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ABSTRACTO Las glomerulopatías son patologías comunes en pacientes veterinarios, siendo la proteinuria uno de los hallazgos más frecuentes. Dentro de las glomerulopatías, la glomerulonefritis y la amiloidosis renal están sobrerepresentadas. Las glomerulopatías generalmente son adquiridas, secundarias a varias patologías, principalmente procesos infecciosos, inflamatorios o neoplásicos crónicos.

INTRODUCCIÓN Las patologías glomerulares son comunes en pacientes veterinarios con una incidencia reportada de 43 a 90% y representan una causa común de mortalidad y morbilidad (1). Dentro de las afecciones glomerulares, la glomerulonefritis y la amiloidosis son las causas más comunes. A su vez las glomerulonefritis se dividen en membranoproliferativa tipo I y II y glomerulonefritis proliferativa. La amiloidosis incluye una serie de enfermedades caracterizada por la deposición de amiloide, una proteína fibrilar de la fase aguda de la inflamación. Esta puede ser adquirida o congénita, sin embargo la forma más prevalente es la adquirida secundaria a diferentes patologías sistémicas crónicas. PATOGENIA El depósito de complejos inmunes en el glomérulo es la principal causa de glomerulonefritis, existen varios mecanismos por los que se cree que se forman los complejos inmunes, uno es que los complejos inmunes se formen localmente, otro es que ya existan y lleguen a depositarse en el glomérulo renal y favorezcan el depósito más complejos inmunes ya que es una región de altas presiones sanguíneas y donde se realiza el ultrafiltrado. En este caso el antígeno circulante de una carga óptima se deposita en el subepitelio del glomérulo y posteriormente se une a un antígeno Hay otra línea en donde se cree que el depósito de los complejos inmunes previamente formados no es la causa primaria del daño al glomérulo, si no que este depósito es secundario a un daño previo provocado por algún agente. También

existe como tal la glomerulopatía autoinmune en donde autoanticuerpos se unen a epítopes específicos en la membrana basal glomerular, esta presentación es rara (9). Después del depósito de complejos se inician la activación del complemento y agregación plaquetaria. El glomérulo a su vez activa el sistema renina angiotensina aldosterona que tiene repercusiones hemodinámicas e inflamatorias. La vasoconstricción de la arteriola glomerular eferente resulta en un aumento en la presión intraglomerular, lo cual promueve la salida de albumina por el glomérulo lesionado ante un aumento en la presión hidrostática. Asimismo, la angiotensina y la aldosterona son proinflamatorios y estimulan la proliferación glomerular y fibrosis. Por otro lado, la aldosterona estimula el factor inhibidor del plasminógeno, un inhibidor de la fibrinólisis y promueve y perpetúa la trombosis glomerular (3). La activación del complemento ocasiona daño endotelial el cual estimula la agregación plaquetaria y la activación del sistema de coagulación, finalizando en la deposición de fibrina. Como respuesta compensatoria, el glomérulo comienza con proliferación celular para engrosar la membrana basal, que termina en esclerosis y hialinización. La situación final es la pérdida de nefronas funcionales. Existen diferentes variantes morfológicas de la enfermedad dependiendo de la zona en donde se acumulen los complejos inmunes: Glomerulonefritis membranosa difusa : Zona epitelial de la membrana basal glomerular resultando en engrosamiento de la membrana basal sin proliferación celular o infiltrado inflamatorio.

GLOMERULONEFRITIS MVZ Adriana Corzo S., MVZ Daniel Luna D., MVZ Verónica Ramos, MVZ Sophia González Binole

HOSPITAL VETERINARIO DE ESPECIALIDADES UNAM

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Glomerulonefritis membranoproliferativa: Se depositan en el mesangio y ya en el lado epitelial, endotelial o ambos de la membrana basal. Existe engrosamiento de la membrana basal en paralelo con una proliferación mesengial, epitelial o endotelial Gromeluronefritis mesangioproliferativa : Poco común, se caracteriza por un aumento de la celularidad glomerular y acumulación axial de la matriz mesangial y es el resultado de la deposición de complejos inmunes grandes en el mesangio. (9) La amiloidosis renal está asociado con enfermedades inflamatorias o neoplásicas crónicas, aunque también se considera como idiopático cunado no se logra detectar la patología subyacente. Ante estímulos de inflamación crónica, los macrófagos sintetizan interleucina 1, 6 y factor de necrosis tumoral. Cuando estas citocinas proinflamatorias están presentes de manera crónica, el amiloide A sérico formado en los hepatocitos es convertido a amiloide A, el tipo de amiloide presente en la amiloidosis sistémica reactiva. PRESENTACIÓN CLÍNICA La mayoría de los pacientes que cursan con glomerulopatías tienen más de 6 años con un promedio de 8.5 años. En términos generales las glomerulopatías son secundarias a alguna patología sistémica: infecciosa, inflamatoria crónica o neoplásica. Los signos clínicos dependen de la severidad de la proteinuria y la presencia de insuficiencia renal. Algunos pacientes pueden ser asintomáticos, mientras que otros reflejan la enfermedad concomitante. En términos generales las glomerulopatías se asocian con signos clínicos inespecíficos (letargia, pérdida de peso etc.). Cabe mencionar que la insuficiencia renal aguda no es una patología comúnmente asociada con la afección glomerular (2). Cuando la hipoalbuminemia es severa, el derrame abdominal, edema periférico son comunes. De igual forma, la pérdida de antitrombina III se asocia con tromboembolismo, siendo reflejado como disnea y pérdida de la función de alguna extremidad.

CASO CLINICO Akita Americano Macho de 2 años 8 meses, con vacunación vigente, convive con 2 perros.. Llega al Hospital Veterinario de Especialidades por segunda opinión ya que lo han notado deprimido y ha dejado de comer, MVZ externo lo medico con penicilina, doxiciclina, furosemida, sin ver respuesta al tratamiento. Las alteraciones al examen físico general fueron: M: rosa pálido, FR: taquipnea, EM: depresión, TLLC 1 segundo, Signo de godeth en MP´s, PA: Distención abdominal. Presión arterial sistémica 174 / 87 (121). PLAN: se realiza ultra sonido abdominal, hemograma, bioquímica, urianalisis y relación proteína/creatinina en orina en el cual las alteraciones más relevantes fueron. US Abdominal: Derrame peritoneal

ANALITO RESULTADO REFERENCIA UNIDADES

HEMATOCRITO 0.25 0.37 – 0.55 L/L HEMOGLOBINA 92 120 – 180 g/L ERITROCITOS 3.5 5.5 – 8.5 X 10¹²/L

VGM 71 60 – 77 Fl CGMH 368 320 – 360 g/L RETICULOCITOS 6 <60 X 10⁹ /L PLAQUETAS 260 200 – 600 X 10⁹ /L SÓLIDOS TOTALES 50 60 – 75 g/L

LEUCOCITOS 14.8 6.0 – 17.0 X 10⁹ /L NEUTRÓFILOS 11.9 3.0 – 11.5 X 10⁹ /L

BANDAS 0 <0.3 X 10⁹ /L METAMIELOCITOS 0 0 X 10⁹ /L

MIELOCITOS 0 0 X 10⁹ /L LINFOCITOS 2.8 1.0 – 4.8 X 10⁹ /L

MONOCITOS 0.1 0.1 – 1.4 X 10⁹ /L EOSINOFILOS 0 0 – 0.9 X 10⁹ /L BASOFILOS 0 RAROS X 10⁹ /L

ANALITO RESULTADO REFERENCIA UNIDADES

UREA 10.6 2.1 – 7.9 mmol/L COLESTEROL 7.33 2.81 – 7.9 mmol/L FA 294 < 189 U/L PROTEINAS TOTALES

38 56 – 75 g/L

ALBUMINA 12 29 - 40 g/L GLOBULINAS 26 23 -39 g/L

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Interpretación: anemia moderada no regenerativa asociada a inflamación crónica, hiperazotemia de origen prerrenal, D.U. de bajo del punto crítico asociada a la terapia con diuréticos, hipoproteínemia por hipoalbuminemia con proteinuria asociada a perdidas renales y relación proteína creatinina en orina con cociente de 7.2, muy sugerente a glomerulopatía, cabe mencionar que en el urianalisis no se encontró sedimento activo. Derrame abdominal secundario a disminución de la presión oncotica por hipoalbuminemia, El tratamiento en este paciente actualmente es de enalapril a dosis de 0.5 mg/kg Bid, furosemida a 1 mg/kg Bid, albumina de huevo oral y ácidos grasos omega 3. DIAGNÓSTICO El signo clínico característico de las glomerulopatías es la proteinuria renal. Para clasificar la proteinuria una de las herramientas de mayor utilidad es la relación creatinina-proteína en orina (UPC), ya que está vinculado con el grado de proteinuria renal y permite orientar el tipo de lesión glomerular que se está desarrollando. Los valores establecidos por la Sociedad Internacional de Interés Renal (IRIS), clasifica la proteinuria en 3 etapas: a) no proteinúrico, donde los valores del UPC son menores a 0.2, b) proteinuria limite, obteniendo una UPC de 0.2 a 0.4 y c) proteinuria donde los valores del UPC son mayores a 0.4 (Tabla 1). La British Small Animal Veterinary Association (BSAVA) ofrece otra clasificación para la UPC para interpretar entre proteinuria normal, significativa, glomerulopatia o amiloidosis (tabla 2)(7). En términos generales, la proteinuria es significativa en pacientes con

glomerulonefritis y amiloidosis. La relación de UPC también es un factor pronóstico en pacientes con azotemia, donde valores de UPC mayores a 1 están vinculados con un mayor riesgo de presentar crisis urémica y muerte (4,5).

VALOR DE UPC

INTERPRETACIÓN

<0.5 En pacientes sin azotemia estos valores son normales.

>0.4 En pacientes azotémicos se considera como anormal. Cuando el valor es mayor a 0.5 se recomienda iniciar tratamiento médico.

0.5-1 En pacientes sin azotemia, los valores se encuentran en la zona gris, y se recomienda realizar monitoreo periódico

> 2.0 Asociado con proteinuria glomerular

Tabla 1 NOTA! Estos valores solamente son válidos cuando no hay sedimento activo en el urianálisis. Valores obtenidos de Lees et al 2005, J Vet Intern Med; 19:377. La microalbuminuria en varios casos precede la proteinuria clínica, haciendo de esta prueba de gran utilidad para el diagnóstico temprano de glomerulopatías. La hipercolesterolemia es un hallazgo común, la cual probablemente esté vinculado con una disminución en el catabolismo protéico y un aumento en la síntesis hepática de proteínas y lipoproteínas. El resultado es la acumulación de lipoproteínas ricas en colesterol, las cuales no se pierden fácilmente por el glomérulo afectado debido a su alto peso molecular (3). Las patologías glomerulares frecuentemente presentan hipertensión sistémica, acentuando la importancia de evaluar lesiones a órganos diana como la retina (hemorragia, desprendimiento de la retina y papiledema). Por lo anterior, la medición de presión arterial en estos pacientes es de suma importancia, ya que también predispone a mayor pérdida de proteínas a nivel glomerular por aumento en presión hidrostática.

ANALITO RESULTADO

Densidad urinaria

1.020

PH 7.0 Proteínas 5 g/L Relación P/C

7.2

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TRATAMIENTO El objetivo principal para el tratamiento con pacientes presentando glomerulopatías es la reducción de los niveles de proteinuria. De igual forma, el tratamiento de la causa subyacente es de suma importancia. Aunado a lo anterior el tratamiento para hipertensión sistémica forma parte del pilar del tratamiento de todos los pacientes con daño renal. La meta para el tratamiento es lograr una reducción de > 90% en los niveles de proteinuria en gatos y > 50% en perros (4). Dietas reducidas en niveles de proteínas es una manera sencilla de reducir la secreción renal de proteínas. Los productos comerciales más recomendados son las dietas para pacientes renales. Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) son uno de los pilares para el tratamiento de la proteinuria, ya que se ha demostrado que éstos disminuyen la proteinuria y la progresión de lesiones renales. Los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (e.g. Losartan ®), tiene características renoprotectoras y cuando se utiliza en conjunto con la IECAs tienen efectos sinérgicos. Los antagonistas de la aldosterona (e.g. espirinolactona), llegan a disminuir la proteinuria hasta un 34%, por lo que su uso, en monoterapia o en conjunto con otros fármacos han tenido una buena respuesta clínica. La suplementación con ácidos grasos omega 3 (eicosapentanoico), tienen efectos anti-inflamatorios y disminuyen la vasoconstricción renal, como también han demostrado tener efecto renoprotectores. El tratamiento inmunosupresor se debe reservar para pacientes diagnosticados mediante biopsias con glomerulonefritis, el cual se ha observado que tiene una prevalencia de aproximadamente 43% de los pacientes con signos clínicos compatibles con glomerulopatía (4,6). No existen estudios clínicos suficientes para concluir con el protocolo inmunosupresor más eficiente, sin embargo algunos protocolos recomendados son el uso de ciclofosfamida y succinato de metilprednisolona o azatioprina con succinato de

UPC INTERPRETACIÓN

<0.5 Normal

0.5 - 1.0 Zona gris

> 2.0 Proteinuria significativa

> 5.0 Indicativa de enfermedad glomerular

> 8.0 - 12.0 Asociada a amiloidosis

Tabla 2 Villiers E.,Blackwood L.,(2005).BSAVA manual of canine a feline clinical pathology, 2° edición. Ed BSAVA.

metilprednisolona. También se ha reportado el uso de el micofenolato en conjunto con Solu-Medrol ® (4). El riesgo de iniciar tratamiento con glucocorticoides, sin tener confirmado el diagnóstico de una patología inmunomediada, es aumentar la proteinuria, el riesgo para tromboembolismos, hipertensión, glomérulo-esclerosis y úlceras gástricas. El tratamiento con fármacos anticoagulantes como la aspira a dosis baja puede ser importante en pacientes con nefropatías perdedoras de proteínas ya que se ha comprobado la disminución en los niveles séricos de la antitrombina III. De manera complementaria, los anticoagulantes disminuyen el depósito de fibrina en los glomérulos, disminuyendo la progresión de la fisiopatología. El tratamiento para la amiloidosis sistémica reactiva incluye el uso de inmunoterapia, ya que se ha observado que los depósitos de amiloide estimulan respuestas inmunológicas significativas. Una terapia que está siendo investigada es el uso de anticuerpos contra los depósitos de amiloide, el cual aumentará la eliminación de éstos. Se han realizado varios estudios en medicina humana, donde la aplicación de una vacuna en contra del amiloide A, ha disminuido las placas de amiloide formadas en el cerebro, demostrando utilidad clínica para pacientes con Alzheimer (8). CONCLUSIÓN Las glomerulopatías son patologías que están cobrando importancia en Medicina Veterinaria y con el desarrollo de pruebas diagnósticas de mayor sensibilidad y especificidad, su diagnóstico ha aumentado. Una vez que se haya detectado una nefropatía perdedora de

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proteínas, es importante buscar la causa subyacente para lograr un tratamiento más enfocado. Por otro lado, la prueba diagnóstica de UPC permite realizar diagnósticos certeros, establecer metas de tratamiento y permite emitir un pronóstico para cada paciente. Finalmente, hay gran oportunidad para continuar con la investigación clínica, particularmente en los protocolos inmunosupresores para las glomerulonefritis.

BIBLIOGRAFÍA

(1) Ettinger (2) Schneider S.M. et al. Prevalence of

Immune-Complex Glomerulonephritides in Dogs Biopsied for Suspect Glomerular Disease: 501 Cases (2007-2012). J Vet Intern Med 2013; 27: S67-S75

(3) Nelson R.W., Couto C.G., Small Animal Internal Medicine in Glomerulopathies. 4ª ed. Elsevier, USA.

(4) Leyenda H. Langston C. Proteinuria in dogs and cats. Can Vet J. 2012;53:631-638

(5) (6) Schneider S.M. Et al. Prevalence of

Immune-Complex Glomerulonephritides in Dogs Biopsided for Suspected Glomerular Disease: 501 CASES (2007-2012) J Vet Intern Med 2013; 27: S67-S75

(7) Villiers E.,Blackwood L.,(2005).BSAVA manual of canine a feline clinical pathology, 2° edición. Ed BSAVA.

(8) Woldemeskel M. Amyloidosis in Domestic Animals: Pathology, Pathogenesis, Gross and Microscopic Lesions and Clinical Findings. Disponible en: URL: http://www.intechopen.com

(9) Hirschfield G.M. Hawkins P.N. Amyloidosis: new strategies for treament. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 35 (2003) 1608-1613.

(10) McGAVIN, M. D.(1995) Thomson's Special Pathology. 2nd edition, Mosby. USA 2008.