METABOLISMO INTERMEDIARIO 3

GLUCONEOGÉNESIS

Gluconeogénesis

• Opera en sentido contrario a la glucólisis• Comparte los metabolitos glucolíticos• Comparte las enzimas de las reacciones

reversibles de la glucólisis• Las transformaciones irreversibles de la

glucólisis no pueden ocurrir en sentido inverso sino que requieren un rodeo

Órganos con alta demanda de glucosa

Gluconeogénesis

• La gluconeogénesis tiene enzimas exclusivas para la transformación de tres metabolitos:– Piruvato en fosfoenolpiruvato– Fructosa-1,6-bisfosfato en fructosa-

6-fosfato– Glucosa-6-fosfato en glucosa

Reacciones de rodeo 1. Conversión del piruvato en

fosfoenolpiruvato:• Ocurren en la mitocondria (a y b) y en el

citosol (c y d)– a) piruvato + HCO3

- + ATP oxalacetato + ADP + Pi + H+ … piruvato carboxilasa

– b) oxalacetato + NADH + H+ L-malato + NAD+ … malato deshidrogenasa mitocondrial

– c) malato + NAD+ oxalacetato + NADH + H+ … malato deshidrogenasa citosólica

– d) oxalacetato + GTP fosfoenolpiruvato + CO2 + GDP … fosfoenolpiruvato carboxicinasa

Reacciones de rodeo 2: Frc-2,6-BP en Frc-6-P

• Catalizada por la fructosa-2,6-bisfosfatasa (FBPasa)

• Fructosa-1,6-bisfosfato + H2O Fructosa-6-fosfato + Pi

• Presenta una variación de energía libre muy negativa (-16.8 kJ/mol)

Reacciones de rodeo 3: Glc-6-P en Glc

• Catalizada por la glucosa-6-fosfatasa• Glucosa-6-fosfato + H2O Glucosa + Pi

• Ocurre en el retículo endoplásmico• Presenta una variación de energía libre

muy negativa (-13.8 kJ/mol)

Resumen de las reacciones

Sustratos gluconeogénicos

Sustratos gluconeogénicos 1

• Lactato: En el citosol (de células de hígado o corteza renal) es oxidado a piruvato. Esta oxidación produce NADH citosólico y evita que salga malato de la mitocondria

El ciclo de Cori

• Permite mantener el suministro constante de glucosa al músculo

• También sirve para eliminar exceso de nitrógeno

Sustratos gluconeogénicos 2

• Aminoácidos: Cualquiera excepto leucina ni lisina–Alanina: el principal en animales,

se obtiene piruvato por desaminación– El resto sirve para producir

oxalacetato u otro metabolito del ciclo de Krebs

• Único recurso durante ayuno prolongado

• Ocurre en la diabetes mellitus

Sustratos gluconeogénicos 3

• Grasas (triacilgliceroles): De ellos se obtiene:– Glicerol glicerol-3-P DHAP ---- Glc– Ácidos grasos: son convertidos en productos

de 2 o 3 C por la -oxidación.• Propionato (de 3 C) único utilizable en mamíferos

para convertirlo en oxalacetato• Acetato (de 2 C) utilizable en plantas, bacterias y

algunos otros microorganismos para ser convertido en carbohidratos por medio del ciclo del glioxilato

Regulación de la gluconeogénesis

Regulación de la gluconeogénesis

• Participan mecanismos alostéricos, hormonales y de compartimentación

• La regulación es recíproca a la de la glucólisis

• Algunos compuestos de acción opuesta en ambas rutas son la fructosa-2,6-bisfosfato, AMP y acetil-CoA

Enzimas reguladas

• Glucosa-6 fosfatasa: controlada por las concentraciones de la Glc-6-P (alta afinidad)

• Fructosa-1,6 bisfosfatasa: inactivada por el metabolito Frc-2,6-BP y AMP; la síntesis de la enzima responde a control hormonal

• Fosfoenolpiruvato carboxicinasa (PEPCK): transcripción del gen controlada hormonalmente (el glucagón activa, la insulina reprime)

• Piruvato carboxilasa: localización mitocondrial; responde a niveles de acetil-CoA

Síntesis y degradación de la Frc-2,6-BP

• 1. F2,6BP activa PFK1 (glucólisis) e inhibe F1,6BPase (gluconeogénesis)

• 2. PFK2 produce F2,6BP usando F6P

• 3. F2,6BPase rompe F2,6BP en F6P

• 4. PFK2 es convertido en F2,6BPase por una proteíncinasa dependiente de cAMP por fosforilación (requiere cAMP - estimulada por glucagón or epinefrine)

• 5. F2,6BPase es convertida en PFK2 en ausencia de cAMP