CUANTIFICACIÓN DE LA CARGA TUMORAL EN EL GANGLIO CENTINELA

AXILAR POSITIVO EN EL CÁNCER DE MAMA MEDIANTE TÉCNICA OSNA Y SU

CORRELACIÓN CON ENFERMEDAD AXILAR RESIDUAL

Antonio Piñero-Madrona, MD, PhD

Grupo de Estudios Senológicos

Sociedad Española de Senología y Patología Mamaria

INTRODUCCIÓN Manejo del cáncer de mama

Avances en el tratamiento sistémico.

Tratamiento locorregional más conservador.

ESTADIFICACIÓN PERSONALIZADA

Parámetros morfológicos ---- Parámetros biológicos

INTRODUCCIÓN Manejo de la axila en el cáncer de mama

Linfadenectomía como parte del tratamiento

quirúrgico del tumor primario:

- Linfadenectomía como factor pronóstico.

- Linfadenectomía como factor predictivo (TSP).

BSGC:

Representatividad del estado de afectación.

Posibilidad de evitar morbilidad asociada.

INTRODUCCIÓN Posibilidad de evitar la linfadenectomía

Contexto de determinados tumores.

Dependiente de la probabilidad de recaída locorregional (T,N).

Dependiente del tamaño de la metástasis ganglionar:

Células tumorales aisladas

Micrometástasis

Macrometástasis

INTRODUCCIÓN Posibilidad de evitar la linfadenectomía

Contexto de determinados tumores.

Dependiente de la probabilidad de recaída locorregional (T,N).

Dependiente del tamaño de la metástasis ganglionar:

Células tumorales aisladas..…..<0.2mm

Micrometástasis………………….0.2-2mm

Macrometástasis……………….…≥2mm

TÉCNICA

CONVENCIONAL

INTRODUCCIÓN Posibilidad de evitar la linfadenectomía

Contexto de determinados tumores.

Dependiente de la probabilidad de recaída locorregional (T,N).

Dependiente del tamaño de la metástasis ganglionar:

Células tumorales aisladas..…..<0.2mm…..…250-2000

Micrometástasis………………….0.2-2mm……2000-5000

Macrometástasis……………….…≥2mm…..…..>5000

OSNA

OBJETIVO

Estudio cuantitativo de la carga tumoral en

el ganglio centinela axilar de pacientes con

cáncer de mama y su correlación con la

posibilidad de afectación de ganglios no

centinelas axilares.

PACIENTES Y MÉTODOS Diseño y criterios

•Estudio observacional multicéntrico.

•Pacientes intervenidas por carcinoma invasor de mama con BSGC

positiva tras su estudio mediante método OSNA.

•Linfadenectomía axilar con aislamiento y estudio de, al menos, 10

ganglios linfáticos.

•Criterios de exclusión:

–ganglio centinela negativo,

–quimioterapia neoadyuvante

–estudio del GC mediante método distinto al OSNA

–estudio de linfadenectomía distinto al estudio tras bipartición de

cada ganglio aislado.

PACIENTES Y MÉTODOS Variables

-edad de la paciente,

- datos básicos histopatológicos del tumor primario:

- tamaño en mm,

- diferenciación tumoral,

- número de focos tumorales - diferenciando único o múltiple - , y

- presencia de invasión linfovascular.

-datos inmunohistoquímicos del tumor primario (RE, RP, Her-2-neu, ki67)

- datos relativos a la biopsia del ganglio centinela:

- número de ganglios centinelas aislados;

- carga tumoral máxima (número de copias de mRNA CK19 encontrado en el GC)

mediante método OSNA;

- la carga tumoral total, es decir, la suma del total de copias en todos los ganglios

biopsiados como centinelas y

- la media de copias por ganglio considerado centinela.

- datos relativos a la linfadenectomía:

- número de ganglios aislados;

- número de ganglios afectados tras el estudio histopatológico tras bipartición de todos los

aislados.

PACIENTES Y MÉTODOS Metodología estadística

•Estudio descriptivo de variables cualitativas y cuantitativas.

•Análisis bivariante para la afectación de ganglios axilares distintos al centinela:

•para la afectación de algún otro ganglio,

•para la afectación de más de 2 ganglios (criterios de inclusión ACOSOG Z0011),

•para la afectación de más de 3 ganglios (según los criterios de clasificación del sistema

TNM de la AJCC para N2).

•Variables cuantitativas: comparación de medias con test de la t-Student.

•Variables cualitativas: tablas de contingencia empleando el test de chi-cuadrado de Pearson.

•Cálculo del coeficiente de Spearman para detectar las asociaciones tanto lineales como no

lineales entre variables numéricas.

•Estudio de curvas ROC y área bajo la curva para conocer la capacidad predictiva de las

variables. Análisis de coordenadas de dicha curva para establecer los límites adecuados de

sensibilidad y especificidad. Los valores predictivos se calcularon a partir de los mismos niveles

de sensibilidad y especificidad para determinados valores de corte.

•Todos los resultados se consideraron significativos estadísticamente para un valor de p<0,05. El

análisis estadístico se llevó a cabo con el programa SPSS v.18.0

RESULTADOS Afectación de algún otro ganglio axilar

No GNC positivo

(n=565)

GNC positivo

(n=160)

P

Edad (años) 55.01 ± 0.51 56.16 ± 0.98 0.294

Tamaño (mm) 19.51 ± 0.48 25.53 ± 1.29 0.0005

Tipo Histológico

CDI

CLI

C mixto

508 (89.9%)

49 (8.7%)

8 (1.4%)

146 (91.2%)

14 (8.8%)

0 (0%)

0.318

Focalidad

Unifocal

Multifocal

473 (84.2%)

89 (15.8%)

118 (73.8%)

42 (26.3%)

0.003

Diferenciación

Buena

Moderada

Escasa

156 (28.9%)*

277 (49.0%)

107(19.9%)

23 (14.7%)

95 (60.9%)

38 (24.4%)

0.002

Infiltración linfovascular 139 (30.2%) 71 (62.3%) 0.0005

RE+

RP+

HER2NEU +

Ki67 +

440 (91.9%)

366 (77.1%)

51 (11%)

241 (51.7%)

106 (91.4%)

93 (80.2%)

10 (9%)

76 (67.3%)

0.856

0.470

0.534

0.003

Copias mRNACK19 en GC 276032.65 ± 42831.33 687399.64 ± 125354.34 0.002

Copias mRNACK19 en todos los GC 288476.59 ± 64147.35 1010112.03 ± 254081.95 0.007

Media copias mRNA CK19 por GC 119765.16 ± 25204.49 421374.64 ± 102118.02 0.005

RESULTADOS Afectación de más de dos ganglios axilares (criterio ACOSOG Z0011)

2 o menos GNC positivos

(n=618)

Más de 2 GNC positivos

(n=107)

P

Edad (años) 55.14 ± 0.48 56.24 ± 1.24 0.420

Tamaño (mm) 19.98 ± 0.46 26.72 ± 1.93 0.001

Tipo Histológico

CDI

CLI

C Mixto

556 (90.0%)

54 (8.7%)

8 (1.3%)

98 (91.6%)

9 (8.4%)

0 (0%)

0.491

Focalidad

Unifocal

Multifocal

513 (83.7%)

100 (16.3%)

76 (71%)

31 (29%)

0.002

Diferenciación

Buena

Moderada

Escasa

162 (27.4%)

308 (49.8%)

123 (84.8%)

17 (16.5%)

64 (62.1%)

22 (21.4%)

0.056

Infiltración linfovascular 158 (31.7%) 52 (68.4%) 0.0005

RE+

RP+

HER2NEU +

Ki67 +

471 (91.5%)

394 (77.1%)

55 (11%)

263 (52.5%)

75 (93.8%)

65 (81.3%)

6 (8%)

54 (69.2%)

0.487

0.408

0.426

0.006

Nº copias mRNACK19 en GC 315444.19 ± 44988.58 716670.36 ±146936.12 0.010

Nº copias mRNACK19 en todos los GC 347912.42 ± 70088.74 1300996.02 ± 392470.86 0.022

Media de copias mRNA CK19 por GC 139833.88 ± 26024.58 591551.19 ± 180548.80 0.018

RESULTADOS Afectación de más de tres ganglios axilares (criterio TNM)

3 o menos GNC positivos

(n=659)

Más de 3 GNC positivos

(n=66)

P

Edad 55.06 ± 0.47 57.32 ± 1.55 0.153

Tamaño 20.03 ± 0.45 28.93 ± 2.60 0.001

Tipo Histológico

CDI

CLI

C Mixto

595 (90.3%)

56 (8.5%)

8 (1.2%)

59 (89.4%)

7 (10.6%)

0 (0%)

0.774

Focalidad

Unifocal

Multifocal

547 (83.4%)

109 (16.6%)

44 (66.7%)

22 (33.3%)

0.001

Diferenciación

Buena

Moderada

Escasa

169 (26.7%)

335 (50.8%)

130(20.5%)

10 (16.1%)

37 (59.7%)

15(24.2%)

0.190

Infiltración linfovascular 178 (33.7%) 32 (68.1%) 0.0005

RE+

RP+

HER2NEU +

Ki67 +

502 (91.8%)

419 (77.2%)

56 (10.6%)

282 (53%)

44 (91.7%)

40 (83.3%)

5 (10.9%)

35 (74.5%)

0.979

0.325

0.959

0.005

Copias mRNACK19 en GC 330852.75 ± 44513.18 727351.54 ± 178392.69 0.034

Copias mRNACK19 en todos los GC 345726.16 ± 68352.95 1634672.50 ± 502989.10 0.017

Media de copias mRNA CK19 por GC 139836.96 ± 25489.95 720573.15 ± 226309.216 0.017

RESULTADOS Correlación criterios – carga OSNA

Algún GNC afectado >2 GNCs afectados >3GNCs afectados

Nº máximo copias GC 0.366

p<0.0001

0.265

p<0.0001

0.183

p<0.0001

Suma copias GCs 0.419

p<0.0001

0.343

p<0.0001

0.259

p<0.0001

Media copias/GC 0.423

p<0.0001

0.352

p<0.0001

0.266

p<0.0001

RESULTADOS Niveles de corte en copias mRNS CK19 y eficacia diagnóstica

Sensibilidad(%) / Especificidad(%)

80 / 50 75 / 66 50 / 80 25 / 95

Copias detectan >0 GnC+ 9700

VPN: 82.9%

VPP: 43.7%

12915

VPN: 81.6%

VPP: 44.9%

130000

VPN: 74.2%

VPP: 49.7%

720000

VPN: 71.1%

VPP: 59.7%

Copias detectan >2 GnC+ 10500

VPN: 94.2%

VPP: 22.2%

33500

VPN: 92.0%

VPP: 24.8%

240500

VPN: 88.3%

VPP: 26.3%

990000

VPN: 87.4%

VPP: 36.5%

Copias detectan >3 GnC+ 12735

VPN: 95.9%

VPP: 13.6%

48500

VPN: 94.2%

VPP: 14.2%

249500

VPN: 92.5%

VPP: 14.9%

1745000

VPN: 91%

VPP: 21.4%

CONCLUSIONES

El análisis de la carga tumoral del ganglio centinela positivo, en el

cáncer de mama mediante OSNA, permite predecir la probabilidad de

afectación de ganglios no centinelas axilares.

A partir de las curvas obtenidas es posible definir valores de corte, en

el número de copias de mRNACK19 del ganglio centinela que prevén

dicha probabilidad para una determinada sensibilidad y especificidad.

Esta predicción es posible tanto para conocer la afectación de algún

otro ganglio, como la de más de dos o de más de tres.

Guadalupe Ruiz-Merino (Estadística IMIB. Murcia)

Miguel B (Hospital “General Yagüe”. Burgos)

Viguri-Díaz A (Hospital Txagurritxo. Alava)

Vicente-García F (Hospital de Navarra)

Giménez-Climent J (Instituto Valenciano de Oncología)

Acosta J (Hospital “Santa Lucía”. Cartagena)

Andérica F (Hospital General Universitario de Albacete )

González-Lois C (Hospital “Puerta de Hierro”. Madrid)

Dueñas-Rodriguez B (Complejo Hospitalario de Jaén)

Ruiz-Díaz I (Hospital de Donosti)

Torio B (Hospital “Río Carrión”. Palencia)

Hardisson D (Hospital Universitario “La Paz”. Madrid)

Torres-Nieto MA (Hospital “Río Hortega”. Valladolid)

Cano R (Hospital de Alzira. Valencia)

Burgués-Gasión O (Hospital Clínico. Valencia)

Bernet-Vegué L (Hospital de Xátiva. Valencia)

Carrasco-González L (Hospital “Morales Meseguer”. Murcia)

Alberro-Adúriz JA (Instituto Oncológico de San Sebastián)

Vidal-Sicart S (Hospital Clínico. Barcelona)

Moreno-Torres A (Hospital de Fuenlabrada. Madrid)

Razquín-Murillo J (Hospital “Virgen de la Luz”. Cuenca)

Marín-Rodriguez P (Hospital “Reina Sofía“. Murcia)

Concha A (Hospital Universitario “Virgen de las Nieves”. Granada)

G

E

S