Microsoft Word - IPTelzir PDS29-IPI23 aprobadoCOMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido contiene 700 mg de fosamprenavir en forma de fosamprenavir de calcio. Para obtener información sobre excipientes, véase Lista de Excipientes.
PRESENTACIÓN FARMACÉUTICA
Los comprimidos se encuentran recubiertos. Tienen forma capsular y son de color rosa. Son biconvexos y se encuentran marcados con el código GXLL7 en una de sus caras.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
Indicaciones terapéuticas
TELZIR está indicado en combinación con otros agentes antirretrovirales para el tratamiento de pacientes infectados por el Virus de Inmunodeficiencia Humana tipo 1 (VIH-1).
Dosis y método de administración
La terapia la debe iniciar un médico con experiencia en el manejo de infecciones por VIH.
Todos los regímenes deben administrarse en combinación con otros agentes antirretrovirales.
Dosis bajas de ritonavir pueden aumentar el perfil farmacocinético de amprenavir. No se recomienda usar dosis combinadas de TELZIR con ritonavir más altas que las recomendadas (Ver Advertencias y Precauciones). Las dosis orales recomendadas para TELZIR, solo, o en combinación con ritonavir, se dan más adelante.
La administración de TELZIR, una vez al día, con o sin dosis bajas de ritonavir, no se recomienda en pacientes adultos que ya hayan recibido inhibidores de la proteasa.
No se recomienda la administración de fosamprenavir sin el agregado de una dosis baja de ritonavir en pacientes pediátricos y adolescentes que hayan recibido previamente terapia antirretroviral.
TELZIR se administra oralmente.
Los comprimidos de TELZIR pueden tomarse con o sin alimentos.
La formulación de TELZIR también se encuentra disponible en suspensión oral, para emplearse en adultos que no puedan deglutir comprimidos.
Pacientes que no habían recibido tratamiento previamente:
• TELZIR 1400 mg dos veces al día (sin ritonavir).
• TELZIR 1400 mg una vez al día más ritonavir 100 ó 200 mg una vez al día.
• TELZIR 700 mg dos veces al día más ritonavir 100 mg dos veces al día.
Pacientes que han usado previamente inhibidor de proteasa
• TELZIR 700 mg dos veces al día más ritonavir 100 mg dos veces al día.
Lactantes, Niños y Adolescentes (de 4 semanas* a 17 años de edad) TELZIR con ritonavir debe administrarse solamente a lactantes nacidos desde la semana 38 de gestación en adelante y que hayan cumplido una edad postnatal de 28 días. * La suspensión oral de TELZIR es la formulación recomendada para la dosificación más exacta basada en el peso corporal en niños. El régimen para adultos con TELZIR comprimidos, 1400 mg, administrados dos veces al día, puede prescribirse a pacientes pediátricos, que no hayan recibido tratamiento previamente, que pesen mínimo 47 kg y que puedan deglutir comprimidos enteros.
El régimen para adultos con TELZIR comprimidos, 700 mg dos veces al día, más 100 mg de ritonavir dos veces al día, para pacientes que hayan o no recibido inhibidores de proteasa, puede prescribirse a niños y adolescentes que pesen mínimo 39 kg y puedan deglutir comprimidos enteros.
Los comprimidos pueden ser administrados con o sin alimentos.
Niños (menores de 4 semanas de edad) La seguridad y eficacia de TELZIR no ha sido establecida en esta población de pacientes.
Pacientes de edad avanzada Aún no se ha estudiado la farmacocinética del fosamprenavir en pacientes mayores de 65 años de edad (Vea Propiedades farmacológicas).
• Insuficiencia renal No se considera necesario ajustar la dosis de fosamprenavir en pacientes con insuficiencia renal (Vea Propiedades farmacológicas). • Insuficiencia hepática En el ser humano, el fosamprenavir se convierte en amprenavir. La principal ruta de eliminación del amprenavir es el metabolismo hepático. Para adultos con insuficiencia hepática leve (calificación Child-Pugh: 5-6):
TELZIR debe ser administrado con precaución y a una dosis reducida de 700 mg dos veces al día sin ritonavir ó 700 mg de TELZIR dos veces al día, con 100 mg de ritonavir una vez al día. Para adultos con insuficiencia hepática moderada (calificación Child-Pugh: 7-9): TELZIR debe ser administrado con precaución y a una dosis reducida de 700 mg de TELZIR dos veces al día sin ritonavir ó 450 mg de TELZIR dos veces al día, con 100 mg de ritonavir una vez al día. Debe utilizarse la suspensión oral de TELZIR para administrar la última dosis señalada. Para adultos con insuficiencia hepática severa (calificación Child-Pugh: 10-15): TELZIR debe ser administrado con precaución y a una dosis reducida de 350 mg dos veces al día, sin ritonavir ó 300 mg de TELZIR dos veces al día con 100 mg de ritonavir una vez al día. Debe utilizarse la suspensión oral de TELZIR para lograr estas dosis. Inclusive con estos ajustes posológicos en adultos con insuficiencia hepática, algunas personas podrían experimentar concentraciones plasmáticas de amprenavir y ritonavir superiores a las anticipadas, debido a la variabilidad interpacientes. Por lo tanto, se deben realizar pruebas adecuadas de laboratorio para conocer la función hepática antes de iniciar la terapia, y a intervalos periódicos durante el tratamiento (Véase Advertencias y Precauciones).
No hay dosis recomendada para niños (de 4 semanas a menores de 12 años de edad) y adolescentes (12 a 17 años de edad) con insuficiencia hepática.
Contraindicaciones
La formulación TELZIR no debe administrarse concomitantemente con medicamentos cuyos intervalos terapéuticos sean estrechos y sean sustratos del citocromo P450 3A4 (CYP 3A4). La coadministración puede causar una inhibición competitiva del metabolismo de estos medicamentos y crear un potencial de eventos adversos graves o potencialmente mortales, o ambos, como arritmia cardiaca (por ejemplo: astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida), hipotensión (por ejemplo, el bloqueador alfa alfuzosina), sedación prolongada o depresión respiratoria (por ejemplo: triazolam, midazolam, quetiapina) o vasoespasmo periférico e isquemia (por ejemplo: ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina) (Vea Interacciones).
La combinación de TELZIR/Ritonavir no debe administrarse concomitantemente con sildenafil cuando se utilice en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (para el uso de sildenafil en pacientes con disfunción eréctil, véase Advertencias y Precauciones, Interacciones). Existe un mayor potencial de eventos adversos serios asociados con sildenafil.
Si la formulación TELZIR se coadministra con ritonavir también se contraindican los agentes antiarrítmicos flecainida y propafenona, así como el medicamento antipsicótico lurasidona Favor de consultar la información completa sobre prescripción del ritonavir para conocer otras interacciones medicamentosas potenciales (Véase interacciones).
No se debe administrar la formulación de TELZIR concomitantemente con rifampicina por las grandes disminuciones esperadas en las concentraciones plasmáticas de amprenavir (Vea Interacciones).
Advertencias y Precauciones:
Se debe advertir a los pacientes que la formulación TELZIR, o cualquier otra terapia antirretroviral vigente, no cura el VIH, aún pueden desarrollar infecciones oportunistas, y otras complicaciones de la infección por el VIH.
No se ha demostrado que las terapias antirretrovíricas actuales, incluyendo TELZIR, prevengan el riesgo de transmisión del VIH a otras personas a través del contacto sexual o por contaminación sanguínea. Se deben seguir tomando las precauciones adecuadas. TELZIR contiene un grupo sulfonamida. Se desconoce el potencial de sensibilidad cruzada entre fármacos de la clase sulfonamida y TELZIR. En estudios pivotales realizados con TELZIR, no se encontró evidencia de un aumento en el riesgo de ocurrencia de exantemas en pacientes con antecedentes de alergia a las sulfonamidas que recibieron TELZIR, frente a aquellos que recibieron TELZIR y no presentaron alergias a las sulfonamidas. Sin embargo, la formulación TELZIR debe emplearse con precaución en aquellos pacientes con alergias conocidas a las sulfonamidas. No se han establecido la farmacocinética, seguridad y eficacia de TELZIR en niños menores de 4 semanas. El uso de TELZIR con ritonavir, a dosis superiores a las aprobadas, ha producido elevaciones en las concentraciones de aminotransferasas en algunas personas, por lo cual no se recomienda su uso.
Insuficiencia hepática/renal: La ruta principal para el metabolismo y excreción del amprenavir es a través del hígado, por lo que se debe tener precaución y usar dosis reducidas al administrar TELZIR, con o sin ritonavir a pacientes adultos con insuficiencia hepática leve o moderada o grave, (vea Posología y método de administración).
Existe la posibilidad de que los pacientes con hepatitis B o C subyacente, o que presenten elevaciones muy marcadas en las concentraciones de aminotransferasas antes del tratamiento, se encuentren en mayor riesgo de desarrollar aumentos en las concentraciones de aminotransferasas. Antes de iniciar la terapia, y a intervalos periódicos de tiempo durante el tratamiento, deberán realizarse pruebas de laboratorio adecuadas. Debido a la insignificante depuración renal del amprenavir, no se esperan concentraciones plasmáticas aumentadas en pacientes con insuficiencia renal. Dado que el amprenavir exhibe un alto grado de fijación a proteínas plasmáticas, es poco probable que la hemodiálisis o la diálisis peritoneal lo remuevan significativamente. Medicamentos – interacciones potenciales: Amprenavir, al igual que otros inhibidores de las proteasas del VIH es un inhibidor de la enzima citocromo P450 3A4. No se debe administrar TELZIR concomitantemente con medicamentos que tengan una ventana terapéutica estrecha y sean sustratos del CYP3A4.
También existen otros agentes que pueden dar como resultado interacciones farmacológicas serias y/o potencialmente fatales, por lo que se aconseja tener cuidado cuando se coadministra fosamprenavir con productos medicinales que son inductores, inhibidores o sustratos de la CYP3A4 (Vea Contraindicaciones e Interacciones).
La coadministración de fosamprenavir o fosamprenavir/ritonavir con otros antineoplásicos metabolizados por CYP3A (por ejemplo, dasatinib, nilotinib, ibrutinib, vinblastina y everolimus) puede incrementar las concentraciones de estos medicamentos, lo cual aumenta potencialmente el riesgo de eventos adversos normalmente asociados con estos agentes.
Por favor consulte la información correspondiente del producto para estos medicamentos (véase Interacciones).
No se recomienda la administración concomitante de TELZIR y halofantrina, ya que podrían producirse aumentos en las concentraciones de halofantrina, lo cual elevaría potencialmente el riesgo de incidencia de efectos adversos graves, como por ejemplo arritmias cardiacas (Véase interacciones).
No se recomienda la administración concomitante de TELZIR y delavirdina, debido a que se han observado reducciones significativas en las concentraciones de este último fármaco (Véase interacciones).
No se recomienda la administración concomitante de TELZIR (sin ritonavir) y raltegravir debido a que se ha observado una significativa reducción en las concentraciones de ambos amprenavir y raltegravir (véase Interacciones).
Antivirales actuando directamente en el virus de la Hepatitis C (VHC):
Cuando medicamentos antivirales actuando directamente en el virus de la Hepatitis C (DAA), que son metabolizados por la CYP3A4 o son inductores/inhibidores de CYP3A4, son coadministrados con fosamprenavir con/sin ritonavir, se espera se alteren sus concentraciones plasmáticas debido a la inhibición o inducción de la actividad de la enzima CYP3A4. Estas interacciones pueden llevar a:
Reacciones adversas clínicamente significativas debido a mayor exposición al fosamprenavir/ritonavir o medicación concomitante.
Pérdida del efecto terapéutico de fosamprenavir/ritonavir o medicación concomitante y posible desarrollo de resistencia.
Por lo tanto, no se recomienda la coadministración de fosamprenavir con/sin ritonavir con medicamentos VHC DAA, los cuales son metabolizados por la CYP3A4 o son inductores/inhibidores de la CYP3A4, debido a la potencial interacción (por ejemplo: telaprevir, boceprevir, simeprevir, paritaprevir). En caso de terapia concomitante VHC DAA para hepatitis C, por favor refiérase a la información del producto relevante para estos medicamentos.
Los inhibidores de la reductasa HMG-CoA lovastatina y simvastatina, son altamente dependientes de la CYP3A4 para su metabolismo, por lo que no se recomienda el uso concomitante de TELZIR con simvastatina o lovastatina debido al aumento en el riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis. Se debe tener precaución al emplear TELZIR en forma concomitante con atorvastatina, la cual se metaboliza en menor grado a través de la CYP3A4. En esta situación, se debe considerar hacer una reducción en la dosis de atorvastatina. Si se indica un tratamiento con algún inhibidor de la reductasa HMG-CoA, se recomienda pravastatina o fluvastatina (Véase Interacciones).
No se recomienda el uso concomitante de TELZIR con ritonavir y propionato de fluticasona, u otros glucocorticoesteroides metabolizados por la isoenzima CYP3A4, a menos que el beneficio potencial del tratamiento exceda el riesgo de experimentar efectos sistémicos debidos a corticoesteroides, incluyendo Síndrome de Cushing y supresión adrenal (Véase interacciones). Aunque la(s) isoenzima(s) responsables del metabolismo del bepridil no ha(n) sido elucidada(s), las rutas metabólicas primariamente responsables del metabolismo del bepridil están mediadas por el sistema enzimático CYP450. Debido a que el amprenavir es un inhibidor de la isoenzima CYP 3A4, la isoenzima CYP450 más comúnmente responsable del metabolismo del fármaco, y debido al aumento en la exposición plasmática al bepridil el riesgo de arritmia potencialmente fatal puede aumentar, por lo que se requiere cuidado cuando se coadministran fosamprenavir y bepridil.
Pueden ocurrir interacciones farmacológicas serias y/o potencialmente fatales entre amprenavir y amiodarona, lidocaína (sistémica), antidepresivos tricíclícos, quinidina y warfarina. Se recomienda vigilar las concentraciones (warfarina – vigilar el Coeficiente Internacional Normalizado) de estos agentes, ya que esto minimiza el riesgo de que se presenten problemas potenciales de seguridad con el uso concomitante.
No se recomienda el uso concomitante de inhibidores de PDE5 (por ejemplo, Sildenafil) para el tratamiento de la disfunción eréctil en pacientes que reciben tratamiento con TELZIR. Se esperaría que el uso concomitante de TELZIR con inhibidores de PDE5 aumentara sustancialmente las concentraciones de este inhibidor, lo cual podría dar lugar a efectos adversos asociados con el inhibidor de PDE5, incluyendo hipotensión, síncope, cambios visuales y priapismo (Véase Interacciones).
La coadministración de amprenavir con rifabutina produce un aumento del 200% en las concentraciones plasmáticas de rifabutina (área bajo la curva – ABC). Se recomienda una reducción en la dosis de rifabutina de al menos 50% de la dosis recomendada y que se vigile clínicamente a los pacientes cuando se administra con TELZIR. Al coadministrar ritonavir, sería de esperarse que se produjera un mayor aumento en las concentraciones de rifabutina. Al administrar este medicamento junto con TELZIR y ritonavir, se recomienda hacer una reducción en la dosificación de rifabutina de cuando menos un 75% de la dosis recomendada. Se debe instituir una vigilancia clínica de los pacientes (Véase Interacciones).
No se recomienda el uso concomitante de TELZIR y productos que contengan Hypericum perforatum (también conocido como Hierba de San Juan). Un estudio farmacocinético con indinavir indica que el Hypericum perforatum puede reducir las concentraciones séricas de amprenavir cuando se administran concomitantemente (Véase Interacciones).
Debido a que puede haber un riesgo incrementado de elevación de las aminotransferasas hepáticas, así como alteraciones en las concentraciones hormonales por la coadministración de TELZIR, ritonavir y anticonceptivos orales, se recomienda utilizar métodos anticonceptivos no hormonales alternativos en mujeres con potencial de procreación (Véase Interacciones).
No se dispone de información relacionada con la administración concomitante de TELZIR y ritonavir con estrógenos y/o progestágenos, cuando se utilizan en terapias de reemplazo hormonal. Aún no se establecen los perfiles de eficacia y seguridad de estas terapias con TELZIR y ritonavir.
Exantema/reacciones cutáneas:
La mayoría de los pacientes con exantema leve a moderado pueden continuar la terapia con TELZIR. La administración de antihistamínicos adecuados (por ejemplo, diclorhidrato de cetirizina) puede reducir el prurito y acelerar la resolución del exantema. Se han comunicado reacciones cutáneas severas y potencialmente mortales, con inclusión del síndrome Stevens-Johnson, en menos del 1% de los sujetos incluidos en el programa de desarrollo clínico. Se debe discontinuar permanentemente el tratamiento con TELZIR en caso de exantema severo, o en caso de exantema de moderada intensidad con síntomas sistémico o de mucosas. (Véase Efectos Adversos). Pacientes hemofílicos:
Se ha informado de aumentos en el sangrado, incluyendo hematomas y hemartrosis espontáneos en la piel de pacientes hemofílicos tipo A y B, tratados con inhibidores de la proteasa. En algunos pacientes se administró adicionalmente el factor VIII. En más de la mitad de los casos comunicados, el tratamiento con inhibidores de las proteasas continuó o se reinició si hubiera sido discontinuado. Se ha propuesto una relación causal, aunque no se han dilucidado los mecanismos de acción. Por tanto, se debe advertir a los pacientes hemofílicos sobre la posibilidad de un aumento del sangrado. Hiperglicemia:
Se ha informado la aparición de casos nuevos de diabetes mellitus, hiperglicemia o exacerbación de la diabetes mellitus existente, en pacientes tratados con terapia antirretroviral, incluyendo inhibidores de las proteasas. Algunos pacientes debieron iniciar o ajustar la dosis de insulina o agentes hipoglicémicos orales para el tratamiento de estos eventos. En algunos casos, ocurrió cetoacidosis diabética. No se ha establecido aún una relación causal entre la terapia con inhibidores de proteasas y estos eventos.
Aumento de grasa corporal:
La terapia antirretroviral combinada, incluyendo regímenes con un inhibidor de proteasa, se puede asociar con un aumento de la grasa corporal en algunos pacientes. Aún no se ha establecido una relación causal.
Elevaciones de lípidos:
El tratamiento con TELZIR ha provocado un incremento en la concentración de triglicéridos y colesterol. Deben realizarse pruebas de triglicéridos y colesterol previamente al inicio de la terapia con TELZIR y a intervalos periódicos durante la terapia. Los trastornos lipídicos deben tratarse según sea clínicamente adecuado.
Síndrome de Reconstitución Inmunitaria:
Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada, en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune severa al momento de iniciar la Terapia Antirretroviral (TAR), puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son, retinitis por citomegalovirus, infecciones por micobacterias generalizadas y/o localizadas, y neumonía por
Pneumococystis jirovecii (P. carinii). Se debe evaluar, sin demora alguna, cualquier síntoma inflamatorio que se presente y establecer un tratamiento cuando sea necesario. Se ha reportado la ocurrencia de enfermedades autoimmunes (tales como la enfermedad de Graves, polimiositis y el síndrome de Guillain-Barre) en el contexto de la reconstitución inmunitaria, sin embargo, el tiempo de aparición es más variable, y puede ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento y algunas veces pueden ser de presentación atípica.
INTERACCIONES Se han realizado estudios sobre la farmacocinética de interacciones farmacológicas específicas entre fosamprenavir y otros medicamentos. Además, estudios extensos sobre interacciones han sido realizados entre amprenavir, el metabolito activo del fosamprenavir, y otros medicamentos. Dado que el fosamprenavir se convierte rápido y extensamente a amprenavir en el epitelio intestinal, y debido a que el fosamprenavir brinda exposiciones plasmáticas de amprenavir comparables a las formulaciones de amprenavir, los estudios de las interacciones farmacológicas realizados con éste se pueden extrapolar al fosamprenavir.
Sólo se han llevado a cabo estudios de interacciones en adultos.
Interacciones que involucran la CYP3A4
Amprenavir, el metabolito activo del fosamprenavir se metaboliza principalmente en el hígado por la CYP3A4. Por tanto, los fármacos que comparten esta ruta metabólica o modifican la actividad de la CYP3A4 pueden modificar la farmacocinética del amprenavir. De manera similar, la administración del fosamprenavir puede modificar la farmacocinética de otros fármacos que comparten esta ruta metabólica (Vea Contraindicaciones y Advertencias y Precauciones).
Los medicamentos listados a continuación incluyen ejemplos de sustratos, inhibidores, o inductores de la CYP3A4 que podrían interactuar con fosamprenavir cuando se usan concomitantemente. Esta lista no es exhaustiva. En algunos casos la significancia clínica de estas interacciones potenciales es desconocida y no ha sido estudiada. Por lo tanto, los pacientes deberían ser monitoreados para toxicidades asociadas con tales medicamentos cuando se usan en combinación con fosamprenavir.
El ritonavir es un potente inhibidor de la isoforma CYP3A del citocromo P450. El ritonavir también inhibe la CYP2D6 e induce las CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9, y la glucuronosil transferasa. El amprenavir es un inhibidor menos potente de la CYP3A4 que el ritonavir.
Se debe consultar la información completa de prescripción para ritonavir en caso de usar dosis bajas de ritonavir para mejorar el perfil farmacocinético del amprenavir.
• Asociaciones contraindicadas (Véase Contraindicaciones):
No se debe administrar TELZIR concomitantemente con medicamentos, cuyos intervalos terapéuticos sean estrechos, y sean sustratos del citocromo P450 3A4 (CYP 3A4). La coadministración puede causar una inhibición competitiva del metabolismo de estos medicamentos y crear un potencial de eventos adversos graves y/o potencialmente fatales como arritmia cardiaca (por ejemplo: astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida), hipotensión (por ejemplo, el bloqueador alfa alfuzosina), sedación prolongada o depresión respiratoria (por ejemplo: triazolam, midazolam, quetiapina) o vasoespasmo periférico o isquemia (por ejemplo: ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina) (Vea Contraindicaciones).
La combinación de TELZIR/ritonavir no debe administrarse concomitantemente con sildenafil cuando se utiliza para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. Existe un mayor potencial de eventos adversos serios asociados con sildenafil (véase Contraindicaciones).
La rifampicina reduce el área bajo la curva (ABC) plasmático de amprenavir en aproximadamente un 82%. TELZIR no se debe administrar concurrentemente con rifampicina debido a que se esperan grandes disminuciones de las concentraciones plasmáticas de amprenavir (Véase Contraindicaciones).
• Asociaciones adicionales, precauciones para su uso :
Agentes antirretrovirales:
Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa:
Efavirenz: se ha visto que el efavirenz disminuye la Cmáx, ABC, y Cmin,ss del amprenavir en aproximadamente 40% en adultos. No se pueden dar recomendaciones posológicas para la coadministración de TELZIR y efavirenz.
La administración concurrente de efavirenz (600 mg una vez al día) con el régimen de TELZIR y ritonavir una vez al día (fosamprenavir 1400 mg una vez al día y ritonavir 200 mg una vez al día) disminuyó el ABC plasmática de amprenavir en 13% y la Cmin en 36%. Un aumento en la dosis de ritonavir a 300 mg una vez al día mantuvo las concentraciones plasmáticas de amprenavir. Cuando se coadministró el efavirenz (600 mg una vez al día) con el régimen de TELZIR y ritonavir dos veces al día (fosamprenavir 700 mg dos veces al día y ritonavir 100 mg dos veces al día) las concentraciones plasmáticas de amprenavir no cambiaron significativamente.
Nevirapina: Al administrar concomitantemente TELZIR (1400 mg administrados dos veces al día) con nevirapina (200 mg administrados dos veces al día), se produjo una disminución en el ABC, la Cmáx y la Cmin de amprenavir del 33%, 25% y 35% respectivamente. El ABC, la Cmáx y la Cmin de nevirapina sufrieron un aumento del 29%, 25% y 34%, respectivamente. No es posible hacer recomendaciones de dosificación para la coadministración de TELZIR y nevirapina. Se recomienda tener precaución al emplear estos medicamentos de manera concomitante, ya que TELZIR podría perder eficacia debido a las concentraciones plasmáticas disminuidas y potencialmente subterapéuticas.
Cuando TELZIR se combina con ritonavir, el efecto de la nevirapina se compensa parcialmente por el efecto farmacocinético de refuerzo del ritonavir. El ABC y la Cmin de amprenavir sufrieron un decremento del 11% y 19%, respectivamente, mientras que la Cmáx permaneció inalterada al administrar concomitantemente TELZIR (700 mg administrados dos veces al día) más ritonavir (100 mg administrados dos veces al día) con nevirapina (200 mg administrados dos veces al día). El ABC, la Cmáx y la Cmin de nevirapina sufrieron un aumento del 14%, 13% y 22%, respectivamente. Por tanto, si se administra nevirapina en combinación con TELZIR (700 mg administrados dos veces al día) más ritonavir (100 mg administrados dos veces al día), no es necesario realizar ajustes en la dosificación.
Aún no se estudia el régimen de dosificación de TELZIR con ritonavir administrados una vez al día.
Delavirdina: al administrarse concomitantemente con amprenavir, el ABC, la Cmáx y la Cmin de delavirdina disminuyeron en 61%, 47% y 88% respectivamente. El ABC, la Cmáx y la Cmin de
amprenavir aumentaron en 130%, 40% y 125% respectivamente. Debido a las considerables reducciones en las concentraciones de delavirdina, no se recomienda la administración concomitante de TELZIR con delavirdina. (Véase Advertencias y Precauciones).
No se pueden hacer recomendaciones posológicas para la coadministración de TELZIR y delavirdina. Se aconseja tener cuidado, de utilizarse estos productos medicinales concomitantemente, ya que la delavirdina puede ser menos efectiva por causa de concentraciones plasmáticas disminuidas y potencialmente subterapéuticas.
Inhibidores nucleósidos / nucleótidos de la transcriptasa:
No se considera necesario realizar ajustes en la dosis cuando se coadministran los siguientes agentes antirretroviral con TELZIR: zidovudina, didanosina, estavudina, lamivudina, abacavir y tenofovir. Inhibidores de las proteasas:
No se puede dar recomendación posológica para el uso de TELZIR en combinación con inhibidores de proteasas, aparte del ritonavir. Los datos disponibles sobre interacciones aparecen en las siguientes secciones.
Ritonavir: Se debe reducir la dosis de TELZIR cuando se usa en combinación con ritonavir (Véase Dosis y Administración). Por favor refiérase también a la información para prescribir completa del ritonavir para información sobre interacciones farmacológicas adicionales.
Lopinavir/ritonavir: la Cmáx, el ABC y la Cmín de lopinavir no mostraron cambio alguno (en comparación con los valores observados cuando se administraron 400 mg/100 mg de lopinavir/ritonavir, dos veces al día, por dos semanas) cuando se administró la combinación de lopinavir/ritonavir (533 mg/133 mg administrados dos veces al día por dos semanas) con TELZIR (1.400 mg administrados dos veces al día por dos semanas). La Cmáx, el ABC y la Cmín de amprenavir disminuyeron en un 13%, 26% y 42%, respectivamente, en comparación con los valores obtenidos al administrar una dosis de 700 mg/100 mg de TELZIR/ritonavir, dos veces al día, por dos semanas.
Aún no se establecen las dosis adecuadas de la combinación, respecto a la seguridad y eficacia.
Indinavir: Se administró amprenavir (750 u 800 mg tres veces al día) por 2 semanas a pacientes tratados concomitantemente con indinavir (800 mg tres veces al día, en ayunas), aumentaron la Cmáx, ABC, y Cmín en estado estable de amprenavir en 18%, 33%, y 25%, respectivamente. Comparadas con los datos históricos, la Cmáx, ABC, y Cmín en estado estable de indinavir disminuyeron en 22%, 38%, y 27%, respectivamente.
Saquinavir: Se administró amprenavir (750 u 800 mg tres veces al día) por 2 semanas a pacientes tratados concomitantemente con saquinavir (800 mg tres veces al día, alimentados), la Cmáx, ABC y Cmín en estado estable de amprenavir disminuyeron en 37%, 32% y 14% respectivamente. Comparados con los datos históricos, la Cmáx, ABC, y Cmín en estado estacionario de saquinavir aumentó en un 21%, disminuyó 19% y disminuyó 48% respectivamente. Nelfinavir: se administró amprenavir (750 u 800 mg tres veces al día) por 2 semanas a pacientes tratados con nelfinavir concomitante (750 mg tres veces al día, alimentados), la Cmáx, y Cmín de
amprenavir en estado estacionario disminuyó en un 14% y aumentó 189% respectivamente. Comparados con los datos históricos, la Cmáx, ABC, y Cmín en estado estable de nelfinavir aumentaron 12%, 15%, y 14%, respectivamente.
Atazanavir: La coadministración de TELZIR (700 mg dos veces al día) más ritonavir (100 mg dos veces al día) con atazanavir (300 mg una vez al día) durante 10 días no produjo efecto alguno en el perfil farmacocinético de las concentraciones plasmáticas de amprenavir en estado estacionario. El ABC (0-) plasmático del atazanavir sufrió un decremento de 22%, la Cmáx disminuyó 24% y la C permaneció inalterada en lo que respecta a los valores obtenidos a partir de la administración de atazanavir (300 mg una vez al día) más ritonavir (100 mg una vez al día).
Inhibidores de la Integrasa:
Raltegravir: La coadministración de 1400 mg de TELZIR dos veces al día y 400 mg de raltegravir dos veces al día en voluntarios sanos resultó en la disminución de las concentraciones en plasma (valores en ayunas) de amprenavir (Cmín disminuida al 33%) y raltegravir (Cmín disminuida al 68%). No es recomendable la coadministración de TELZIR (sin ritonavir) y raltegravir debido a que puede resultar en una potencial concentración sub-terapéutica en plasma de amprenavir (Véase Advertencias y precauciones).
Se observaron reducciones en amprenavir Cmín de 19-33% y raltegravir Cmín de 36-54% seguido de la coadministración de 700 mg /100mg de TELZIR /ritonavir dos veces al día y 400 mg de raltegravir dos veces al día. Se observaron reducciones en amprenavir Cmín de 17-50% y raltegravir Cmín de 25-41% seguido de la coadministración de 1400 mg /100 mg TELZIR /ritonavir una vez al día y 400mg de raltegravir dos veces al día. El significado clínico de estas reducciones es desconocido.
Dolutegravir: La farmacocinética del amprenavir se mantuvo sin alteraciones después de la coadministración de TELZIR /ritonavir de 700/100 mg dos veces al día con dolutegravir de 50 mg una vez al día. El AUC (0-τ), la Cmax y la Cτ del dolutegravir se redujeron en 35%, 24% y 49%, respectivamente, cuando se combinaron con TELZIR /ritonavir. No se recomiendan ajustes de dosis de TELZIR o dolutegravir con base en las relaciones de exposición-respuesta observadas en los datos clínicos. Se debe tener precaución y se recomienda el monitoreo clínico cuando estas combinaciones se administren a pacientes resistentes al inhibidor de integrasa.
Antagonistas de los receptores CCR5
Maraviroc: Se observó disminución del 36% de amprenavir C12h cuando se co-administró fosamprenavir 700 mg y ritonavir 100 mg dos veces al día con maraviroc 300 mg dos veces al día, y una disminución de 15% en amprenavir C24h cuando se co-administró fosamprenavir 1400 mg y ritonavir 100 mg una vez al día con maraviroc 300 mg una vez al día. Los estudios clínicos mostraron eficacia comparable entre fosamprenavir/ritonavir más maraviroc 150 mg dos veces al día, y otros IP combinados con maraviroc 150 mg dos veces al día. Aumenta la exposición aproximadamente al doble de Maraviroc cuando se administra con fosamprenavir/ritonavir. Si se coadministra maraviroc con fosamprenavir/ritonavir, la dosis recomendada de maraviroc es de 150 mg dos veces al día. No se requiere ajuste de la dosis para la combinación de fosamprenavir con ritonavir. Productos medicinales anti-hepatitis C
Telaprevir: la administración concomitante de fosamprenavir con ritonavir y telaprevir resulta en una reducida exposición en estado de equilibrio al amprenavir y telaprevir. Se desconoce el mecanismo de interacción. No se recomienda la administración concomitante de TELZIR con ritonavir y telaprevir. Antibióticos / Antimicóticos
Claritromicina − ritonavir aumenta las concentraciones plasmáticas de la claritromicina. Debe considerarse una reducción en la dosis de claritromicina cuando se coadministre con fosamprenavir y ritonavir en pacientes con insuficiencia renal. Eritromicina: No se han realizado estudios farmacocinéticos con fosamprenavir en combinación con eritromicina, sin embargo, es posible que aumenten las concentraciones plasmáticas de ambos medicamentos si se coadministran.
Ketoconazol/Itraconazol: El amprenavir aumenta las concentraciones plasmáticas de ketoconazol, por lo cual sería de esperarse que aumentara las concentraciones de itraconazol. No se recomienda emplear dosis elevadas de ketoconazol e itraconazol (mayores de 200 mg/día), al coadministrarse con TELZIR, sin evaluar el riesgo y los beneficios.
Rifampicina: La rifampicina es un potente inductor de CYP3A4. La administración concomitante con amprenavir produjo una reducción de la Cmín y ABC de amprenavir en 92 % y 82 %, respectivamente. No se debe usar rifampicina concomitantemente con TELZIR (Véase Contraindicaciones).
Rifabutina: La coadministración de amprenavir con rifabutina produce un aumento de 200% en las concentraciones plasmáticas (ABC) de rifabutina y un aumento de los eventos adversos relacionados con la rifabutina. Se recomienda una reducción de la dosis de rifabutina de al menos 50% de la dosis recomendada si se administra con TELZIR. Al coadministrar ritonavir, sería de esperarse que se produjera un mayor aumento en las concentraciones de rifabutina. Al administrar este medicamento junto con TELZIR y ritonavir, se recomienda hacer una reducción en la dosificación de rifabutina de cuando menos un 75% de la dosis recomendada. Pueden ser necesarias reducciones adicionales de la dosificación.
Otros medicamentos:
Antiácidos: el ABC y la Cmáx de amprenavir disminuyeron en 18% y 35% respectivamente, mientras que la Cmin (C12) aumentó en 14%, con una sola dosis de 1400 mg de TELZIR coadministrada con una sola dosis de 30 mL de suspensión antiácida (equivalente a 2,75 gramos de hidróxido de aluminio y 1,8 gramos de hidróxido de magnesio). No se considera necesario realizar ajustes en la dosis de ninguno de los respectivos medicamentos, cuando se administran concomitantemente.
Antagonistas del receptor histamínico H2: Las concentraciones séricas de amprenavir podrían verse reducidas con el uso concomitante de antagonistas del receptor H2 de la histamina (por ejemplo, ranitidina y cimetidina). La administración concomitante de ranitidina (dosis única de 300 mg) con TELZIR (dosis única de 1400 mg) disminuyó el ABC en un 30% y Cmáx plasmáticas de amprenavir en 51%, mientras que la Cmín (C12) de amprenavir permaneció inalterada. No se considera necesario ajustar la dosis de ninguno de los productos medicinales respectivos cuando se administran concomitantemente.
Inhibidores de la bomba de protones: La administración concomitante de esomeprazol (20 mg una vez al día) con TELZIR (1400 mg dos veces al día) por 14 días no alteró el ABC, la Cmáx o Cmín de amprenavir en plasma; el ABC en plasma de esomeprazol fue incrementada en un 55% y el tmáx fue retrasado por 1 hora; mientras que la Cmáx se mantuvo sin cambio. La coadministración de esomeprazol (20 mg una vez al día) con TELZIR (700 mg dos veces al día) en combinación con ritonavir (100 mg dos veces al día) por 14 días no alteró el ABC, Cmáx o Cmín en plasma de amprenavir y no alteró el ABC o Cmáx en plasma de esomeprazol y el tmáx fue retardado 1 hora. No se considera necesario el ajuste de la dosis de ninguno de los respectivos medicamentos cuando se administren de manera concurrente.
Para algunas sustancias que pueden ocasionar efectos adversos graves o potencialmente fatales, como la amiodarona, quinidina, lidocaina (por vía sistémica), antidepresivos tricíclicos, y warfarina (vigilar INR), se dispone de vigilancia de la concentración plasmática. Para estos medicamentos, la vigilancia de la concentración debe ser capaz de reducir el potencial de tener problemas de seguridad con el uso concomitante con TELZIR. Fármacos anticonvulsivantes: La administración concomitante de agentes anticonvulsivantes reconocidos como inductores enzimáticos (fenitoína, fenobarbital y carbamazepina) con TELZIR sin una dosis baja de ritonavir es capaz de ocasionar una disminución de las concentraciones plasmáticas de amprenavir, por lo que se recomienda precaución.
Fenitoína: Cuando se administró concomitantemente fosamprenavir (700 mg dos veces al día) más ritonavir (100 mg dos veces al día) con fenitoína (300 mg una vez al día), el ABC y la Cmin de amprenavir experimentaron un aumento de 20 % y 19 %, respectivamente, mientras que la Cmáx permaneció inalterada. El ABC, la Cmáx y la Cmin de fenitoína disminuyeron 22 %, 20 % y 29 %, respectivamente. Por tanto, si se administra TELZIR más ritonavir en combinación con fenitoína, no será necesario cambiar el régimen posológico de TELZIR más ritonavir. Sin embargo, se recomienda vigilar las concentraciones plasmáticas de fenitoína y aumentar la dosis de este fármaco, según sea adecuado. Aún no se estudia el régimen terapéutico de TELZIR con ritonavir una vez al día.
Benzodiacepinas: Existe la posibilidad de que las concentraciones séricas de alprazolam, cloracepato, midazolam, diazepam, flurazepam y triazolam – sufran aumentos, hecho que podría aumentar su actividad (Véase Contraindicaciones). Bloqueadores del canal de calcio: Existe la posibilidad de que las concentraciones séricas de amlodipino, diltiazem, felodipina, isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, y verapamilo – sufran aumentos, hecho que podría aumentar su actividad y toxicidad. Dexametasona: Puede inducir la CYP3A4 y disminuir las concentraciones plasmáticas de amprenavir. Inhibidores de PDE5: Con base en los datos de otros inhibidores de proteasas, se espera que las concentraciones plasmáticas de inhibidores de PDE5 (por ejemplo, sildenafil) aumenten sustancialmente cuando se coadministra con TELZIR y puede causar un aumento en los eventos adversos asociados con inhibidores de PDE5. No se recomienda el uso concomitante de inhibidores PDE5 para el tratamiento de la disfunción eréctil o la hipertensión arterial pulmonar. El uso concomitante de TELZIR está contraindicado en pacientes tratados con sildenafil para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (véase Contraindicaciones).
Propionato de fluticasona (interacción con ritonavir): En un estudio clínico en el que se administraron cápsulas de 100 mg de ritonavir, dos veces al día, de manera concurrente con 200 microgramos de propionato de fluticasona intranasal (una vez al día), durante siete días en sujetos sanos, las concentraciones plasmáticas de propionato de fluticasona aumentaron significativamente, mientras que las concentraciones del cortisol intrínseco disminuyeron aproximadamente un 86%. Se esperan mayores riesgos de experimentar efectos sistémicos al administrar propionato de fluticasona por inhalación oral.
Se han comunicado efectos sistémicos por corticoesteroides, incluyendo síndrome de Cushing y supresión adrenal, en pacientes que reciben tratamiento con ritonavir y propionato de fluticasona, administrado por inhalación o vía intranasal; también es de esperarse que se produzca esta interacción con otros corticoesteroides metabolizados a través del mecanismo de la subfamilia 3A del citocromo P450 (Véase Advertencias y Precauciones).
Por tanto, se debe evitar el uso concomitante de propionato de fluticasona y ritonavir, a menos que el beneficio potencial para el paciente exceda el riesgo de experimentar efectos corticoesteroides sistémicos colaterales.
Halofantrina: Es posible que se produzca un aumento en las concentraciones plasmáticas de halofantrina al coadministrar este fármaco con TELZIR, lo cual podría ocasionar un aumento en la incidencia de efectos adversos asociados con la halofantrina, como por ejemplo, arritmias cardiacas. No se recomienda su uso concomitante (Véase Advertencias y Precauciones).
Inhibidores de la reductasa HMG-CoA: Se espera que los inhibidores de la reductasa HMG- CoA que son altamente dependientes de la CYP3A4 para su metabolismo, como la lovastatina y simvastatina, tengan un aumento marcado en las concentraciones plasmáticas cuando se coadministran con TELZIR. Dado que un aumento en las concentraciones de inhibidores de la reductasa HMG-CoA puede causar miopatía, incluyendo rabdomiólisis, no está recomendada la combinación de estos productos medicinales con TELZIR.
Al administrar concomitantemente atorvastatina (10 mg administrados una vez al día durante 4 días) con TELZIR (1400 mg administrados dos veces al día durante dos semanas), la Cmáx y el ABC de atorvastatina sufrieron un aumento del 304% y 130%, respectivamente, mientras que la Cmín experimentó un decremento del 10%. La Cmáx, el ABC y la Cmín de amprenavir sufrieron un decremento del 18%, 27% y 12%, respectivamente. Al emplearse concomitantemente con TELZIR, se deben administrar dosis de atorvastatina no superiores a 20 mg/día, instituyendo una vigilancia cuidadosa en cuanto a indicios de toxicidad ocasionada por atorvastatina. Se hacen las mismas recomendaciones cuando se administra atorvastatina junto con TELZIR y ritonavir. El metabolismo de pravastatina y fluvastatina no depende de la CYP3A4, y no se esperaban interacciones con los inhibidores de proteasas. De estar indicado el tratamiento con un inhibidor de reductasa HMG-CoA, se recomienda pravastatina o fluvastatina (Vea Advertencias especiales y precauciones especiales para su uso).
Inmunosupresores: Las concentraciones plasmáticas de ciclosporina, rapamicina y tacrolimus pueden aumentar con la coadministración con TELZIR. Por tanto, se recomienda la vigilancia frecuente de la concentración terapéutica hasta que se estabilizan los niveles.
Metadona: La coadministración de 700 mg de fosamprenavir y 100 mg de ritonavir, dos veces al día, con metadona (≤ 200 mg) una vez al día durante 14 días, disminuyó el ABC(0-) y la Cmáx del enantiómero activo de la (R-) metadona en 18% y 21%, respectivamente. La fracción libre de R-metadona experimentó un aumento a las 2 horas (12,4% vs. 8,5%) y a las 6 horas (11,5% vs.
9,3%), pero las concentraciones plasmáticas de R-metadona libre (activa) observadas a las 2 y 6 horas no se vieron alteradas de manera significativa. Con base en la comparación histórica, la metadona no pareció alterar los parámetros farmacocinéticos del amprenavir en el plasma. Cuando se administró concomitantemente amprenavir (sin ritonavir) y metadona, se observaron efectos similares en las concentraciones de metadona. Con base en estos datos, no será necesario ajustar la dosificación cuando se coadministre TELZIR con metadona.
Paroxetina: Las concentraciones plasmáticas de paroxetina podrían disminuir significativamente al administrar este fármaco de manera concomitante con TELZIR y ritonavir. Cualquier ajuste realizado en la dosis de paroxetina deberá basarse en el efecto clínico producido (tolerabilidad y eficacia).
Esteroides: La coadministración de 700 mg de TELZIR dos veces al día + 100 mg de ritonavir dos veces al día, de manera concomitante con Brevinor (0,035 mg de etinilestradiol (EE)/0,5 mg de noretisterona (NE)) una vez al día, disminuyó el ABC(0-) y la Cmáx en plasma del EE en 37% y 28%, respectivamente, y disminuyó el ABC(0-), la Cmáx y la C en plasma de la NE en 34%, 38% y 26%, respectivamente. Los parámetros farmacocinéticos (PK) de las concentraciones plasmáticas de amprenavir en estado estacionario no se vieron afectadas significativamente por la coadministración de Brevinor; sin embargo, el ABC (0-) y la Cmáx del ritonavir fueron 45% y 63% superiores, respectivamente, en comparación con los datos históricos en mujeres que recibieron monoterapia con TELZIR/ritonavir. Además de disminuir la exposición a los anticonceptivos hormonales, la coadministración de TELZIR con ritonavir y Brevinor produjo aumentos clínicamente significativos en las concentraciones de aminotransferasas hepáticas de algunos sujetos sanos. Por tanto, se recomienda utilizar métodos anticonceptivos no hormonales alternativos en mujeres con potencial de procreación (Véase Advertencias y Precauciones).
Hierba de San Juan o hipérico: Los niveles séricos de amprenavir se pueden reducir con el uso concomitante de la preparación herbal de San Juan (Hypericum perforatum) (Vea Advertencias especiales y precauciones especiales para su uso).
Agentes antineoplásicos:
Antipsicóticos:
Quetiapina: debido a la inhibición de la CYP3A por fosamprenavir, se espera que aumenten las concentraciones de quetiapina. La administración concomitante de fosamprenavir y quetiapina está contraindicada debido a que puede aumentar la toxicidad relacionada con la quetiapina. Las concentraciones aumentadas de quetiapina en plasma pueden llevar a un coma.
Lurasidona: en caso de que la administración concomitante con fosamprenavir sea necesaria, reduzca la dosis de lurasidona. Consulte la información para prescribir de lurasidona para el uso concomitante con inhibidores moderados de CYP3A4.
La administración concomitante de fosamprenavir /ritonavir con lurasidona está contraindicada debido al potencial de reacciones serias y/o potencialmente mortales (véase Contraindicaciones).
Uso durante el embarazo y la lactancia
Embarazo
En ratas y conejas preñadas no hubo mayores efectos sobre el desarrollo embriofetal. La exposición plasmática sistémica (ABC) al amprenavir en estos estudios fue similar (ratas) o menor (conejas) que la exposición en pacientes durante los estudios clínicos con TELZIR. A la vista de la baja exposición en conejas, no se ha determinado completamente el potencial de toxicidad del desarrollo de fosamprenavir.
Se ha observado una transferencia placentaria baja a moderada de amprenavir después de la administración de FPV/RTV 700/100 mg dos veces al día en mujeres embarazadas (véase Propiedades farmacológicas). Existen pocos datos clínicos sobre el uso de fosamprenavir en combinación con otros antirretrovirales durante el embarazo humano. Los datos limitados sobre el uso de fosamprenavir durante el embarazo del Registro de Antirretrovirales en el Embarazo (APR) y los reportes de casos no son suficientes para informar un riesgo relacionado con el fármaco de defectos congénitos y aborto (véase Estudios clínicos).
TELZIR debe usarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.
Lactancia
Los expertos en el área de la salud recomiendan que, donde sea posible, las mujeres infectadas con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) no amamanten a sus hijos para evitar la transmisión del VIH. En lugares en los cuales la alimentación con fórmula no sea posible, y se considere la alimentación con pecho materno durante el tratamiento con antirretrovirales, deben seguirse las guías locales oficiales de lactancia y tratamiento.
Basados en datos en animales, se espera que amprenavir pueda secretarse en la leche materna. No existe información sobre la transferencia o los efectos de amprenavir en el lactante amamantado, ni sobre los efectos del fármaco en la producción de leche.
Efectos sobre la capacidad para conducir y usar maquinaria
No se han realizado estudios sobre los efectos en la capacidad para conducir y usar maquinaria.
Efectos Adversos
En estudios clínicos controlados (n = 166) realizados en adultos, se ha estudiado la seguridad de la formulación TELZIR en combinación con otros agentes antirretrovirales. Los efectos adversos comunicados con mayor frecuencia (en más de un 5% de los sujetos adultos tratados) consistieron en efectos gastrointestinales (náuseas y diarrea) y exantema. La mayoría de los efectos adversos asociados con la terapia con TELZIR fueron de intensidad leve a moderada, de iniciación temprana y, en raras ocasiones, limitantes del tratamiento. Para muchos de estos casos, no es claro si los efectos se relacionaron con TELZIR, con la terapia concomitante
empleada para tratar la enfermedad ocasionada por el VIH, o si fueron el resultado del proceso patológico.
La mayoría de los efectos adversos que se presentan a continuación proviene de dos estudios clínicos realizados a gran escala en pacientes adultos. Se incluyeron los efectos adversos clínicos más frecuentes, relacionados con los fármacos del estudio, de intensidad por lo menos moderada (Grado 2 o más) y que se presentaron en cuando menos 2% de los sujetos.
Los efectos adversos se listan por sistema MedDRA y por clase de sistema/órgano.
Trastornos metabólicos y nutricionales: Hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia (Véase advertencias y precauciones).
Trastornos del sistema nervioso: Cefalea, parestesia oral.
Trastornos cardiacos: Infarto de miocardio.
Trastornos gastrointestinales: Diarrea, náuseas y vómito.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Exantema, Síndrome de Stevens Johnson, angioedema.
Durante la terapia, es posible que se presenten erupciones cutáneas eritematosas o maculopapulares, con o sin prurito. Generalmente, el exantema se resolverá espontáneamente sin la necesidad de suspender el tratamiento con TELZIR.
En caso de que se presente exantema severo, o en caso de exantema de intensidad leve o moderada que esté asociado con signos sistémicos o mucosos, se deberá suspender definitivamente la terapia con TELZIR (véase Advertencias y Precauciones).
Trastornos renales y urinarios: Litiasis renal.
Trastornos generales y en el sitio de administración: Fatiga.
Se observó un perfil similar de efectos adversos en las pruebas clínicas de TELZIR administrado en combinación con dosis bajas de ritonavir (n = 534).
En algunos pacientes se han comunicado casos de aumento de la grasa corporal (lipohipertrofia) al administrar regímenes antirretrovirales incluyendo algún inhibidor de la proteasa. También se han comunicado anormalidades metabólicas, incluyendo hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina e hiperglucemia, al administrar un régimen que incluye algún inhibidor de la proteasa.
Se han comunicado casos nuevos de diabetes mellitus, hiperglicemia o exacerbación de la diabetes mellitus existente, en pacientes que reciben terapia antirretroviral con inhibidores de la proteasa (véase Advertencias y Precauciones).
Han surgido comunicaciones de aumentos en las concentraciones de creatina-fosfocinasa, mialgia, miositis y, en raras ocasiones, rabdomiolisis, al administrar inhibidores de la proteasa, más específicamente en asociación con análogos de nucleósido.
Se han producido comunicaciones de aumentos en el sangrado espontáneo en pacientes hemofílicos que recibieron terapia antirretroviral con inhibidores de la proteasa (véase Advertencias y Precauciones).
En general, las anormalidades de laboratorio clínicamente significativas que podrían esperarse que se relacionen potencialmente con el tratamiento con TELZIR consisten en aumentos en las concentraciones de aminotransferasas, lipasas, así como hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia.
Pacientes pediátricos: el perfil de seguridad de TELZIR con ritonavir en pacientes pediátricos se basa en los datos de seguridad integrada de dos estudios (APV29005 [Datos de semana 24] y APV20003 [datos finales. Semana 168]) en los que 158 sujetos infectados con VIH de entre 2 y 18 años que recibieron TELZIR con ritonavir e inhibidores de la transcriptasa reversa nucleosidica como terapia de base, y datos de seguridad de un tercer estudio (APV 20002 [Datos de semana 24]) en el cual 59 sujetos infectados por VIH-1 con edades entre 4 semanas a <2 años, que recibieron TELZIR con ritonavir e inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa como terapia de base (de ellos, 5 recibieron sólo dosis únicas de TELZIR con o sin ritonavir) (ver Estudios Clínicos). El perfil de seguridad de TELZIR sin dosis bajas de ritonavir en niños se basa en un estudio de cohortes de 20 pacientes de 2 a 6 años de edad del estudio APV29005. Datos de la semana 48 de los estudios APV29005 y APV20002 no revelaron nuevos asuntos de seguridad. El perfil general de seguridad de TELZIR con o sin ritonavir en pacientes pediátricos fue comparable al observado en estudios clínicos con adultos. El vómito se presentó más frecuentemente entre los pacientes pediátricos, particularmente en aquellos que recibieron TELZIR sólo. En la mayor parte fue leve, aunque el vómito llevó a la descontinuación de fosamprenavir en un pequeño número de pacientes.
Sobredosis
No se conoce antídoto para el TELZIR. Se desconoce si la diálisis peritoneal o la hemodiálisis pueden remover el amprenavir. De ocurrir sobredosis, se debe vigilar al paciente por evidencia de toxicidad (Vea Efectos indeseables) y aplicar el tratamiento de apoyo estándar si fuera necesario.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Inhibidor de la proteasa
El fosamprenavir es la pro-droga del amprenavir. Es la sal monocálcica del éster de fosfato del amprenavir y es hidrolizada en fosfato inorgánico y en metabolito activo amprenavir a medida que se absorbe en el epitelio intestinal. Amprenavir es un inhibidor competitivo de la proteasas del VIH no péptido. Interfiere con la capacidad de la proteasas viral para romper las poliproteínas precursoras necesarias para la replicación viral. Se ha demostrado que el fosamprenavir tiene poca o ninguna actividad antiviral o propiedades de inhibición enzimática in vitro. Cualquier inhibición observada con fosamprenavir en estos estudios se considera debida a cantidades residuales de amprenavir.
Mecanismo de acción
El fosamprenavir requiere de metabolismo in vivo para generar la estructura activa, el amprenavir. En ausencia de metabolismo in vivo, fosamprenavir tiene una actividad despreciable en los ensayos enzimáticos y antivirales in vitro, por lo que tales ensayos se realizan usando amprenavir. El amprenavir es un inhibidor competitivo de la proteasas del VIH. Bloquea la capacidad de la proteasa viral para romper las poliproteínas precursoras necesarias para la replicación viral.
El amprenavir es un inhibidor potente y selectivo de la replicación in vitro del VIH-1 y VIH-2. En ambientes experimentales aislados, se demostró sinergismo in vitro en combinación con los análogos de los nucleósidos incluyendo la didanosina, zidovudina, abacavir y el inhibidor de proteasas, saquinavir. Se ha demostrado su efecto aditivo in vitro en combinación con indinavir, ritonavir y nelfinavir.
La coadministración de ritonavir con TELZIR (a dosis de 700/100 mg, administrados dos veces al día, ó 1400/200 mg, administrados una vez al día, de TELZIR/ritonavir) aumenta el ABC plasmático de amprenavir en aproximadamente el doble y la C,ss plasmática de 4 a 6 veces, comparada con los valores obtenidos al administrar TELZIR (a una dosis de 1400 mg administrados dos veces al día) como monofármaco.
Resistencia in vitro
Los experimentos en serie han demostrado que la mutación de la proteasas I50V es la clave en el desarrollo de la resistencia al amprenavir in vitro, con la triple variante, I50V+M46I/L+I47V, siendo la que produce un aumento de más de 10 veces en la CI50 del amprenavir. Este perfil de resistencia con triple mutación no se ha observado en otros inhibidores de proteasas ya sea en estudios in vitro o en el entorno clínico. Las variantes in vitro resistentes al amprenavir permanecen sensibles al saquinavir, indinavir y nelfinavir, pero mostraron una reducción en la sensibilidad de tres a cinco veces al ritonavir.
La triple mutación, I50V+M46I/L+I47V, fue inestable durante el paso in vitro en presencia de saquinavir, con pérdida de la mutación I47V, y el desarrollo de resistencia al saquinavir produjo una re-sensibilización al amprenavir.
El paso de la triple mutación en indinavir, nelfinavir o ritonavir, produjo la selección de mutaciones adicionales de las proteasas, conducente a resistencia dual. La mutación I84V, observada transitoriamente in vitro ha sido seleccionada raras veces durante la terapia con amprenavir. Datos adicionales recientes de experimentos con pasajes in vitro también identificaron la selección de las mutaciones de las proteasas I54M y V32I+I47V por el amprenavir.
Resistencia in vivo: adultos sin experiencia con inhibidores de proteasas
El perfil de resistencia visto con amprenavir en la práctica clínica es diferente al observado con otros inhibidores de proteasas. Consistente con los primeros experimentos in vitro, el desarrollo de resistencia al amprenavir durante la terapia, en muchos casos se asocia con la mutación I50V. Sin embargo, se ha observado que los tres mecanismos alternativos observados durante los experimentos de paso in vitro también producen el desarrollo de resistencia durante el uso de amprenavir en la clínica. El desarrollo de resistencia al amprenavir durante la terapia puede incluir las mutaciones I50V ó I54L/M ó V32I+I47V ó, raras veces, I84V. Cada uno de los cuatro patrones genéticos puede ir acompañado de mutaciones secundarias adicionales, en particular M46I/L, y
produce virus con reducción en la sensibilidad al amprenavir, se retiene alguna resistencia cruzada al ritonavir, y sensibilidad al indinavir, nelfinavir y saquinavir.
La siguiente tabla resume las mutaciones asociadas con el desarrollo de sensibilidad fenotípica reducida al amprenavir en sujetos tratados con amprenavir.
Mutaciones de las proteasas adquiridas con terapias que contienen amprenavir que se ha demostrado producen una reducción en la sensibilidad fenotípica al amprenavir:
I50V ó I54L/M ó I84V ó V32I con I47V
En sujetos sin experiencia con tratamiento, se observaron diferencias significativas con respecto al surgimiento de resistencia tanto al componente IP como al INTR de los regímenes en estudio entre los sujetos que recibieron la combinación TELZIR/ritonavir y aquellos que recibieron TELZIR sin ritonavir así como aquellos que recibieron nelfinavir. No hubo evidencia (0%) de selección por TELZIR/ritonavir de mutaciones primarias o secundarias de las proteasas asociadas con el desarrollo de resistencia al amprenavir o ritonavir en el estudio APV30002 con sujetos que no habían recibido tratamiento previo con antirretrovirales durante 48 semanas.
En contraste, la proporción de sujetos tratados con nelfinavir de la población virológica en el APV30002 que adquirieron las mutaciones primarias de la proteasa D30N y / ó L90M, asociadas con la resistencia al nelfinavir, fue 31% (17/54). Hubo una diferencia significativa entre los grupos de tratamiento con relación a la selección de mutaciones primarias o secundarias de la proteasa (p< 0,001).
La resistencia INTR emergente con el tratamiento fue significativamente menos frecuente en los sujetos tratados con TELZIR/ritonavir (4/32, 13%) comparados con los sujetos tratados con nelfinavir (31/54, 57%) (p<0,001).
La incidencia de mutaciones en las proteasas (mutaciones PRO) que surgen con el tratamiento asociadas con la resistencia al amprenavir fue significativamente menor en sujetos que recibieron TELZIR/ritonavir una vez al día (0%) comparados con TELZIR dos veces al día sin ritonavir (17%).
El surgimiento de resistencia a INTR con el tratamiento también fue marcadamente menos frecuente en los sujetos tratados con TELZIR/ritonavir comparados con TELZIR solo (4/32 (13%) contra 16/29 (55%)).
Aunque la selección de mutaciones en las proteasas no se ha observado en sujetos en el estudio APV30002 sin experiencia con TAR, que recibieron TELZIR reforzado con dosis bajas de ritonavir durante 48 semanas, en el caso que el fosamprenavir produzca la selección de mutaciones, sería de anticipar que las mutaciones seleccionadas sean consistentes con las seleccionadas con el amprenavir, principalmente I50V ó I54L/M ó V32I+/-I47V ó I84V.
En el estudio APV30001 en sujetos que no habían recibido previamente terapia antirretroviral, se han observado las siguientes mutaciones con TELZIR administrado sin refuerzo con dosis bajas de ritonavir: I54L/M, V32I+I47V y M46I.
Es poco probable que la resistencia cruzada entre amprenavir y los inhibidores de la transcriptasa reversa ocurra porque los blancos enzimáticos son diferentes.
No se recomienda TELZIR para uso como monoterapia, por la rápida aparición de virus resistentes.
Pacientes pediátricos Los estudios con pacientes pediátricos APV20002 y APV29005 enrolaron 163 sujetos. 34 sujetos habían confirmado falla virológica hasta la semana 48; se obtuvieron datos virales pareados para determinar la resistencia emergente al tratamiento en 22/34 sujetos. Se seleccionaron virus en 9/22 sujetos con falla virológica confirmada quienes habían sido pareados por información de reducción emergente de la susceptibilidad al tratamiento farmacológico. 6 de esos 9 recibieron TELZIR/ritonavir, y cinco ya habían recibido tratamiento, mientras que 3/9 no habían recibido previamente terapia antirretrovíral y recibieron TELZIR sin ritonavir. La susceptibilidad reducida al amprenavir se seleccionó en virus de 5/9 sujetos mientras que 6/9 adquirieron la susceptibilidad reducida por INTR (inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa - NRTIs por sus siglas en Inglés). Las mayores mutaciones asociadas a la resistencia a la proteasa emergieron en virus de cuatro sujetos en la falla virológica inicial.
Propiedades farmacocinéticas
Luego de la administración oral, fosamprenavir se hidroliza rápida y casi completamente a amprenavir y fosfato inorgánico antes de entrar a la circulación sistémica. La conversión de fosamprenavir a amprenavir pareciera ocurrir principalmente en el epitelio intestinal.
El ritonavir inhibe el metabolismo del amprenavir, a través de la inhibición de la CYP3A4, produciendo un aumento en las concentraciones plasmáticas de amprenavir.
Después de coadministrar TELZIR y ritonavir, se evaluaron las propiedades farmacocinéticas del amprenavir en sujetos adultos sanos y en pacientes infectados por el VIH, y no se observaron diferencias sustanciales entre estos dos grupos.
Para mejorar el sabor y ayudar el cumplimiento del tratamiento, se recomienda que la administración TELZIR suspensión oral se haga con alimentos en niños y adolescentes. Las dosis recomendadas de este grupo se basó en estudios pediátricos donde se administró TELZIR suspensión oral con alimentos, y por lo tanto, se tomaron en cuenta las observaciones del efecto de los alimentos (ver Dosis y Administración).
Absorción
Luego de la administración de múltiples dosis orales de 1400 mg de TELZIR dos veces al día, el amprenavir fue rápidamente absorbido con una media geométrica (IC 95%) de la concentración (Cmáx) plasmática máxima en estado estacionario de amprenavir de 4,82 (4,06-5,72) microgramos/mL ocurrió aproximadamente 1,3 (0,8-4,0) horas después de la dosis (tmáx). La media geométrica de la concentración plasmática en estado estacionario más baja (Cmín) de amprenavir fue 0,35 (0,27-0,46) microgramos/mL y el ABC sobre el intervalo posológico fue 16,6 (13,8-19,6) h * microgramos/mL).
Las formulaciones TELZIR en comprimidos y en suspensión oral, administradas en ayunas, proporcionaron valores equivalentes de ABC plasmático de amprenavir y, asimismo, la
formulación TELZIR en suspensión oral proporcionó una Cmáx plasmática de amprenavir 14% superior a la proporcionada por la formulación oral en comprimidos. La biodisponibilidad absoluta de fosamprenavir en humanos aún no ha sido establecida.
La administración de la formulación oral de TELZIR en comprimidos (1400 mg) con una comida rica en grasas no alteró la farmacocinética plasmática de amprenavir comparada con la administración de esta formulación en estado de ayuno. Los comprimidos de TELZIR se pueden tomar con o sin alimentos. Distribución
El volumen de distribución aparente de amprenavir luego de la administración de TELZIR es aproximadamente 430 litros (6 L/kg asumiendo un peso corporal de 70 Kg), lo que sugiere un gran volumen de distribución, con la penetración de amprenavir libremente a los tejidos más allá de la circulación sistémica.
El amprenavir tiene un grado de fijación a proteínas plasmáticas de un 90%, aproximadamente. Se fija a la glucoproteína ácida alfa1 (GAA) y la albúmina, pero es más afín a la GAA.
Metabolismo
Luego de la administración oral, fosamprenavir se hidroliza rápida y casi completamente a amprenavir y fosfato inorgánico en la medida que se absorbe a través del epitelio intestinal. El amprenavir se metaboliza principalmente en el hígado con menos de un 1% que se excreta inalterado en la orina. La ruta principal de metabolismo es a través de la enzima del citocromo P450 CYP3A4. Por lo tanto, los fármacos que son inductores, inhibidores o sustratos de la CYP3A4 deben usarse con precaución cuando se administran concomitantemente con TELZIR (vea Contraindicaciones e Interacciones)
Eliminación
Luego de la administración de TELZIR, la vida media del amprenavir es 7,7 horas. La principal ruta de eliminación del amprenavir es a través del metabolismo hepático con menos de 3% que se excreta inalterado en la orina. Los metabolitos representan aproximadamente 14% de la dosis de amprenavir administrada presente en la orina, y aproximadamente 75% en las heces.
Niños
La farmacocinética de amprenavir posterior a la administración de suspensión oral y comprimidos de fosamprenavir, con o sin ritonavir, fue caracterizada en un modelo farmacocinético de población incluyendo 212 sujetos pediátricos infectados con VIH enrolados en tres estudios. Se administró Fosamprenavir sin ritonavir a razón de 30 a 40 mg/kg dos veces al día a niños de 2 a 5 años. Se administró Fosamprenavir con ritonavir a razón de 30 mg/kg de fosamprenavir mas 6 mg/kg de ritonavir una vez al día a niños de 2 a 18 años de edad, y como fosamprenavir de 18 a 60 mg/kg más ritonavir 3 a 10 mg/kg a niños de 2 meses a 18 años; el peso corporal basal fluctuó de 3,2 a 103 kg. La depuración aparente de amprenavir disminuyó con el aumento de peso y edad. La depuración aparente ajustada al peso, fue mayor en niños menores de 4 años, sugiriendo que los niños más jóvenes requieren dosis más altas mg/kg de fosamprenavir. Basados en el modelo, los regímenes de dosis recomendados para pacientes pediátricos se predice que mantendrán una exposición plasmática de amprenavir similar a la de los estudios.
El promedio geométrico (95% de intervalo de confianza) de los parámetros farmacocinéticos de amprenavir en estado de equilibrio por esquema de dosificación recomendada y grupo etario en esta población se presentan en las siguientes tablas: Tabla 2: Parámetros farmacocinéticos en estado estacionario para amprenavir en pacientes pediátricos que recibieron TELZIR con ritonavir dos veces al día
Edad Dosis
(dos veces al día) Cmax ABC12 Cmin
N (μg/mL) n (μghr/mL) n (μg/mL) 4 semanas a < 2 años TELZIR
45 mg/kg mas ritonavir 7 mg/kg
13 6,18 (3,93-9,74)
13 28,6 (17,0-48.1)
30 2,07 (1,60-2,68)
ritonavir 3 mg/kg
ritonavir 3 mg/kg
11 9,80 (6,51-14,7)
11 59,7 (37,1-96,2)
15 3,36 (2,44-4,63)
ritonavir 3 mg/kg
12 6,40 (5,02-8,15)
12 48,4 (38,1-61,4)
23 2,42 (1,90-3,07)
ritonavir 100 mg
13 4,93 (3,83-6,34)
13 35,3 (28,2-44,1)
40 2,01 (1,74-2,32)
a La dosis recomendada para 2 a 3 años se basó en el análisis farmacocinético de la población. Tabla 3: Parámetros farmacocinéticos en pacientes pediátricos que recibieron TELZIR
30 mg/kg dos veces al día
Parámetro
ABC(0-12) 9 22,3
(0,406 – 0,750)
Pacientes de edad avanzada La farmacocinética del fosamprenavir no ha sido estudiada en pacientes mayores de 65 años de edad. Al tratar a los pacientes ancianos, se debe tomar en consideración el potencial de disfunción hepática, renal o cardiaca, enfermedades concomitantes u otras terapias farmacológicas. Insuficiencia renal No se han realizado estudios específicos en pacientes con insuficiencia renal. Menos de un 1% de la dosis terapéutica de amprenavir se excreta inalterada en la orina. El impacto de la
insuficiencia renal en la eliminación del amprenavir debe ser mínimo por lo tanto, no se consideran necesarios los ajustes a la dosis de TELZIR. Insuficiencia hepática En el ser humano, el fosamprenavir se convierte en amprenavir. La principal ruta metabólica y de excreción del amprenavir es la hepática. La farmacocinética plasmática de amprenavir se evaluó en un estudio de dosis repetidas en sujetos adultos infectados con VIH-1 con insuficiencia hepática recibiendo TELZIR con ritonavir comparando con sujetos control con función hepática normal.
Para sujetos con insuficiencia hepática leve (calificación Child-Pugh de 5-6), se recomienda un régimen de dosificación de 700 mg de TELZIR dos veces al día con dosificación reducida en frecuencia de ritonavir 100 mg una vez al día (ver Dosis y Administración), basados en valores plasmáticos de amprenavir ligeramente mayores Cmax (17%), valores plasmáticos ABC(0-) de amprenavir ligeramente mayores (22 %), y valores C similares comparados con sujetos con funcionamiento hepático normal recibiendo el régimen estándar de TELZIR/ritonavir 700 mg/100 mg dos veces al día.
Para sujetos con insuficiencia hepática moderada (calificación Child-Pugh de 7-9), se recomienda un régimen de dosificación de TELZIR 450 mg dos veces al día con una frecuencia reducida de ritonavir 100 mg una vez al día (ver Dosis y Administración). Aunque una dosis de TELZIR 450 mg dos veces al día más ritonavir 100 mg una vez al día se prevé logre niveles plasmáticos totales C de amprenavir 35 % más bajos, se obtendrán valores plasmáticos C de amprenavir libre aproximadamente 67 % más altos, que aquellos observados en sujetos con función hepática normal recibiendo el régimen estándar de TELZIR con ritonavir 700 mg/100 mg dos veces al día.
Para sujetos con insuficiencia hepática moderada, el régimen de TELZIR 700 mg una vez al día más ritonavir 100 mg una vez al día logra niveles plasmáticos Cpromedio de amprenavir 24 % más bajos, 65 % C, más bajos y aproximadamente 42 % más bajos de la fracción no ligada C, comparado con sujetos con funcionamiento hepático normal recibiendo el régimen estándar de TELZIR/ritonavir 700 mg /100 mg dos veces al día. Así, un régimen de TELZIR comprimidos en sujetos con insuficiencia hepática moderada no podrían lograr una farmacocinética plasmática de amprenavir comparable al régimen de TELZIR/ritonavir 700 mg/100 mg dos veces al día en sujetos con función hepática normal. Por lo que se debe usar TELZIR suspensión oral para el tratamiento de este grupo poblacional.
En sujetos con insuficiencia hepática grave (puntuación de 10-13 en la escala de Child-Pugh), la administración de una dosis reducida de 300 mg de TELZIR dos veces al día con una frecuencia posológica reducida de 100 mg de ritonavir una vez al día, produjo un decremento de 19% en la Cmax plasmática de amprenavir, un decremento de 23% en el ABC(0-,) y un decremento de 38% en los valores C, pero se alcanzaron valores C de amprenavir libre en el plasma similares a los alcanzados en sujetos con una función hepática normal que recibían el régimen posológico estándar de 700 mg / 100 mg de TELZIR con ritonavir administrados dos veces al día. A pesar de la reducción en la frecuencia posológica de ritonavir, los sujetos con insuficiencia hepática grave experimentaron un incremento de 64% en la Cmax de ritonavir, un incremento de 40% en la CAVG (por sus siglas en Inglés, average steady-state concentration) de ritonavir y un incremento de 38% en la C de ritonavir, en comparación con los valores alcanzados en sujetos
con una función hepática normal que recibían el régimen posológico estándar de 700 mg / 100 mg de TELZIR con ritonavir administrados dos veces al día. Alternativamente, para sujetos adultos con insuficiencia hepática grave (puntuación Child-Pugh de 10-15): debe usarse TELZIR con precaución y recibir una dosis reducida de 350 mg dos veces al día sin ritonavir. TELZIR suspensión oral debe usarse para alcanzar dosis reducidas en pacientes con insuficiencia hepática grave.
Embarazo
La farmacocinética de amprenavir (APV) se estudió en mujeres embarazadas que recibieron FPV/RTV 700/100 mg dos veces al día durante el segundo trimestre (n=6), en el tercer trimestre (n=9) y en el puerperio. La exposición a APV fue 25%-35% menor durante el embarazo. Los valores de la media geométrica de APV (CI 95%) y Ctau fueron 1,31 (0,97; 1,77); 1,34 (0,95; 1,89) y 2,03 (1,46; 2,83) µg/mL en el segundo trimestre, tercer trimestre y puerperio, respectivamente, y estuvieron dentro del intervalo de los valores en pacientes no embarazadas con varios regímenes con FPV/RTV. Se ha observado transferencia placentaria baja a moderada según el cociente de la media geométrica de cuadrados mínimos (CI 95%) entre las concentraciones en el cordón umbilical y el plasma periférico materno de 0,27 (0,24; 0,30).
ESTUDIOS CLÍNICOS:
El APV30001 fue un estudio aleatorio abierto para comparar el tratamiento con TELZIR contra nelfinavir en 249 pacientes 17 años de edad. Ambas ramas de tratamiento también recibieron abacavir y lamivudina.
El promedio plasmático del ARN del VIH-1 había disminuido en 3,13 y 3,37 log10 copias/mL al cabo de la semana 48 en las ramas de TELZIR y nelfinavir, respectivamente.
Con base en el cambio promediado en el tiempo desde la línea base en el ARN plasmático del VIH-1 (área bajo la curva promedio menos línea base [AAUCMB por sus siglas en inglés]), el análisis con el que este estudio obtuvo poder para examinar la no inferioridad, el tratamiento con TELZIR demostró que no es inferior al tratamiento con nelfinavir.
El número de sujetos que discontinuaron prematuramente por causa de fallo virológico fue significativamente mayor en la rama de nelfinavir (27%) del estudio comparado con el grupo tratado con TELZIR (14%).
La eficacia y seguridad de la formulación de TELZIR también está respaldada por los datos de dos estudios en que se coadministró TELZIR con ritonavir.
En pacientes sin experiencia con antirretrovirales, TELZIR administrado una vez al día en combinación con dosis bajas de ritonavir como parte de un régimen que incluyó abacavir y lamivudina (dos veces al día) demostró una eficacia comparable con el nelfinavir dos veces al día en combinación con abacavir/lamivudina al cabo de 48 semanas. En el análisis ITT (Rebote o Discontinuación = Fallo (RD=F)), 69% de los sujetos que recibieron TELZIR/ritonavir tuvieron ARN del VIH-1 plasmático por debajo de 400 copias/mL al cabo de la semana 48, (95% en el análisis según protocolo) comparado con 68% (91% en el análisis según protocolo) en la rama de nelfinavir. La gran mayoría de los sujetos que presentaron reducciones en la carga viral a < 400 copias/mL también mostraron reducciones a < 50 copias/mL, 55% en el grupo tratado con
TELZIR/ritonavir frente a 53% en el grupo tratado con nelfinavir. En todos los análisis, es posible considerar al régimen de TELZIR/ritonavir como no inferior al nelfinavir, basado en el criterio de valoración a la semana 48 de ARN del VIJ-1 inferior a 400 copias/mL. El número de sujetos que interrumpieron el tratamiento en forma prematura debido al fracaso virológico, fue significativamente mayor en el grupo tratado con nelfinavir (15%) que en el grupo tratado con TELZIR/ritonavir (4%). En los pacientes que fallaron en el último grupo no hubo evidencia de selección de ninguna de las mutaciones primarias o secundarias de resistencia de la proteasas, incluyendo las asociadas con el desarrollo de resistencia al amprenavir o ritonavir. Esto contrastó con una alta incidencia (56 %) de desarrollo de mutaciones primarias o secundarias en la proteasas en la rama de nelfinavir.
La frecuencia de adquisición de mutaciones asociadas con resistencia al INTR (abacavir, lamivudina) administrado concomitantemente fue raramente baja en los sujetos tratados con TELZIR/ritonavir y significativamente más frecuente en los sujetos tratados con nelfinavir (4/32 (13%) y 31/54 (57%) respectivamente (p<0,001)).
La ausencia de desarrollo de resistencia y cualquier resistencia cruzada a otros IPs indica que el fallo de los regímenes que contienen TELZIR/ritonavir no impacta la sensibilidad o respuesta a los regímenes posteriores que contengan inhibidores de la proteasa.
En pacientes experimentados con inhibidores de proteasas al darles TELZIR en combinación con dosis bajas de ritonavir una vez al día (1400 mg/200 mg) o dos veces al día (700 mg/100 mg) mostró una eficacia equivalente durante las 24 semanas comparada con la dosis fija de la combinación de lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg dos veces al día). Cada grupo de tratamiento también recibió dos inhibidores activos de la transcriptasa reversa. Todos los pacientes en este estudio tenían un fracaso de tratamiento con un régimen previo de inhibidores de proteasas.
Cada grupo de tratamiento demostró supresión viral medida por el área bajo la curva promedio menos la línea de base (AAUCMB) para la carga viral del ARN del VIH-1 en plasma durante el periodo de estudio de 24 semanas. Ambos regímenes de TELZIR /ritonavir no fueron inferiores al régimen con lopinavir/ritonavir con base en las respuestas del AAUCMB, los valores medios (log10 copias/mL) fueron -1,48 para fosamprenavir/ritonavir una vez al día, -1,50 para TELZIR/ritonavir dos veces al día y -1,66 para lopinavir/ritonavir.
Pacientes pediátricos y adolescentes
Se ha evaluado la seguridad, el perfil farmacocinético y la respuesta virológica de TELZIR en pacientes pediátricos de 4 semanas a 18 años de edad. El uso de TELZIR en este grupo poblacional está soportado por la evidencia de estudios bien controlados de TELZIR en adultos, con datos adicionales de dos estudios pivotales abiertos de TELZIR en pacientes pediátricos y soportados por datos de seguridad de un tercer estudio. No hay datos disponibles para pacientes pediátricos menores de 4 semanas de edad. Los dos estudios pivotales, APV29005 (TELZIR con o sin ritonavir) y APV20002 (TELZIR con ritonavir), evaluaron esquemas de administración de dos veces al día en combinación con otros agentes antirretrovirales. El tercer estudio, APV20003, evaluó dosis de TELZIR con ritonavir una vez al día y proveyó información de seguridad adicional. Se determinaron dosis y formulaciones (TELZIR comprimidos o suspensión oral, ritonavir cápsulas o solución oral) por peso y edad de los pacientes.
De los 109 pacientes en el estudio APV29005, 20 que no habían recibido inhib