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Guía 14

CICLOS DE INSEMINACIÓN ARTIFICIAL CONYUGAL

Autores: Buxaderas R.

Centro: Servicio de Medicina de la Reproducción

Departamento de Obstetricia, Ginecología y Reproducción Hospital Universitario Quirón Dexeus, Barcelona.

INTRODUCCIÓN La inseminación artificial conyugal (IAC) es una técnica bien aceptada por los médicos y por las parejas porque, aunque se trata de un procedimiento intrauterino, no requiere una infraestructura compleja, es relativamente simple y poco invasiva, con menor coste económico que otras técnicas y con una tasa de embarazo acumulada que puede situarse entre el 25 y 50% según los autores, es decir, acercándose a los resultados de técnicas más complejas como la fecundación in vitro (FIV). El beneficio de la IAC se ha sustentado siempre en 3 puntos descritos con tres palabras: Conseguir a través del procesamiento del eyaculado completo, colocar una cantidad suficiente de espermatozoides móviles en el útero y por tanto más cerca del lugar donde ha de producirse la fecundación. Eludir un posible cuello uterino hostil. Optimizar el encuentro entre los espermatozoides y el ovocito monitorizando la ovulación. Todo ello debería, teóricamente, aumentar la posibilidad de embarazo especialmente en casos de semen no totalmente normal, factor cervical inhóspito, esterilidad de origen desconocido concepto en el que se podría incluir la endometriosis mínima o leve y disfunciones sexuales.

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La IAC puede realizarse con o sin estimulación ovárica (EO). El objetivo de la estimulación sería corregir desórdenes ovulatorios no perceptibles y aumentar la disponibilidad de ovocitos pero, en este último caso, prestando mucha atención a los riesgos de hiperestimulación y/o gestación múltiple. La EO supone un aumento de los costes para la pareja. La evidencia sobre el valor de la IAC se basa en estudios que son retrospectivos en muchos casos o son prospectivos y randomizados con resultados contradictorios por varios motivos: las diferencias en los criterios de inclusión de las pacientes (se define de forma distinta la esterilidad de origen desconocido), el tipo de fármaco y dosis utilizados para la EO y el tamaño de la muestra que resulta ser pequeño en muchos casos. Además, muy pocos publican las tasas de embarazo evolutivo y/o de recién nacido vivo. En definitiva, hay una carencia de estudios de buena calidad a partir de los cuales se puedan extraer conclusiones válidas. La mayor parte de la evidencia se basa en artículos de hace 2 décadas cuando las condiciones de publicación, forma de estimulación y manejo del procedimiento eran totalmente distintos. En los casos de factor cervical una revisión Cochrane (Helmerhost et al 2010) no consigue sacar conclusiones por la mala calidad de los estudios (comparan la IAC sin EO respecto la conducta expectante o el coito dirigido). Un solo estudio incluido (Steures et al 2007) sugiere mejores resultados para la IAC con o sin EO respecto la conducta expectante pero sin significancia estadística (OR: 1.6 95% CI 0.91-2.8). Nivel de evidencia 1b. Sobre el factor masculino, una revisión Cochrane (Bendsorp et al 2010) analiza 8 estudios randomizados y concluye que no hay evidencia suficiente que confirme el efecto beneficioso de la IAC en estos casos. Algún estudio observa más embarazos con la IAC sin EO versus el coito dirigido sin embargo, debido al tamaño pequeño de la muestra, el intervalo de confianza es muy amplio (OR 5.29 95% CI 0.42-66). La evidencia procedente de los estudios más antiguos otorga un posible papel de la IAC en el factor masculino. Posiblemente, en la actualidad, solo el factor masculino leve o leve-moderado sea tributario de IAC. Nivel de evidencia 1a. Respecto a la esterilidad de origen desconocido, indicación mayoritaria para la IAC, una revisión Cochrane más reciente que las anteriores (Verhulst et al 2012) no encuentra beneficio para la IAC natural respecto el coito dirigido; en cambio, sí existe este beneficio cuando los ciclos son estimulados tanto cuando se comparan con el coito dirigido como con la IAC sin EO. Nivel de evidencia 1a. De todas formas, hay que resaltar que muchos de los estudios incluidos son muy antiguos cuando se utilizaban dosis de estimulación elevadas. Queda por demostrar si las estimulaciones suaves son también igualmente efectivas. El objetivo de la EO debería ser el desarrollo de 1 a 2 folículos según ha sido publicado por Van Rumste et al en 2008. Se trata de un metanálisis en el que se incluyen estudios de cohorte y estudios aleatorizados y controlados

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heterogéneos entre si en los criterios de inclusión de las pacientes y en el tipo de estimulación y diámetro folicular considerado como viable (algunos solo tienen en cuenta para la toma de decisiones los folículos > de 15mm). Los autores concluyen que la EO se asocia a una mayor tasa de embarazo pero como, a partir de los 3 folículos, esta tasa no se incrementa significativamente excepto para los múltiples, el objetivo del tratamiento debe ser el desarrollo de dos como máximo. Nivel de evidencia 1a. En cualquier caso, la EO puede realizarse con citrato de clomifeno o con gonadotropinas. Muchos autores utilizan el citrato de clomifeno por ser más barato y fácil de utilizar. Pero, aunque se han observado tasas de éxito más bajas que con las gonadotropinas (el citrato de clomifeno puede actuar negativamente sobre el endometrio como consecuencia de su efecto antiestrogénico), no está exento del riesgo de embarazo múltiple. Cantineau et al en 2011 publican una revisión Cochrane donde observan mejores resultados para las gonadotropinas en comparación con el citrato de clomifeno independientemente del tipo de gonadotropina utilizada. Comparando el citrato de clomifeno con los inhibidores de la aromatasa, éste es más caro y, por el momento, no encuentran evidencia suficiente que apoye mejores resultados a pesar de que tiene un menor efecto negativo sobre el endometrio. Nivel de evidencia 1a. En un estudio posterior, los mismos autores no encuentran beneficio añadiendo antagonistas además de no ser costo-efectivos aunque podrían ser útiles para evitar festivos tal y como se ha publicado (Checa et al 2005). Sin embargo, como consecuencia de esta EO, aumentan las tasas de embarazo múltiple y los riesgos que éstas conllevan por lo que algunas guías como la NICE (National Institute for Health and Care Excellence) recomiendan la IAC sin EO. El grupo de Kalu et al en el 2007 publican un artículo en el que se observan mayores tasas de embarazo y de niño vivo en ciclo natural vs ciclo estimulado en mujeres mayores de 37 años. Sugieren dos cosas: probablemente, la selección espontánea del folículo dominante corresponde a aquél que va a ser el mejor y por tanto con mejores perspectivas de éxito; la EO en estas mujeres puede provocar el reclutamiento de folículos adicionales subóptimos, es decir, con menores posibilidades.

Las IAC van dirigidas a aumentar la posibilidad de embarazo especialmente en casos de factor masculino leve, factor cervical inhóspito, esterilidad de origen desconocido, concepto en el que se podría incluir la endometriosis mínima o leve y disfunciones sexuales. Hay una carencia de estudios de buena calidad a partir de los cuales se puedan extraer conclusiones válidas para las IAC con EO (con los

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diferentes fármacos de que disponemos hoy en día) o sin ella. Parece ser claro que el objetivo del tratamiento debe ser el desarrollo de dos folículos como máximo. Nivel de evidencia 1a.

PREVENCIÓN DEL EMBARAZO MÚLTIPLE Es esencial evitar los riesgos inherentes a la EO. Mclamrock et al analizan en el 2012 varios estudios prospectivos y randomizados que utilizan diferentes dosis de gonadotropinas propugnando, finalmente, el uso de una dosis de inicio ≤ 75UI diarias porque permite mantener una tasa de embarazo único y gemelar aceptables evitando los triples.

Datos SEF (2013):

2.450 gestaciones únicas (88.4%)

262 gemelares (9.5%)

48 triples (1.7%)

10 > 3 sacos (0.4%)

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Sabemos que dos terceras partes de las gestaciones múltiples yatrogénicas son secundarias a las estimulaciones de la ovulación no FIV por lo que la identificación de factores predictores de estas gestaciones es claramente necesaria. No existen guías específicas para la prevención de los embarazos múltiples pero se han establecido modelos de predicción de gestaciones de ≥ 3 sacos.

Criterios para cancelar ciclos por hiperespuesta el día de HCG:

ESHRE/ASRM

>2 folículos 16mm Ø

>1 folículos 16mm + 2 folículo 14mm Ø

SEF

≥ 3 folículos 16mm Ø

≥ 5 folículos 11mm Ø

FACTORES QUE PUEDEN INFLUIR SOBRE LOS RESULTADOS DE LA IAC 1. Edad El éxito reproductivo está fuertemente relacionado con la edad materna puesto que la fecundidad o habilidad por producir ovocitos viables disminuye en el tiempo. Este fenómeno está basado en estudios de poblaciones femeninas donde no se han utilizado métodos anticonceptivos. Usualmente, el primer signo de envejecimiento o inicio de la transición hacia la menopausia es la reducción de la duración de los ciclos menstruales debida a un incremento progresivo de la FSH que da lugar a un desarrollo folicular precoz y rápido sin tiempo a que cualquier folículo antral alcance el desarrollo necesario y adecuado.

Datos SEF (2013):

Tasa de gestación en mujeres < 40 años: 14.9% por ciclo

Tasa de gestación en mujeres ≥ 40 años: 11.5% por ciclo

Un análisis retrospectivo publicado de 4246 ciclos de IAC estimulados (Schorsch et al 2013) demuestra la caída de la tasa de embarazo por ciclo entre diferentes grupos de edad desde el 19.6% en menores de 24 años hasta

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el 9.01% en mujeres de 40 y 41 años. A partir de los 42 años, las tasas de embarazo son mucho más bajas.

La edad paterna también puede influir en el éxito de la IAC. Hay pocos estudios y solo retrospectivos que evalúen esta variable pero se acepta un efecto adverso sinérgico cuando la mujer es mayor de 35 años (De La Rochebrochard et al 2003). Nivel de evidencia 2a. . 2. Calidad del semen

Aunque la literatura no revela una evidencia de primer nivel sobre la relación entre la calidad espermática y el éxito de la IAC, existen numerosos estudios prospectivos y observacionales, además de estudios retrospectivos bien planteados, en los que se concluye que inseminar con más de un millón de espermatozoides móviles obtenidos tras la adecuada preparación, ofrece una posibilidad aceptable de tratamiento previo a una fecundación in vitro. Nivel de evidencia 2a.

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Los estudios concluyen que inseminar con más de un millón de espermatozoides móviles ofrece una posibilidad aceptable de gestación. Nivel de evidencia 2a.

3. Peso

No está clara la influencia del peso en la IAC. De hecho algunos estudios retrospectivos no encuentran diferencias significativas en las tasas de embarazo estableciendo diferentes grupos de acuerdo con el IMC (Dodson et al 2006; Souter et al 2011). Sí que es cierto que tenemos tendencia a solicitar que las mujeres disminuyan peso pero con el objetivo de minimizar los riesgos obstétricos.

No está clara la influencia del peso en la IAC. De Algunos estudios no encuentran diferencias significativas en las tasas de embarazo estableciendo diferentes grupos de acuerdo con el IMC.

4. Técnica de preparación del semen

Tampoco se ha demostrado superioridad de ninguna técnica para la preparación del semen previa a la inseminación cuando se comparan el swim-up vs simple lavado y centrifugado vs diferentes gradientes de densidad (Boomsma et al 2012). Nivel de evidencia 1a.

No se ha demostrado superioridad de ninguna técnica para la preparación del semen previa a la inseminación. Nivel de evidencia 1a.

5. Intervalo de tiempo hasta realizar la inseminación

En cuanto al tiempo que transcurre entre la obtención de la muestra, la preparación de la misma y la realización de la inseminación, la evidencia se basa en estudios no randomizados que muestran mucha heterogeneidad en el material y método cuando se pretende realizar un metanálisis. Siempre se ha recomendado entregar la muestra de semen para su preparación en un máximo de una hora aunque esto no ha sido validado en estudios bien diseñados. Respecto al intervalo entre la recogida de la muestra y la inseminación, se han publicado intervalos entre 70 y 156 minutos encontrando algunos autores, en estudios pequeños, mejores tasas de embarazo para los intervalos más cortos (Yavas et al 2004). Es posible que el éxito de la IAC se

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vea disminuido cuando el tiempo entre la obtención y la inseminación se alarga pero, considerando los intervalos de tiempo publicados en los diferentes eslabones del procedimiento (obtención, entrega, preparación e inseminación), no puede concluirse que un acortamiento de estos intervalos mejore el pronóstico de la inseminación. Nivel de evidencia 2a.

Se recomienda entregar la muestra de semen para su preparación en un máximo de una hora aunque esto no ha sido validado en estudios bien diseñados. Respecto al intervalo entre la recogida de la muestra y la inseminación, se han publicado intervalos entre 70 y 156 minutos encontrando mejores tasas de embarazo para los intervalos más cortos.

6. Momento de la inseminación y número de inseminaciones por ciclo

Dado que los ovocitos y los espermatozoides tienen un tiempo de vida limitado, es esencial encontrar el momento óptimo para realizar la inseminación. En los ciclos estimulados se ha establecido desde hace años que la rotura folicular con la HCG se produce alrededor de las 38 horas posteriores a su administración. En ciclos naturales, en cambio, se produce a partir de las 24 horas después del inicio del pico de LH con un tiempo medio de 32 horas. La evidencia existente sugiere que se puede ser algo flexible pero, siempre, mejor demasiado pronto que demasiado tarde. Nivel de evidencia 1b. En cuanto al número de inseminaciones por ciclo, no se ha demostrado mayor eficacia para dos versus una sola en los casos de esterilidad de origen desconocido (Polyzos et al 2010). En cambio, Cantineau et al en el 2009 en una revisión Cochrane encuentran mejores resultados cuando se realizan dos inseminaciones. La diferencia entre ambas publicaciones estriba en el hecho de que el grupo de Cantineau incluye todas las indicaciones y la significancia se debe a un trabajo muy amplio que observa mayor eficacia con dos inseminaciones pero, solo, en el factor masculino. Hay que tener en cuenta que estos resultados no se han confirmado posteriormente en estudios bien diseñados y, además, el coste añadido que supone llevar a cabo dos inseminaciones. Nivel de evidencia 1a.

En los ciclos estimulados la rotura folicular con la HCG se produce alrededor de las 38 horas posteriores a su administración. En ciclos naturales, se produce con un tiempo medio de 32 horas después del pico de LH. La evidencia existente sugiere que es mejor demasiado pronto que demasiado tarde. Nivel de evidencia 1b. En cuanto al número de inseminaciones por ciclo, no se ha demostrado mayor eficacia para dos versus una sola. Nivel de evidencia 1ª.

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7. Reposo posterior

Respecto a la inmovilización inmediatamente posterior a la inseminación, hay dos estudios randomizados que apoyan los 10-15 minutos de reposo con tasas de embarazo evolutivo acumuladas superiores (Salch et al 2000; Custers et al 2009). Nivel de evidencia 1b. Se sugiere que la movilización inmediata podría favorecer la expulsión del semen.

Hay estudios aleatorizados que apoyan los 10-15 minutos de reposo con tasas de embarazo evolutivo acumuladas superiores. Nivel de evidencia 1b.

8. Fase lútea

El impacto del apoyo de la fase lútea en los ciclos de inseminación ha sido analizado recientemente. Hay tres estudios randomizados publicados en los últimos años muy diferentes en cuanto a la población incluida y/o el tipo de estimulación utilizada. En el primero (Erdem et al 2009) se analizan 427ciclos estimulados con gonadotropinas en parejas con esterilidad sin diagnóstico observando mejores tasas de niño nacido cuando se utiliza la progesterona vaginal. En el segundo (Maher et al 2011) la muestra es mucho más pequeña y heterogénea porque se incluyen todas las indicaciones de IAC en ciclos también estimulados con gonadotropinas y, de nuevo, se observa mejor tasa de niño nacido cuando se utiliza la progesterona. El tercero (Kyrou et al 2010) analiza ciclos estimulados con citrato de clomifeno de 400 mujeres con cualquier indicación incluso casos con semen de donante y no se observan diferencias en las tasas de embarazo evolutivo utilizando o no la progesterona vaginal. Se puede concluir que el apoyo de fase lútea con progesterona vaginal parece mejorar los resultados solo en ciclos estimulados con gonadotropinas y en casos de esterilidad sin diagnóstico. Por el momento, no se puede concluir lo mismo para otras indicaciones. En cualquier caso, el tratamiento con progesterona vaginal es sencillo y poco agresivo. Nivel de evidencia 1b.

Se puede concluir que el apoyo de fase lútea con progesterona vaginal parece mejorar los resultados solo en ciclos estimulados con gonadotropinas y en casos de esterilidad sin diagnóstico. El tratamiento con progesterona vaginal es sencillo y poco agresivo. Nivel de evidencia 1b.

9. Perfusión tubárica

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La perfusión tubárica es una técnica de inseminación similar a la inseminación clásica en cuanto a que no es más difícil de realizar, se tolera igualmente bien y tiene efectos secundarios y complicaciones comparables. Los primeros estudios publicados le otorgan una mayor eficacia pero una revisión Cochrane del año 2009 (Cantineau et al) no observa beneficio en la perfusión tubárica respecto la IAC clásica. De todas formas, desde entonces se ha publicado un único estudio randomizado y controlado en el que es más exitosa la perfusión tubárica en el factor masculino (El-Khayat et al 2012). Estos datos prometedores deberían ser confirmados en un estudio amplio y bien diseñado. Nivel de evidencia 1a.

Parece no observarse beneficio en la perfusión tubárica respecto la IAC clásica a excepción de cuando existe un factor masculino. Estos datos deberían ser confirmados en estudios amplios y bien diseñados. Nivel de evidencia 1a.

10. Número de ciclos

En diferentes estudios randomizados y no randomizados se ha confirmado que la mayoría de las gestaciones ocurren en los tres primeros ciclos de inseminación. Nivel de evidencia 1b. Evidentemente, la edad materna va a ayudar en esta recomendación. En el análisis del 2013 de Schorsch et al ya mencionado, se observa que las tasas de embarazo son aceptables hasta tres ciclos en casi todos los grupos de edad resaltando que en mujeres < 30 años se pueden realizar hasta 5-6 ciclos pero en mujeres de 40-41 años no deben superarse los 2 ciclos y, a partir de los 42 años, los resultados son pésimos.

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La mayoría de las gestaciones ocurren en los tres primeros ciclos de inseminación. Nivel de evidencia 1b.

PROCEDIMIENTO PARA REALIZAR LA IAC 1. Indicaciones

Factor masculino leve-moderado

Endometriosis grado I/II

Esterilidad sin diagnostico

Otros: factor coital, cervical….

2. Estudio previo

Seminograma

Analitica hormonal basal

Ecografia en fase folicular precoz

Histerosalpingosonografia o histerosalpingografia

3. Tratamiento

Estimulación de la ovulación mediante gonadotropinas, excepcionalmente citrato de clomifeno o ciclo espontáneo. No importa el tipo de gonadotropina que se utilice (Gonal, Menopur, Puregon, HMG, Fostipur…) aunque las características clínicas de la paciente pueden inclinar la elección hacia una u otra. La dosis inicial va a depender, principalmente, de la reserva ovárica y del IMC de la paciente. A mayor reserva y menor IMC menor dosis inicial y al contrario. Control del tratamiento: El control o monitorización del tratamiento es imprescindible para evitar los riesgos de exceso de respuesta que puede derivar en el embarazo múltiple y en la hiperestimulación ovárica. La estimulación se inicia, habitualmente, el tercer día del ciclo utilizando una dosis fija los primeros 5 días. La monitorización ecográfica para control de la respuesta folicular suele iniciarse el 8º día del ciclo ajustándose la dosis de acuerdo al desarrollo folicular observado. Habitualmente, los controles ecográficos se repiten cada 2 días pero este intervalo puede variar según la respuesta sea alta o baja.

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Determinar el estradiol plasmático no es imprescindible pero puede ser útil en determinadas situaciones como son ayudar a mejorar la información sobre los riesgos del tratamiento o a ajustar la dosis sin temor frente a una baja respuesta. La descarga ovulatoria se realiza con HCG y se procede a la inseminación con cualquier catéter diseñado adecuadamente (Cook, Wallace...) entre 36 y 40 horas después. La paciente permanece en reposo en decúbito supino durante 10-15 minutos e inicia la progesterona, generalmente, vaginal o subcutánea al día siguiente. 4. Número de ciclos

Habitualmente hasta 3 ciclos pero, en determinados casos, puede realizarse alguno más o menos dependiendo de la edad, el tiempo de esterilidad, si ha tenido lugar una gestación previa con este tratamiento o si no se desean otros procedimientos. ¿CUÁL ES EL FUTURO DE LA IAC? En los últimos años las tasas de éxito de la fecundación in vitro (FIV) han ido aumentando considerablemente mientras que no ha ocurrido lo mismo con las de la IAC. Muchos estudios que analizan resultados y costes concluyen que tratar directamente con FIV es más costo-efectivo que intentar IAC en primer lugar. Pero, teniendo en cuenta que las tasas acumuladas de embarazo, considerando un tiempo medio de 6 meses, no son nada despreciables (25-50%), algunas parejas pueden evitarse tratamientos más invasivos y caros. De hecho las Guidelines internacionales (ESHRE 2001, NICE 2004, The Practice Committe ASRM 2012) recomiendan empezar con tratamientos menos invasivos y derivar directamente a FIV cuando fracasa la técnica, en casos de edad materna avanzada y/o tiempo de esterilidad prolongado. De todas formas, todas ellas están de acuerdo en que, en ningún caso, deben suponer un incremento de las gestaciones múltiples y sus complicaciones.

CONCLUSIONES

El éxito de la inseminación artificial conyugal va a depender de: Identificar correctamente a las parejas que pueden beneficiarse de la técnica: Edad (limitar a mujeres no >40 años).

Calidad semen (>1 millón de espermatozoides móviles totales postpreparación).

Permeabilidad tubárica (al menos una trompa normal).

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Realizar el ciclo de inseminación de forma segura y controlada: Dosis suaves de gonadotropinas.

Monitorización del desarrollo folicular (opción de cancelar si >2-3 folículos en desarrollo).

También es importante considerar no descartar totalmente la IAC natural en parejas con muy buen pronóstico.

Las Guías de Práctica Clínica de la SEF y de la SEGO pretenden contribuir al buen quehacer profesional de todos los ginecólogos, especialmente de los más alejados de los grandes hospitales y clínicas universitarias. Presentan métodos y técnicas de atención clínica aceptadas, contrastadas y utilizadas por especialistas en cada tema. Estas guías no deben interpretarse de forma rígida ni excluyente, sino que deben servir para la atención individualizada a las pacientes. No agotan todas las posibilidades, ni pretenden sustituir a los protocolos ya existentes en los Departamentos y Servicios Hospitalarios.

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