, 1000, 2000 o 3000 UI. Cada vial de KOVALTRY contiene la cantidad indicada en la etiqueta de factor VIII recombinante en UI (3).

--------------------- CONTRAINDICACIONES -------------------- No se debe usar en pacientes que tengan antecedentes de reacciones de hipersensibilidad al principio activo, a las proteínas de ratón o hámster, o a otros componentes del producto (4).

------------- ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ------------ • Pueden producirse reacciones de hipersensibilidad, incluida anafilaxia.

Si llegaran a aparecer síntomas, interrumpa el tratamiento con KOVALTRY y administre el tratamiento adecuado (5.1).

• Pueden generarse anticuerpos neutralizantes contra el factor VIII. Si no se alcanzan los niveles previstos de actividad del factor VIII en plasma, o si no se detiene la hemorragia con una dosis prevista, deberá realizarse un ensayo de determinación de la concentración de inhibidores del factor VIII (5.2, 5.5).

-------------------- REACCIONES ADVERSAS ------------------- Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia (≥ 3 %) en los ensayos clínicos fueron cefalea, fiebre y prurito (6).

Para notificar SOSPECHAS DE REACCIONES ADVERSAS, llame a Bayer HealthCare al 1-888-842-2937 o comuníquese con la FDA al 1-800-FDA-1088 o en www.fda.gov/medwatch.

------------ USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS ----------- Uso pediátrico: Debido a que los niños de 12 años o menos tienen una mayor depuración (ajustada según el peso corporal), se podrían necesitar dosis más altas o administraciones más frecuentes (8.4).

Consulte la sección 17 para ver INFORMACIÓN PARA EL ASESORAMIENTO DEL PACIENTE y la información sobre el producto para pacientes aprobada por la FDA.

Modificado: 3/2016

INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN COMPLETA: ÍNDICE*1 INDICACIONES Y USO  2 POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN  

2.1 Dosis  2.2 Preparación y reconstitución  2.3 Administración  

3 FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONES  4. CONTRAINDICACIONES  5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES  

5.1 Reacciones de hipersensibilidad  5.2 Anticuerpos neutralizantes  5.3 Factores de riesgo cardiovascular  5.4 Infecciones relacionadas con el catéter  5.5 Vigilancia de los análisis clínicos  

6 REACCIONES ADVERSAS  6.1 Experiencia en ensayos clínicos  

8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS  8.1 Embarazo  

8.2 Lactancia  8.4 Uso pediátrico  8.5 Uso geriátrico  

11 DESCRIPCIÓN  12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA  

12.1 Mecanismo de acción  12.2 Farmacodinámica  12.3 Farmacocinética  

13 TOXICOLOGÍA PRECLÍNICA  13.1 Carcinogénesis, mutagénesis y afectación de la fertilidad  

14 ESTUDIOS CLÍNICOS  14.1 Tratamiento a demanda y control de episodios hemorrágicos  14.2 Tratamiento perioperatorio  14.3 Profilaxis habitual  

16 PRESENTACIÓN/CONSERVACIÓN Y MANIPULACIÓN  17 INFORMACIÓN PARA EL ASESORAMIENTO DEL PACIENTE  

*No se enumeran las secciones o subsecciones que se han omitido de la información de prescripción completa.

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INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN COMPLETA

1 INDICACIONES Y USO

KOVALTRY, factor antihemofílico (recombinante), es un concentrado de factor VIII, recombinante, derivado de la secuencia completa del ADN humano que está indicado para su uso en adultos y niños con hemofilia A (deficiencia congénita de factor VIII) para:

• Tratamiento a demanda y control de episodios hemorrágicos

• Tratamiento perioperatorio de las hemorragias

• Profilaxis habitual para reducir la frecuencia de los episodios hemorrágicos

KOVALTRY no está indicado para el tratamiento de la enfermedad de von Willebrand.

2 POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN

Para administración por vía intravenosa después de la reconstitución únicamente.

2.1 Dosis

• La posología y la duración del tratamiento dependen de la gravedad de la deficiencia de factor VIII, de la ubicación y la magnitud de la hemorragia y del estado clínico del paciente. Es de especial importancia lograr el control minucioso del tratamiento de reposición en casos de cirugía mayor o episodios hemorrágicos potencialmente mortales.

• La etiqueta de cada vial de KOVALTRY indica la potencia del factor VIII en unidades internacionales (UI). La Norma Internacional vigente de la OMS (Organización Mundial de la Salud) define una UI para el concentrado de factor VIII.

• La asignación de la potencia de KOVALTRY se determina usando un ensayo de sustrato cromogénico. Un estudio de campo que examinó a 41 laboratorios clínicos alrededor del mundo cuantificó las recuperaciones de KOVALTRY adicionado a plasma hemofílico. Los resultados del estudio de campo indicaron que la actividad del factor VIII de KOVALTRY puede cuantificarse con exactitud en el plasma usando un ensayo de coagulación monofásico o un ensayo de sustrato cromogénico según los métodos habituales del laboratorio que lleva a cabo las pruebas.

• La dosis necesaria para obtener la concentración deseada del factor VIII, expresada en UI/dl (o % de lo normal), puede calcularse por medio de la siguiente fórmula:

Dosis necesaria (UI) = Peso corporal (kg) x aumento deseado del factor VIII (% de lo normal o UI/dl) x el recíproco de la recuperación prevista/observada (p. ej., 0.5 para una recuperación del 2 % por UI/kg)

El aumento máximo previsto de la concentración del factor VIII in vivo, expresada en UI/dl (o % de lo normal), puede calcularse por medio de la siguiente fórmula:

Incremento calculado del factor VIII (UI/dl o % de lo normal) = (Dosis total [UI]/peso corporal [kg]) x 2 (UI/dl por UI/kg)

Ejemplos (si se parte de la suposición de que la concentración inicial de factor VIII del paciente es < 1 %):

1. Se necesita un aumento del 50 % en un niño de 20 kg. En esa situación, la dosis necesaria de KOVALTRY sería de 20 kg x 50 UI/dl x 0.5 % (para una recuperación del 2 % por UI/kg) = 500 UI

2. Se prevé que una dosis de 2000 UI de KOVALTRY administrada a un paciente de 50 kg produzca un aumento del factor VIII después de la infusión de 2000 UI / 50 kg (peso corporal) x 2 UI/dl por UI/kg = 80 UI/dl (80 % de lo normal)

• Ajuste la dosis en función de la respuesta clínica del paciente. La farmacocinética (p. ej., semivida, recuperación progresiva) y las respuestas clínicas a KOVALTRY pueden variar de un paciente a otro.

3

Tratamiento a demanda y control de episodios hemorrágicos

En la Tabla 1 se brindan las pautas de administración de KOVALTRY para el tratamiento a demanda y el control de episodios hemorrágicos. El objetivo del tratamiento es mantener un nivel de actividad del factor VIII en plasma igual o superior al de los niveles plasmáticos (en % de lo normal o en UI/dl) estipulados en la Tabla 1.

Tabla 1: Posología para el control de episodios hemorrágicos

Grado de hemorragia

Concentración necesaria de factor

VIII (UI/dl o % de lo

normal) Frecuencia de las

dosis (horas) Duración del tratamiento (días)

Leve (hemartrosis incipiente, hemorragias musculares o bucales leves) 20 a 40 Repetir cada

12 a 24 horas

Por lo menos un día, hasta que el episodio hemorrágico se resuelva (según lo indique el dolor) o hasta que se logre la cicatrización

Moderado (hemartrosis más importante, hemorragia muscular o hematoma) 30 a 60 Repetir cada

12 a 24 horas 3 a 4 días o más, hasta que se resuelva el dolor y la discapacidad aguda

Importante (hemorragia intracraneal, intraabdominal o intratorácica; hemorragia digestiva; hemorragia en el sistema nervioso central; hemorragia en los espacios retrofaríngeo o retroperitoneal, o en la vaina del psoas ilíaco; hemorragia que ponga en peligro la vida o las extremidades)

60 a 100 Repetir cada 8 a 24 horas Hasta que se resuelva la hemorragia

Tratamiento perioperatorio de las hemorragias

En la Tabla 2 se brindan las pautas de administración de KOVALTRY durante intervenciones quirúrgicas (tratamiento perioperatorio). El objetivo del tratamiento es mantener un nivel de actividad del factor VIII en plasma igual o superior al de los niveles plasmáticos (en % de lo normal o en UI/dl) estipulados en la Tabla 2. Durante una cirugía mayor, es muy recomendable hacer un control con los análisis clínicos pertinentes, entre ellos análisis seriados de la actividad del factor VIII [consulte Advertencias y precauciones (5.5)].

Tabla 2: Posología para el tratamiento perioperatorio

Tipo de intervención quirúrgica

Concentración necesaria de factor

VIII (UI/dl o % de lo

normal) Frecuencia de las

dosis (horas) Duración del tratamiento (días)

Menor (como una extracción dental) 30 a 60 (pre- y

postoperatorio) Repetir cada 24 horas Por lo menos un día, hasta que se

logre la cicatrización

Mayor (como una operación intracraneal, intraabdominal, intratorácica o de prótesis articular)

80 a 100 (pre- y

postoperatorio)

Repetir cada 8 a 24 horas

Hasta que la cicatrización adecuada de la herida sea total, y luego continuar el tratamiento por lo menos durante 7 días más para mantener la actividad del factor VIII en un 30 a 60 % (UI/dl)

Profilaxis habitual

• Individualice la dosis del paciente en función de la respuesta clínica.

• Adultos y adolescentes: 20 a 40 UI de KOVALTRY por kg de peso corporal dos o tres veces a la semana.

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• Niños de 12 años o menos: 25 a 50 UI de KOVALTRY por kg de peso corporal dos veces a la semana, tres veces a la semana o cada dos días, según las necesidades individuales [consulte Uso en poblaciones específicas (8.4)].

2.2 Preparación y reconstitución

• Reconstituya y administre KOVALTRY con ayuda de los componentes suministrados en cada envase. No utilice ningún componente del envase que esté abierto o dañado.

• Si tiene preguntas sobre el manejo, la reconstitución y la administración de KOVALTRY, llame a Bayer Medical Communications al 1-888-84-BAYER (1-888-842-2937).

Los siguientes procedimientos se proporcionan como pautas generales para la reconstitución de KOVALTRY usando el adaptador del vial estéril con un filtro de 15 micrómetros y una jeringuilla precargada con diluyente, que conjuntamente actúan como sistema alternativo de reconstitución sin aguja.

Prueba de utilizabilidad del adaptador del vial

Se realizó una prueba de utilizabilidad con 60 usuarios, entre ellos 15 pacientes pediátricos con hemofilia A (entre 10 a 17 años), 15 pacientes adultos con hemofilia A (de 18 años o más), 15 cuidadores y 15 proveedores de atención médica. Para imitar la vida real, se les proporcionó una capacitación mínima a los pacientes pediátricos y adultos y a los cuidadores, lo que incluyó que los participantes llevaran a cabo una reconstitución supervisada y posteriormente hicieran una sola reconstitución sin ayuda. En este estudio, no se capacitó a los proveedores de atención médica; estos podían aprender el procedimiento a partir de las Instrucciones de uso proporcionadas. Todos los participantes fueron capaces de usar, de manera satisfactoria y segura, el adaptador del vial para la reconstitución.

Reconstitución

• Trabaje sobre una superficie limpia y lávese muy bien las manos con agua tibia y jabón antes de realizar los procedimientos. • Reconstituya KOVALTRY con los componentes suministrados en cada envase. No utilice ningún componente del envase que

esté abierto o dañado. • Filtre el producto reconstituido para eliminar las posibles partículas presentes en la solución. La filtración se realiza mediante el

adaptador del vial.

1. Entibie en sus manos el vial sin abrir de KOVALTRY y la jeringuilla precargada con diluyente hasta una temperatura confortable (que no supere los 37 °C o 99 °F).

2. Quite la tapa protectora del vial (A). Limpie asépticamente el tapón de caucho con alcohol, con cuidado para evitar manipularlo.

3. Coloque el vial del producto sobre una superficie firme antideslizante. Despegue el revestimiento de papel de la cubierta plástica del adaptador del vial. No saque el adaptador de la cubierta plástica. Sujete la cubierta del adaptador, colóquela sobre el vial del producto y presiónela firmemente (B). El adaptador se encajará sobre la tapa del vial. No quite la cubierta del adaptador en este paso.

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4. Sostenga la jeringuilla por el cilindro mientras le quita la tapa a la punta (C). No toque la punta de la jeringuilla con la mano ni con ninguna superficie. Deje la jeringuilla a un lado para utilizarla posteriormente.

5. A continuación retire la cubierta plástica del adaptador y deséchela (D).

6. Enrosque la jeringuilla precargada en el adaptador del vial girándola en el sentido de las agujas del reloj (E).

7. Retire el vástago del émbolo de plástico transparente de la caja. Sujete el vástago del émbolo por la placa superior. Evite tocar los lados y las roscas del vástago del émbolo. Enrosque el vástago del émbolo en el sentido de las agujas del reloj para introducirlo en el tapón roscado de caucho de la jeringuilla precargada (F).

8. Inyecte el diluyente empujando lentamente el vástago del émbolo (G).

9. Agite suavemente el vial con un movimiento circular hasta que se disuelva todo el polvo presente en todas las paredes (H). No sacuda el vial. Asegúrese de que el polvo se disuelva totalmente. No use la solución si contiene partículas visibles o está turbia.

10. Empuje el émbolo para volver a introducir todo el aire en el vial. A continuación, mientras mantiene oprimido el émbolo, ponga de cabeza (invierta) el vial con la jeringuilla, de forma que ahora el vial esté por encima de la jeringuilla (I).

6

11. Extraiga toda la solución al interior de la jeringuilla tirando del vástago del émbolo lentamente y con suavidad (J). Incline el vial a un lado y hacia atrás para asegurarse de que toda la solución haya pasado por la abertura grande del tapón de caucho y entrado en la jeringuilla. Extraiga tanto aire como sea posible antes de sacar la jeringuilla del vial empujando lenta y cuidadosamente el aire de vuelta al vial.

12. Desenrosque del adaptador del vial la jeringuilla con el vástago del émbolo, girándola en sentido contrario al de las agujas del reloj. Conecte la jeringuilla al equipo de administración proporcionado e inyecte su contenido por vía intravenosa (K).

Nota: Siga las instrucciones del equipo de infusión proporcionado.

Mezclas

Si la dosis requiere más de un vial, reconstituya cada vial como se explicó anteriormente con la jeringuilla de diluyente suministrada. Use una jeringuilla plástica más grande (no suministrada) para combinar el contenido de los viales en la jeringuilla.

2.3 Administración

Para administración por vía intravenosa únicamente.

• Inspeccione visualmente KOVALTRY reconstituido en busca de partículas y cambios de color antes de su administración. Si observa partículas o cambios de color, no lo use y llame de inmediato a Bayer Medical Communications al 1-888-84-BAYER (1-888-842-2937).

• Administre KOVALTRY reconstituido lo antes posible. También puede guardarlo a temperatura ambiente durante no más de 3 horas.

• Administre KOVALTRY por vía intravenosa durante un período de 1 a 15 minutos. Adapte la velocidad de administración a la respuesta individual de cada paciente.

3 FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONES

KOVALTRY se encuentra disponible en forma de polvo liofilizado envasado en viales de vidrio de un solo uso que contienen nominalmente 250, 500, 1000, 2000 o 3000 UI de factor VIII recombinante por vial.

Cada vial de KOVALTRY indica en la etiqueta la potencia efectiva del factor VIII expresada en UI, determinada usando un ensayo de sustrato cromogénico. Para esta asignación de potencia se emplea una norma para concentrados de factor VIII que se remite a la norma internacional vigente de la OMS para concentrados de factor VIII; la potencia se evalúa con la debida metodología para asegurar la exactitud de los resultados.

4. CONTRAINDICACIONES

KOVALTRY está contraindicado en pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad al principio activo, a alguno de los excipientes o a las proteínas de ratón o hámster [consulte Descripción (11)].

5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

5.1 Reacciones de hipersensibilidad

KOVALTRY puede dar lugar a reacciones de hipersensibilidad, incluida anafilaxia. Los signos iniciales de las reacciones de hipersensibilidad, que pueden progresar hasta la anafilaxia, pueden comprender opresión en el pecho o la garganta, mareos, hipotensión leve y náuseas. Suspenda el uso de KOVALTRY si aparecen síntomas y obtenga de inmediato un tratamiento de emergencia.

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KOVALTRY puede contener cantidades mínimas de proteínas de ratón y de hámster [consulte Descripción (11)]. Los pacientes tratados con este producto pueden presentar hipersensibilidad a esas proteínas de mamíferos no humanos.

5.2 Anticuerpos neutralizantes

Después de la administración de KOVALTRY pueden formarse anticuerpos neutralizantes (inhibidores). Los pacientes no tratados previamente (PNTP) corren un mayor riesgo de generar inhibidores con todos los productos de factor VIII [consulte Reacciones adversas (6.1)]. Se debe vigilar atentamente a los pacientes mediante observaciones clínicas y análisis de laboratorio adecuados, para poder detectar la aparición de inhibidores del factor VIII. Si no se alcanzan los niveles previstos de actividad del factor VIII en plasma, o si no se detiene la hemorragia con una dosis prevista, deberá sospecharse la presencia de un inhibidor (anticuerpo neutralizante) [consulte Advertencias y precauciones (5.5)].

5.3 Factores de riesgo cardiovascular

Cuando el tratamiento con factor VIII normaliza la coagulación, los pacientes hemofílicos con factores de riesgo cardiovascular o enfermedades cardiovasculares pueden tener el mismo riesgo de presentar eventos cardiovasculares que los pacientes no hemofílicos.

5.4 Infecciones relacionadas con el catéter

Se podrían observar infecciones relacionadas con el catéter cuando se administra KOVALTRY por vía de catéteres venosos centrales (CVC). Estas infecciones no se han asociado al producto como tal.

5.5 Vigilancia de los análisis clínicos

• Vigile los niveles de actividad del factor VIII en plasma usando una prueba validada para confirmar que se hayan alcanzado y mantenido niveles adecuados de factor VIII [consulte Dosis y administración (2.1)].

• Vigile la aparición de inhibidores del factor VIII. Si no se alcanzan los niveles plasmáticos previstos del factor VIII o si no se detiene la hemorragia con la dosis prevista de KOVALTRY, deberá realizarse un ensayo Bethesda de cuantificación de inhibidores. Use las unidades Bethesda (UB) para notificar los valores de inhibidores.

6 REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia (≥ 3 %) en los ensayos clínicos fueron cefalea, fiebre y prurito (consulte la Tabla 3).

6.1 Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se realizan bajo condiciones sumamente variables, los índices de reacciones adversas observados en los ensayos clínicos de un fármaco no se pueden comparar de manera directa con los índices de ensayos clínicos de otro fármaco y podrían no reflejar los índices observados en la práctica clínica.

El perfil de seguridad de KOVALTRY se evaluó en 193 pacientes tratados previamente (PTP) (entre ellos 51 pacientes pediátricos menores de 12 años) expuestos a KOVALTRY durante por lo menos tres meses. El análisis de seguridad se realizó con una base de datos combinada de tres estudios clínicos prospectivos abiertos y multicéntricos. La mediana de tiempo en el estudio para los pacientes de 12 años o más fue de 372 días, con una mediana de 159 días de exposición. La mediana de tiempo en el estudio para los pacientes menores de 12 años fue de 182 días, con una mediana de 73 días de exposición. Se excluyó de los análisis de seguridad a los sujetos que recibieron KOVALTRY como tratamiento perioperatorio (n = 5) durante 2 a 3 semanas y a aquellos que recibieron dosis únicas de KOVALTRY para los estudios de farmacocinética (n = 6). En la Tabla 3 se enumeran las reacciones adversas notificadas durante los estudios clínicos. La frecuencia, el tipo y la intensidad de las reacciones adversas en los niños son similares a los de los adultos.

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Tabla 3: Reacciones adversas en los PTP (N = 193)

Categoría de órgano o sistema principal del MedDRA Término preferido

Frecuencia N (%)

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático

Linfadenopatía 2 (1.0 %)

Cardiopatías Palpitaciones Taquicardia sinusal

2 (1.0 %) 2 (1.0 %)

Trastornos digestivos Dolor abdominal Molestias abdominales Dispepsia

4 (2.1 %) 3 (1.6 %) 4 (2.1 %)

Trastornos generales y afecciones en el lugar de la administración

Fiebre Molestias en el pecho Reacciones en el lugar de inyeccióna

8 (4.1 %) 2 (1.0 %) 5 (2.6 %)

Trastornos del sistema inmunitario Hipersensibilidad 1 (0.5 %) Trastornos del sistema nervioso Mareos Disgeusia Cefalea

2 (1.0 %) 1 (0.5 %)

14 (7.3 %) Trastornos psiquiátricos Insomnio 5 (2.6 %) Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Dermatitis alérgica Prurito Erupción cutáneab Urticaria

2 (1.0 %) 6 (3.1 %) 5 (2.6 %) 1 (0.5 %)

Trastornos vasculares Rubor 1 (0.5 %) aIncluye extravasación y hematomas en el lugar de inyección, dolor en el lugar de infusión, prurito e hinchazón bIncluye exantema, exantema eritematoso y exantema pruriginoso

Inmunogenia

Se dio seguimiento a todos los sujetos de los ensayos clínicos para detectar anticuerpos neutralizantes (inhibidores) contra el factor VIII mediante el ensayo Bethesda modificado usando muestras de sangre obtenidas antes de administrar la primera infusión de KOVALTRY, en intervalos definidos durante los estudios y en la visita de finalización.

En los ensayos clínicos (de fase 1 a fase 3) de KOVALTRY se evaluó a un total de 204 pacientes pediátricos y adultos con diagnóstico de hemofilia A grave (concentración del factor VIII < 1 %) con exposición previa a concentrados de factor VIII durante 50 días o más y sin antecedentes de inhibidores.

En los estudios finalizados, ningún PTP presentó anticuerpos neutralizantes contra el factor VIII. En un estudio de prolongación actualmente en curso, un PTP de 13 años de edad presentó un valor de 0.6 UB después de 550 días de exposición junto con una infección aguda y presencia de anticuerpos anticardiolipínicos de tipo IgG. La recuperación del factor VIII fue de 2.2 UI/dl por UI/kg; la tasa anualizada de hemorragias (TAH) fue cero, y no fue necesario hacer ningún cambio en el tratamiento.

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En un ensayo clínico en PNTP en fase de inscripción activa, 6 de 14 sujetos tratados (42.9 % con un IC del 95 % de 17.7-71.1 %) presentaron un inhibidor. De estos, 3 sujetos (21.4 %) tuvieron valores elevados de inhibidores, y 3 sujetos (21.4 %) tuvieron valores bajos transitorios de inhibidores para los que no fue necesario hacer ningún cambio en el tratamiento.

La detección de la formación de anticuerpos depende de la sensibilidad y especificidad del análisis. Además, la incidencia observada de positividad de anticuerpos (incluidos los anticuerpos neutralizantes) en un ensayo puede verse influenciada por diferentes factores: la metodología del análisis, la manipulación de las muestras, el momento de obtención de las muestras, los medicamentos concomitantes y la enfermedad subyacente. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos contra KOVALTRY con la incidencia de los anticuerpos contra otros productos puede inducir a error.

8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

8.1 Embarazo

Resumen de riesgos

No existen datos sobre el uso de KOVALTRY en mujeres embarazadas como para informar sobre el riesgo asociado al fármaco. No se han realizado estudios de reproducción en animales con KOVALTRY. Se desconoce si KOVALTRY puede causar daño fetal al administrarlo a una mujer embarazada o si puede afectar la capacidad reproductora. KOVALTRY debe administrarse a una mujer embarazada solo si es claramente necesario. En la población general de los EE. UU., el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos graves y aborto espontáneo en embarazos reconocidos clínicamente es del 2 al 4 % y del 15 al 20 %, respectivamente.

8.2 Lactancia

Resumen de riesgos

No existe información sobre la presencia de KOVALTRY en la leche materna, los efectos en el bebé alimentado con leche materna o los efectos sobre la producción de leche. Se deben sopesar los beneficios sobre el desarrollo y la salud que proporciona la lactancia materna junto con la necesidad clínica de la madre de recibir KOVALTRY frente a cualquier posible efecto adverso que el bebé alimentado con leche materna podría sufrir a causa de KOVALTRY o de la enfermedad subyacente de la madre.

8.4 Uso pediátrico

Se han realizado estudios de seguridad y eficacia con KOVALTRY en PTP pediátricos. La depuración ajustada según el peso corporal del factor VIII en niños de 12 años o menos es mayor que la de adultos y adolescentes. Para la posología, considere administrar dosis más altas o más frecuentes en los niños para compensar la diferencia en la depuración [consulte Farmacología clínica (12.3)].

8.5 Uso geriátrico

En los estudios clínicos de KOVALTRY no se incluyó a pacientes de 65 años o más para determinar si responden o no de manera distinta que los pacientes más jóvenes. No obstante, la experiencia clínica con otros productos de factor VIII no ha identificado diferencias entre los pacientes de edad avanzada y los más jóvenes. Al igual que con cualquier paciente que reciba factor VIII recombinante, la elección de la dosis para un paciente de edad avanzada debe hacerse en forma individualizada.

11 DESCRIPCIÓN

KOVALTRY, factor antihemofílico (recombinante), es un polvo estéril, apirógeno, de color blanco a ligeramente amarillo para reconstitución envasado en un vial de un solo uso. El producto final no contiene ningún conservante. El producto reconstituido está indicado para su administración por vía intravenosa. El producto está disponible en potencias nominales de 250, 500, 1000, 2000 o 3000 UI; sin embargo, para cada concentración, la potencia real analizada del factor VIII está impresa directamente en la etiqueta de cada vial. El sistema de envase y cierre consta de un vial de vidrio de tipo I, de 10 ml, sellado con un tapón de bromobutilo gris y un sello engastado de aluminio con tapa flip-off más un adaptador del vial. El adaptador del vial se diseñó para conectarse con la jeringuilla de diluyente precargada con agua estéril para inyectables. KOVALTRY contiene los siguientes excipientes: glicina al 2.2 %, sacarosa al 1 %, cloruro de sodio 30 mM, cloruro de calcio 2.5 mM, histidina 20 mM y polisorbato 80 con 80 ppm. El producto reconstituido tiene un pH de 6.6 a 7.0. La administración intravenosa de la sacarosa presente en KOVALTRY no afecta la glucemia.

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El principio activo de KOVALTRY es la glucoproteína de factor VIII recombinante completa sin modificar que comprende la secuencia de aminoácidos derivada de humanos. Las modificaciones postraslacionales son parecidas a las del factor VIII endógeno, incluidos los puntos de glucosilación y los puntos de sulfatación de tirosina. Los controles de fabricación y de la calidad garantizan que el contenido de galactosa-alfa-1,3-galactosa (alfa-Gal) y ácido N-glucolilneuramínico (NGNA) estén por debajo del límite de detección del 1 % establecido para cada método analítico.

KOVALTRY se produce en células de riñón de crías de hámster (BHK) modificadas genéticamente en las que se ha introducido el gen del factor VIII humano junto con el gen de la proteína 70 humana de choque térmico (HSP 70). La HSP 70 es una proteína intracelular que mejora el plegamiento adecuado de la proteína del factor VIII. Aunque KOVALTRY y Kogenate FS tienen la misma cadena principal de proteínas, en los procesos de cultivo celular, purificación o formulación de KOVALTRY no se agregan materias primas de origen humano ni animal. En el proceso de fabricación de KOVALTRY, el factor VIII recombinante se segrega en un medio de cultivo celular y se purifica de impurezas relacionadas con el proceso y con el producto mediante una serie de pasos de cromatografía y filtración. El proceso de producción incorpora dos pasos dedicados a la eliminación de virus: (1) un paso de tratamiento con detergente para la inactivación y (2) un paso de filtración a 20 nanómetros para extraer los virus y posibles agregados proteínicos.

12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA

12.1 Mecanismo de acción

KOVALTRY reemplaza temporalmente el factor VIII de coagulación faltante, necesario para una hemostasia eficaz.

12.2 Farmacodinámica

El tiempo de coagulación plasmática medido por el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) está prolongado en los pacientes con hemofilia A. El tratamiento con KOVALTRY normaliza el TTPa.

12.3 Farmacocinética

Se analizó la farmacocinética (FC) de KOVALTRY en PTP (0 a 61 años de edad) con hemofilia A grave después de la administración de 50 UI/kg de KOVALTRY. Los parámetros farmacocinéticos de KOVALTRY se presentan en la Tabla 4 (ensayo de coagulación monofásico) y la Tabla 5 (ensayo de sustrato cromogénico). La farmacocinética de KOVALTRY fue similar entre la dosis única y las dosis repetidas (en 19 sujetos tras 6 a 12 meses de profilaxis).

Tabla 4: Parámetros farmacocinéticos (media aritmética ± DE) de KOVALTRY (dosis de 50 UI/kg), ensayo de coagulación monofásico

Parámetro (unidad)

12 a 17 años (N = 5)

18 años o más (N = 21)

ABC (UI*h/dl) 1013.9 ± 286.8 1601.3 ± 520.0 Cmáx (UI/dl) 91.7 ± 28.7 99.7 ± 14.9 t½ (h) 11.7 ± 1.11 14.3 ± 3.7 TMPIV (h) 16.1 ± 0.8 19.8 ± 5.7 Vee (dl/kg) 0.85 ± 0.24 0.63 ± 0.11 CL (dl/h/kg) 0.053 ± 0.017 0.035 ± 0.012

ABC: área bajo la curva Cmáx: concentración plasmática máxima del fármaco después de la administración de una dosis única t½: semivida terminal TMPIV: media del tiempo de permanencia luego de una administración IV Vee: volumen de distribución aparente en estado de equilibrio CL: depuración  

En la Tabla 5 se muestran los parámetros farmacocinéticos de KOVALTRY para 8 sujetos en el grupo de edad de 0 a menos de 6 años y 10 sujetos en el grupo de edad de 6 a menos de 12 años. En general, los niños menores de 12 años mostraron concentraciones plasmáticas más bajas en comparación con niños previamente tratados de 12 años o más.

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Tabla 5: Parámetros farmacocinéticos (media aritmética ± DE) de KOVALTRY (dosis de 50 UI/kg), ensayo de sustrato cromogénico

Parámetro (unidad)

0 a menos de 6 años (N = 8)

6 a menos de 12 años

(N = 10)b 12 a 17 años

(N = 5) 18 años o más

(N = 21) ABC (UI*h/dl) 1544.7 ± 387.1a 1214.5 ± 395.1 1572.0 ± 448.0 2103.4 ± 702.8 Cmáx (UI/dl) 89.6 ± 27.4 81.6± 17.8 132.5 ± 46.3 133.1 ± 20.4 t½ (h) 12.1 ± 2.7a 12.0 ± 2.1 14.4 ± 5.5 14.2 ± 3.5 TMPIV (h) 17.7 ± 3.6a 17.8 ± 2.9 19.8 ± 5.8 19.9 ± 4.9 Vee (dl/kg) 0.57 ± 0.13a 0.79 ± 0.23 0.71 ± 0.39 0.50 ± 0.11 CL (dl/h/kg) 0.033 ± 0.009a 0.045 ± 0.016 0.034 ± 0.010 0.027 ± 0.010

a n = 7 b Se excluyó a un sujeto que se consideró un valor farmacocinético atípico

Un estudio de farmacocinética con grupos cruzados entre KOVALTRY y Kogenate FS en PTP (de 12 a 61 años de edad) mostró un ABC más alta (19 %), un t½ más alto (15 %) y una CL más baja (16 %) para KOVALTRY (p < 0.02) sobre la base del ensayo cromogénico.

El análisis de recuperación progresiva después de 6 meses de tratamiento profiláctico arrojó resultados similares a los de la recuperación progresiva después de la primera dosis (consulte la Tabla 6).

Tabla 6: Recuperación progresiva en PTP

0 a menos de 6 años N = 25

6 a 12 años N = 25

12 años o más N = 115

Resultados del ensayo de sustrato cromogénicoa Mediana (Q1; Q3) (UI/dl) / (UI/kg)

1.6 (1.3; 1.9) 1.7 (1.4; 2.0) 2.3 (1.8; 2.6)

Resultados del ensayo monofásicoa Mediana (Q1; Q3) (UI/dl) / (UI/kg)

- - 2.2 (1.8; 2.4)

aInicio del estudio

13 TOXICOLOGÍA PRECLÍNICA

13.1 Carcinogénesis, mutagénesis y afectación de la fertilidad

No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinógeno de KOVALTRY u otros estudios para determinar los efectos de KOVALTRY sobre la fertilidad. KOVALTRY dio resultados negativos en la prueba in vitro modificada de genotoxicidad (ensayo de mutaciones mamíferas y anomalías cromosómicas con células de linfoma de ratón). No se prevé que KOVALTRY tenga capacidad mutágena.

14 ESTUDIOS CLÍNICOS

En tres estudios clínicos internacionales (incluido EE. UU.), se evaluó la seguridad y la eficacia de KOVALTRY para tratamiento a demanda y control de episodios hemorrágicos, tratamiento perioperatorio de las hemorragias y profilaxis habitual en sujetos con hemofilia A grave (< 1 % de factor VIII). Para los ensayos fueron elegibles sujetos inmunocompetentes con hemofilia A grave (actividad del factor VIII ≤ 1 %) y sin antecedentes de inhibidores del factor VIII.

Estudio 1: estudio multicéntrico, abierto, con grupos cruzados y no comparativo en PTP adolescentes y adultos (12 años o más a menos de 65 años) (150 o más días de exposición) en el que se evaluó la farmacocinética de KOVALTRY, su eficacia y seguridad en la profilaxis habitual y su uso en el tratamiento perioperatorio de las hemorragias (consulte la Tabla 7). La variable principal de la eficacia fue la TAH. El esquema profiláctico era de 20 a 50 UI/kg dos o tres veces a la semana; el investigador asignó la frecuencia de administración en función de las necesidades individuales del sujeto.

12

Estudio 2: estudio aleatorizado, multicéntrico, abierto, con grupos cruzados y no comparativo en PTP adolescentes y adultos (12 años o más a menos 65 años) (150 o más días de exposición) en el que se evaluó la superioridad de la profilaxis sobre el tratamiento a demanda con KOVALTRY durante un período un año (consulte la Tabla 7). La variable principal de eficacia fue la TAH. El esquema profiláctico era de 20 a 30 UI/kg dos veces a la semana o 30 a 40 UI/kg tres veces a la semana; el grupo de tratamiento se asignó de manera aleatoria.

Estudio 3: estudio multicéntrico, abierto y no comparativo en PTP pediátricos (12 años o menos) (50 o más días de exposición) en el que se evaluó la farmacocinética de KOVALTRY, su eficacia y seguridad en la profilaxis habitual y su uso en el tratamiento perioperatorio de las hemorragias (consulte la Tabla 8). La variable principal de eficacia fue la cantidad anualizada de hemorragias totales durante la profilaxis habitual que ocurrieron en un plazo de 48 horas después de haber recibido la infusión profiláctica anterior. También se analizó la TAH durante la profilaxis, independiente del momento de la infusión. El esquema profiláctico fue de 25 a 50 UI/kg con una frecuencia de 2 veces a la semana, 3 veces a la semana o cada 2 días, y el investigador podía adaptarlo a las necesidades individuales del sujeto.

En todos los estudios, los tratamientos de las hemorragias intercurrentes y el tratamiento perioperatorio se hicieron a discreción del investigador en función del tratamiento de referencia.

En los ensayos clínicos finalizados se inscribió a un total de 204 sujetos; 153 sujetos tenían 12 años o más y 51 sujetos eran menores de 12 años. Se administró tratamiento a 140 sujetos durante por lo menos 12 meses; 43 de estos sujetos recibieron tratamiento durante 24 meses.

Tabla 7: Resumen del estudio 1 (fase de tratamiento con profilaxis) y el estudio 2

Estudio 1 (N = 62)

Estudio 2 (N = 80)

Edad: media ± DE 31.5 ± 12.7 años 29.6 ± 11.0 años Tratamiento previo: % Profilaxis: 80.6 % A demanda: 100 % Número de articulaciones afectadas al inicio: media ± DE

1.4 ± 1.3 3.0 ± 2.1

Antecedentes de hemorragia articular (durante los 12 meses previos al estudio): media ± DE de las hemorragias articulares

8.0 ± 11.9

32.1 ± 23.8

Tabla 8: Resumen del estudio 3

Estudio 3 PTP de 0 a menos de 6 años

(N = 25) PTP de 6 a 12 años

(N = 26) Edad: media ± DE (intervalo) 3.8 ± 1.3 años (1-5) 8.8 ± 1.8 años (6-11) Tratamiento previo: % Profilaxis: 92.0 % Profilaxis: 65.4 % Número de articulaciones afectadas al inicio: media ± DE 0.2 ± 0.4 0.7 ± 1.1

14.1 Tratamiento a demanda y control de episodios hemorrágicos

Adolescentes y adultos

En el estudio 1 y el estudio 2 se trató con KOVALTRY un total de 1892 episodios hemorrágicos en 110 sujetos (consulte la Tabla 9). La mayoría de los episodios hemorrágicos fueron espontáneos, localizados en articulaciones y de intensidad leve a moderada.

En el estudio 1 y el estudio 2, los sujetos evaluaron las respuestas al tratamiento en un total de 1859 hemorragias tratadas en comparación con su experiencia con los tratamientos anteriores.

13

Tabla 9: Tratamiento a demanda y control de los episodios hemorrágicos en adolescentes y adultos tratados con KOVALTRY

Características de los episodios hemorrágicos

Estudio 1 Estudio 2 Profilaxis

Estudio principal N = 62

Profilaxis Prolongación

N = 55 Profilaxis

N = 59 A demanda

N = 21 Cantidad total de hemorragias 241 154 293 1204

Espontáneas: n/total (%) 153/241 (63.5 %) 79/150a (52.7 %) 209/283a (73.9 %) 943/1202a (78.5 %)

Traumatismo: n/total (%) 79/241 (32.8 %) 70/150a (46.7 %) 74/283a (26.1 %) 258/1202a (21.5 %) Hemorragias articulares: n/total (%) 191/241 (79.3 %) 120/154 (77.9 %) 255/293 (87.0 %) 924/1197a (77.2 %)

Leve/moderada: n/total (%) 215/241 (89.2 %) 130/153a (84.9 %) 260/293 (88.8 %) 1092/1196a (91.3 %) % de hemorragias tratadas con 2 infusiones o menos 87.0 % 96.2 % 95.3 %

Respuesta al tratamiento de las hemorragias calificada como “Excelente” o “Buena”: n/totalb (%)

190/235 (80.9 %) 107/149 (71.8 %) 172/279 (61.6 %) 834/1196 (69.7 %)

Mediana de la dosis por infusión (intervalo)

31.6 UI/kg (14-67 UI/kg)

29.4 UI/kg (19-49 UI/kg)

22.0 UI/kg (11-35 UI/kg)

aCantidad total con exclusión de las hemorragias no caracterizadas bEl % se calcula a partir de la cantidad de hemorragias tratadas para las que se evaluó la respuesta

Niños de 12 años o menos

Se trató con KOVALTRY un total de 97 episodios hemorrágicos en 28 sujetos pediátricos. La mayoría (96.9 %) de las hemorragias fueron de intensidad leve a moderada. Cincuenta y nueve (72.8 %) hemorragias estuvieron relacionadas con un traumatismo. Durante el período de tratamiento de 6 meses, la mediana de la dosis de KOVALTRY para el tratamiento de las hemorragias intercurrentes fue 36.94 UI/kg por infusión (intervalo: 20.8–71.6 UI/kg).

La evaluación de la respuesta al tratamiento de las hemorragias fue como sigue:

Excelente: repentino alivio del dolor y/o mejoría en los signos de hemorragia sin administrar otra infusión. Buena: evidente mejoría del dolor y/o en los signos de hemorragia pero posiblemente se necesite más de una infusión para la resolución total. Moderada: mejoría probable o leve en los signos de hemorragia con por lo menos una infusión adicional para la resolución total. Mala: ninguna mejoría entre las infusiones, o el padecimiento empeora.

La eficacia hemostática en el tratamiento a demanda de las hemorragias se evaluó como “buena” o “excelente” en el 90.1 % de los casos (97.8 % en el grupo etario más joven y 81.0 % en el grupo de mayor edad). La mayoría de las hemorragias (89.7 %) se pudieron tratar de manera satisfactoria con 2 infusiones o menos. La respuesta al tratamiento fue similar entre los niños de 0 a menos de 6 años y los niños de 6 a 12 años (consulte la Tabla 10).

14

Tabla 10: Tratamiento a demanda y control de los episodios hemorrágicos en niños tratados con KOVALTRY

Características de los episodios hemorrágicos

Estudio 3 PTP de 0 a menos

de 6 años (N = 25)

PTP de 6 a 12 años (N = 26)

PTP de 0 a 12 años (N = 51)

Cantidad total de hemorragias 52 45 97

Espontáneas: n/total (%) 8/44a (18.2 %) 12/37a (32.4 %) 20/81a (24.7 %)

Traumatismo: n/total (%) 36/44a (81.8 %) 23/37a (62.2 %) 59/81a (72.8 %) Hemorragias articulares: n/total (%) 10/52 (19.2 %) 22/45 (48.9 %) 32/97 (33.0 %)

Leve/moderada: n/total (%) 50/52 (96.2 %) 44/45 (97.8 %) 94/97 (96.9 %) % de hemorragias tratadas con 2 infusiones o menos 92.4 % 86.7 % 89.7 %

Respuesta al tratamiento de las hemorragias calificada como “Excelente” o “Buena”: n/totalb (%)

43/44 (97.8 %) 30/37 (81.0 %) 73/81 (90.1 %)

Mediana de la dosis por infusión (intervalo)

38.7 UI/kg (20.8–71.6 UI/kg)

32.4 UI/kg (21.7–50.0 UI/kg)

36.9 UI/kg (20.8–71.6 UI/kg)

aCantidad total de hemorragias tratadas bEl % se calcula a partir de la cantidad de hemorragias tratadas para las que se evaluó la respuesta

14.2 Tratamiento perioperatorio

Se realizaron 14 cirugías mayores y 46 cirugías menores en 44 sujetos tratados previamente (43 adultos y adolescentes y un niño menor de 12 años) que padecían hemofilia A grave. Siete de las 14 cirugías mayores fueron procedimientos ortopédicos, entre ellos artroplastias. Aproximadamente el 51 % de las cirugías menores fueron extracciones dentales. Todos los sujetos recibieron KOVALTRY como infusiones en embolada. En los sujetos adolescentes y adultos, las dosis iniciales de KOVALTRY que se administraron oscilaron entre 3000 y 5000 UI. La mediana de la dosis total el día de la intervención quirúrgica fue 107.5 UI/kg (intervalo: 60 a 207 UI/kg). En un solo sujeto menor de 12 años que fue sometido a una cirugía mayor, se administró una dosis total inicial de KOVALTRY de 2500 UI (108.7 UI/kg).

La pérdida de sangre, durante y después de la intervención quirúrgica, estuvo dentro de los límites previstos. Los cirujanos evaluaron el control hemostático como “bueno” (hemorragia perioperatoria leve, pero no considerablemente mayor desde el punto de vista clínico a la prevista en un paciente no hemofílico; tratamiento similar al del paciente no hemofílico) o “excelente” (hemorragia perioperatoria similar a la del paciente no hemofílico).

14.3 Profilaxis habitual

Adolescentes y adultos

Se trató a 140 sujetos con KOVALTRY durante por lo menos 12 meses con una mediana (intervalo) de 157 días de exposición (25 a 178) en el estudio 1 (305 días de exposición [25 a 355] con inclusión de la fase de prolongación), y de 153 días de exposición (103 a 187) en el estudio 2 (consulte la Tabla 11). En ambos estudios, los sujetos de la población con intención de tratar (IdT) recibieron del 95 % al 100 % de la cantidad prescrita de infusiones profilácticas.

15

Tabla 11: Tratamiento profiláctico con KOVALTRY en adolescentes y adultos; exposición al tratamiento

Estudio 1 (N = 62)a

Estudio 2 (N = 59)

Mediana de la dosis/infusión profiláctica nominal (intervalo)

Todos

Profilaxis dos veces a la semana

Profilaxis tres veces a la semana

31.2 UI/kg (21-43 UI/kg)

35.0 UI/kg (21-42 UI/kg)

31.1 UI/kg (24-43 UI/kg)

31.7 UI/kg (21-42 UI/kg)

30.4 UI/kg (21-34 UI/kg)

37.4 UI/kg (30-42 UI/kg) Duración del tratamiento 1 año en el estudio principal 1 año Estudio 1: 2 veces a la semana (n = 18); 3 veces a la semana (n = 44) Estudio 2: 2 veces a la semana (n = 28); 3 veces a la semana (n = 31) a El estudio 1 incluyó farmacocinética, seguridad y eficacia de la profilaxis y hemostasia durante las intervenciones quirúrgicas. Se presentan los datos de la fase de profilaxis.

La media y la mediana de la TAH para la población con IdT en el estudio 1 fueron 3.8 ± 5.2 y 1 hemorragia/año, respectivamente. En el estudio 2, la comparación en un ANOVA de las tasas de hemorragia entre los sujetos que recibieron el tratamiento a demanda frente a los que recibieron la profilaxis mostró una diferencia estadísticamente significativa (p < 0.0001) en la mediana de la TAH en los sujetos que recibieron tratamiento a demanda (60 hemorragias por año) en comparación con los sujetos que recibieron profilaxis (2 hemorragias por año). En el estudio 2, la media de la TAH en los sujetos que recibieron tratamiento a demanda fue 57.7 ± 24.6 frente a 4.9 ± 6.8 en los sujetos que recibieron profilaxis.

Tabla 12: TAH en sujetos adolescentes y adultos

Estudio 1 (N = 62)

Estudio 2 (N = 59)

2 veces a la semana (n = 18)

3 veces a la semana (n = 44)

2 veces a la semana (n = 28)

3 veces a la semana (n = 31)

Mediana de la TAH (IQRa Q1; Q3)

Todas las hemorragias 1.0 (0.0; 8.0) 2.0 (0.5; 5.0) 4.0 (0.0; 8.0) Mes 1-6b: 4.1; Mes 7-12b: 1.1

2.0 (0.0; 4.9) Mes 1-6b: 2.0; Mes 7-12b: 2.0

Hemorragias espontáneas 0.5 (0.0; 2.0) 1.0 (0.0; 3.9) 2.0 (0.0; 6.5) 0.0 (0.0; 3.0) Hemorragias articulares 0.5 (0.0; 7.0) 1.8 (0.0; 3.0) 2.5 (0.0; 7.5) 1.0 (0.0; 4.0)

Sujetos con ningún episodio hemorrágicoc % (n) 37.5 % (6/16d) 62.5 % (10/16d) 28.6 % (8/28e) 25.8 % (8/31e)

aIQR = Amplitud intercuartílica bMes 1-6 se refiere a los primeros 6 meses del período de tratamiento; Mes 7-12 se refiere a los segundos 6 meses del período de tratamiento cObservación del período de tratamiento de 1 año dn = cantidad total de sujetos con ninguna hemorragia en = cantidad total de sujetos aleatorizados a los grupos de tratamiento

La TAH para los sujetos (n = 21) que recibieron tratamiento a demanda en el estudio 2 (mediana [IQR Q1; Q3]) para todas las hemorragias: 60 (41.7; 76.3); hemorragias espontáneas: 42.1 (24.3; 61.3); hemorragias articulares: 38.8 (24.3; 60.0).

Niños de 12 años o menos

Se trató a 51 PTP con KOVALTRY durante por lo menos 6 meses con una mediana (intervalo) de 73 días de exposición (37 a 103) (consulte la Tabla 13). Los sujetos recibieron más del 95 % de la cantidad prescrita de infusiones profilácticas.

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Tabla 13: Tratamiento profiláctico con KOVALTRY en niños de 12 años o menos; exposición al tratamiento

Estudio 3 PTP de 0 a menos de 6 años

(N = 25) PTP de 6 a 12 años

(N = 26) Esquema de tratamientoa durante el estudio (6 meses) n (%)

2 veces a la semana

3 veces a la semana o cada 2 días

9 (36 %)

16 (64 %)

13 (50 %)

13 (50 %) Dosis profiláctica nominal por infusión, mediana (intervalo) 36.4 UI/kg (21-58 UI/kg) 31.8 UI/kg (22-50 UI/kg) aEsquema de tratamiento al inicio del estudio. El estudio duró 6 meses.

En niños de 12 años o menos (n = 51), la mediana (IQR Q1; Q3) de la TAH en el plazo de 48 horas después de la infusión profiláctica fue 0 (0; 4) para todas las hemorragias, y 0 (0; 0) para las hemorragias espontáneas y articulares. La mediana (IQR Q1; Q3) de la TAH durante el tratamiento profiláctico, independiente del momento de la infusión, fue 1.9 (0; 6) para todas las hemorragias, 0 (0; 0) para las hemorragias espontáneas y 0 (0; 2) para las hemorragias articulares. La media de la TAH en el plazo de 48 horas después de la infusión profiláctica fue 2.04 ± 2.91. La media de la TAH en cualquier momento durante el esquema profiláctico fue 3.75 ± 4.98.

En ambos grupos etarios (0 a menos de 6 años y 6 a 12 años), la TAH para hemorragias espontáneas y hemorragias articulares en el plazo de 48 horas después del tratamiento profiláctico (mediana de la TAH [IQR Q1; Q3]) fue 0 (0; 0). La mediana (IQR Q1; Q3) de la cantidad anualizada de hemorragias espontáneas durante el tratamiento profiláctico, independiente del momento de la infusión, fue 0 (0; 0). La mediana (IQR Q1; Q3) de la cantidad anualizada de hemorragias articulares durante el tratamiento profiláctico, independiente del momento de la infusión, fue 0 (0; 1.9) en el grupo de edad de 0 a menos de 6 años y 0 (0; 2.1) en el grupo de edad de 6 a 12 años (consulte la Tabla 14).

La mayoría (32/53) de las hemorragias que ocurrieron en un plazo de 48 horas después de recibir una infusión profiláctica previa estuvieron relacionadas con un traumatismo. Veintitrés (45.1 %) sujetos notificaron no haber tenido ninguna hemorragia durante el período de 6 meses de la profilaxis.

Tabla 14: TAH en niños de 12 años o menos

Estudio 3

PTP de 0 a menos de 6 años

(N = 25) PTP de 6 a 12 años

(N = 26) En el plazo de

48 horas después del tratamiento

profiláctico

Durante el tratamiento profilácticob

En el plazo de 48 horas después del tratamiento

profiláctico

Durante el tratamiento profilácticob

Mediana de la TAH (IQRa Q1; Q3) para todas las hemorragias 1.9 (0.0; 4.0) 2.0 (0.0; 6.0) 0.0 (0.0; 2.0) 0.9 (0.0; 5.8)

Cantidad de sujetos con ningún episodio hemorrágico (%) 10 (40 %) 13 (50 %) aIQR = Amplitud intercuartílica bIndependiente del momento de la infusión

16 PRESENTACIÓN/CONSERVACIÓN Y MANIPULACIÓN

Presentación

KOVALTRY se encuentra disponible en forma de polvo liofilizado envasado en viales de vidrio de un solo uso, un vial por caja. Se suministra con un adaptador de vial estéril dotado de un filtro de 15 micrómetros y una jeringuilla con cilindro de vidrio precargada con diluyente, que conjuntamente actúan como un sistema de reconstitución sin aguja. La jeringuilla de diluyente precargada contiene agua estéril para inyectables, USP. En la caja también se incluye un equipo de administración. Tamaños disponibles:

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Concentración nominal (UI)

Diluyente (ml) Número NDC del kit

Código de color

250 2.5 0026-3821-25 Azul 500 2.5 0026-3822-25 Verde

1000 2.5 0026-3824-25 Rojo 2000 5.0 0026-3826-50 Amarillo 3000 5.0 0026-3828-50 Gris

La actividad efectiva del factor VIII en UI se indica en la etiqueta de cada vial de KOVALTRY.

El vial del producto y la jeringuilla de diluyente no están fabricados con látex de caucho natural.

Conservación y manipulación

Producto como se envasa para la venta

• Conserve KOVALTRY a temperaturas entre +2 y +8 °C (36 a 46 °F) hasta por 30 meses a partir de la fecha de fabricación. No lo congele. Dentro de ese intervalo, KOVALTRY puede guardarse por un solo período de hasta 12 meses a temperaturas de hasta +25 °C o 77 °F.

• Anote en la caja del producto sin abrir la fecha en que comenzó la conservación a temperatura ambiente. Una vez guardado a temperatura ambiente, el producto no debe volver a guardarse en el refrigerador. Así, el producto se vence después de haber sido conservado a temperatura ambiente durante 12 meses, o después de la fecha de caducidad indicada en el vial del producto (lo que ocurra primero).

• No use KOVALTRY después de la fecha de caducidad indicada en el vial. • Proteja KOVALTRY de la exposición extrema a la luz y mantenga el vial con el polvo liofilizado en la caja antes de usarlo.

Producto después de la reconstitución

• Administre KOVALTRY reconstituido lo antes posible. También puede guardarlo a temperatura ambiente durante no más de 3 horas.

• No use la solución reconstituida de KOVALTRY si está turbia o contiene partículas. • Use el equipo de administración proporcionado.

17 INFORMACIÓN PARA EL ASESORAMIENTO DEL PACIENTE

• Aconseje al paciente que lea la información sobre el producto para el paciente aprobada por la FDA (Información para el paciente e instrucciones de uso).

• Podrían producirse reacciones de hipersensibilidad con KOVALTRY [consulte Advertencias y precauciones (5.1)]. Advierta a los pacientes sobre los signos iniciales de las reacciones de hipersensibilidad (como opresión en el pecho o la garganta, mareos, hipotensión leve y náuseas durante la infusión) que pueden progresar hasta la anafilaxia. Aconseje a los pacientes que dejen de usar el producto si presentan estos síntomas y que obtengan tratamiento de emergencia de inmediato con medidas de reanimación tales como la administración de epinefrina y oxígeno.

• En cualquier momento del tratamiento de un paciente con hemofilia A pueden formarse inhibidores [consulte Advertencias y precauciones (5.2)]. Aconseje a los pacientes que se pongan en contacto con su médico o centro de tratamiento para su posterior tratamiento y/o evaluación si presentan una falta de respuesta clínica al tratamiento de reposición del factor VIII, ya que esto puede ser una manifestación de un inhibidor.

• Explique a los pacientes que deben desechar todo el material, incluido cualquier producto sin usar, en un recipiente adecuado. • Aconseje a los pacientes que consulten con su proveedor de atención médica antes de viajar. Asimismo, aconséjeles que al viajar

lleven consigo una cantidad suficiente de KOVALTRY que les permita cumplir con su esquema de tratamiento vigente.

18

Información sobre el producto para pacientes aprobada por la FDA

Información para el paciente

KOVALTRY Factor antihemofílico (recombinante)

Este folleto resume la información de importancia sobre KOVALTRY con adaptador de vial. Léalo atentamente antes de usar este medicamento. Esta información no reemplaza la consulta con su proveedor de atención médica ni tampoco incluye toda la información importante sobre KOVALTRY. Si tiene alguna pregunta después de leer esta información, consulte con su proveedor de atención médica.

No intente autoadministrarse la infusión a menos que su proveedor de atención médica o centro de hemofilia le hayan enseñado cómo hacerlo.

¿Qué es KOVALTRY?

KOVALTRY es un medicamento usado para reponer el factor de coagulación (factor VIII o factor antihemofílico) que falta en las personas que padecen hemofilia A (llamada también hemofilia “clásica”). La hemofilia A es un trastorno hemorrágico hereditario que impide que la sangre se coagule normalmente.

KOVALTRY se usa para tratar y controlar las hemorragias en adultos y niños con hemofilia A. Su proveedor de atención médica le puede administrar KOVALTRY cuando se someta a una operación. KOVALTRY puede reducir la cantidad de episodios hemorrágicos en adultos y niños con hemofilia A cuando se usa regularmente (profilaxis). KOVALTRY puede reducir el riesgo de daño articular en los niños que no tenían daño articular anteriormente.

KOVALTRY no se usa para tratar la enfermedad de von Willebrand.

¿Quiénes no deben usar KOVALTRY?

No debe usar KOVALTRY si

• les tiene alergia a los roedores (como ratones y hámsteres); • le tiene alergia a cualquiera de los ingredientes de KOVALTRY.

¿Qué debo informar a mi proveedor de atención médica antes de usar KOVALTRY?

• Informe a su proveedor de atención médica acerca de todas las afecciones que tenga. • Informe a su proveedor de atención médica y a su farmacéutico sobre todos los medicamentos que utilice, incluidos todos los

medicamentos recetados y no recetados, como por ejemplo medicamentos de venta libre, suplementos o remedios a base de hierbas.

• Informe a su proveedor de atención médica si le han dicho que tiene o que corre el riesgo de presentar una enfermedad del corazón.

• Informe a su proveedor de atención médica si le han dicho que tiene inhibidores del factor VIII (porque en este caso es posible que KOVALTRY no le surta efecto).

¿Cuáles son los posibles efectos secundarios de KOVALTRY?

Los efectos secundarios frecuentes de KOVALTRY son dolor de cabeza, fiebre y sarpullido con picazón.

Pueden ocurrir reacciones alérgicas con KOVALTRY. Llame a su proveedor de atención médica de inmediato e interrumpa su tratamiento si presenta opresión en el pecho o la garganta, mareos, disminución de la presión arterial y náuseas.

También es posible que su organismo forme anticuerpos, llamados “inhibidores”, contra KOVALTRY, que podrían impedir que KOVALTRY actúe debidamente. Consulte con su proveedor de atención médica para asegurarse de que le den seguimiento atentamente con análisis de sangre para poder detectar la aparición de inhibidores del factor VIII.

Estos no son todos los posibles efectos secundarios que pueden surgir con KOVALTRY. Puede pedir a su proveedor de atención médica información redactada para profesionales de la salud.

Informe a su proveedor de atención médica de cualquier efecto secundario que le moleste o que no desaparezca.

19

¿Cuáles son las presentaciones de KOVALTRY?

KOVALTRY con 2.5 ml o 5 ml de agua estéril para inyectables viene en cinco presentaciones distintas etiquetadas como unidades internacionales (UI): 250, 500, 1000, 2000 y 3000 UI. Las cinco concentraciones tienen los siguientes códigos de colores:

Azul 250 UI con 2.5 ml de agua estéril para inyectables

Verde 500 UI con 2.5 ml de agua estéril para inyectables

Rojo 1000 UI con 2.5 ml de agua estéril para inyectables

Amarillo 2000 UI con 5 ml de agua estéril para inyectables

Gris 3000 UI con 5 ml de agua estéril para inyectables

¿Cómo debo conservar KOVALTRY?

No congele KOVALTRY.

Conserve KOVALTRY a temperaturas entre +2 y +8 °C (36 a 46 °F) hasta por 30 meses a partir de la fecha de fabricación. Dentro de ese intervalo, KOVALTRY puede guardarse por un período de hasta 12 meses a temperaturas de hasta +25 °C o 77 °F.

Anote claramente en la caja del producto sin abrir la fecha en que comenzó la conservación a temperatura ambiente. Una vez guardado a temperatura ambiente, el producto no debe volver a guardarse en el refrigerador. Así, el producto se vence después de haber sido conservado a temperatura ambiente durante 12 meses, o después de la fecha de caducidad indicada en el vial del producto (lo que ocurra primero). Conserve los viales en su caja original y protéjalos de la exposición extrema a la luz.

Administre KOVALTRY reconstituido lo antes posible. También puede guardarlo a temperatura ambiente durante no más de 3 horas.

Deseche todo KOVALTRY no usado después de la fecha de caducidad.

No use KOVALTRY reconstituido si no está transparente.

¿Qué más debo saber sobre KOVALTRY y la hemofilia A?

En los niños pequeños puede ser difícil encontrar las venas para las inyecciones. Si se requieren inyecciones frecuentes, su proveedor de atención médica podría proponer la colocación quirúrgica de un dispositivo debajo de la piel para facilitar el acceso al torrente sanguíneo. Esos dispositivos pueden causar infecciones.

A veces los medicamentos se recetan para fines distintos de los enunciados aquí. No use KOVALTRY para tratar una afección para la que no haya sido recetado. No comparta KOVALTRY con otras personas, ni siquiera si tienen los mismos síntomas que usted.

Este folleto resume la información más importante acerca de KOVALTRY. Si desea más información, hable con su proveedor de atención médica. Puede solicitar a su proveedor de atención médica o farmacéutico que le proporcione información sobre KOVALTRY redactada para profesionales de la salud.

20

Instrucciones de uso

KOVALTRY Factor antihemofílico (recombinante)

No intente autoadministrarse la infusión a menos que su proveedor de atención médica o centro de hemofilia le hayan enseñado cómo hacerlo.

Siga siempre las instrucciones específicas que le dé su proveedor de atención médica. Los pasos que se indican a continuación son pautas generales para usar KOVALTRY. Si tiene dudas acerca de los procedimientos, llame a su proveedor de atención médica antes de usarlo.

Llame a su proveedor de atención médica de inmediato si la hemorragia no se detiene después de usar KOVALTRY.

Su proveedor de atención médica le recetará la dosis que usted debe recibir.

Es posible que su proveedor de atención médica tenga que hacer análisis de sangre de vez en cuando.

Hable con su proveedor de atención médica antes de viajar. Planifique llevar consigo suficiente KOVALTRY para su tratamiento durante ese tiempo.

Lea las instrucciones detalladas que aparecen a continuación para reconstituir KOVALTRY con adaptador de vial. Siga el folleto con instrucciones específicas para la infusión que se incluye con el equipo de infusión provisto.

Manipule KOVALTRY con cuidado. Deseche todos los materiales, incluido cualquier sobrante del KOVALTRY reconstituido, en un recipiente adecuado.

Reconstitución

Trabaje siempre sobre una superficie limpia y lávese las manos antes de realizar el siguiente procedimiento. Utilice únicamente los componentes para reconstitución y administración que se suministran con cada envase de KOVALTRY. Si un envase está abierto o dañado, no utilice ese componente. Si no se pueden utilizar esos componentes, comuníquese con su proveedor de atención médica.

Prepare una superficie plana y limpia, y reúna todos los materiales necesarios para la infusión.

1. Entibie en sus manos la jeringuilla con diluyente sin abrir y el vial del concentrado hasta una temperatura que no supere los 37 °C o 99 °F.

2. Quite la tapa protectora del vial (A). Limpie asépticamente el tapón de caucho con alcohol, con cuidado para evitar manipularlo.

3. Coloque el vial del producto sobre una superficie firme antideslizante. Despegue el revestimiento de papel de la cubierta plástica del adaptador del vial. No saque el adaptador de la cubierta plástica. Sujete la cubierta del adaptador, colóquela sobre el vial del producto y presiónela firmemente (B). El adaptador se encajará sobre la tapa del vial. No quite la cubierta del adaptador en este paso.

Vial Adaptador del vial Jeringuilla precargada Vástago del émbolo

Tapa protectora Cubierta plástica

Punta de la jeringuilla (debajo de la tapa de la jeringuilla)

Cilindro

Tapón de caucho roscado

Rosca Placa superior

Rosca (debajo del revestimiento de papel)

Revestimiento de papel

Tapa de la jeringuilla

21

4. Sostenga la jeringuilla por el cilindro mientras le quita la tapa a la punta (C). No toque la punta de la jeringuilla con la mano ni con ninguna superficie. Deje la jeringuilla a un lado para utilizarla posteriormente.

5. A continuación retire la cubierta plástica del adaptador y deséchela (D).

6. Enrosque la jeringuilla precargada en el adaptador del vial girándola en el sentido de las agujas del reloj (E).

7. Retire el émbolo de plástico transparente de la caja. Sujete el vástago del émbolo por la placa superior. Evite tocar los lados y las roscas del vástago del émbolo. Enrosque el vástago del émbolo en el sentido de las agujas del reloj para introducirlo en el tapón roscado de caucho de la jeringuilla precargada (F).

8. Inyecte el diluyente empujando lentamente el émbolo (G).

9. Agite suavemente el vial con un movimiento circular hasta que se disuelva todo el polvo presente en todas las paredes (H). No sacuda el vial. Asegúrese de que el polvo se disuelva totalmente. No use la solución si contiene partículas visibles o está turbia.

10. Empuje el émbolo para volver a introducir todo el aire al vial. A continuación, mientras mantiene oprimido el émbolo, ponga de cabeza (invierta) el vial con la jeringuilla, de forma que ahora el vial esté por encima de la jeringuilla (I).

11. Extraiga toda la solución al interior de la jeringuilla tirando del vástago del émbolo lentamente y con suavidad (J). Incline el vial a un lado y hacia atrás para asegurarse de que toda la solución haya pasado por la abertura grande del tapón de caucho y entrado en la jeringuilla. Extraiga tanto aire como sea posible antes de sacar la jeringuilla del vial empujando lenta y cuidadosamente el aire de vuelta al vial.

12. Desenrosque del adaptador del vial la jeringuilla con el vástago del émbolo, girándola en sentido contrario al de las agujas del reloj. Conecte la jeringuilla al equipo de administración proporcionado e inyecte su contenido por vía intravenosa (K). NOTA: Siga las instrucciones del equipo de infusión proporcionado.

22

Mezclas

Si la dosis requiere más de un vial, reconstituya cada vial como se explicó anteriormente con la jeringuilla de diluyente suministrada. Para combinar el contenido de los viales, use una jeringuilla plástica más grande (no suministrada) a fin de mezclar la solución en la jeringuilla, y administre de la manera habitual.

Velocidad de administración

Generalmente, se puede administrar por infusión toda la dosis de KOVALTRY en un lapso de 1 a 15 minutos. Su proveedor de atención médica determinará la velocidad de administración que sea mejor para usted.

Recursos de Bayer disponibles para el paciente:

Para notificar reacciones adversas, llame a Bayer Medical Communications al 1-888-84-BAYER (1-888-842-2937)

Para recibir información adicional sobre el producto, llame al departamento de atención al cliente de KOVALTRY al 1-888-606-3780.

Línea de AYUDA de Bayer Reimbursement 1-800-288-8374

Para obtener más información, visite www.KOVALTRY-us.com

Bayer HealthCare LLC Whippany, NJ 07981 EE. UU.

Licencia de EE. UU n.° 8

6907500M2S

1

HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION

These highlights do not include all the information needed to use

KOVALTRY safely and effectively. See full prescribing information for

KOVALTRY.

KOVALTRY [Antihemophilic Factor (Recombinant)]

Lyophilized Powder for Solution for Intravenous Injection –

Reconstitution with Vial Adapter

Initial U.S. Approval: 2016

--------------------------- INDICATIONS AND USAGE --------------------------

KOVALTRY®, Antihemophilic Factor (Recombinant), is a recombinant,

human DNA sequence derived, full length Factor VIII concentrate indicated

for use in adults and children with hemophilia A (congenital Factor VIII deficiency) for:

On-demand treatment and control of bleeding episodes

Perioperative management of bleeding

Routine prophylaxis to reduce the frequency of bleeding episodes

KOVALTRY is not indicated for the treatment of von Willebrand disease (1).

---------------------- DOSAGE AND ADMINISTRATION ----------------------

For intravenous use after reconstitution only.

Control of bleeding episodes and perioperative management (2.1)

Required dose (IU) = body weight (kg) x desired Factor VIII rise (% of normal or IU/dL) x reciprocal of expected/observed recovery (e.g., 0.5

for a recovery of 2 IU/dL per IU/kg).

Estimated Increment of Factor VIII (IU/dL or % of normal) = [Total

Dose (IU)/body weight (kg)] x 2 (IU/dL per IU/kg). Routine prophylaxis (2.1)

Adults and adolescents: 20-40 IU/kg 2 or 3 times per week.

Children ≤12 years old: 25-50 IU/kg 2 times per week, 3 times per

week or every other day.

--------------------- DOSAGE FORMS AND STRENGTHS --------------------

KOVALTRY is available as lyophilized powder in single-use vials containing nominally 250, 500, 1000, 2000, or 3000 IU. Each vial of KOVALTRY

contains the labeled amount of recombinant Factor VIII in IU (3).

------------------------------ CONTRAINDICATIONS -----------------------------

Do not use in patients who have history of hypersensitivity reactions to the

active substance, mouse or hamster protein, or other constituents of the

product (4).

----------------------- WARNINGS AND PRECAUTIONS ----------------------

Hypersensitivity reactions, including anaphylaxis, are possible. Should symptoms occur, discontinue treatment with KOVALTRY and

administer appropriate treatment (5.1).

Development of Factor VIII neutralizing antibodies can occur. Perform an assay that measures Factor VIII inhibitor concentration if expected

plasma Factor VIII activity levels are not attained, or if bleeding is not controlled as expected with administered dose (5.2, 5.5).

------------------------------ ADVERSE REACTIONS -----------------------------

The most frequently reported adverse reactions in clinical trials (≥3%) were

headache, pyrexia, and pruritus (6).

To report SUSPECTED ADVERSE REACTIONS, contact Bayer

HealthCare at 1-888-842-2937 or FDA at 1-800-FDA-1088 or

www.fda.gov/medwatch.

----------------------- USE IN SPECIFIC POPULATIONS ----------------------

Pediatric Use: Due to higher clearance (body weight adjusted) in children ≤12 years of age, higher or more frequent dosing may be needed (8.4).

See 17 for PATIENT COUNSELING INFORMATION and FDA-

approved patient labeling Revised: 3/2016

FULL PRESCRIBING INFORMATION: CONTENTS*

1 INDICATIONS AND USAGE 2 DOSAGE AND ADMINISTRATION

2.1 Dose 2.2 Preparation and Reconstitution 2.3 Administration

3 DOSAGE FORMS AND STRENGTHS 4 CONTRAINDICATIONS 5 WARNINGS AND PRECAUTIONS

5.1 Hypersensitivity Reactions 5.2 Neutralizing Antibodies 5.3 Cardiovascular Risk Factors 5.4 Catheter-related Infections 5.5 Monitoring Laboratory Tests

6 ADVERSE REACTIONS 6.1 Clinical Trials Experience

8 USE IN SPECIFIC POPULATIONS 8.1 Pregnancy

8.2 Lactation 8.4 Pediatric Use 8.5 Geriatric Use

11 DESCRIPTION 12 CLINICAL PHARMACOLOGY

12.1 Mechanism of Action 12.2 Pharmacodynamics 12.3 Pharmacokinetics

13 NONCLINICAL TOXICOLOGY 13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility

14 CLINICAL STUDIES 14.1 On-demand Treatment and Control of Bleeding Episodes 14.2 Perioperative Management 14.3 Routine Prophylaxis

16 HOW SUPPLIED/STORAGE AND HANDLING 17 PATIENT COUNSELING INFORMATION

*Sections or subsections omitted from the full prescribing information are not listed.

2

FULL PRESCRIBING INFORMATION

1 INDICATIONS AND USAGE

KOVALTRY, Antihemophilic Factor (Recombinant), is a recombinant, human DNA sequence derived, full length Factor

VIII concentrate indicated for use in adults and children with hemophilia A (congenital Factor VIII deficiency) for:

On-demand treatment and control of bleeding episodes

Perioperative management of bleeding

Routine prophylaxis to reduce the frequency of bleeding episodes

KOVALTRY is not indicated for the treatment of von Willebrand disease.

2 DOSAGE AND ADMINISTRATION

For intravenous use after reconstitution only.

2.1 Dose

Dosage and duration of treatment depend on the severity of the Factor VIII deficiency, the location and extent of

bleeding, and the patient’s clinical condition. Careful control of replacement therapy is especially important in cases

of major surgery or life-threatening bleeding episodes.

Each vial label of KOVALTRY states the Factor VIII potency in international units (IU). One IU is defined by the

current WHO (World Health Organization) international standard (IS) for Factor VIII concentrate.

Potency assignment for KOVALTRY is determined using a chromogenic substrate assay. A field study involving 41

clinical laboratories from around the world measured recoveries of KOVALTRY spiked into hemophilic plasma. The

results of the field study indicated that the Factor VIII activity of KOVALTRY can be accurately measured in plasma

using either a one-stage clotting or chromogenic substrate assay according to routine methods of the testing

laboratory.

The required dose for a desired Factor VIII level expressed as IU/dL (or % of normal) can be estimated using the

following formula:

Required dose (IU) = body weight (kg) x desired Factor VIII rise (% of normal or IU/dL)

x reciprocal of expected/observed recovery (e.g., 0.5 for a recovery of 2 IU/dL per IU/kg)

The expected in vivo peak increase of Factor VIII level expressed as IU/dL (or % of normal) can be estimated using

the following formula:

Estimated increment of Factor VIII (IU/dL or % of normal) = [Total dose (IU)/body weight (kg)]

x 2 (IU/dL per IU/kg)

Examples (assuming patient’s baseline Factor VIII is <1%):

1. A peak of 50% is required in a 20 kg child. In this situation, the required dose of KOVALTRY would be 20 kg x

50 IU/dL x 0.5% (for recovery of 2 IU/dL per IU/kg) = 500 IU

2. A dose of 2000 IU of KOVALTRY administered to a 50 kg patient should be expected to result in post-infusion

Factor VIII increase of 2000 IU / 50 kg (body weight) x 2 IU/dL per IU/kg = 80 IU/dL (80% of normal)

Adjust dose to the patient’s clinical response. Patients may vary in their pharmacokinetic (e.g., half-life, incremental

recovery) and clinical responses to KOVALTRY.

3

On-demand Treatment and Control of Bleeding Episodes

A guide for dosing KOVALTRY for the on-demand treatment and control of bleeding episodes is provided in Table 1.

The goal of treatment is to maintain a plasma Factor VIII activity level at or above the plasma levels (in % of normal or in

IU/dL) outlined in Table 1.

Table 1: Dosing for Control of Bleeding Episodes

Degree of Bleeding

Factor VIII Level

Required

(IU/dL or % of

normal)

Frequency of

Doses (hours) Duration of Therapy (days)

Minor (Early hemarthrosis, minor

muscle, oral bleeds) 20–40

Repeat every

12–24 hours

At least 1 day, until bleeding

episode as indicated by pain is

resolved or healing is achieved

Moderate (More extensive hemarthrosis,

muscle bleeding, or hematoma) 30–60

Repeat every

12–24 hours

3 to 4 days or more until pain and

acute disability are resolved

Major (intracranial, intra-abdominal or

intrathoracic hemorrhages, gastrointestinal

bleeding, central nervous system bleeding,

bleeding in the retropharyngeal or

retroperitoneal spaces, or iliopsoas sheath,

life or limb threatening hemorrhage)

60–100 Repeat every

8–24 hours Until bleeding is resolved

Perioperative Management of Bleeding

A guide for dosing KOVALTRY during surgery (perioperative management) is provided in Table 2. The goal of

treatment is to maintain a plasma Factor VIII activity level at or above the plasma level (in % of normal or in IU/dL)

outlined in Table 2. During major surgery, monitoring with appropriate laboratory tests, including serial Factor VIII

activity assays, is highly recommended [see Warnings and Precautions (5.5)].

Table 2: Dosing for Perioperative Management

Type of Surgery

Factor VIII Level

Required

(IU/dL or % of

normal)

Frequency of

Doses (hours) Duration of Therapy (days)

Minor (Such as tooth extraction) 30–60

(pre- and post-

operative)

Repeat every

24 hours

At least 1 day until healing is

achieved

Major (Such as intracranial, intra-

abdominal, intrathoracic, or joint

replacement surgery)

80–100

(pre- and post-

operative)

Repeat every

8–24 hours

Until adequate wound healing is

complete, then continue therapy

for at least another 7 days to

maintain Factor VIII activity of

30–60% (IU/dL)

Routine Prophylaxis

Individualize the patient’s dose based on clinical response.

Adults and adolescents: 20 to 40 IU of KOVALTRY per kg of body weight two or three times per week.

4

Children ≤12 years old: 25 to 50 IU of KOVALTRY per kg body weight twice weekly, three times weekly, or every

other day according to individual requirements [see Use in Specific Populations (8.4)].

2.2 Preparation and Reconstitution

Reconstitute and administer KOVALTRY with the components provided with each package. If any component of the

package is opened or damaged, do not use this component.

For any questions about the handling, reconstitution and administration of KOVALTRY, contact Bayer Medical

Communications at 1-888-84-BAYER (1-888-842-2937).

The procedures below are provided as general guidelines for the reconstitution of KOVALTRY using the sterile vial

adapter with a 15 micrometer filter and a prefilled diluent syringe, which together serve as an alternative needleless

reconstitution system.

Usability Testing of Vial Adapter

Usability testing was conducted with 60 users, including 15 pediatric hemophilia A patients (between 10-17 years of age),

15 adult hemophilia A patients (≥18 years of age), 15 caregivers, and 15 healthcare providers. To mimic real life, the

pediatric and adult patients and the caregivers were given minimal training, which included participants performing a

supervised reconstitution and later performing a single unaided reconstitution. Healthcare providers were untrained in this

study and could learn the procedure from the provided Instructions for Use. All participants were able to successfully and

safely use the vial adapter device for reconstitution.

Reconstitution

Work on a clean surface and wash hands thoroughly using soap and warm water before performing the procedures.

Reconstitute KOVALTRY with the components provided with each package. If any component of the package is

opened or damaged, do not use this component.

Filter the reconstituted product to remove potential particulate matter in the solution. Filtering is achieved by using the

vial adapter.

1. Warm both unopened KOVALTRY vial and prefilled diluent syringe in your hands to a

comfortable temperature (do not exceed 37°C or 99°F).

2. Remove the protective cap from the vial (A). Aseptically cleanse the rubber stopper with a

sterile alcohol swab, being careful not to handle the rubber stopper.

3. Place the product vial on a firm, non-skid surface. Peel off the paper cover on the vial adapter

plastic housing. Do not remove the adapter from the plastic housing. Holding the adapter

housing, place over the product vial and firmly press down (B). The adapter will snap over the

vial cap. Do not remove the adapter housing at this step.

5

4. Holding the syringe by the barrel, snap the syringe cap off the tip (C). Do not touch the

syringe tip with your hand or any surface. Set the syringe aside for further use.

5. Now remove and discard the adapter plastic housing (D).

6. Attach the prefilled syringe to the vial adapter thread by turning clockwise (E).

7. Remove the clear plastic plunger rod from the carton. Grasp the plunger rod by the top plate.

Avoid touching the sides and threads of the plunger rod. Attach the plunger rod by turning it

clockwise into the threaded rubber stopper of the prefilled syringe (F).

8. Inject the diluent slowly by pushing down on the plunger rod (G).

9. Swirl vial gently until all powder on all sides of the vial is dissolved (H). Do not shake vial.

Be sure that all powder is completely dissolved. Do not use if solution contains visible

particles or is cloudy.

10. Push down on the plunger to push all air back into the vial. Then while holding the plunger

down, turn the vial with syringe upside-down (invert) so the vial is now above the syringe (I).

6

11. Withdraw all the solution into the syringe by pulling the plunger rod back slowly and

smoothly (J). Tilt the vial to the side and back to make sure all the solution has been drawn

toward the large opening in the rubber stopper and into the syringe. Remove as much air as

possible before removing the syringe from the vial by slowly and carefully pushing the air

back into the vial.

12. Detach the syringe with plunger rod from the vial adapter by turning counter-clockwise.

Attach the syringe to the administration set provided and inject intravenously (K).

Note: follow instructions for infusion set provided.

Pooling

If the dose requires more than one vial, reconstitute each vial as described above with the diluent syringe provided. Use a

larger plastic syringe (not provided) to combine the content of the vials into the syringe.

2.3 Administration

For intravenous use only.

Inspect reconstituted KOVALTRY visually for particulate matter and discoloration prior to administration. Do

not use if you notice any particulate matter or discoloration and immediately contact Bayer Medical

Communications at 1-888-84-BAYER (1-888-842-2937).

Administer reconstituted KOVALTRY as soon as possible. If not, store at room temperature for no longer than 3

hours.

Infuse KOVALTRY intravenously over a period of 1 to 15 minutes. Adapt the rate of administration to the

response of each individual patient.

3 DOSAGE FORMS AND STRENGTHS

KOVALTRY is available as a lyophilized powder in single-use glass vials containing nominally 250, 500, 1000, 2000, or

3000 IU of recombinant Factor VIII per vial.

Each vial of KOVALTRY is labeled with actual Factor VIII potency expressed in IU determined using a chromogenic

substrate assay. This potency assignment employs a Factor VIII concentrate standard that is referenced to the current

WHO International Standard for Factor VIII concentrate, and is evaluated by appropriate methodology to ensure accuracy

of the results.

4 CONTRAINDICATIONS

KOVALTRY is contraindicated in patients who have a history of hypersensitivity reactions to the active substance, to any

of the excipients, or to mouse or hamster proteins [see Description (11)].

5 WARNINGS AND PRECAUTIONS

5.1 Hypersensitivity Reactions

Hypersensitivity reactions, including anaphylaxis, are possible with KOVALTRY. Early signs of hypersensitivity

reactions, which can progress to anaphylaxis, may include chest or throat tightness, dizziness, mild hypotension and

nausea. Discontinue KOVALTRY if symptoms occur and seek immediate emergency treatment.

7

KOVALTRY may contain trace amounts of mouse and hamster proteins [see Description (11)]. Patients treated with this

product may develop hypersensitivity to these non-human mammalian proteins.

5.2 Neutralizing Antibodies

Neutralizing antibody (inhibitor) formation can occur following administration of KOVALTRY. Previously untreated

patients (PUPs) are at greatest risk for inhibitor development with all Factor VIII products [see Adverse Reactions (6.1)].

Carefully monitor patients for the development of Factor VIII inhibitors, using appropriate clinical observations and

laboratory tests. If expected plasma Factor VIII activity levels are not attained or if bleeding is not controlled as expected

with administered dose, suspect the presence of an inhibitor (neutralizing antibody) [see Warnings and Precautions (5.5)].

5.3 Cardiovascular Risk Factors

Hemophilic patients with cardiovascular risk factors or diseases may be at the same risk to develop cardiovascular events

as non-hemophilic patients when clotting has been normalized by treatment with Factor VIII.

5.4 Catheter-related Infections

Catheter-related infections may be observed when KOVALTRY is administered via central venous access devices

(CVADs). These infections have not been associated with the product itself.

5.5 Monitoring Laboratory Tests

Monitor plasma Factor VIII activity levels using a validated test to confirm that adequate Factor VIII levels have

been achieved and maintained [see Dosage and Administration (2.1)].

Monitor for development of Factor VIII inhibitors. Perform a Bethesda inhibitor assay if expected Factor VIII

plasma levels are not attained or if bleeding is not controlled with the expected dose of KOVALTRY. Use

Bethesda Units (BU) to report inhibitor titers.

6 ADVERSE REACTIONS

The most frequently reported adverse reactions in clinical trials (≥3%) were headache, pyrexia, and pruritus (see Table 3).

6.1 Clinical Trials Experience

Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials

of a drug cannot be directly compared to rates in clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in

clinical practice.

The safety profile of KOVALTRY was evaluated in 193 previously treated patients (PTPs) (inclusive of 51 pediatric

patients <12 years of age) with at least three months of exposure to KOVALTRY. The safety analysis was done using a

pooled database from three multi-center, prospective, open-label clinical studies. The median time on study for patients

≥12 years of age was 372 days with a median of 159 exposure days (EDs). The median time on study for patients <12

years of age was 182 days with a median of 73 EDs. Subjects who received KOVALTRY for perioperative management

(n=5) with treatment period of 2 to 3 weeks and those who received single doses of KOVALTRY for PK studies (n=6)

were excluded from safety analysis. Table 3 lists the adverse reactions reported during clinical studies. The frequency,

type, and severity of adverse reactions in children are similar to those in adults.

8

Table 3: Adverse Reactions in PTPs (N=193)

MedDRA Primary System Organ Class

Preferred term

Frequency

N (%)

Blood and the Lymphatic System Disorders

Lymphadenopathy 2 (1.0%)

Cardiac Disorders

Palpitation

Sinus tachycardia

2 (1.0%)

2 (1.0%)

Gastrointestinal Disorders

Abdominal pain

Abdominal discomfort

Dyspepsia

4 (2.1%)

3 (1.6%)

4 (2.1%)

General Disorders and Administration Site Conditions

Pyrexia

Chest discomfort

Injection site reactionsa

8 (4.1%)

2 (1.0%)

5 (2.6%)

Immune System Disorders

Hypersensitivity 1 (0.5%)

Nervous System Disorders

Dizziness

Dysgeusia

Headache

2 (1.0%)

1 (0.5%)

14 (7.3%)

Psychiatric Disorders

Insomnia 5 (2.6%)

Skin and Subcutaneous Tissue Disorders

Dermatitis allergic

Pruritus

Rashb

Urticaria

2 (1.0%)

6 (3.1%)

5 (2.6%)

1 (0.5%)

Vascular disorders

Flushing 1 (0.5%) aIncludes injection site extravasation and hematoma, infusion site pain, pruritus, and swelling bIncludes rash, rash erythematous, and rash pruritic

Immunogenicity

All clinical trial subjects were monitored for neutralizing antibodies (inhibitors) to Factor VIII by the modified Bethesda

assay using blood samples obtained prior to the first infusion of KOVALTRY, at defined intervals during the studies and

at the completion visit.

Clinical trials (Phases 1 through 3) with KOVALTRY evaluated a total of 204 pediatric and adult patients diagnosed with

severe hemophilia A (Factor VIII <1%) with previous exposure to Factor VIII concentrates ≥50 EDs, and no history of

inhibitors.

In the completed studies, no PTP developed neutralizing antibodies to Factor VIII. In an ongoing extension study, a 13

year old PTP had a titer of 0.6 BU after 550 EDs concurrent with an acute infection and positive IgG anticardiolipin

antibodies. The Factor VIII recovery was 2.2 IU/dL per IU/kg, annualized bleeding rate (ABR) was zero, and no change

in therapy was required.

9

In an actively enrolling clinical trial in PUPs, 6 of 14 treated subjects (42.9% with a 95% Confidence Interval of 17.7-

71.1%) developed an inhibitor. Of these, 3 subjects (21.4%) had high titer inhibitors, and 3 subjects (21.4%) had transient

low titer inhibitors for which no change in therapy was required.

The detection of antibody formation is dependent on the sensitivity and specificity of the assay. Additionally, the observed

incidence of antibody (including neutralizing antibody) positivity in an assay may be influenced by several factors

including assay methodology, sample handling, timing of sample collection, concomitant medications, and underlying

disease. For these reasons, it may be misleading to compare the incidence of antibodies to KOVALTRY with the

incidence of antibodies to other products.

8 USE IN SPECIFIC POPULATIONS

8.1 Pregnancy

Risk Summary

There are no data with KOVALTRY use in pregnant women to inform on drug-associated risk. Animal reproduction

studies have not been conducted using KOVALTRY. It is not known whether KOVALTRY can cause fetal harm when

administered to a pregnant woman or can affect reproduction capacity. KOVALTRY should be given to a pregnant

woman only if clearly needed. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and

miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2-4% and 15-20%, respectively.

8.2 Lactation

Risk Summary

There is no information regarding the presence of KOVALTRY in human milk, the effects on the breastfed infant, or the

effects on milk production. The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the

mother’s clinical need for KOVALTRY and any potential adverse effects on the breastfed infant from KOVALTRY or

from the underlying maternal condition.

8.4 Pediatric Use

Safety and efficacy studies with KOVALTRY have been performed in pediatric PTPs. Body weight adjusted clearance of

Factor VIII in children ≤12 years of age is higher than in adults and adolescents. Consider higher or more frequent dosing

in children to account for this difference in clearance [see Clinical Pharmacology (12.3)].

8.5 Geriatric Use

Clinical studies with KOVALTRY did not include patients aged 65 and over to determine whether or not they respond

differently from younger patients. However, clinical experience with other Factor VIII products has not identified

differences between the elderly and younger patients. As with any patient receiving recombinant Factor VIII, dose

selection for an elderly patient should be individualized.

11 DESCRIPTION

KOVALTRY, Antihemophilic Factor (Recombinant), is a sterile, non-pyrogenic, white to slightly yellow powder for

reconstitution contained in a single-use vial. The final product does not contain any preservative. The reconstituted

product is indicated for intravenous administration. The product is available in 250 IU, 500 IU, 1000 IU, 2000 IU, or 3000

IU nominal potencies; however, for each dosage strength the actual, assayed Factor VIII potency is directly printed on

each vial label. The container closure system consists of a 10 mL, Type I glass vial sealed with a bromobutyl grey stopper

and an aluminum crimp seal with plastic flip-off cap plus vial adapter. The vial adapter was designed to connect with the

sterile water for injection (sWFI), prefilled diluent syringe. KOVALTRY is formulated with the following excipients:

2.2% glycine, 1% sucrose, 30 mM sodium chloride, 2.5 mM calcium chloride, 20 mM histidine and 80 ppm polysorbate

80. The pH of the reconstituted product is 6.6 to 7.0. Intravenous administration of sucrose contained in KOVALTRY will

not affect blood glucose level.

10

The active substance in KOVALTRY is the unmodified full length recombinant Factor VIII glycoprotein comprising the

human derived amino acid sequence. Post-translational modifications are similar to those of endogenous Factor VIII

including glycosylation sites and sulfation of tyrosine sites. Manufacturing and quality controls ensure that both galactose-

alpha-1,3-galactose (alpha-Gal) and N-glycolyl neuraminic acid (NGNA) content are below the 1% limit of detection

established for each analytical method.

KOVALTRY is produced by a genetically engineered Baby Hamster Kidney (BHK) cell line into which the human Factor

VIII gene was introduced together with the human heat shock protein 70 (HSP 70) gene. HSP 70 is an intracellular protein

that improves proper folding of the Factor VIII protein. While KOVALTRY and Kogenate FS have the same protein

backbone, human- and animal-derived raw materials are not added to the cell culture, purification, or formulation

processes for KOVALTRY. In the manufacturing process for KOVALTRY, recombinant Factor VIII is secreted into cell

culture medium and is purified from process- and product-related impurities using a series of chromatography and

filtration steps. The production process incorporates two dedicated viral clearance steps: (1) a detergent treatment step for

inactivation and (2) a 20 nanometer filtration step for removal of viruses and potential protein aggregates.

12 CLINICAL PHARMACOLOGY

12.1 Mechanism of Action

KOVALTRY temporarily replaces the missing clotting Factor VIII that is needed for effective hemostasis.

12.2 Pharmacodynamics

Plasma clotting time as measured by the activated partial thromboplastin time (aPTT) is prolonged in patients with

hemophilia A. Treatment with KOVALTRY normalizes the aPTT.

12.3 Pharmacokinetics

The pharmacokinetics (PK) of KOVALTRY were investigated in PTPs (0 to 61 years of age) with severe Hemophilia A

following administration of 50 IU/kg of KOVALTRY. The PK parameters of KOVALTRY are presented in Table 4

(one-stage clotting assay) and Table 5 (chromogenic substrate assay). The PK of KOVALTRY were similar between

single and repeat dosing (in 19 subjects following 6 to 12 months of prophylaxis).

Table 4: Pharmacokinetic Parameters [Arithmetic Mean SD] for KOVALTRY (50 IU/kg dose), One-Stage Clotting Assay

Parameter [unit]

12 to 17 yrs

(N=5)

≥18 yrs

(N=21)

AUC [IU*h/dL] 1013.9 ± 286.8 1601.3 ± 520.0

Cmax [IU/dL] 91.7 ± 28.7 99.7 ± 14.9

t½ [h] 11.7 ± 1.11 14.3 ± 3.7

MRTIV [h] 16.1 ± 0.8 19.8 ± 5.7

Vss [dL/kg] 0.85 ± 0.24 0.63 ± 0.11

CL [dL/h/kg] 0.053 ± 0.017 0.035 ± 0.012

AUC: area under the curve

Cmax: maximum drug concentration in plasma after single dose

t½ : terminal half-life

MRTIV: mean residence time after an IV administration

Vss: apparent volume distribution at steady-state

CL: clearance

The PK parameters of KOVALTRY for 8 subjects in age group 0 to <6 years and 10 subjects in age group 6 to <12 years

are shown in Table 5. In general, children <12 years of age demonstrated lower plasma concentrations when compared to

PTP children ≥12 years of age.

11

Table 5: Pharmacokinetic Parameters [Arithmetic Mean SD] for KOVALTRY (50 IU/kg dose), Chromogenic Substrate Assay

Parameter [unit]

0 to <6 yrs

(N=8)

6 to <12 yrs

(N=10)b

12 to 17 yrs

(N=5)

≥18 yrs

(N=21)

AUC [IU*h/dL] 1544.7 ± 387.1a 1214.5 ± 395.1 1572.0 ± 448.0 2103.4 ± 702.8

Cmax [IU/dL] 89.6 ± 27.4 81.6± 17.8 132.5 ± 46.3 133.1 ± 20.4

t½ [h] 12.1 ± 2.7a 12.0 ± 2.1 14.4 ± 5.5 14.2 ± 3.5

MRTIV [h] 17.7 ± 3.6a 17.8 ± 2.9 19.8 ± 5.8 19.9 ± 4.9

Vss [dL/kg] 0.57 ± 0.13a 0.79 ± 0.23 0.71 ± 0.39 0.50 ± 0.11

CL [dL/h/kg] 0.033 ± 0.009a 0.045 ± 0.016 0.034 ± 0.010 0.027 ± 0.010

a n=7 b One subject considered PK outlier was excluded

Incremental Recovery analysis after 6 months of prophylactic treatment yielded comparable results with incremental

recovery after the first dose (see Table 6).

Table 6: Incremental Recovery in PTPs

0 to <6 yrs

N=25

6 to 12 yrs

N=25

≥12 yrs

N=115

Chromogenic substrate assay resultsa

Median (Q1; Q3)

(IU/dL per IU/kg)

1.6 (1.3; 1.9) 1.7 (1.4; 2.0) 2.3 (1.8; 2.6)

One-stage assay resultsa

Median (Q1; Q3)

(IU/dL per IU/kg)

- - 2.2 (1.8; 2.4)

aStart of study

13 NONCLINICAL TOXICOLOGY

13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility

Long-term studies in animals to evaluate the carcinogenic potential of KOVALTRY or other studies to determine the

effects of KOVALTRY on fertility have not been performed. KOVALTRY was negative in the modified in-vitro

(Mammalian Mutation and Chromosome Aberration Assay with Mouse Lymphoma Cells) genotoxicity test. KOVALTRY

is expected to have no mutagenic potential.

14 CLINICAL STUDIES

The safety and efficacy of KOVALTRY for on-demand treatment and control of bleeding episodes, perioperative

management of bleeding, and routine prophylaxis in subjects with severe hemophilia A (<1% Factor VIII) was evaluated

in three international (including U.S.) clinical studies. Immunocompetent subjects with severe hemophilia A (Factor VIII

activity ≤1%) and no history of Factor VIII inhibitors were eligible for the trials.

Study 1: a multi-center, open-label, cross-over, uncontrolled, study in adolescent and adult (age ≥12 years to <65 years)

PTPs (≥150 EDs) evaluated the pharmacokinetics, efficacy and safety of routine prophylaxis, and perioperative

management of bleeding of KOVALTRY (see Table 7). The primary efficacy variable was ABR. The prophylactic

regimen was 20 to 50 IU/kg two or three times per week in which the dosing frequency was assigned by the investigator

based on the subject’s individual requirements.

Study 2: a multi-center, open-label, cross-over, uncontrolled, randomized study in adolescent and adult (age ≥12 years to

<65 years) PTPs (≥150 EDs) evaluated the superiority of prophylaxis over on-demand treatment with KOVALTRY over a

12

one-year treatment period (see Table 7). The primary efficacy variable was ABR. The prophylactic regimen was 20 to 30

IU/kg two times per week or 30 to 40 IU/kg three times per week and the treatment group was assigned by randomization.

Study 3: a multi-center, open-label, uncontrolled study in pediatric (age ≤12 years) PTPs (≥50 EDs) evaluated the

pharmacokinetics, efficacy and safety of routine prophylaxis, and perioperative management of bleeding of KOVALTRY

(see Table 8). The primary efficacy variable was annualized number of total bleeds during routine prophylaxis that

occurred within 48 hours following previous prophylaxis infusion. ABR during prophylaxis, independent of time of

infusion, was also analyzed. The prophylactic regimen was 25 to 50 IU/kg at frequencies of either 2 times per week, 3

times per week or every other day and could be adapted to individual subject’s need by the investigator.

In all studies, treatments of breakthrough bleeds and perioperative management were at the investigator’s discretion based

on standard of care.

A total of 204 subjects were enrolled in the completed clinical trials, 153 subjects ≥12 years of age and 51 subjects <12

years of age. One hundred-forty (140) subjects were treated for at least 12 months, and 43 of these subjects were treated

for 24 months.

Table 7: Overview of Study 1 (Prophylaxis Treatment Phase) and Study 2

Study 1

(N=62)

Study 2

(N=80)

Age: mean SD 31.5 12.7 years 29.6 11.0 years

Previous treatment: % Prophylaxis: 80.6% On-demand: 100%

Number of Target joints at baseline:

mean SD 1.4 1.3 3.0 2.1

Joint hemorrhage history

(during 12 months prior to study):

mean SD of joint bleeds

8.0 11.9

32.1 ± 23.8

Table 8: Overview of Study 3

Study 3

PTPs 0 to <6 yrs

(N=25)

PTPs 6 to 12 yrs

(N=26)

Age: mean SD (range) 3.8 1.3 years (1-5) 8.8 1.8 years (6-11)

Previous treatment: % Prophylaxis: 92.0% Prophylaxis: 65.4%

Number of Target joints at baseline:

mean SD 0.2 0.4 0.7 1.1

14.1 On-demand Treatment and Control of Bleeding Episodes

Adolescents and Adults

A total of 1892 bleeding episodes in 110 subjects were treated with KOVALTRY in Study 1 and Study 2 (see Table 9).

The majority of the bleeding episodes were spontaneous, localized in joints, and mild to moderate in severity.

In Study 1 and Study 2, the treatment responses in a total of 1859 treated bleeds were assessed by the subjects compared

to their previous treatment experience.

13

Table 9: On-demand Treatment and Control of Bleeding Episodes in Adolescents and Adults Treated with KOVALTRY

Characteristics of Bleeding

Episodes

Study 1 Study 2

Prophylaxis

Main Study

N=62

Prophylaxis

Extension

N=55

Prophylaxis

N=59

On-demand

N=21

Total number of bleeds 241 154 293 1204

Spontaneous: n/total (%) 153/241 (63.5%) 79/150a (52.7%) 209/283a (73.9%) 943/1202a (78.5%)

Trauma: n/total (%) 79/241 (32.8%) 70/150a (46.7%) 74/283a (26.1%) 258/1202a (21.5%)

Joint bleeds: n/total (%) 191/241 (79.3%) 120/154 (77.9%) 255/293 (87.0%) 924/1197a (77.2%)

Mild/moderate: n/total (%) 215/241 (89.2%) 130/153a (84.9%) 260/293 (88.8%) 1092/1196a (91.3%)

% of bleeds treated with

≤2 infusions 87.0% 96.2% 95.3%

Response to treatment of

bleeds assessed as “Excellent”

or “Good”: n/totalb (%)

190/235 (80.9%) 107/149 (71.8%) 172/279 (61.6%) 834/1196 (69.7%)

Median dose per infusion

(range)

31.6 IU/kg

(14-67 IU/kg)

29.4 IU/kg

(19-49 IU/kg)

22.0 IU/kg

(11-35 IU/kg) aTotal number excluding uncharacterized bleeds bThe % is calculated from number of treated bleeds assessed for response

Children 12 Years of Age and Younger

A total of 97 bleeding episodes in 28 pediatric subjects were treated with KOVALTRY. Majority (96.9%) of the bleeds

were mild to moderate in severity. Fifty-nine (72.8%) bleeds were trauma related. During the 6 month treatment period,

the median dose of KOVALTRY for the treatment of breakthrough bleeds was 36.94 IU/kg per infusion (range 20.8–

71.6 IU/kg).

Assessment of response to treatment of bleeds was as follows:

Excellent: Abrupt pain relief and/or improvement in signs of bleeding with no additional infusion administered;

Good: Definite pain relief and/or improvement in signs of bleeding but possibly requiring more than one infusion for

complete resolution; Moderate: Probable or slight improvement in signs of bleeding with at least one additional infusion

for complete resolution; Poor: No improvement at all between infusions or condition worsens.

The hemostatic efficacy in on-demand treatment of bleeds was assessed as either “good” or “excellent” in 90.1% of cases

(97.8% in the younger age group and 81.0% in the older age group). Majority of bleeds (89.7%) were successfully treated

with ≤2 infusions. Response to treatment was similar for children aged 0 to <6 compared to 6 to 12 years of age (see

Table 10).

14

Table 10: On-demand Treatment and Control of Bleeding Episodes in Children Treated with KOVALTRY

Characteristics of Bleeding

Episodes

Study 3

PTPs 0 to <6 yrs

(N=25)

PTPs 6 to 12 yrs

(N=26)

PTPs 0 to 12 yrs

(N=51)

Total number of bleeds 52 45 97

Spontaneous: n/total (%) 8/44a (18.2%) 12/37a (32.4%) 20/81a (24.7%)

Trauma: n/total (%) 36/44a (81.8%) 23/37a (62.2%) 59/81a (72.8%)

Joint bleeds: n/total (%) 10/52 (19.2%) 22/45 (48.9%) 32/97 (33.0%)

Mild/moderate: n/total (%) 50/52 (96.2%) 44/45 (97.8%) 94/97 (96.9%)

% of bleeds treated with

≤2 infusions 92.4% 86.7% 89.7%

Response to treatment of

bleeds assessed as “Excellent”

or “Good”: n/totalb (%)

43/44 (97.8%) 30/37 (81.0%) 73/81 (90.1%)

Median dose per infusion

(range)

38.7 IU/kg

(20.8–71.6 IU/kg)

32.4 IU/kg

(21.7–50.0 IU/kg)

36.9 IU/kg

(20.8–71.6 IU/kg) aTotal number of treated bleeds bThe % is calculated from number of treated bleeds assessed for response

14.2 Perioperative Management

A total of 14 major and 46 minor surgeries were performed in 44 previously treated subjects (43 adults and adolescents

and 1 child under 12 years of age) with severe hemophilia A. Seven of the 14 major surgeries were orthopedic procedures,

including joint replacement. Approximately 51% of the minor surgeries were dental extractions. All subjects received

KOVALTRY as bolus infusions. In the adolescent and adult subjects, the initial KOVALTRY doses administered ranged

between 3000–5000 IU. The median total dose on the day of surgery was 107.5 IU/kg (range 60–207 IU/kg). In a single

subject younger than 12 years of age who underwent a major surgery, the total initial KOVALTRY dose administered was

2500 IU (108.7 IU/kg).

The blood loss, during and after surgery, was within expected ranges. Hemostatic control was assessed by surgeons as

“good” (perioperative bleeding slightly but not clinically significantly increased over expectations for the non-hemophilic

patient; treatment similar to non-hemophilic patient) or “excellent” (perioperative blood loss similar to the non-

hemophilic patient).

14.3 Routine Prophylaxis

Adolescents and Adults

A total of 140 subjects were treated with KOVALTRY for at least 12 months with median (range) 157 EDs (25-178) in

Study 1, [305 EDs (25-355) inclusive of extension phase], and 153 EDs (103-187) in Study 2 (see Table 11). In both

studies, subjects in the Intent-to-Treat (ITT) population received 95% to 100% of the prescribed number of prophylaxis

infusions.

15

Table 11: Prophylaxis Treatment with KOVALTRY in Adolescents and Adults – Treatment Exposure

Study 1

(N=62)a

Study 2

(N=59)

Median nominal prophylaxis dose/

infusion (range)

All

Prophylaxis 2 times per week

Prophylaxis 3 times per week

31.2 IU/kg (21-43 IU/kg)

35.0 IU/kg (21-42 IU/kg)

31.1 IU/kg (24-43 IU/kg)

31.7 IU/kg (21-42 IU/kg)

30.4 IU/kg (21-34 IU/kg)

37.4 IU/kg (30-42 IU/kg)

Treatment duration 1 year main study 1 year

Study 1: 2 times per week (n=18); 3 times per week (n=44)

Study 2: 2 times per week (n=28); 3 times per week (n=31) a Study 1 included PK, safety and efficacy of prophylaxis and hemostasis during surgeries. Prophylaxis

phase data are presented.

The mean and median ABR for the ITT population in Study 1 was 3.8 ± 5.2 and 1 bleed/year, respectively. In Study 2,

comparison of the bleeding rates between subjects receiving on-demand therapy versus prophylaxis in an ANOVA

demonstrated a statistically significant difference (p<0.0001) in the median ABR in subjects receiving on-demand therapy

(60 bleeds per year) as compared to subjects receiving prophylaxis (2 bleeds per year). In Study 2, mean ABR in subjects

receiving on-demand therapy was 57.7 ± 24.6 versus 4.9 ± 6.8 in the subjects receiving prophylaxis.

Table 12: ABR in Adolescent and Adult Subjects

Study 1

(N=62)

Study 2

(N=59)

2 times per week

(n=18)

3 times per week

(n=44)

2 times per week

(n=28)

3 times per week

(n=31)

ABR Median (IQRa Q1; Q3)

All Bleeds 1.0 (0.0; 8.0) 2.0 (0.5; 5.0) 4.0 (0.0; 8.0)

Month 1-6b: 4.1;

Month 7-12b: 1.1

2.0 (0.0; 4.9)

Month 1-6b: 2.0;

Month 7-12b: 2.0

Spontaneous Bleeds 0.5 (0.0; 2.0) 1.0 (0.0; 3.9) 2.0 (0.0; 6.5) 0.0 (0.0; 3.0)

Joint Bleeds 0.5 (0.0; 7.0) 1.8 (0.0; 3.0) 2.5 (0.0; 7.5) 1.0 (0.0; 4.0)

Subjects with Zero Bleeding

Episodesc % (n) 37.5% (6/16d) 62.5% (10/16d) 28.6% (8/28e) 25.8% (8/31e)

aIQR = Interquartile Range bMonth 1-6 refers to the first six months of the treatment period and Month 7-12 refer to the second six months of the

treatment period cObservation of one-year treatment period dn=total number of subjects with zero bleeds en=total number of subjects randomized to treatment arms

The ABR for subjects (n=21) receiving on-demand therapy in Study 2 [median (IQR Q1; Q3)] for all bleeds: 60 (41.7;

76.3); spontaneous bleeds: 42.1 (24.3; 61.3); joint bleeds: 38.8 (24.3; 60.0).

Children 12 Years of Age and Younger

A total of 51 PTPs were treated with KOVALTRY for at least 6 months with median (range) 73 EDs (37-103) (see Table

13). Subjects received >95% of the prescribed number of prophylaxis infusions.

16

Table 13: Prophylaxis Treatment with KOVALTRY in Children 12 Years of Age or Younger – Treatment Exposure

Study 3

PTPs 0 to <6 yrs

(N=25)

PTPs 6 to 12 yrs

(N=26)

Treatment regimena during study

(6 months) n (%)

2 times per week

3 times per week or every other day

9 (36%)

16 (64%)

13 (50%)

13 (50%)

Nominal prophylaxis dose per infusion,

median (range) 36.4 IU/kg (21-58 IU/kg) 31.8 IU/kg (22-50 IU/kg)

aTreatment regimen at the start of the study. Study duration was six months.

In children 12 years of age and younger (n=51), the median (IQR Q1; Q3) ABR within 48 hours after prophylactic

infusion was 0 (0; 4) for all bleeds, and 0 (0; 0) for spontaneous and joint bleeds. The median (IQR Q1; Q3) ABR during

prophylactic treatment independent of time of infusion was 1.9 (0; 6) for all bleeds, 0 (0; 0) for spontaneous bleeds and 0

(0; 2) for joint bleeds. The mean ABR within 48 hours after prophylactic infusion was 2.04 ± 2.91. The mean ABR at any

time during the prophylaxis regimen was 3.75 ± 4.98.

In both age groups (0 to <6 years and 6 to 12 years), the ABR for spontaneous bleeds and joint bleeds within 48 hours

after prophylactic treatment [ABR median (IQR Q1; Q3)] was 0 (0; 0). The median (IQR Q1; Q3) annualized number of

spontaneous bleeds during prophylactic treatment independent of time of infusion was 0 (0; 0). The median (IQR Q1; Q3)

annualized number of joint bleeds during prophylactic treatment independent of time of infusion was 0 (0; 1.9) in 0 to <6

years age group and 0 (0; 2.1) in 6 to 12 years age group (see Table 14).

The majority (32/53) of bleeds that occurred within 48 hours after a previous prophylaxis infusion were trauma related.

Twenty-three (45.1%) subjects reported no bleeds during the six-month prophylaxis period.

Table 14: ABR in Children 12 Years of Age or Younger

Study 3

PTPs 0 to <6 yrs

(N=25)

PTPs 6 to 12 yrs

(N=26)

Within 48 hrs

after prophylactic

treatment

During

prophylactic

treatmentb

Within 48 hrs

after prophylactic

treatment

During

prophylactic

treatmentb

All Bleeds ABR Median (IQRa Q1; Q3) 1.9 (0.0; 4.0) 2.0 (0.0; 6.0) 0.0 (0.0; 2.0) 0.9 (0.0; 5.8)

Number of Subjects with Zero Bleeding

Episodes (%) 10 (40%) 13 (50%)

aIQR = Interquartile Range bIndependent of time of infusion

16 HOW SUPPLIED/STORAGE AND HANDLING

How Supplied

KOVALTRY is available as a lyophilized powder in single-use glass vials, one vial per carton. It is supplied with a sterile

vial adapter with 15-micrometer filter and a prefilled diluent glass barrel syringe, which together serve as a needleless

reconstitution system. The prefilled diluent syringe contains Sterile Water for Injection, USP. An administration set is also

provided in the package. Available sizes:

17

Nominal

Strength (IU)

Diluent

(mL) Kit NDC Number

Color Code

250 2.5 0026-3821-25 Blue

500 2.5 0026-3822-25 Green

1000 2.5 0026-3824-25 Red

2000 5.0 0026-3826-50 Yellow

3000 5.0 0026-3828-50 Gray

Actual Factor VIII activity in IU is stated on the label of each KOVALTRY vial.

The product vial and diluent syringe are not made with natural rubber latex.

Storage and Handling

Product as Packaged for Sale

Store KOVALTRY at +2°C to +8°C (36°F to 46°F) for up to 30 months from the date of manufacture. Do not freeze.

Within this period, KOVALTRY may be stored for a single period of up to 12 months at temperatures up to +25°C or

77°F.

Record the starting date of room temperature storage on the unopened product carton. Once stored at room

temperature, do not return the product to the refrigerator. The shelf-life then expires after storage at room temperature

for 12 months, or after the expiration date on the product vial, whichever is earlier.

Do not use KOVALTRY after the expiration date indicated on the vial.

Protect KOVALTRY from extreme exposure to light and store the vial with the lyophilized powder in the carton prior

to use.

Product After Reconstitution

Administer reconstituted KOVALTRY as soon as possible. If not, store at room temperature for no longer than 3

hours.

Do not use KOVALTRY if the reconstituted solution is cloudy or has particulate matter.

Use the administration set provided.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION

Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Patient Information and Instructions for Use).

Hypersensitivity reactions are possible with KOVALTRY [see Warnings and Precautions (5.1)]. Warn patients of the

early signs of hypersensitivity reactions (including tightness of the chest or throat, dizziness, mild hypotension and

nausea during infusion) which can progress to anaphylaxis. Advise patients to discontinue use of the product if these

symptoms occur and seek immediate emergency treatment with resuscitative measures such as the administration of

epinephrine and oxygen.

Inhibitor formation may occur at any time in the treatment of a patient with hemophilia A [see Warnings and

Precautions (5.2)]. Advise patients to contact their physician or treatment center for further treatment and/or

assessment, if they experience a lack of clinical response to Factor VIII replacement therapy, as this may be a

manifestation of an inhibitor.

Advise patients to discard all equipment, including any unused product, in an appropriate container.

Advise patients to consult with their healthcare provider prior to travel. Advise patients to bring an adequate supply of

KOVALTRY while traveling based on their current regimen of treatment.

18

FDA-Approved Patient Labeling

Patient Information

KOVALTRY (KOH-vahl-tree)

Antihemophilic Factor (Recombinant)

This leaflet summarizes important information about KOVALTRY with vial adapter. Please read it carefully before using

this medicine. This information does not take the place of talking with your healthcare provider, and it does not include all

of the important information about KOVALTRY. If you have any questions after reading this, ask your healthcare

provider.

Do not attempt to self-infuse unless you have been taught how by your healthcare provider or hemophilia center.

What is KOVALTRY?

KOVALTRY is a medicine used to replace clotting factor (Factor VIII or antihemophilic factor) that is missing in people

with hemophilia A (also called “classic” hemophilia). Hemophilia A is an inherited bleeding disorder that prevents blood

from clotting normally.

KOVALTRY is used to treat and control bleeding in adults and children with hemophilia A. Your healthcare provider

may give you KOVALTRY when you have surgery. KOVALTRY can reduce the number of bleeding episodes in adults

and children with hemophilia A when used regularly (prophylaxis).

KOVALTRY is not used to treat von Willebrand Disease.

Who should not use KOVALTRY?

You should not use KOVALTRY if you

are allergic to rodents (like mice and hamsters).

are allergic to any ingredients in KOVALTRY.

What should I tell my healthcare provider before I use KOVALTRY?

Tell your healthcare provider about all of your medical conditions.

Tell your healthcare provider and pharmacist about all of the medicines you take, including all prescription and non-

prescription medicines, such as over-the-counter medicines, supplements, or herbal remedies.

Tell your healthcare provider if you have been told you have heart disease or are at risk for heart disease.

Tell your healthcare provider if you have been told that you have inhibitors to Factor VIII (because KOVALTRY may

not work for you).

What are the possible side effects of KOVALTRY?

The common side effects of KOVALTRY are headache, fever and itchy rash.

Allergic reactions may occur with KOVALTRY. Call your healthcare provider right away and stop treatment if you get

tightness of the chest or throat, dizziness, decrease in blood pressure, and nausea.

Your body can also make antibodies, called “inhibitors,” against KOVALTRY, which may stop KOVALTRY from

working properly. Consult with your healthcare provider to make sure you are carefully monitored with blood tests for the

development of inhibitors to Factor VIII.

These are not all the possible side effects with KOVALTRY. You can ask your healthcare provider for information that is

written for healthcare professionals.

Tell your healthcare provider about any side effect that bothers you or that does not go away.

What are the KOVALTRY dosage strengths?

19

KOVALTRY with 2.5 mL or 5 mL Sterile Water for Injection (SWFI) comes in five different dosage strengths labeled as

International Units (IU): 250 IU, 500 IU, 1000 IU, 2000 IU, and 3000 IU. The five different strengths are color-coded as

follows:

Blue 250 IU with 2.5 mL SWFI

Green 500 IU with 2.5 mL SWFI

Red 1000 IU with 2.5 mL SWFI

Yellow 2000 IU with 5 mL SWFI

Gray 3000 IU with 5 mL SWFI

How do I store KOVALTRY?

Do not freeze KOVALTRY.

Store KOVALTRY at +2°C to +8°C (36°F to 46°F) for up to 30 months from the date of manufacture. Within this period,

KOVALTRY may be stored for a period of up to 12 months at temperatures up to +25°C or 77°F.

Record the starting date of room temperature storage clearly on the unopened product carton. Once stored at room

temperature, do not return the product to the refrigerator. The product then expires after storage at room temperature for

12 months, or after the expiration date on the product vial, whichever is earlier. Store vials in their original carton and

protect them from extreme exposure to light.

Administer reconstituted KOVALTRY as soon as possible. If not, store at room temperature for no longer than 3 hours.

Throw away any unused KOVALTRY after the expiration date.

Do not use reconstituted KOVALTRY if it is not clear.

What else should I know about KOVALTRY and hemophilia A?

Finding veins for injections may be difficult in young children. When frequent injections are required, your healthcare

provider may propose to have a device surgically placed under the skin to facilitate access to the bloodstream. These

devices may result in infections.

Medicines are sometimes prescribed for purposes other than those listed here. Do not use KOVALTRY for a condition for

which it is not prescribed. Do not share KOVALTRY with other people, even if they have the same symptoms that you

have.

This leaflet summarizes the most important information about KOVALTRY. If you would like more information, talk to

your healthcare provider. You can ask your healthcare provider or pharmacist for information about KOVALTRY that

was written for healthcare professionals.

20

Instructions for Use

KOVALTRY (KOH-vahl-tree)

Antihemophilic Factor (Recombinant)

Do not attempt to self-infuse unless you have been taught how by your healthcare provider or hemophilia center.

You should always follow the specific instructions given by your healthcare provider. The steps listed below are general

guidelines for using KOVALTRY. If you are unsure of the procedures, please call your healthcare provider before using.

Call your healthcare provider right away if bleeding is not controlled after using KOVALTRY.

Your healthcare provider will prescribe the dose that you should take.

Your healthcare provider may need to take blood tests from time to time.

Talk to your healthcare provider before traveling. You should plan to bring enough KOVALTRY for your treatment

during this time.

See the step-by-step instructions below for reconstituting KOVALTRY with vial adapter. Follow the specific infusion

instruction leaflet included with the infusion set provided.

Carefully handle KOVALTRY. Dispose of all materials, including any leftover reconstituted KOVALTRY product, in an

appropriate container.

Reconstitution

Always work on a clean surface and wash your hands before performing the following procedure. Use only the

components for reconstitution and administration that are provided with each package of KOVALTRY. If a package is

opened or damaged, do not use this component. If these components cannot be used, please contact your healthcare

provider.

Prepare a clean flat surface and gather all the materials needed for the infusion.

1. Warm the unopened diluent syringe and the concentrate vial to a temperature not to exceed 37°C or

99°F.

2. Remove protective cap from the vial (A). Aseptically cleanse the rubber stopper with a sterile alcohol

swab, being careful not to handle the rubber stopper.

3. Place product vial on a firm, non-skid surface. Peel off the paper cover on the vial adapter plastic

housing. Do not remove the adapter from the plastic housing. Holding the adapter housing, place over

the product vial and firmly press down (B). The adapter will snap over the vial cap. Do not remove the

adapter housing at this step.

21

4. Holding the syringe by the barrel, snap the syringe cap off the tip (C). Do not touch the syringe tip

with your hand or any surface. Set the syringe aside for further use.

5. Now remove and discard the adapter plastic housing (D).

6. Attach the prefilled syringe to the vial adapter thread by turning clockwise (E).

7. Remove the clear plastic plunger rod from the carton. Grasp the plunger rod by the top plate. Avoid

touching the sides and threads of the plunger rod. Attach the plunger rod by turning it clockwise into the

threaded rubber stopper of the prefilled syringe (F).

8. Inject the diluent slowly by pushing down on the plunger rod (G).

9. Swirl vial gently until all powder on all sides of the vial is dissolved (H). Do not shake vial. Be sure

that all powder is completely dissolved. Do not use if solution contains visible particles or is cloudy.

10. Push down on the plunger to push all air back into the vial. Then while holding the plunger down,

turn the vial with syringe upside-down (invert) so the vial is now above the syringe (I).

11. Withdraw all the solution into the syringe by pulling the plunger rod back slowly and smoothly (J).

Tilt the vial to the side and back to make sure all the solution has been drawn toward the large opening

in the rubber stopper and into the syringe. Remove as much air as possible before removing the syringe

from the vial by slowly and carefully pushing the air back into the vial.

12. Detach the syringe with plunger rod from the vial adapter by turning counter-clockwise. Attach the

syringe to the administration set provided and inject intravenously (K). NOTE: follow instructions for

infusion set provided.

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Pooling

If the dose requires more than one vial, reconstitute each vial as described above with the diluent syringe provided. To

combine the content of the vials, use a larger plastic syringe (not provided) to pool the solution into the syringe and

administer as usual.

Rate of Administration

The entire dose of KOVALTRY can usually be infused within 1 to 15 minutes. Your healthcare provider will determine

the rate of administration that is best for you.

Resources at Bayer available to the patient:

For Adverse Reaction Reporting, contact Bayer Medical Communications 1-888-84-BAYER (1-888-842-2937)

To receive more product information, contact KOVALTRY Customer Service 1-888-606-3780

Bayer Reimbursement HELPline 1-800-288-8374

For more information, visit www.KOVALTRY-us.com

Bayer HealthCare LLC

Whippany, NJ 07981 USA

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