fundamentos moleculares y celulares de … · sis de estos neurotransmisores. se planteó entonces...

165SRevista Colombiana de Psiquiatría, Suplemento No. 1, Vol. XXXIII, 2004

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FUNDAMENTOS MOLECULARESY CELULARES DE LA DEPRESIÓN Y DE LOS

MECANISMOS ANTIDEPRESIVOS

César Augusto Arango-Dávila*

Martha Isabel Escobar**

Hernán José Pimienta J.***

Resumen

Durante la segunda mitad del siglo pasado los progresos en biología molecular permitierondesarrollar métodos para estudiar las sustancias neurotransmisoras del cerebro y su rela-ción con las neuronas a través de los receptores. En los últimos treinta años se ha generadoun cuerpo de conocimientos que se aproxima a explicar cómo los receptores neuronalesgeneran cambios en el interior de las células. Además, desde hace veinte años se han desa-rrollado estrategias para evaluar las modificaciones en la transcripción genética y el vínculoentre la estimulación de los receptores y la expresión genética de las neuronas.

La sistematización de la información proveniente de estas investigaciones ha permitido per-filar una secuencia de sucesos en la que se observa que la transmisión intracelular de lainformación se hace paso a paso. Cada uno de estos pasos presenta determinada peculiari-dad bioquímica o fisiológica que repercute en el paso siguiente. Por tratarse de la traducciónsecuencial de la información desde la superficie celular hasta el núcleo celular y hastadesencadenar la respuesta celular definitiva, a las sustancias implicadas en estos procesosse les ha denominado mensajeros. El presente artículo es una aproximación a los procesoscelulares y moleculares que subyacen debajo de los mecanismos antidepresivos y al posiblepapel de estos mecanismos en la fisiopatología de la depresión.

Palabras clave: antidepresivos, depresión fisiopatológica, receptor celular, mensajerointracelular.

Title: Molecular and Cellular Basis of Depression and Antidepressants Mechanism

* Médico psiquiatra de la Pontificia Universidad Javeriana, magíster en Ciencias Básicas Médicas, candidato a Ph. D. enNeurociencias de la Universidad del Valle.

* * Bióloga, profesora titular e investigadora del Centro de Estudios Cerebrales de la Universidad del Valle.* * * Biólogo, profesor titular de la Universidad del Valle, director del Centro de Estudios Cerebrales, Facultad de Salud de la

Universidad del Valle.


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Abstract

Progress in molecular biology during thesecond half of last century made way to thedevelopment of methods to study neuro-transmitter substances of the brain and therelationship of these substances with theneurons via the receptors. In the last thirtyyears a body of knowledge has been gene-rated that examines the way in which neu-ronal receptors generate changes in the cells.For twenty years strategies have beendeveloped to evaluate modifications in genetictranscription and the relationship between thestimulation of receptors and the geneticexpression of neurons.

The systematizing of the information arisingfrom these investigations permitted theprofiling of a sequence of events in which itis observed that intracellular transmissionof information is made step by step. Eachone of these steps presents a certain bio-chemical or physiological peculiarity thatrebounds in the following step. Because ofthe sequential translation of informationfrom cellular surface to cellular nucleus tothe unchaining of the definitive cellularexpression, the substances implied in theseprocesses have been named messengers.The present article examines the cellular andmolecular processes that underlie antide-pressant mechanisms and the possible roleof these mechanisms in the physiophatologyof depression.

Key words: Antidepressants, depression,physiophatology, cellular receptor, intracellularmessenger.

En los últimos años el uso de medi-camentos antidepresivos se ha con-

vertido en una de las principales es-trategias para el tratamiento dela depresión y de otros trastor-nos psiquiátricos. Los inhibidoresde la monoaminooxidasa (IMAO)y los antidepresivos tricíclicos(ADT) fueron los medicamentos deelección durante varias décadas,y su efectividad abrió las puertaspara la comprensión de los posi-bles mecanismos fisiopatológicosde la depresión.

En la última década, los inhibidoresselectivos de recaptación de sero-tonina (ISRS), los inhibidores selec-tivos de la recaptación de norepine-frina (ISRN) y los inhibidores dua-les se han constituido en medica-mentos de suma importancia en eltratamiento de la depresión, no sóloporque en todos los casos su efecti-vidad es comparable a la de los ADT,sino también por la seguridad en eluso, pues sus efectos colaterales sonmenos molestos y menos frecuen-tes. La especificidad del mecanismode acción de los nuevos antide-presivos ha hecho posible estudiarde una manera más detallada losaspectos farmacológicos y los po-sibles fenómenos subyacentes de-trás de la fisiopatología de la depre-sión (1),(2).

Durante la segunda mitad del siglopasado los progresos en biologíamolecular permitieron desarrollarmétodos para estudiar las sustan-cias neurotransmisoras del cerebroy su relación con las neuronas a tra-

Introducción

Fundamentos moleculares y celulares de la depresión y de los mecanismos antidepresivos


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vés de los receptores. En los últimostreinta años se ha generado un cuer-po de conocimientos que se aproximaa explicar la forma como los recepto-res neuronales generan cambios enel interior de las células. Desde haceveinte años se han desarrollado es-trategias para evaluar las modifica-ciones en la transcripción genética yel vínculo entre la estimulación de losreceptores y la expresión genética delas neuronas (3).

La sistematización de la informa-ción proveniente de estas investi-gaciones ha permitido perfilar unasecuencia de sucesos, en la que seobserva que la transmisión intra-celular de la información se hacepaso a paso. Cada uno de estospasos presenta determinada pecu-liaridad bioquímica o fisiológicaque repercute en el paso siguiente(4). Por tratarse de la traducciónsecuencial de la información des-de la superficie celular hasta elnúcleo celular y hasta desencade-nar la respuesta celular definitiva,a las sustancias implicadas en es-tos procesos se les ha denomina-do mensajeros.

Primer mensajero

Los primeros mensajeros corres-ponden a sustancias químicas queproducen su efecto en las neuronasy desencadenan una secuencia defenómenos bioquímicos intrace-lulares (Figura 1 y Tabla 2 [1]). Los

neurotransmisores y los neuromo-duladores son primeros mensajerosque actúan sobre receptores espe-cíficos localizados normalmente enla superficie de la neurona (Figura1 y Tabla 2 [1A]) mientras que lashormonas son los primeros mensa-jeros que actúan en receptoresintracelulares (5). Los receptoressobre los cuales ejercen su efecto losprimeros mensajeros se pueden di-vidir en varios grupos:

• Receptores ionotróficos: relacio-nados con la activación de uncanal iónico, el cual, dependien-do del receptor, tiene una deter-minada selectividad a un ión. Suestimulación produce efectos rá-pidos de excitación o inhibiciónen la célula.

• Receptores metabotróficos: con-sisten en una larga moléculaproteica con siete segmentos queatraviesan la membrana celular,se relacionan de forma directacon las proteínas G y su efectofisiológico es más retardado queel de los receptores ionotróficos.Se postula que más del 80% delas sinapsis del cerebro se en-cuentran relacionadas con proteí-nas G y la activación de segun-dos mensajeros.

• Receptores con actividad enzi-mática intrínseca: la porción ex-tracelular es el receptor propia-mente dicho, y la porción intra-celular corresponde a una enzi-ma con actividad metabólica di-recta. Se han reconocido en di-

Arango-Dávila C.A., Escobar M.I., Pimienta H. J.


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ferentes tipos de receptores deeste tipo enzimas como la tirosincinasa, la guanilato ciclasa, latirosin fosfatasa o la serin/treo-nin cinasa.

• Receptores sin actividad enzimá-tica intrínseca que activan tiro-sin cinasas (receptores JAK/STAT): la porción extracelular esel receptor propiamente dicho, yaunque la porción intracelularno es una enzima, su estructurase asocia con una tirosin cinasacitoplasmática de la subfamiliaJAK (janus tirosine kinasa). Pue-de regular la expresión genéticade la célula a través de unas pro-teínas intermedias denominadasSTAT (signal transducer and acti-vator of transcription).

• Receptores hormonales: son bá-sicamente intracelulares y al ac-tivarse actúan como elementostranscripcionales.

El vínculo entre los receptores celu-lares metabotróficos y la activacióndel segundo mensajero está media-do por las proteínas transductorasdenominadas proteínas G (proteínasligadas a nucleótidos de guanosina).Las proteínas G se encuentran ado-sadas por enlaces covalentes en elinterior de la membrana celular yestán constituidas por tres subu-nidades diferentes (heterotrimérica)α, β y γ. En estado de reposo la su-bunidad α se encuentra acoplada ala guanosina difosfato (GDP) y a lasunidades βγ (Figura 1 y Tabla 2 (1B).

Figura 1. Disociación de la proteína G por efecto de un neurotransmisor en un receptor



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1. Neurotransmisor-primer mensa-jero1A. Receptor1B. Proteína G1C. Enzima

2. Segundo mensajero

De acuerdo con la figura anterior,los antidepresivos aumentan la dis-ponibilidad de serotonina y norepi-nefrina en el espacio sináptico, peroeste aumento no se encuentra enrelación directa con el efecto antide-presivo. Cuando un neurotransmi-sor se une a un receptor, la estruc-tura tridimensional del receptor semodifica e induce un cambio en laconformación de la subunidad α dela proteína G, la cual se desliga dela molécula de GDP y se une a unamolécula de guanosina trifosfato(GTP). Esta subunidad α-GTP y eldímero βγ tienen efectos fisiológicos,especialmente en la modificación dela actividad de las enzimas que sin-tetizan a los segundos mensajeroscomo la adenilciclasa, la guanidil-ciclasa, la fosfolipasa A y la fosfo-lipasa C; por su parte, el dímero âãtiene propiedades fisiológicas que lepermiten variar las característicasde permeabilidad de algunos cana-

les iónicos de potasio (Figura 1 [1A],[1B] y [1C]) (6).

Un estímulo de un receptor meta-botrófico desencadena una respuestaintracelular ampliada gracias a la pro-teína G, pues ésta puede activar mu-chas veces la enzima efectora y gene-rar la formación de muchas molécu-las de segundos mensajeros. Despuésde que se desencadena este mecanis-mo, la subunidad á hidroliza espon-táneamente a la GTP, así se vuelve alestado α-GDP, el cual nuevamente seune al dímero βγ y se forma otra vez elheterotrímero proteína G.

Primer mensajero ytrastorno depresivo

La primera hipótesis contrastable re-lacionada con el origen biológico dela depresión partió de la observaciónde que muchos pacientes que toma-ban reserpina, un medicamento anti-hipertensivo, desarrollaban cuadrosdepresivos graves. Experimentos delaboratorio mostraron que la reser-pina tenía la capacidad de dismi-nuir de forma drástica las aminasbiógenas del cerebro, especialmente

PROTEÍNA G


ANTIDEPRESIVOINHIBNICIÓN DERECAPTACIÓNDE NE Y 5HT

AUMENTO DENE Y 5HT ENLA SINAPSIS

ESTÍMULO DERECEPTORES

DISOCIACIÓNDEPROTEÍNA G.

ACTIVACIÓNDEADENILCICLASA


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la norepinefrina y la serotonina,mediante un mecanismo de desa-minación y disminución de la sínte-sis de estos neurotransmisores.

Se planteó entonces que la depre-sión podría ser el resultado de ladisminución en la disponibilidad deaminas biógenas en el cerebro y queel incremento de éstos neurotrans-misores en el espacio sináptico po-drían aliviarla. Observaciones clíni-cas mostraron que algunos medi-camentos utilizados para el trata-miento de la tuberculosis mejora-ban de forma notable el estado deánimo de los pacientes. Al rimifón(hidrácido del ácido isonicotínico) ya la iproniazida se les comprobó elefecto de inhibir a la enzima monoa-minooxidasa. A partir de estas mo-léculas se sintetizaron posterior-mente la tranilcipromina y la fenel-zina, IMAO que incrementaban lasaminas biógenas en el cerebro (7).

Además de los IMAO, todos los me-dicamentos antidepresivos utiliza-dos en la clínica como los ADT, losISRS, los ISRN y los antidepresivosmodernos con acción dual tienen lacapacidad de incrementar la sero-tonina o la norepinefrina en el ce-rebro. Partiendo de este hecho, seha reforzado la teoría de que la de-presión podría ser una alteración enla disponibilidad de serotonina onorepinefrina, sin embargo, las me-diciones de estos neurotransmi-sores en estudios preclínicos y clí-nicos no han sido contundentes en

demostrar su relación directa conla etiopatogenia de la depresión.

Algunos estudios post mórtem depacientes suicidas han mostradodisminución de la concentración deserotonina en el cerebro, sin embar-go, este hallazgo no es concluyentede que el déficit sea el responsableinmediato de la depresión (7). Cuan-do se usan medicamentos antidepre-sivos, se puede comprobar que larespuesta clínica no depende direc-tamente de la modificación de la dis-ponibilidad de la serotonina en elespacio sináptico, horas o minutosdespués del consumo de un ISRS.Cuando éste ha sido absorbido y al-canza el cerebro, pueden aparecermanifestaciones clínicas que resul-tan del incremento de la actividadde la serotonina como inquietud,ansiedad y temblor. La respuestaclínica antidepresiva es evidente sólode la tercera a la quinta semana deltratamiento, mucho tiempo despuésdel incremento del neurotransmisoren el espacio sináptico.

Por otro lado, estudios en pacien-tes depresivos a los que se mide elmetabolito de la norepinefrina 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol (MHPG)en orina de 24 horas han mostradoincremento en algunos y disminu-ción o normalidad en otros. En elplasma de pacientes depresivos su-presores del test de dexametasonase han detectado grandes concen-traciones de norepinefrina (8). Losanteriores resultados corroboran el



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planteamiento de que la alteraciónprimaria de la depresión no dependede la disponibilidad del neurotrans-misor; se piensa, entonces, que en loscasos del incremento de la norepi-nefrina o de su metabolito la altera-ción pueda deberse a la hiposen-sibilidad de los receptores. De hecho,se ha comprobado disminución desitios de ligandos â adrenérgicos enplaquetas de pacientes depresivos (7).

Las alteraciones en la actividadnoradrenérgica y serotoninérgica nohan sido implicadas exclusivamentecon la depresión, cambios en el me-tabolismo de estos neurotransmi-sores también se han comprobado enotras patologías como el trastornoobsesivo-compulsivo, los trastornosde ansiedad, los trastornos de la ali-

mentación, el alcoholismo, el síndro-me premenstrual y el trastornos pordiscontrol de impulsos (4),(9).

Segundo mensajero

El calcio (Ca++) es un importante se-gundo mensajero de la célula queingresa al citoplasma por la activa-ción de canales de calcio de la mem-brana celular o a través de los recep-tores glutamatérgicos ionotróficos deN-metil-D-aspartato (NMDA). Otrossegundos mensajeros como el ade-nosin monofosfato cíclico (AMPc), elguanosin monofosfato cíclico (GMPc),el trifosfato de inositol (IP3), el diacil-glicerol (DAG) y el ácido araquidónicoresultan de la modificación de laactividad de enzimas sobre las queactúa la proteína G (Tabla 1).

Tabla 1. Enzimas activadas por las proteínas G

Uno de los mecanismos más co-nocidos mediante los cuales los se-gundos mensajeros ejercen suefecto está dado por la capacidadque tienen de activar las proteíncinasas, especialmente la calcio-

calmodulin-proteín-cinasa II (CaMKII), la proteín cinasa A (PKA) y laproteín cinasa C (PKC) (Figura 2 yTabla 2 [2] [2A]). La actividad delas proteín cinasas define en granparte cambios moleculares y fun-

Enzima Sustrato Segundo mensajero

Adenilciclasa ATP AMPc

Fosfolipasa C Fosfatidilinositol-4,5-bifosfato IP3 y DAG

Fosfolipasa A Fosfatidilcolina Ácido araquidónico

Guanilciclasa GTP GMPc



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Segundo mensajero ytrastorno depresivo

Como consecuencia del limitado po-der explicativo de una alteración enla disponibilidad de neurotrans-misores en el espacio sináptico en ladepresión, en los últimos años se hapostulado el concurso de los siste-mas intracelulares de mensajeros,no sólo en la etiopatogenia de la de-presión, sino en el mecanismo deacción de los antidepresivos y losmoduladores del afecto. En cultivosde fibroblastos de piel de pacientescon depresión mayor se compruebauna disminución en la capacidad deproducción de AMPc basal al esti-mular los receptores β adrenérgicos.Similar hallazgo se encuentra enlinfocitos expuestos al isoproterenol.

Se describe una relación significati-va entre la presencia de insomnio dedespertar, signo cardinal de la de-presión mayor y una respuesta re-tardada a la estimulación del AMPcen linfocitos (11).

Como prueba del papel de los se-gundos mensajeros en la respuestafarmacológica antidepresiva, se hadesarrollado el rolipram, un medi-camento inhibidor de la enzima fos-fodiesterasa 4, encargada de la de-gradación del AMPc. Tal medica-mento ocasiona un incremento deeste segundo mensajero, ejerce unefecto antidepresivo y puede poten-ciar el efecto antidepresivo de otrasdrogas (12).

cionales en la célula, pues me-diante la fosforilación tienen lacapacidad de modificar la actividadde receptores celulares, canales ió-nicos, proteínas del citoesqueleto,enzimas de síntesis de neurotrans-misores, proteínas de las vesículassinápticas y pueden modificar fac-tores trancripcionales (tercerosmensajeros) en el núcleo celular, loque repercute en la expresión gené-tica de la neurona (3),(10).

El Ca++ como segundo mensajero,además de promover la activación delas PKC, tiene la capacidad de pro-mover la desfosforilación de proteí-nas por la activación de la calci-neurina, que es una fosfatasa. Deesta manera modifica de forma im-portante las estructuras proteicas yejerce un poderoso efecto intracelu-lar con implicaciones fisiológicas ymetabólicas importantes. El Ca++

puede incrementar o disminuir elAMPc por efecto sobre las enzimasadenilciclasa y fosfodiesterasa, ypuede activar la fosfolipasa A2, en-cargada de la síntesis del segundomensajero ácido araquidónico. Porotra parte, el complejo Ca++/calmo-dulina tiene efecto sobre la óxido ní-trico sintasa (NOS), enzima encar-gada de la síntesis del neurotrans-misor gaseoso, y sobre el óxido nítri-co (NO), que activa a la guanilcicla-sa, encargada de la síntesis del se-gundo mensajero GMPc. Además, elCa++ tiene efectos sobre proteínas detranscripción, y así actúa en la re-gulación de la expresión de genes (8).



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El incremento de serotonina o denorepinefrina en el espacio sináptico,producido por los antidepresivos porel bloqueo de los autorreceptores deserotonina (5HT1A, 5HT1B y 5HT1D) ypor el bloqueo del autorreceptoradrenérgico α2, respectivamente,ocasiona una estimulación sosteni-da de los receptores postsinápticosserotoninérgicos 5-HT4, 5-HT6 y 5-HT7 y de receptores β adrenérgicos,los cuales a través de la proteína Gs

activan la adenilciclasa e incre-mentan el AMPc, especialmente encompartimientos celulares como ter-minales sinápticas o fracciones demicrotúbulos (12).

La estimulación de la proteína Gs,la consecuente liberación del dímeroβγ y la producción del AMPc ocasio-nan cambios relativamente rápidosen la fisiología de los receptores tan-to presinápticos como postsináp-ticos. Estos cambios pueden deber-se en parte a la activación de proteíncinasas citoplasmáticas, que desen-cadenan modificaciones en el gra-do de fosforilación de las proteínasdel receptor, lo cual se puede tra-ducir en un aumento o una dismi-nución de la capacidad de respues-ta eléctrica de la membrana neu-ronal (3),(4).

Los receptores presinápticos de se-rotonina (5HT1A, 5HT1B y 5HT1D) ylos autorreceptores α2 de la cortezacerebral se tornan hiposensibles po-cos días después de iniciado el tra-tamiento antidepresivo. Este fenó-

meno ocasiona un incremento de ladisponibilidad del neurotransmisoren el espacio sináptico, pues se dis-minuye la retroalimentación de inhi-bición. Sin embargo, en experimen-tos clínicos y preclínicos se ha mos-trado que el antagonismo far-macológico como tal de estos recep-tores no es el responsable directo delefecto antidepresivo, sino que ocurreen el transcurso de pocas horas des-pués de consumir el medicamento,y, a pesar de esto, tal efecto tarda va-rias semanas en manifestarse (5).

Si bien, el receptor presináptico de5HT1A se hace hiposensible pocosdías después de iniciado el trata-miento antidepresivo, los recepto-res postsinápticos 5HT1A se tornanhipersensibles por cambios en suestado de fosforilación. Observacio-nes preclínicas muestran que esteefecto es necesario, pero no suficien-te para producir el resultado anti-depresivo (7).

2. Segundo mensajero

2A Fosforilación de proteínas porla subunidad catalítica de la proteíncinasa

En estudios preclínicos se ha ob-servado que los antidepresivos dis-minuyen la actividad funcional(hiposensibilidad) de los receptoresβ1 adrenérgicos en la corteza cere-bral y en las estructuras límbicas,



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como la corteza del cíngulo, la cor-teza entorrinal y el hipocampo. Estecambio se observa en los primeroscinco días del tratamiento, muchoantes de que se presente la respues-

ta antidepresiva. Sin embargo, lamodificación en la sensibilidad delreceptor β1 no se asocia con el efec-to antidepresivo, pues se ha obser-vado que la inhibición de los recep-

Figura 2. Sucesos intracelulares desencadenados por la activación de unneurotransmisor metabotrófico de serotonina o norepinefrina



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tores β adrenérgicos con antagonis-tas selectivos no mejoran la depre-sión, al contrario, la facilitan (7).

En estudios preclínicos se ha encon-trado que el tratamiento crónico condesipramina, un antidepresivo clási-co, incrementa el grado de fosfori-lación de los residuos de serina de laproteína asociada a microtúbulos(MAP2), sin afectar la concentraciónde proteína. Para tal efecto, partici-pan proteín cinasas activadas por se-gundos mensajeros como la PKA y laCaMK II. El incremento del estado defosforilación de la MAP2 disminuyela capacidad de ensamblaje de lasunidades de tubulina de los micro-túbulos y de esta manera modifica elcitoesqueleto de la neurona, especial-mente en las terminales sinápticas ylas dendritas, lo que hace evidenteun fenómeno de plasticidad. Esteefecto, también se ha observado enel lapso de los primeros cinco días deuso de los ISRS, pero no con el usode IMAO (13).

Por otro lado, la actividad y el esta-do de fosforilación de la tirosina hi-droxilasa y de la triptófano hidroxi-lasa, enzimas implicadas en la sín-tesis de dopamina y serotonina res-pectivamente, se encuentran modifi-cadas por el uso prolongado de an-tidepresivos. Al parecer la activaciónde algunas proteín cinasas con efectoespecífico sobre estas enzimas sonel resultado de la modificación en ladisponibilidad de los segundos men-sajeros en la neurona (5).

Estudios preclínicos han mostradoque el uso crónico de antidepresivospuede inhibir de forma directa ladisociación de algunas proteínas Gy de esta manera interferir con laactivación de la adenilciclasa, laproducción de AMPc y la activaciónde la PKA (6). Algunos inhibidoresde receptores de recaptación inter-fieren con la unión entre el AMPc yla subunidad reguladora de la PKAtipo II, pero no con la PKA tipo I. Sibien la actividad de la PKA se pue-de disminuir, en el citoplasma se haobservado que se incrementa enfracciones nucleares de la cortezaprefrontal de ratas. El efecto de losantidepresivos sobre la PKA pareceser específico, pero no se ha obser-vado con haloperidol, morfina ocarbamacepina, y aún se descono-ce si esta disminución se da en con-diciones clínicas y si tiene algunarepercusión en el mecanismo anti-depresivo (8).

El litio es un medicamento que tie-ne una importante función terapéu-tica como modulador del afecto y,asimismo, es un ejemplo de sustan-cia que actúa directamente sobre lossistemas de segundos mensajerosintracelulares (14). El litio modificala actividad de la PLC, enzima querepercute sobre las concentracionesde DAG e IP3. Se conoce que el IP3

regula el Ca++ intracitoplasmático,al modular los canales de Ca++ delretículo endoplásmico, la mitocon-dria y los calciosomas. A través deesta vía, el litio, además, puede re-



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gular la función de los receptoresá1 adrenérgicos y 5-HT2.

El litio incrementa la actividad y laexpresión de la adenilciclasa I y II,lo cual influye en la disponibilidaddel AMPc en la célula, y se ha obser-vado especialmente en neuronas dela corteza prefrontal (15). Por otrolado, el litio puede inhibir de formadirecta la actividad de fosfotrans-ferasa de la PKA, por competicióncon el magnesio en la subunidadcatalítica de esta proteín cinasa. Unfenómeno similar se ha comproba-do con la carbamacepina (14).

Se ha demostrado clínicamente lacapacidad que tiene el carbonato delitio para potenciar el efecto terapéu-tico de los antidepresivos (9); mien-tras que la PKA puede modificar elestado funcional de los receptoresserotoninérgicos y noradrenérgicos.El efecto que tiene el litio sobre lafosfotransferasa de PKA puede con-siderarse como uno de los mecanis-mos asociados con la potenciación delefecto antidepresivo. Por otro lado, loscambios en la actividad y expresiónde la adenilciclasa, sin duda, tienentambién un efecto en la modificaciónde la respuesta antidepresiva (15).

Con las anteriores observaciones sepuede inferir que el papel de la cas-cada segundo mensajero-activaciónde proteín cinasa-fosforilación deproteínas parece desempeñar unaimportante función en el efectofarmacológico de los antidepresivos,

especialmente en los primeros díasdel tratamiento; pero es muy discu-tido su desempeño en la respuesta alargo plazo o en la etiopatogenia dela depresión. Es posible que la acti-vación o inhibición de sistemas desegundos mensajeros en el citoplas-ma celular sea la antesala para elestablecimiento de eventos más defi-nidos y definitivos en la célula por larepercusión que estas vías ejercensobre la célula en el núcleo celular através de los terceros mensajeros.

Tercer mensajero

Las subunidades catalíticas de lasproteín cinasas, activadas con el con-curso del AMPc, además de producirsu efecto sobre las proteínas de lamembrana o del citoplasma, puedenser transferidas al núcleo donde ac-túan sobre los sistemas reguladoresrelacionados con la transcripcióngenética de la neurona. Estos siste-mas reguladores definen qué frag-mento de ADN se va a transcribir, encuáles circunstancias bioquímicas yen qué momento se debe finalizar latranscripción (3),(4),(10). Los elemen-tos transcripcionales más conocidospor sus repercusiones fisiológicas sonel CREB (ciclic AMP response elementbinding protein) y el factor nuclearKappa B (FN-κB), que modificadospor la fosforilación se consideran losterceros mensajeros de la cascadabioquímica desencadenada por losneurotransmisores y las hormonas(Figura 3 y Tabla 2 [3]).



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El AMPc y el Ca++ activan la su-bunidad catalítica de la CaMK I, IIy IV, y la presencia de esta subu-nidad catalítica en el núcleo permi-te la fosforilación del CREB, el cual,una vez fosforilado, facilita el aco-ple con la proteína adaptadora CBP(CREB binding protein) (Figura 3 yTabla 2 [3] [3A]) (10). El complejoCREB-CBP permite el ensamblajecon el elemento CRE (ciclic AMPresponser element), el cual se en-cuentra adosado directamente conel ADN. En estas circunstanciasactúan las enzimas que inician latranscripción genética y la forma-ción del ARN mensajero.

Las proteínas sintetizadas por laactivación del complejo CREB-CBP-

CRE son de diferentes tipos, puesmuchas tienen la función de aso-ciarse con otros factores transcrip-cionales. Entre éstas se encuentranlas proteínas de los genes Fos, Jun,JunB, fosB, Zif/268 y Fras, que sedenominan genes de expresión rá-pida (IEG), porque se pueden detec-tar en el núcleo celular pocos minu-tos después de un estímulo y no im-plican siempre la síntesis de pro-teínas. Otros genes activados por elcomplejo transcripcional CREB-CBP-CRE corresponden a los quecodifican la enzima tirosina hidro-xilasa en las neuronas catecolami-nérgicas y genes de algunos neuro-péptidos, como la proencefalina, lasomatostatina y el péptido intesti-nal vasoactivo (3),(5),(7).

Figura 3. Sucesos intranucleares desencadenados por la activación de unneurotransmisor metabotrófico de norepinefrina o de serotonina



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teración en la activación y disminu-ción en las concentraciones del CREBen células sanguíneas (16). Esta ob-servación abre las puertas para plan-tear la hipótesis de la etiopatogeniade la depresión como una alteraciónde los sistemas transcripcionales, quepueden tener repercusión en las ca-racterísticas funcionales y estructu-rales de la célula.

Tanto los antidepresivos como losestabilizadores del estado de ánimoinfluyen en el grado de fosforilaciónde la CREB y pueden modular sufunción y su síntesis, efectos no ob-servados con haloperidol, morfinao cocaína. En general, los antidepre-sivos que aumentan las concentra-ciones de serotonina o norepinefrinadesencadenan respuestas bioquí-micas que finalmente generan unaumento de ARNm del CREB (14),(16). En el hipocampo, el incrementodel AMPc por el rolipram, inhibidorselectivo de la fosfodiesterasa 4, pro-duce de forma rápida la fosforilacióndel CREB (17).

Parece que el efecto del CREB en elnúcleo puede tener repercusión enla síntesis de proteínas de recepto-

2. Segundo mensajero2A Fosforilación de proteínas3. Elemento transcripcional-CREB3A Elemento transcripcional-CRE4. Cuarto mensajero5. Quinto mensajero*RER: retículo endoplásmico rugoso

El FN-κB es un factor transcripcionalque se diferencia del CREB, porquese activa en la membrana celular porla fosforilación a cargo de la PKC, setraslada al núcleo donde se acoplaal elemento transcripcional adosadoal ADN y activa genes que se rela-cionan con la síntesis de citocinas(10). El traspaso de fraccionescatalíticas activadas de proteíncinasas al núcleo celular puedenfosforilar muchos otros tipos de pro-teínas relacionadas con la regulaciónde la transcripción genética como laARN-polimerasa, la topoisomerasa,las histonas y los factores de inicia-ción y de elongación (10).

Tercer mensajero ytrastorno depresivo

En pacientes con depresión mayorno tratados se ha comprobado al-


Modificación de laexcitabilidad de laneurona

Cambios estructuralesdel citoesqueleto, lasdendritas y loscomplejos sinápticos

Modificación de ladisponibilidad deneurotransmisores enel espacio sináptico

Neurogenia yelongación dedendritas


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res de aminas biógenas, lo que oca-siona una modificación de la sensi-bilidad de la neurona a la serotoninao a la norepinefrina. Estos efectosocurren en el transcurso de sema-na y podrían tener relación con larespuesta antidepresiva a los fár-macos (7),(16).

Cuarto mensajero

El elemento transcripcional CREBal ensamblarse con el elemento CREtiene la capacidad de activar genesde expresión rápida de la familia fos(c-Fos, Fra-1, Fra-2 y Fos-B) y de lafamilia jun (c-Jun, Jun-B y Jun-D)(Figura 3 y tabla 2 [4]). La proteínafos o la proteína jun, que resultade la transcripción de estos genes,forman homodímeros (fos-fos ojun-jun) o heterodímeros (fos-jun),que hacen parte de la estructuratranscripcional denominada com-plejo AP-1 (activator protein-1) (10).

El complejo AP-1 tiene la capaci-dad de regular la transcripción degenes de expresión tardía y se con-sidera que es uno de los efectoresfinales mediante el cual las neu-ronas se adaptan a los patronesde estimulación.

El resultado definitivo es la síntesisde una proteína que ejercerá su efec-to en algún lugar definido de la cé-lula y se puede considerar a esta pro-teína el quinto mensajero (Figura 3y tabla 2 (5) (3), (4),(10).

Cuarto mensajero ytrastorno depresivo

Después de varios días, cuando seobserva tolerancia a los efectos ad-versos agudos de los antidepresivos,se empieza a insinuar la respuestaclínica esperada, lo cual ocurre en-tre las semanas tercera a sexta detratamiento. Se piensa que son loscambios en la transcripción genéticade la neurona los hechos que pue-den estar implicados en la respues-ta clínica definitiva a estos fármacos.

Se ha observado que los antide-presivos tienen la capacidad de re-gular la síntesis de proteína c-fosen el cerebro. La modulación degenes c-fos es un indicio de la re-percusión que tienen los antide-presivos en el núcleo celular. De he-cho, la inducción de genes c-fos,ocasionada por el estrés, es reverti-da por los antidepresivos (18).

Tanto los antidepresivos como losestabilizadores del estado de ánimoinfluyen en la concentración y en elgrado de fosforilación del complejotranscripcional AP-1. Las conse-cuencias de estos cambios cada vezgeneran más interés, pues se haobservado en estudios clínicos ypreclínicos que a largo plazo losantidepresivos tienen ingerencia enla activación o desactivación de lasíntesis de proteínas funcionales yestructurales. Entre los hallazgosmás reconocidos se encuentran lossiguientes (7),(8),(10):



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• Disminución de la densidad de losreceptores 5HT2 y 5-HT7 corticales.

• Incremento de la densidad de losreceptores postsinápticos 5HT1A

del sistema límbico.• Incremento de la densidad de re-

ceptores α1 adrenérgicos corti-cales.

• Disminución de la densidad dereceptores β1 adrenérgicos encorteza cerebral y en estructuraslímbicas, como la corteza del cín-gulo, la corteza entorrinal y elhipocampo.

• Incremento de la síntesis de frac-ciones de microtúbulos en com-partimientos específicos de la cé-lula. Por lo tanto, cambios en lascaracterísticas del citoesqueletoneuronal y posible remodelación

de las dendritas y complejossinápticos.

• Incremento de la inmunorreac-tividad y la densidad de receptoresde glucocorticoides en los cuerposcelulares de neuronas seroto-ninérgicas y dopaminérgicas.

• Disminución del ácido ribonu-cleico mensajero (ARNm) de latirosina hidroxilasa en célulasnoradrenérgicas

• Incremento de la síntesis y de lasconcentraciones del factor neu-rotrófico derivado del cerebro(BDNF).

• Incremento de la síntesis del re-ceptor de tirosin cinasa de laneurotrofina B (TrkB).

• Incremento de factor 2 de creci-miento fibroblástico.

Tabla 2. Cascada de mensajeros celulares, desencadenados por el estímulo de receptoresde norepinefrina o serotonina



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Los cambios en la proporción de re-ceptores celulares y de enzimas mo-difican de forma importante la sensi-bilidad de las células y su realidadfisiológica. Estos cambios repercutensobre otras neuronas con las cualestiene conexiones, y de esta forma segeneralizan respuestas neurofisio-lógicas que podrían ser las respon-sables del efecto antidepresivo. El in-cremento en la síntesis de proteínasestructurales y, especialmente, laactivación de los genes del BDNF, delfactor 2 de crecimiento fibroblásticoy del receptor de tirosin cinasa TrkB,que repercuten sobre la organizacióndendrítica y la división celular de lasneuronas, agregan una dimensióninsospechada al efecto de los anti-depresivos en el sistema nervioso (10).

Modificaciones estructuralesy morfológicas

El estudio del cerebro adulto en lasúltimas dos décadas ha sorprendidoa los científicos, por los hallazgos delos permanentes cambios que tienenlas neuronas como respuesta a losestímulos provenientes del ambien-te interno y del ambiente externo (19).Estos cambios se expresan no sóloen el entorno de lo molecular, sinoen los aspectos morfológicos, en lapermanente formación y retracciónde espinas dendríticas y en la es-timulación o inhibición de la divisióncelular en estructuras particularesdel cerebro como el giro dentado delhipocampo y el bulbo olfatorio.

Se ha estimado que en el giro den-tado de un roedor adulto se produ-cen alrededor de 250.000 neuronasgranulares nuevas por mes, es decir,6% del número total de células de es-ta estructura. De igual manera, du-rante el mismo período desapareceuna proporción similar de neuronas,esto hace que el tamaño de la estruc-tura permanezca estable —apro-ximadamente el 75% de estas nue-vas células corresponden a neuronas,el 10% a células gliales y el resto acélulas no determinadas (10)—.

Los ambientes ricos en estímulossensoriales, la interacción social, eljuego y el ejercicio estimulan la neu-rogenia (20).

Se ha comprobado experimental-mente que los antidepresivos produ-cen a largo plazo un incremento delnúmero de células que captan las ba-ses nitrogenadas [3H]timidina y Bro-mo-deoxi-uridina (BrdU) en el hipo-campo como signo del aumento dela síntesis de ácidos nucleicos. El in-cremento de AMPc y de Ca++ intra-celular, desencadenado por el au-mentos de serotonina y norepine-frina, facilitan la fosforilación delCREB, la activación de genes de ex-presión rápida y, después, la acti-vación de genes de expresión tardíaque, entre otros, corresponden a losfactores tróficos BDNF y Factor 2 decrecimiento fibroblástico, los cualestienen la capacidad de fomentar lasobrevida de las neuronas y de la glia,estimular la neurogenia e interve-



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nir en la remodelación de las espi-nas sinápticas (10).

Los hallazgos de neuroprotección yneurogenia son notables cuando secomprueba el efecto clínico de losantidepresivos. De hecho, la inhi-bición de la actividad serotoninér-gica, especialmente de los recepto-res 5-HT2A y 5-HT7, disminuye sig-nificativamente la expresión de BDNFy, por lo tanto, la proliferación delas células granulares en el hipo-campo (7). Con los medicamentosantipsicóticos no se han comproba-do efectos sobre la neurogenia.

El estrés crónico ocasiona un incre-mento sostenido de gluococorticoi-des sanguíneos, los cuales al actuar

sobre el receptor hormonal modifi-can la actividad del CREB y dismi-nuyen la síntesis del BDNF. En es-tudios imagenológicos, por ejemplo,la resonancia magnética nuclear, depacientes con hipercortisolemia, co-mo en la enfermedad de Cushing, enla depresión mayor y en el trastor-no de estrés postraumático, se haobservado la disminución del volu-men del hipocampo, si se comparacon personas asintomáticas, puescon el tratamiento antidepresivo alargo plazo se recupera el tamaño yla conectividad del hipocampo (9).En la Tabla 3 se muestran los cam-bios en estudios clínicos y postmórtem, que señalan la participa-ción de los sistemas de mensajerosen el trastorno depresivo mayor.

Tabla 3. Compendio de las alteraciones en los procesos intracelulares en depresión mayor



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Conclusión

La modificación de la actividad dealgún receptor celular por el efectode una sustancia endógena o por unasustancia exógena agonista o anta-gonista puede tener variadas reper-cusiones en los sistemas de segun-dos mensajeros de la célula, lo cualdepende del tiempo de estimulacióno de bloqueo del receptor. La respues-ta celular se despliega en secuenciastemporales, es decir, el efecto final deactivación de genes de expresión tar-día resulta después de días de esti-mulación y puede significar la sínte-sis de factores neurotróficos que tie-nen implicaciones evidentes en laneurona, como la formación de nue-vas espinas dendríticas o la síntesisde receptores celulares.El avance en la comprensión de lossucesos intracelulares desencade-nados por la modificación de la acti-vidad de receptores por efecto de sus-tancias endógenas o exógenas haampliado significativamente el pa-norama de las posibilidades tera-péuticas y de las explicacionesfisiopatológicas de los trastornos psi-quiátricos. Seguramente en el futu-ro se crearán medicamentos con laposibilidad de modular directamen-te los sistemas intracelulares y seavanzará en la comprensión de losefectos reales del bloqueo o de la acti-vación de receptores en la super-ficie de la membrana neuronal. Larepercusión clínica y farmacológicade éstos avances es indiscutible.

5-HT: 5-hidroxitriptamina(serotonina)

ADN: ácido desoxirribonucleicoAP-1: activator Proteín-1ARN: ácido ribonucleicoCa++: calcioCaMK: calcio calmodulina proteín

cinasaCBP: CREB binding proteinCRE: ciclic AMP responser

elementCREB: ciclic AMP response

element binding proteinDAG: DiacilglicerolDBH: dopamina-β-hidroxilasaFN- κB: factor nuclear κBGAP: proteína de activación de la

GTPasaGDP: guanosina difosfatoGMP: guanosina monofosfatoGMPc: guanosina monofosfato

cíclicoGTP: guanosina trifosfatoIEG: genes de expresión rápidaIP3: fosfatidilinositol 3IRBP: IRE binding proteinIRE: inverted repeat elementLEG: genes de expresión tardíaMAO: monoaminooxidasaNMNA: N-metil-D-aspartatoNO: óxido nítricoNOS: óxido nítrico sintasaPKC: proteín cinasa CPLA: fosfolipasa APLC: fosfolipasa CProteínas G: proteína ligada a

nucleótidos de guaninaSER: serum responser elementSIE: SIF response elementSIF: sis-inducable factorSRF: serum responser factorTH: tirosina hidroxilasaTrk: receptor tirosin cinasa

Abreviaturas empleadas



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Arango-Dávila C.A., Escobar M.I., Pimienta H.

Correspondencia: Hernán José Pimienta J.Correo electrónico: [email protected]

fundamentos moleculares y celulares de … · sis de estos neurotransmisores. se planteó entonces...

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