Fisiopatología de DMT2.

Diabetes en donde hay alteracion de un gen: Mody.Diabetes tipo 2: multiples genes involucrados + ambientales.

¿ Cuales son dos genes implicados en la diabetes tipo 2?CAPN 10, TCF7L2.

Fisiopatologia DMT2. Se distingue por dos características:- Resistencia a la insulina ( no puede accionar a nivel periférico)- Deficit de la secreción de insulina por daño a la celula b.

Lipotoxicidad: alteración de los ácidos grasos libres sobre la celula b.

Hablando de la resistencia a la insulina.Diversas condiciones por ejemplo un incremento en el peso, sedentarismo resistencia a la insulina por si mismo, por el grado de producción que se eleva para sensibilizar mas tejido graso. Mas insulina para sensibilizar al adipocito.

La insulina es por excelencia la hormona anabólica mas importante, lo que hace es si tengo un incremento en la glucosa lo que hace es meterla a la celula, primero la convierte glucolisis, lipogénesis, una vez que forma ácidos grasos libres los almacena.

Los pacientes que usan insulina suben de peso aproximadamente 4 kg.

Una vez que tengo tejido graso se hace resistente y necesito mas insulina la celula b, tiene varios procesos que hace que se hipertrofie, carga mas y crece la celula por mas necesidad de insulina.

Entonces….El hígado procesa la glucosa inicia glucogénesis, almacenamiento de glucógeno, si hay tanta glucosa y aminoácidos, no se convierten en glucosa pasan por vía de gluconeogénesis, resiste a la insulina, no se da cuenta de que esta llena de glucosa.

El intestino usa incretinas, para decirle a la insulina que hay mucha glucosa. Son mensajeros solamente.

La glucosa puede ir al páncreas y sube niveles de insulina para meter a células.

Cerebro implicado pero haciendo una regulación a sistema nervioso autónomo.

Se genera un estado de inflamación sistémico… por lo que:

TENER UN INCREMENTO EN EL PESO O CAMBIOS EN LA NUTRICION, AUMENTO DE ACIDOS GRASOS LIBRES, PROVOCA UNA HIPERTROFIA DE LA CELULA BETA Y UN INCREMENTO DE LA MISMA, ACELERANDO LA PRODUCCION DE INSULINA = RESISTENCIA A LA INSULINA.

CALCULO OMA: Glucosa x insulina entre 405. Es dato de Resistencia a la insulina cuando el resultado es igual o mayor de 2.5

Pacientes con sobrepeso tienen resistencia a la insulina en un 90%, y esto es algo fisiopatológico, la prediabetes son parámetros de glucosa, intolerancia y hba1c.Pero fisiopatológico es que tienen datos de resistencia osea acantosis.

Hay tanta glucosa que no se llevan a cabo vías normales saturándolas causando complicaciones.

Resumiendo:¿ Por que falla la celula b en DMT2? LIPOTOXICIDAD- acidos grasos.GLUCOTOXICIDAD- glucosa + resistencia a la insulina.AMILINA ( secretada jnto con la insulina, te dice que dejes de comer, disminuye la velocidad de aparición de una comida, disminuye el vaciamiento del estomago, inhibición de secrein digestiva).

Glucotoxicidad; Incremento de glucosa, + lipotoxicidad, acidos grasos libres = daño cel.+ Factores genéticos: CAPN 10, TCFL2.= Resistencia a la insulina.+ Edad.+Amlina, se secreta a la par de la insulina se pega a la celula como chicle imposibilitando la función normal de la celula b.

A nivel periférico.¿ En que consiste la sensibilidad de la insulina?En que la insulina vaya a la célula y libere GLUT 4, en células periféricas, musculo, adipocito, acido graso.

Cuando hay una resistencia a la insulina algo le pasa a la cascada, intervienen las caramidas que no son normales ahi, cuando hay resistencia a la insulina como no hay buena señalización, se acumulan serinas, diacilglicerol, ceramidas, esto habla de resistencia a la insulina.No hay función normal de mitocondria, se reduce la síntesis de ATP, y ya no se libera bien GLUT 4.

¿En que consiste la resistencia a la insulina?En que no hay endocitosis del glut 4.

Resumen de FP diabetes mellitus tipo 2:DMT2: daño en celula b( glucotoxicidad, lipotoxicicdad, amilina) y sus dos genes implicados: CAPN10, TCLF2, y resistencia a la insulina.

Complicaciones microvasculares DMT2: RERENE,RETINA. Retinopatia.RIÑON. Nefropatia.NEUROLOGICA. Neuropatia.El riesgo de complicaciones microvasculares va de la mano con el incremento en HbA1C, entre mas concentración mas afección. El primer órgano afectado es el ojo, y cuando tenemos retinopatía probablemente el paciente tenga nefropatía y neuropatía. Por lo que los tratamientos se deben vigilar con el incremento o descenso de HbA1C.

TRASPORTADORES DE GLUCOSA IMPORTANTES.

Isoformas Monosacáridos transportados

Localización Función

GLUT 1 Independiente de insulina.

Glucosa, galactosa

Endotelio, cél endoteliales, retina, eritrocitos, BHE, astrocito,

Ingreso basal de glucosa

GLUT 4 Dependiente de insulina.

Glucosa Tejidos sensibles a la insulina, musculo

Ingreso de glu estimulado por insulina

GLUT 6 Dependiente de insulina.

Glucosa Cerebro, bazo y leucos

Ingreso de glu estimulado por insulina

Glut 1, no necesita insulina, en diabetes se ve afectado el endotelio pero no el astrocito.Glut 4, dependiente de insulina el ingreso de glucosa a nivel celular.

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Enfermedades microvasculares DMT2. PROPIAS DE LA DIABETES, NO EXISTEN EN OTRA PATOLOGIA.

Daño a células endoteliales por acumulación de glucosa y GLUT 4 que mete toda la glucosa EN NENERE retinopatía, nefropatía, neuropatía. GLUT 4 funciona en endotelio. Hay daño en endotelio, hay HIPERGLUCEMIA en el interior de las células, destruyéndolas acumulándola proteínas:

1. Hiperglucemia intracelular: el musculo liso y la cel endoteliales.2. Función endotelial anormal.3. Acumulación protéica.

La VASOCONSTRICCIÓN va a incrementar la presión intracapilar, provocando una fuga de proteínas periférica acumulando colágeno alrededor de los vasos, haciéndolos fibroticos ocasionando una fibrosis intravascular de pequeños vasos.

SOLO LAS CELULAS ENDOTELIALES DESARROLLAN HIPERGLUCEMIA INTRACELULAR.

¿ Que es la memoria hiperglucemica, o metabolica?.

Se ha demostrado que los pacientes con manejo estricto inicial, tienen menor numero de complicaciones y disminución de gravedad de las mismas, la meta es que nuestro paciente no conozca las complicaciones nunca. El cuerpo recuerda que lo trataste mal o bien durante 10 años, si no tuvo buen control dentro de los 10 años tendrá complicaciones.

Enfermedades macrovasculares: Cardio, cerebro, vascular periférica.A diferencia de las microvasculares, si pueden venir aisladas.P.ej. La primera causa de muerte en México son: LOS INFARTOS.

Infarto: a paciente con y sin diabetes.EVC: a pacientes con y sin diabetes.Enfermedad vascular periférica: a pacientes con y sin diabetes.

Diabetes, enfermedad que no solo tiene un factor alterado, que aumenta la predisposición a estas enfermedades que va del 75-90%.

La diabetes por si sola marca un riesgo alto cardiovascular, se considera como si tuviera un infarto previo.

FR cardiovascular, hipertensión, dislipidemias, tabaquismo.

¿ Cual es la principal causa de muerte en pacientes con diabetes?Infarto.

HIPERGLUCEMIA ( MACROVASCULARES)La resistencia a la insulina hablando de las macrovasculares, en pacientes crónicos con complicaciones crónicas. La resistencia a la insulina es en el tejido adiposo, la insulina no puede entrar a almacenar los triglicéridos por que los acidos grasos son resistentes a ella, entonces estos estos acidos grasos libres como sobran se vana ir al hígado y en el hígado harán lipogenesis como normalmente lo harian, incrementando la HDL y LDL, pero sucede que hay mucho entonces la LDL pierde una enzima. Provocando dislipidemia de LDL pequeñas y densas.

¿ Cual es la dislipidemia mas característica en diabetes?LDL pequeñas y densas.

¿ Cual es la hiperlipemia mas frecuente en diabéticos?Hipertrigliceridemia.

¿ Cual es la dislipidemia mas común en mexico?Hipoalfa lipoproteinemia

RESISTENCIA A LA INSULINA ( MACROVASCULARES)Insulina normalmente tiene acción aterogenica y acciones antiaterogenicas.¿ Como puede hacer las dos?, depende de la via que se estimule.Sucede que cuando tenemos una resistencia a la insulina, la via intracelular que tiene un incremento en la aterogenesis se echa a andar.

Importante:

La RESISTENCIA A LA insulina incrementa la aterogenesis por la hiperglucemia.

Las plaquetas y los macrófagos tienen resistencia a la insulina y favoreciendo la TROMBOSIS.

Daño endotelial y daño en reparación.

Cuando se daña el endotelio, crea una via alterna ( ateromas, fumadores). Se construye los vasos alternos, entonces cuando tienen DMT2, no solo se daña, también hay un daño en la reparación endotelial. Pacientes con DMT2 hay metilgliosal que provocan un déficit en la formación del heterodimero que llama a células endoteliales de reparación.

Retina: proliferativa, es la única.

4 TEORIAS:

Via de los polioles. Incremento de sorbitol- fructosa (osmolito)- sube h20- genera daño a nivel de Sodio potasio atpasa ( maquinaria en reposo celular).

AGES: micro y macro Productos de glucosilacion avanzada. nivel intra y extra cel. Intracel: endotelio vascular, AGES se general por proteínas intracelulares que se glucosilan. Daño intracelular, perdida de pericitos, angioten 2, cel muler. Extra cel: glucosilan se pegan AGES aproteinas intersticiales vasculares, Colagena 1,4. Y proteínas plasmáticas como HbA1c y macrófagos. Trastorno de inmunidad, disminucion de defensas/anticuerpos, glucosa afecta a los macrófagos.

PCK: microvascular. mediador que existe secundario a liberación de diacilglicerol, proteína intramembranal, que desencadena una cascada intracelular. Se libera del diacilglicerol, es una división de los triglicéridos. Que es donde están los acidos grasos, esta liberación desencadena mediadores que a la larga causan anormalidades del flujo vascular, oclusión, inflamación de vasos, incremento de radicales libres.

Via de las hexosas. MACROVASCULARES Mucha glucosa ya no se va por la via normal, incrementa la via de las hexocinasas, generando otros metabolitos que actúan a nivel intranuclear, hacen que la celula astrociticas y cel mesangiales, endoteliales y vasos grandes, coronarias y carótidas, se alteren. Alteracion en expresión de genes y acumulo de proteoglicanos y proteínas. Vasos del corazón fibrosos por la via de las hexocinasas.

Sorbitol: microvascular.

4 vias alternas que se hechan a andar por que hay un incremento de glucosa pero hay una teoría que unifica a todas ellas.Glucosa- acidopiruvico depende de o2, si tengo 02, hago ciclo de Krebs, generando energía y a acadena respiratoria donde genero otro atpCuando tengo un incremento de esta via también incrementan otras vías alternas, tengo mucho estimulo encadena respiratoria, no puedo deshacerme de los ROS, radicales libres, mi celula no tiene suficiente amortiguador para deshacerse de ellos, que al parecer hechan a anadar las 4 vias por el incremento de glucosa.

Glucosa no se va por su via normal. Incrementa Radicales libres, que estimulan via de polioles, hexocinasas, CPK, AGES.

¿ Cuales son las cuatro vías?AGES, polioles, PCK, hexocinasas—unidas por via de proceso único por RADICALES LIBRES + GLUCOSA.

¿Hablando de fisiopatología de DMT1 cuales son los anticuerpos?

¿Tipo Lada uno de los 4 anticuerpos? LADA GAD 65

¿ DMT2?Resistencia a la insulina cel b, glucotoxicidad, lipotoxicidad y amilina.

Complicaciones agudas: DAÑO A NIVEL MICROVASCULAR Y RESISTENCIA A LA INSULINA.

Complicaciones crónicas: 4 vias.

Resistencia a la insulina ediposito, el acido graso que sobra hecha a andar también las cuatro vías de manera directa.