La constitución de la pared celular de M. tuberculosis es una de las más complejas entre los microorganismos conocidos. Es dos veces más gruesa y fuerte que la de los gérmenes Gram negativos y constituye una verdadera coraza lipídica, difícilmente penetrable, que otorga a la micobacteria su típica resistencia a la acción del alcohol y los ácidos (15). Los principales componentes de dicha pared son peptidoglicanos y ácidos micólicos, unidos entre sí por medio de enlaces covalentes, D-arabino-D-galactán. Además, posee un alto contenido de glicolípidos, en particular a-a´-trehalosa dimicolato (TDM) y a-a´-trehalosa monomicolato (TMM). La organización de estos componentes ácidos en la pared celular bacteriana determina ciertas características de permeabilidad limitada, de manera que la mayoría de agentes antimicrobianos son incapaces de atravesar la pared. Por otro lado, esta fuerte coraza, en muchos sentidos es similar a la cápsula de las esporas, protege a la micobacteria de las fluctuaciones ambientales y le permite subsistir por tiempo prolongado en los tejidos.

La pared es tan importante para la viabilidad de la bacteria, que la isoniacida, uno de los agentes antituberculosos más efectivos, actúa inhibiendo la síntesis de ácidos micólicos, evento que conduce a la desintegración de esta estructura.

La patogenia de una persona inmunocompetente no expuesta no expuesta previamente depende del desarrollo de la inmunidad antimicobacterina mediada por células que confiere resistencia las bacterias y también da lugar al desarrollo de hipersensibilidad frente alos antigenos micobacterianos. Las manifestaciones patológicas de la tuberculosis como granulomas caseificantes y cavitación, son consecuencia de la hipersensibilidad que se desarrolla juntamente con la respuesta inmunitaria protectora del anfitrión. Dado que las células efectoras que median la protección inmunitaria también median también median la hipersensibilidad y la destrucción tisular, la aparición de hipersensibilidad también es señal de la adquisición de inmunidad al organismo.

Los macrófagos son las principales células infectadas por M. Tuberculosis. Precozmente e la infección, los bacilos tuberculosos se replican esencialmente sin control, mientras mas trade durante la infección la respuesta celular estimula a los macrófagos a contener la proliferacion de las bacterias

La M. tuberculosis entra en los macrofagos por endocitosis mediada por varios receptores del macrófago: los receptores de manosa se unen al lipoarabinomanano, un glucolipido de la pared celular bacteriana, y los receptores del complemento se unen a las micobacterias opsonizadas.

Una vez dentro del macrófago, los organismos del M. tuberculosis se replican en el fagosoma al boquear la unión del fagosoma con el lisosoma. M. tuberculosis bloquea la formación del fagolisosoma mediante la inhibición de las señales del Ca y el reclutamiento y el ensamblaje de las proteínas que median la fusión fagosoma- lisosoma. Por tanto durante el estadio más precoz de la tuberculosis primaria en el individuo no sensibilizado, las bacterias proliferan en los macrófagos y espacios aéreos alveolares dando lugar a bacteriemia y siembra en múltiples localizaciones. A pesar de la bacteriemia la mayoría de las personas en este estadio son asintomáticas o tiene una enfermedad leve de tipo gripal.

La composición genética del anfitrión puede influir en la evolución de la enfermedad. En algunas personas con polimorfismo del gen NRAMP1, la enfermedad puede progresar debido a la ausencia de una respuesta inmunitaria eficaz. NRAMP1 es una proteína transmenbrana que se encuentra en los lisosomas y endosomas que bombean los catines divalentes fuera del lisosoma. MRAMP1 puede inhibir el crecimiento microbiano limitando la disponibilidad de iones que necesita la bacteria.

Aproximadamente 3 semanas después de la infección se organiza una respuesta de los linfocitos T- cooperadores 1 (TH1) que activan a los macrófagos para que se hagan bactericidas. La respuesta se inicia por los antígenos micobacterianos que entran en los ganglios linfáticos de drenaje y son presentados a los linfocitos T. la diferenciación de los linfocitos TH1 depende la IL12 que es producida por las células presentadoras de antígenos que sean encontrado con las micobacterias. M. tuberculosis producen varias moléculas que son ligadoras para TRL2, y la estimulación de TRL2 por estos ligandos promueve la producción de IL12 por las células dendríticas.

Las células TH1 maduras, tanto en los ligandos linfáticos como en el pulmón, producen IFN- ganma, este es el mediador critico que permite a los macrófagos contener la infección por M. tuberculosis. IFN-ganma estimula la formación del fagolisosoma en los macrófagos infectados, exponiendo las bacterias a un entorno acido inhóspito. El INF-ganma también estimula la formación del óxido nítrico sintasa inducible, que produce óxido nítrico capaz de destruir varios componentes micobacterianos , desde la pared celular hasta el ADN.

Además de estimular a los macrófagos para matar la micobacteria, la respuesta TH1 orquesta la formación de granulomas y necrosis caseosa. Los macrófagos activados por IFN-ganma se diferencian a histiocitos epiteloides, que organizan la respuesta granulomatosa, y pueden fusionarse para formar células gigantes. En muchas personas esta respuesta detiene antes de la destrucción tisular o enfermedad significativa. En otras personas la infección progresa debido a edad avanzada o inmunosupresión, y la respuesta inmunitaria en marcha da lugar a destrucción tisular debida a caseificación y cavitación. Los macrófagos activados también segregan TNF que promueve el reclutamiento de más monocitos. La importancia del TNF se subraya por el hecho de que los pacientes con artritis reumatoide que se tratan con un antagonista de TNF tienen un riesgo aumentado de tuberculosis.

Además de la respuesta TH1, las células T-NK que reconocen los antígenos lípidos micobacterianos unidos a CD1 en las células presentadores de antígenos, o los linfocitos T que expresan el receptor de células Tγδ, también producen interferón ganma. Sin embargo está claro que los linfocitos TH1 tiene un papel central en

este proceso, ya que los efectos en cualquiera de los pasos que generan una respuesta por TH1 dan lugar a una ausencia de resistencia y a progresión de la enfermedad

Mecanismos que inhiben la unión del fagosoma con el lisosoma

Por su capacidad de producir cantidades significativas de amoníaco, el bacilo tuberculoso puede evadir el ambiente tóxico dentro de la vacuola lisosomal, inhibiendo el fagolisosoma y disminuyendo la potencia de las enzimas intralisosomales a través de la alcalinización del medio. Dos enzimas que pertenecen al metabolismo del amoníaco, la ureasa micobacteriana y la glutamino-sintetasa, han sido asociadas a la interrupción de la fusión fagolisosomal y a la sobrevida micobacteriana

Otro mecanismo mediante el cual las micobacterias patógenas son capaces de inhibir la fusión de los fagosomas y lisosomas está asociado a la liberación bacteriana de derivados sulfatados a partir de una glicoproteína de su pared (trehalosa 2-sulfato), que detiene la maduración del lisosoma en el estadío de endosoma temprano.

La inmunidad adaptativa en tuberculosis

La respuesta a la infección por micobacterias es el ejemplo clásico de una respuesta inmunitaria mediada por células a un parásito intracelular facultativo. La respuesta celular en la TB es generada cuando los linfocitos T CD4+ reconocen antígenos de M. tuberculosis presentados por los macrfagos en el contexto de moléculas MHC II. Estos antígenos provienen del fagosoma, el cual constituye el hábitat preferido de la micobacteria al mismo tiempo que tienen fácil acceso a la vía de las moléculas MHC II, de manera que pueden ser acoplados y presentados a los linfocitos T CD4+. Como resultado de esto, los linfocitos TCD4+ son activados y empiezan a producir IFN-ganma, una citocina de gran importancia por su capacidad de incrementar la función microbicida de los macrofagos. Por otra parte, otra citocina, la IL-1 producida por macrofagos, promueve la producción de IL-2 y la expresión del receptor para IL-2 (IL-2R) con la subsecuente expansión clonal de los linfocitos T CD4+, así como también la IL-12 producida por macrofagos. La producción de IL-12 es inducida (después de la fagocitosis de M.tuberculosis), por los macrofagos y células dendríticas, las cuales inducen el desarrollo de una respuesta TH1 con producción de IFN-ganma

Patogenia

Desde el punto de vista patogénico existen tres tipos de infección (1; 2 y 3 en la Fig. 16.3), y tres de enfermedad tuberculosa (a,b y c en la Fig. 16.3). Observemos la historia natural de la enfermedad:

Tomemos como modelo la infección por vía aérea que es la más efectiva y frecuente; no obstante, una vez que el bacilo penetra en el organismo por cualquier vía, siempre sucederá lo mismo: ocurrida la implantación por primera vez en el sitio de inoculación (generalmente en la base del pulmón derecho), comienza la multiplicación. Algunos bacilos permanecen allí y otros circulan hacia los ganglios linfáticos regionales, en este caso los ganglios peribronquiales; se produce un aumento del volumen del ganglio, así como el engrosamiento del vaso linfático que une a éste con el chancro de inoculación; estos tres elementos constituyen el complejo primario de Ranke, forma anatomopatológica de la primoinfección tuberculosa en su sitio de inoculación. Hay que señalar que el momento de la vida en que se produce esta primoinfección, depende del nivel de circulación bacilar que tenga el lugar en cuestión; así, en aquellos países con elevado nivel de circulación, ésta se producirá en las edades tempranas de la vida, mientras que en aquéllos con bajo nivel de circulación bacilar podrá llegar el individuo a la edad adulta y entonces sufrirla

La primera reacción del organismo frente a esta invasión es tratar al bacilo como un cuerpo extraño cualquiera; aparecen un exudado seroso y polimorfonucleares, a las 48 horas se añaden células epiteliales y monocitos, al final de la segunda semana ya existirán células gigantes y linfocitos en pequeñas cantidades rodeando a la población bacilar (?corona de linfocitos?) y a partir de entonces comienza la muerte celular en el tubérculo naciente, el que sufre un tipo de necrosis llamada de caseificación o caseosis. Durante el segundo mes los linfocitos aumentan. Ya aquí han existido cambios inmunológicos importantes que se describen más adelante, y se ha alcanzado así el llamado ?horizonte inmunológico?. Si las defensas son suficientes, comienza un proceso de fibrosis en el chancro de inoculación. Al cabo de un año ya es evidente la calcificación, la cual puede permanecer de por vida o reabsorberse con mucha lentitud (se ha visto la desaparición de un nódulo tuberculoso al cabo de 16 años de formado).

El bacilo deja al complejo primario y se disemina por todo el organismo, lo cual ocurre por tres vías diferentes:

a. linfática, por medio de los linfáticos regionales, conducto torácico y vena cava superior

b. hemática, por las venas pulmonares

c. por contigüidad, al afectarse las pleuras por abrirse un foco parenquimatoso subpleural o afectarse el pericardio a partir de una lesión parenquimatosa subyacente o de ganglios linfáticos mediastínicos.

Se producirá una verdadera bacilemia con implantación y reproducción en todos los órganos y la consiguiente formación de microtubérculos. La posibilidad de implantación parece depender en gran medida de la tensión parcial de O2 del órgano donde ocurrirá. Todo esto explica el desarrollo posterior de tuberculosis en las serosas, en la metáfisis de los huesos en la época de crecimiento, en los genitales, etcétera. El pulmón es el órgano que tiene la tensión más alta de O2, principalmente en los vértices y regiones dorsales. Esto explica que la forma de Tb más frecuente en clínica sea la que anida en las partes altas y posteriores de los pulmones. Durante el período descrito (complejo primario y diseminación) que ha durado de 3 a 8 semanas, el individuo ha permanecido asintomático o puede haber tenido alguna febrícula con discreto malestar general. En este momento el rumbo que toma el proceso dependerá de la relación que se establezca entre el huésped y el parásito. Si en esta relación el bacilo resulta dominante, continuará multiplicándose y la infección llegará a su horizonte clínico y el individuo se convertirá en un enfermo, en cuyo caso presentará una tuberculosis primaria de gran peligro potencial.

Por el contrario, puede ocurrir que a través del período anterior (3 a 8 semanas después de ocurrida la infección) se desarrolle la inmunidad (activación de los macrófagos con el fin de destruir o inactivar en su interior a los bacilos) y la hipersensibilidad tuberculínica (producción de granulomas en los focos de infección, así como reacción a la tuberculina cutánea positiva) y predominen sobre el microrganismo, por lo que la inmensa mayoría de los microtubérculos formados en toda la economía desaparecerán y quedarán parte de los bacilos vivos pero metabólicamente inactivos en las zonas más propicias para su posterior activación, como ocurre en los vértices pulmonares (nódulos de Simons) y en otras zonas bien oxigenadas del organismo. En estas circunstancias el individuo estará infectado, pero sin sufrir la enfermedad, mientras las defensas inmunes permanezcan efectivas, lo cual puede mantenerse toda la vida. El estado de infectado es frecuente en una población con alta circulación bacilar y se corresponde con el período de ?incubación? de otras enfermedades, ya que en la tuberculosis no existe el de portador.

La reactivación ocurre con mayor frecuencia en los primeros años (2 a 5) después de la primoinfección o en el momento en que disminuyen las defensas del huésped. No obstante, en la mayoría de las ocasiones pasa sin causa aparente y estos bacilos se activarán y se producirá una reinfección endógena, la que lleva al individuo a la enfermedad, a la forma posprimaria endógena.

Un individuo infectado puede ser reinfectado, pero ahora por el medio externo (reinfección exógena), y si la carga bacilar es muy grande, la exposición mantenida, o el bacilo muy virulento, puede la infección progresar y llegar al umbral clínico de enfermedad, en este caso la forma posprimaria exógena; ésta es la tercera variante o posibilidad de contraer la tuberculosis.

En la de reinfección cambia el proceso patogénico, ya que cuando un sujeto previamente infectado y en el que ha existido una respuesta inmunológica normal vuelve a ser infectado por el bacilo, ya sea de forma endógena o exógena, debido a la hipersensibilidad ya existente, se provoca un daño hístico importante con un proceso inflamatorio caracterizado, desde el inicio, por la formación de granulomas seguido de necrosis por caseificación, lo cual se debe en lo fundamental a la muerte de los macrófagos y a la liberación de enzimas que destruyen los tejidos. El reblandecimiento y la licuefacción de los focos de necrosis caseosa resultan menos favorables, ya que pueden provocar la aparición de una caverna pulmonar y ésta, además de brindarle magníficas condiciones de oxigenación al bacilo para su reproducción, puede, al drenar en los bronquios el material exudativo lleno de bacilos procedentes de su interior, provocar una diseminación transbronquial (broncógena) que llega, por aspiración, a zonas del pulmón antes sanas. Los esputos con bacilos tuberculosos virulentos alcanzan la boca procedentes de los bronquios y la tráquea, luego de atravesar la laringe y la faringe. Aunque estas estructuras son relativamente resistentes a la colonización local, los bacilos pueden colonizar ciertas zonas y producir una inflamación tuberculosa y ulceración, especialmente en la laringe y, algunas veces, en la faringe, mucosa bucal, lengua e incluso oído medio. A esto se llama extensión extrapulmonar directa. La respuesta hística característica, mediada por células (linfocitos y macrófagos) es lo que determina que la Tb sea clasificada como una enfermedad inmunológica.

Un paciente con tuberculosis pulmonar, la localización más frecuente de la enfermedad, a través de la tos, el estornudo y otros movimientos respiratorios similares, distribuye a su alrededor pequeñas gotas llamadas gotitas de Pflügge. Al ser expulsadas al exterior, las gotas grandes caen por acción gravitatoria, en tanto las más pequeñas permanecen mayor tiempo en el aire y son transportadas por las corrientes. Esto permite la evaporación del agua, lo que a su vez deja en suspensión los llamados núcleos de Wells. Estos núcleos contienen uno o más bacilos. Ellos pueden alcanzar a otro individuo, cuando son transportados por el aire inspirado a los alvéolos pulmonares.3. PATOGENIA DE LA TUBERCULOSIS - La patogenia (pathos: enfermedad) estudia la forma en que se produce una enfermedad.3.1 TUBERCULOSIS PIRMARIA O PRIMO-INFECCION - Cuando los bacilos incluidos en los núcleos de las gotitas de Pflügge superan los mecanismos de defensa bronco-pulmonares, llegan a los alvéolos del pulmón. Se depositan generalmente en los alvéolos de los lóbulos inferiores, en general en aquellos ubicados inmediatamente por debajo de la pleura.Esta invasión desencadena una reacción inespecífica, compuesta por leucocitospolimorfonucleares (fagocitos), líquido de edema y fibrina, es decir exudado. Por lo tanto el cambio observado en primer término luego de la llegada de los bacilos al alvéolo, es una lesión no específica de tipo exudativo. Esta lesión inicial tiene dos posibilidades evolutivas: la cicatrización o la progresión.

La progresión a su vez puede hacerse hacia la necrosis del tejido invadido, o, más comúnmente, a la formación de una lesión histológica que da nombre a la enfermedad: el granuloma tuberculoso: tubérculo. Este granuloma tiene a su vez dos posibilidades evolutivas: la cicatrización o la progresión.La cicatrización puede hacerse por formación de tejido fibroso (fibrosis) a la cual puede agregarse la calcificación, es decir el depósito a ese nivel de sales de calcio. Durante este primera etapa, la multiplicación de los bacilos tuberculosos se efectúa sin mayor interferencia de los mecanismos defensivos del organismo del huésped. Es así que desde el foco inicial sub-pleural son transportados por los vasos linfáticos pulmonares a los ganglios ubicados en el hilio pulmonar y el mediastino; estos ganglios se agrandan produciendo adenomegalias hiliares y mediastinales.El foco primario sub-pleural (llamado chancro de inoculación), los vasos linfáticos que conducen los bacilos y se inflaman (es decir se produce una linfangitis) y el agrandamiento de los ganglios regionales (adenitis hiliares y/o mediastinales) conforman el llamado complejo primario.Al alcanzar los ganglios regionales, los bacilos tuberculosos pueden irrumpir en la circulación sanguínea y de ahí distribuirse por todo el organismo. La diseminación sanguínea se conoce con el nombre de bacilemia. A través de esta diseminación los bacilos tuberculosos acceden a todo el organismo, aunque se implantan con mayor frecuencia en algunos órganos, en especial en los vértices pulmonares. En esta localización constituyen focos metastáticos conocidos como focos de Simon.Otros órganos comprometidos preferentemente son: cerebro y sus cubiertas de envoltura (meninges), riñones y huesos en crecimiento. Se sostiene que la tuberculosis extrapulmonar se origina en la implantación de los bacilos en la etapa de diseminación generalizada.3.2.1 - TUBERCULOSIS POST-PRIMARIA - Se define como aquella que se presenta dentro de los cinco primeros años siguientes a la primo-infección. Existen estudios epidemiológicos que han demostrado, dentro de ese lapso, un mayor riesgo de desarrollar una tuberculosis luego del primer contacto con el bacilo. A su vez durante el primer año se da el mayor porcentaje de casos, el cual desciende hasta el quinto año; la probabilidad de enfermar persiste, aunque en menor magnitud, el resto de la vida del sujeto primo-infectado.-3.2.2. - REINFECCION ENDOGENA - Este tipo de tuberculosis se desarrolla a expensas de la reactivación de un foco latente, formado muchos años atrás en el curso de una siembra ocurrida en la etapa de bacilemia de la tuberculosis primaria,3.2.3 - REINFECCION EXOGENA - La tuberculosis por reinfección exógena puede producirse en un sujeto previamente infectado, que al ser contagiado nuevamente por otro individuo, puede a su vez enfermar desarrollando una tuberculosis de tipo "adulto".El predominio de las distintas formas de tuberculosis de tipo "adulto" depende en gran medida de la prevalencia de fuentes de contagio. En las comunidades que presentan alta prevalencia de infección, los tipos más frecuentes son la tuberculosis post-primaria y la reinfección exógena. Por el contrario, en las comunidades con baja prevalencia, es más frecuente la tuberculosis por reactivación endógena.Las diferentes formas de tuberculosis de tipo "adulto" son indistinguibles desde el punto de vista clínico y radiológico. Es sólo a través de una cuidadosa investigación del contexto epidemiológico lo que posibilita plantear, con relativa certeza, la forma que presenta un determinado paciente. Actualmente los modernos estudios de biología molecular permiten distinguir si la cepa que causa la enfermedad es la misma que causó la primo-infección (infección endógena) o si proviene de un nuevo caso (infección exógena).