19© OFICINA ESPAÑOLA DEPATENTES Y MARCAS

ESPAÑA

11© Número de publicación: 2 236 00151© Int. Cl.7: A61K 31/4045

A61K 9/00A61P 25/06

12© TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3

86© Número de solicitud europea: 00979765 .586© Fecha de presentación: 28.11.200087© Número de publicación de la solicitud: 123755187© Fecha de publicación de la solicitud: 11.09.2002

54© Título: Formulaciones farmacéuticas que contienen zolmitriptán.

30© Prioridad: 03.12.1999 GB 9928578

45© Fecha de publicación de la mención BOPI:16.07.2005

45© Fecha de la publicación del folleto de la patente:16.07.2005

73© Titular/es: AstraZeneca AB.151 85 Södertälje, SE

72© Inventor/es: Dearn, Alan Roy;Williamson, Sarah Louise;Summers, Simon John yCoomber, Trevor John

74© Agente: Lehmann Novo, María Isabel

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, dela mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europeade Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo seconsiderará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 delConvenio sobre concesión de Patentes Europeas).E

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Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid

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DESCRIPCIÓN

Formulaciones farmacéuticas que contienen zolmitriptán.

La presente invención se refiere a nuevas formulaciones farmacéuticas, a su preparación y a su uso en el tratamientode la enfermedad. En particular, la presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas del fármaco contra lamigraña zolmitriptán, para aplicación nasal.

El zolmitriptán tiene el nombre químico (S)-4-[[3-[2-(dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]metil]-2-oxazolidinona. Elzolmitriptán es un agonista selectivo del receptor de 5HT1. El receptor de 5HT1 media la vasoconstricción y de estemodo modifica el flujo sanguíneo al lecho vascular de la carótida. Los agonistas del receptor de 5HT1 son beneficiososen el tratamiento (que incluye la profilaxis) de patologías en las que está indicada la vasoconstricción en el lechovascular de la carótida, por ejemplo la migraña, la cefalea en brotes y la cefalea asociada con trastornos vasculares,denominados en lo sucesivo colectivamente como “migraña”. El zolmitriptán se ha desarrollado para el tratamientoagudo de la migraña, en forma de un comprimido de 2,5 mg y 5 mg destinado para ser tomado hasta una cantidadmáxima de 15 mg por día.

Aunque el zolmitriptán es un fármaco exitoso de beneficio considerable para las personas que sufren migrañas,existe una necesidad continua de métodos alternativos para el tratamiento directo de la migraña, y el tratamientoprofiláctico de la migraña. En particular, los pacientes que sufren migraña o el comienzo de migraña necesitan unalivio rápido de su sufrimiento.

El zolmitriptán es un miembro de una clase de fármacos conocida como triptanos, por ejemplo sumatriptán, nara-triptán y rizatriptán, que se prescriben para el tratamiento de la migraña. El líder en términos de ventas es el sumitriptán,que se ha comercializado como una formulación oral. También se desarrolló una formulación subcutánea; ésta fue máseficaz (P Tfelt-Hansen, Cephalalgia 1998, vol 18(8), página 532-8), y dio un comienzo de acción más rápido pero nofue tan aceptable para el paciente. También se desarrolló una pulverización intranasal. Ésta era más agradable parael usuario que la inyección subcutánea, pero se informó que era menos eficaz reduciendo los síntomas de los ataquesde migraña (C Dahlof, Cephalalgia 1998; 18(5): 278-282). También, muchos pacientes describieron un sabor amargodesagradable después de usar la pulverización nasal.

Se ha buscado una formulación de zolmitriptán que lograse un alivio rápido a la vez que mantuviese una eficaciaelevada. También se ha buscado una formulación que, para la amplia variedad de pacientes que sufren migrañas, tengauna vía más aceptable de administración que una inyección subcutánea. Claramente, la idea de una inyección sub-cutánea puede disuadir a muchos pacientes de realizar un tratamiento apropiado y necesario. Además, se ha buscadouna formulación que fuera conveniente, eficaz y aceptable para el paciente, y que no provocara ninguna irritacióninnecesaria o efectos secundarios.

El documento USP 5466699 describe una clase de compuestos químicos para el tratamiento y profilaxis de lamigraña. El documento USP 5466699 describe que esta clase de compuestos se puede formular para la administraciónoral, sublingual, bucal, parenteral (por ejemplo subcutánea, intramuscular o intravenosa), rectal, tópica e intranasal,y se describen ejemplos de tales posibles formulaciones, que incluyen un ejemplo de una formulación intranasal.La formulación intranasal consiste en un ingrediente activo, hidroxibenzoato de metilo (0,2%), hidroxibenzoato depropilo (0,02%), tampón de citrato y ácido clorhídrico suficiente para llevar el pH hasta 7.

Se ha inventado una formulación intranasal de zolmitriptán que proporciona un alivio rápido, eficaz y mejoradopara las personas que sufren migraña. Aunque no se desea estar atado por la teoría, se piensa que esto es debido, almenos parcialmente, a la absorción directa por la mucosa de una proporción significativa de zolmitriptán administradomediante la vía intranasal.

Además, los estudios con una formulación intranasal de zolmitriptán que tiene un pH por encima de 7,0, a un pHde 7,4, mostraron que la estabilidad de esa formulación no sería aceptable durante períodos prolongados de tiempo.

Se ha proporcionado un comienzo rápido mejorado de acción con una formulación intranasal estable de zolmitrip-tán que tiene un pH por debajo de 6,0. Además, esta formulación era aceptable a la población general de pacientes, yno provocó ninguna irritación innecesaria o efectos secundarios.

En consecuencia, se proporciona una formulación farmacéutica adecuada para la administración intranasal, quecomprende zolmitriptán y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que el pH de la formulación es menor que6,0.

La formulación de zolmitriptán para la administración intranasal generalmente se prepara como una formulaciónacuosa, y típicamente está tamponada. Los agentes de tamponamiento adecuados incluyen ácido cítrico, fosfatos talescomo fosfato disódico (por ejemplo, el dodecahidrato, heptahidrato, dihidrato y formas anhidras) o el fosfato desodio y mezclas de los mismos (por ejemplo, el tampón de McIlvaine, que es una mezcla de ácido cítrico y fosfatodisódico).

En un aspecto particular, el pH de la formulación farmacéutica de zolmitriptán está por debajo de 6,0, por ejemplo

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en el intervalo 3,5 a 5,5, y en particular en el intervalo 4,5 a 5,5. En un aspecto particular, el pH de la formulación es5,0.

Además del tampón, la formulación de zolmitriptán puede contener otros ingredientes encontrados típicamente enformulaciones intranasales, tales como antioxidantes, por ejemplo metabisulfito sódico, agentes que enmascaran elsabor tales como mentol, y agentes edulcorantes, por ejemplo dextrosa, glicerol, sacarina y sorbitol.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una disolución acuosa de zolmitriptán en un tampón a un pHpor debajo de 6,0, por ejemplo en el intervalo 3,5 a 5,5, y en particular en el intervalo 4,5 a 5,5, por ejemplo 5,0. Enparticular, la presente invención proporciona una disolución acuosa de zolmitriptán en un tampón de ácido cítrico yfosfato, a un pH por debajo de 6,0, por ejemplo en el intervalo 3,5 a 5,5, y en particular en el intervalo 4,5 a 5,5, porejemplo a 5,0.

La formulación farmacéutica de la presente invención se puede coadministrar (simultánea o secuencialmente) conuno o más agentes farmacéuticos de valor en el tratamiento de la migraña o patologías relacionadas.

Las formulaciones farmacéuticas de la invención normalmente se administrarán a seres humanos de forma que,por ejemplo, se suministre una dosis unitaria de alrededor de 0,5 mg hasta 15 mg (por ejemplo 0,5 mg, 1,0 mg, 2,5mg, 5,0 mg y 10 mg) de zolmitriptán al paciente que lo necesite. La concentración y el volumen de la formulaciónpueden variar como es conocido en la técnica intranasal; típicamente se administra un volumen de 50 a 250 µl, porejemplo 50 µl o 100 µl (en una pulverización o en dos pulverizaciones de 50 µl - una por cada fosa nasal). La dosisprecisa suministrada depende de diversos factores conocidos en la técnica, que incluyen el peso, la edad y el sexo delpaciente a tratar, y de la patología particular de la migraña a tratar. Tal dosis unitaria se puede tomar en cualquier etapadel comienzo o durante el transcurso de un ataque de migraña. Tal dosis unitaria se puede tomar según se necesite,típicamente de 1 a 3 veces al día.

Las formulaciones farmacéuticas de esta invención se pueden preparar disolviendo zolmitriptán en un medio ácido,por ejemplo ácido cítrico acuoso, formando de ese modo la sal de citrato de zolmitriptán, y llevando el pH hasta elvalor deseado añadiendo un agente adecuado, por ejemplo un fosfato. La disolución tamponada resultante se fabricatípicamente para asegurarse de que contiene una baja biocarga, o para asegurarse de que es estéril. Típicamente, ladisolución se esteriliza, por ejemplo, haciéndola pasar a través de un filtro estéril (por ejemplo, 0,2 µm), o sometiéndolaa autoclave. Preferiblemente, la disolución se purga con nitrógeno, y se deposita con nitrógeno en el envase principal,para minimizar la posibilidad de degradación. Como alternativa, se podría usar otro gas inerte, tal como argón. Porlo tanto, en otro aspecto, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica estéril adecuada para laadministración intranasal, que comprende zolmitriptán y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que el pH dela formulación es menor que 6,0.

Las formulaciones farmacéuticas de la invención se rellenan típicamente en un dispositivo de administración ade-cuado, capaz de suministrar una cantidad de dosis unitaria de zolmitriptán al paciente que lo necesite. Tales dispositivosde administración incluyen los comercialmente disponibles, y el dispositivo descrito en el Diseño Registrado de UK2071555. Por lo tanto, en otro aspecto, la presente invención proporciona un dispositivo para la administración in-tranasal que contiene zolmitriptán y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en el que el pH de la formulación esmenor que 7,0.

El dispositivo relleno, para la administración intranasal, se puede envasar de forma que se proteja de la luz. Enconsecuencia, en aún un aspecto adicional, la presente invención proporciona un dispositivo para la administraciónintranasal, que contiene zolmitriptán y un vehículo farmacéuticamente aceptable en un envase protector de la luz, porejemplo en bolsitas de papel de aluminio. En un aspecto alternativo, el propio dispositivo es de color oscuro paraproporcionar una protección frente a la luz, por ejemplo un color azul oscuro.

Por lo tanto, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica adecuadapara la administración intranasal, que comprende zolmitriptán y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la queel pH de la formulación es menor que 7,0, para uso en un método de tratamiento terapéutico del organismo humano oanimal.

En aún un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de una cantidad eficaz de una formulaciónfarmacéutica adecuada para la administración intranasal, que comprende zolmitriptán y un vehículo farmacéutica-mente aceptable, en la que el pH de la formulación es menor que 6,0, para la preparación de un medicamento para eltratamiento de una patología en la que es beneficioso el agonismo de los receptores de 5HT1. La presente invencióntambién proporciona el uso de zolmitriptán y un vehículo farmacéuticamente aceptable en la fabricación de una for-mulación farmacéutica adecuada para la administración intranasal, en la que el pH de la formulación es menor que6,0.

El zolmitriptán usado en las formulaciones de la presente invención se puede preparar según las descripciones delos documentos WO 91/18897 y WO 97/06162.

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Ejemplos 1-4

Se disolvió zolmitriptán en una disolución acuosa de ácido cítrico, se añadió fosfato disódico dodecahidratado 0,4M hasta pH 5,0, y se añadió agua de inyección hasta el volumen deseado. De esta manera, se prepararon disolucionescon concentraciones de zolmitriptán de 5 mg/ml, 10 mg/ml, 25 mg/ml y 50 mg/ml. La disolución se filtró a través deun filtro de grado esterilizante (0,2 µm), y se rellenó en viales de vidrio de USP/Ph Eur tipo 1 (volumen nominal depulverización 100 µl) que se cerraron con tapones de clorobutilo.

TABLA 1

* Añadido como una disolución 0,4 M de fosfato disódico dodecahidratado Ph Eur/USP diluido con aguapura USP/Ph Eur.

Los viales se montaron en el dispositivo de pulverización nasal de dosis unitarias descrito en el Diseño RegistradoUK 2071555. Este dispositivo comprende un receptáculo para los viales, un dispositivo de accionamiento y una tapade protección. El dispositivo montado se puede usar para suministrar dosis unitarias de zolmitriptán de 0,5 mg, 1,0mg, 2,5 mg o 5,0 mg en una administración individual. El dispositivo de pulverización nasal relleno se envasa en unabandeja de plástico y se coloca en el interior de una caja de cartón para proporcionar protección frente a la luz.

Ejemplos 5-8

Se disolvió zolmitriptán en una disolución acuosa de ácido cítrico, se añadió fosfato disódico 0,4 M hasta pH 5,0, yse añadió agua de inyección hasta el volumen deseado. De esta manera, se prepararon disoluciones con concentracionesde zolmitriptán de 5 mg/ml, 10 mg/ml, 25 mg/ml y 50 mg/ml. La disolución se filtró y se rellenó en viales de vidriode USP/Ph Eur tipo 1 (volumen nominal de pulverización 100 µl) que se cierran con tapones de clorobutilo.

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TABLA 2

* Añadido como una disolución 0,4 M de fosfato disódico Ph Eur/USP diluido con agua pura para inyec-ción.

Los viales se sometieron a autoclave a 121ºC durante 15 minutos. Después se montaron en el dispositivo depulverización nasal de dosis unitarias descrito en el Diseño Registrado UK 2071555. Este dispositivo comprendeun receptáculo para los viales, un dispositivo de accionamiento y una tapa de protección. El dispositivo montado sepuede usar para suministrar dosis unitarias de zolmitriptán de 0,5 mg, 1,0 mg, 2,5 mg o 5,0 mg en una administraciónindividual. El dispositivo para pulverización nasal relleno se envasa en una bandeja de plástico y se coloca dentro deuna caja de cartón para proporcionar protección frente a la luz.

Ejemplo 9

El paciente retira el envase del dispositivo para pulverización nasal, y después quita la tapa de protección. Elpaciente inserta entonces la boquilla del dispositivo en una fosa nasal y lo pulsa para administrar una dosis individual.

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REIVINDICACIONES

1. Una formulación farmacéutica para administración intranasal, que comprende zolmitriptán y un vehículo farma-céuticamente aceptable, en la que el pH de la formulación está por debajo de 6,0.

2. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el pH de la formulación está en el intervalo3,5 a 5,5.

3. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el pH de la formulación está en el intervalo4,5 a 5,5.

4. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el pH de la formulación es 5,0.

5. Una formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la formulación estátamponada.

6. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 5, en la que el tampón es una mezcla de ácido cítrico yfosfato disódico.

7. Una formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que es estéril.

8. Un procedimiento para preparar una formulación farmacéutica estéril según la reivindicación 7, que comprendesometer a autoclave.

9. El uso de zolmitriptán en la fabricación de una formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindi-caciones 1 a 7.

10. Un dispositivo para la administración intranasal, que contiene una formulación farmacéutica según una cual-quiera de las reivindicaciones 1 a 7.

11. Un dispositivo para la administración intranasal, que contiene una formulación farmacéutica según una cual-quiera de las reivindicaciones 1 a 7 cuando se envasa para proporcionar protección frente a la luz.

12. Una disolución acuosa de zolmitriptán en un tampón a un pH por debajo de 6,0.

13. Una disolución acuosa de zolmitriptán en un tampón a un pH en el intervalo 3,5 a 5,5.

14. Una disolución acuosa de zolmitriptán en un tampón a un pH en el intervalo 4,5 a 5,5.

15. Una disolución acuosa de zolmitriptán en un tampón a un pH de 5,0.

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