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GRANULACIÓN FARMACÉUTICA

FARMACOS CONTINENTALESQFB. Héctor Francisco Cadena Velasco

QFB Claudia Cahuantzi Tamalantzi

• ¿QUÉ VAMOS A VER HOY?

• Algunos conceptos y definiciones

• ¿Qué es una granulación?

• Tipos de granulación

• Equipos

• Ventajas

• Desventajas

• Identificación de Puntos críticos

• Conclusiones

Operaciones Unitarias

• Se llama operación unitaria a una parte indivisible de cualquier proceso de transformación donde hay un intercambio de energía del tipo de físico, de una materia prima en otro producto de características diferentes.

• Se entiende que los procesos de transformación en general y las operaciones unitarias, en lo particular, tienen como objetivo el modificar las condiciones de una determinada cantidad de materia en forma más útil a nuestros fines.

Operaciones unitarias en la granulación de • Molienda o tamizado inicial • Tamaño de partícula adecuado para la granulación

• Mezclado• Varios materiales mezclados homogéneamente

• Humectación• Granulación y sus etapas

• Secado• Eliminación de exceso de líquido

• Molienda• Formación de granulos finales (Distribución de tamaño de

partícula)

• Compresión• Formación de comprimidos (tabletas)

¿Qué pasa si no hago molienda o tamizado inicial?

• Mala homogeneidad por aglomeración de algunos materiales.

• Segregación de polvos debido a diferentes tamaños y densidades de los materiales.

¿Qué PASA SI NO MEZCLO ANTES DE GRANULAR?• Un granulado con una distribución de tamaño de partícula

bastante variado

¿Cuándo es necesario humectar?

• Pruebas y estudios previos

• Caracterización de los fármacos:

• Distribución de tamaño de partícula

• Reología (Velocidad de flujo y ángulo de reposo)

• Cohesividad

• Densidad

• Con lo anterior

• Fabricación por vía de compresión directa

• Fabricación por vía granulación seca

• Fabricación por vía granulación húmeda

Secado

• Eliminar el exceso de solventes en el granulado necesario.

• Cohesividad

• Pegado a punzones

Molienda-granulación

• El granulado, una vez seco, debe granularse-tamizarse con el fin de obtener el tamaño de gránulo deseado.

• Lo recomendable es que cuando se parta de un granulado de 4 mm de diámetro, y el objetivo de tamaño de partículas es a 0.4 mm, no se recomienda hacerse directamente, pues se produciría gran cantidad de polvo que provocaría dificultades de flujo y compresibilidad.

compresión

• El objetivo final son las buenas características para el proceso de formación de comprimido (Tableta)

¿Qué es una granulación?

• La granulación es el proceso de aglomeración de partículas entre sí por la creación de enlaces entre estas a un determinado tamaño.

Primero que es un enlace…

• Un enlace químico es la interacción física responsable de las interacciones entre átomos, moléculas e iones, que tiene una estabilidad en los compuestos diatómicos y poliatómicos.

• Es decir son las fuerzas físicas intrínsecas dentro de los compuestos o materiales que hacen que las partículas se mantengan unidas entre sí a diferentes niveles.

Entonces…

• La granulación es la formación de enlaces entre diferente partículas para acrecentar estas mimas.

• Granulación seca

• Granulación húmeda

MATERIALES NECESARIOS PARA LA GRANULACIÒN

• Fármaco: Principio activo de la fórmula

• Diluyente: Que producen un peso de dosis unitaria del tamaño adecuado

• Aglutinante: Que son los responsables de la formación del gránulo

• Desintegrante: Que se añaden para facilitar la fragmentación del gránulo cuando alcanza el medio líquido

Granulación seca

• Compresión de materiales con características de flujo adecuadas pero bajas capacidad de aglutinación y compactación.

• Se comprime para mejorar éstas características.

En algunos casos se puede dar

• Fusión parcial.

• Aunque no se considera un mecanismo predominante dentro de los materiales farmacéuticos, es posible que las presiones usadas en los métodos de granulación por vía seca puedan provocar la fusión de los materiales que tengan un punto de fusión bajo en los que se desarrolla el contacto entre las partículas y altas presiones. Cuando se disminuye la presión, se produce la cristalización y unión de las partículas

Entonces la granulación húmeda

• La granulación por vía húmeda implica el amasado de una mezcla de las partículas primarias de polvo usando un líquido de granulación.

• El líquido contiene un disolvente que debe ser volátil para que pueda eliminarse durante el secado, y no debe ser tóxico.

• Los líquidos que se usan habitualmente son agua, etanol e isopropanol, solos o en combinación.

• El líquido de granulación puede usarse solo o más habitualmente, como un disolvente que contiene un aglutinante que se usa para garantizar la adhesión de partículas una vez que el granulado está seco.

• El aguase usa habitualmente por razones económicas y ecológicas.

• Como disolvente, tiene algunas desventajas, puede afectar negativamente a la estabilidad del fármaco, provocando la hidrólisis de los productos sensibles

• Y que necesita un tiempo de secado más prolongado que los disolventes orgánicos, con lo que aumenta la duración del proceso

• Puede afectar la estabilidad por la exposición prolongada al calor.

Solventes orgánicos

• La principal ventaja del agua es que no es inflamable, lo que significa que no se deben tomar precauciones de seguridad caras, como son el uso de equipos a prueba de incendio.

• Los disolventes orgánicos se usan cuando se procesan fármacos sensibles al agua, como alternativa a la granulación seca, o cuando se requiere un tiempo de secado rápido.

• En el método tradicional de granulación por vía húmeda, se obliga a la masa húmeda a atravesar un tamiz para producir gránulos húmedos que se secan a continuación.

• El paso posterior de tamizado rompe los aglomerados de gránulos y elimina el material demasiado fino, que se puede reciclar.

• Las variaciones de este método tradicional dependen del equipo utilizado, pero el principio general de agregación inicial de partículas con un líquido se mantiene durante todo el proceso.

Mecanismos de unión entre partículas

• Fuerzas de adhesión y cohesión con películas de líquido inmovil entre partículas

• Fuerzas interfaciales con películas de líquido móvil dentro de los gránulos

• Formación de puentes sólidos

• Fuerzas de atracción entre partículas sólidas

• Entrelazamiento mecánico

Fuerzas de van der Waals

• Ión-Dipolo Fuerte

• Dipolo-dipolo Moderadamente fuerte

• Ión-Dipolo inducido Débil

• Dipolo-Dipolo Inducido Muy débil

• Dispersión de London Muy débil

• Entonces esto quiere decir que los puentes y/o enlaces entre las partículas son más fuertes entre más agua exista en el sistema

¿Cómo se forman los gránulos?

• Durante el proceso de amasado o mezclado constante del material que se encuentra originalmente en un estado pendular aumentará la densidad de la masa húmeda, disminuyendo el tamaño del poro ocupado por aire y llevará, finalmente, hasta un estado funicular o capilar sin que haya que añadir más líquido.

• Además de estos tres estados hay uno más, la gota. Este estado es importante en el proceso de granulación cuando se seca una suspensión por pulverización. En este estado, la fuerza de la gota dependerá de la tensión superficial del líquido utilizado


• Endurecimiento de los aglutinantes

• Este es el mecanismo más frecuente en las granulaciones farmacéuticas por vía húmeda cuando se incluye un aglutinante en el disolvente de granulación.

• El líquido forma puentes líquidos y el aglutinante se endurecerá o cristalizará cuando se seque para formar puentes sólidos que unirán las partículas.

• Los aglutinantes, como polivinilpirrolidona, los derivados de celulosa (como carboximetilcelulosa) y el almidón pregelatinizado, actúan de este modo.


• Crecimiento del gránulo

• Si el gránulo sigue creciendo se producen gránulos esféricos grandes y el tamaño medio de partículas del sistema de granulación irá aumentando con el tiempo.

• Si continúa la agitación, continuará también la coalescencia de gránulos y se producirá un sistema sobre amasado que será inutilizable, aunque este resultado depende de la cantidad de líquido añadido y de las propiedades del material que se va a granular.

• Aunque el crecimiento de la bola produce gránulos que pueden ser demasiado grandes para su uso farmacéutico, se producirá un cierto grado de crecimiento de bola en los mezcladores planetarios y es una característica esencial de algunos equipos de esferonización.


EQUIPOS

High Shear

• Lecho fluido

EQUIPOS

• Roller Compacter

EQUIPOS

• Liston

EQUIPOS

• Granulación de fármacos con características no compresibles, mal flujo, adhesividad excesiva, mala compactación, poca densidad.

• Formación de gránulos de tamaño deseado

• Buena distribución de tamaño de partícula

Ventajas

• Muchas operaciones unitarias

• Tiempos de secado largos

• Muchos puntos de control

Desventajas

Puntos críticos

• Cantidad de aglutinante

• Cantidad de agua adecuada

• Tiempos de mezclado adecuados

• Tiempo de secado adecuado

• Humedad del granulo

• Tamaño de partícula adecuado

Conclusiones

• ¿Un proceso controlable?

• ¿Podemos identificar el punto de granulación?

• ¿Qué punto es el más crítico?

¿dudas?

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