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Volumen I - Número 3/2004

Fisiopatología de la artrosis: del condrocito a la comunicación

intercelular

Arthros

DIRECTOR

A. Rodríguez de la SernaConsultor de Reumatología. Servicio de Reumatología

Hospital de la Santa Creu i Sant Pau Barcelona

COMITE EDITORIAL

Juan MajóJefe de Servicio de Cirugía Ortopédica y Traumatología.

Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona

Enric Caceres PalouJefe de Servicio de Cirugía Ortopédica y Traumatología.

Hospital del Mar. Barcelona

Luis MunueraJefe de Servicio de Cirugía Ortopédica y Traumatología.

Hospital La Paz. Madrid

Gabriel Herrero-Beaumont CuencaJefe de Servicio de Reumatología.Fundación Jiménez Díaz. Madrid

Federico Navarro SarabiaJefe de Servicio de Reumatología.

Hospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla

Pere Benito RuizJefe de Servicio de Reumatología.

Hospital del Mar. Barcelona

Francisco Blanco GarciaJefe Clínico de Reumatología.

Hospital Juan Canalejo. La Coruña

Isidro VillanuevaInvestigador Clínico. Universidad de Arizona.

Toucson. USA

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SumarioFisiopatología de la artrosis:

del condrocito a la comunicación intercelular

Editorial

Marcadores biológicos en la artrosis 5

Artículo de revisión

Fisiopatología de la artrosis: del condrocito a la comunicación intercelular 11

Bibliografía comentada

Análisis e intervención de la obesidad en adultos: un resumen de la evidencia por el Servicio de Medicina Preventiva americano Ann Intern Med 23

Efectividad de la terapia de ejercicios en pacientes con osteoartritis de cadera o rodilla. Una revisión sistemática de ensayos clínicos aleatorizados Arthritis Rheum 25

El ensayo de ciática Westeinde: un estudio aleatorizado y controlado sobre el reposo en cama y la fisioterapia en el tratamiento de la ciática J Neurosurg (Spine) 26

Tratamiento de la artrosis de rodilla de forma intermitente con condroitín sulfato por vía oral: estudio aleatorizado, doble ciego y multicéntrico contra placebo de 1 año de duración Osteoarthritis and Cartilage 28

El condroitín sulfato y otros sulfatos contenidos en los fármacos condroprotectores ejercen su efecto reponiendo una deficiencia de aminoácidos sulfurados Osteoarthritis and Cartilage 30

Incapacidad producida por la artrosis de las manos: ¿los pacientes sintomáticos con artrosis de las interfalángicas distales 2 a 5 se comportan de modo diferente de los que tienen afectada la trapeciometacarpiana? Osteoarthritis and Cartilage 32

Arthros

Marcadores biológicos en la artrosisFRANCISCO J. BLANCO

El paciente que contrae una enfermedad articular como la artrosis (OA) se enfrenta a una serie de problemas característicos de las patologías arti-culares crónicas y asociadas al envejecimiento, como son el dolor, la pérdida de función y la incapacidad laboral, lo cual afecta decisivamen-te en su calidad de vida. Por este motivo, los diferentes profesionales que trabajamos en esta patología estamos interesados en contar con pa-rámetros que nos ayuden a enfrentarnos a estos problemas y a posibles soluciones para ellos. En este sentido, el médico se encuentra ante la ne-cesidad de tener marcadores pronósticos en las fases precoces que le permitan proporcionar los cuidados y consejos adecuados. El investigador, en cambio, está más interesado en marcadores que puedan dilucidar los mecanismos de la en-fermedad e indicar las posibles vías para modi-ficar o suprimir el daño articular. Por su parte, el epidemiólogo busca marcadores fiables para me-dir la gravedad de la enfermedad, mientras que la industria farmacéutica investiga marcadores que le puedan dar información precoz sobre la efectividad de los fármacos.

Los marcadores que registran la actividad de un proceso biológico, fisiológico o patológico reci-ben el nombre en general de “marcadores bioló-gicos” (MB), y pueden clasificarse en directos o indirectos. Son directos aquellos MB que, espe-cíficamente, identifican un proceso molecular conocido, con un tejido definido (p. ej. el cartí-lago, el hueso o el tejido sinovial). Por el contra-

rio, los MB indirectos reflejan un cambio más general, que no está claramente definido y que puede representar la participación de varios teji-dos. Estos últimos están representados (en el caso de la patología articular) por la metaloproteasas, las citocinas, los factores de crecimiento y los marcadores de inflamación como la proteína C reactiva (PCR). Los MB ayudarían a identificar el pronóstico y predecir el grado de progresión de la enfermedad, a definir la susceptibilidad o la respuesta terapéutica o a reconocer los procesos específicos catabólicos o anabólicos.

La OA, caracterizada por la degeneración del cartílago articular, resulta de un ataque directo sobre las moléculas de la matriz, lo que origina su fragmentación y la consiguiente pérdida. Pero este fenómeno está acompañado por una respuesta del tejido al daño ocasionado, lo que induce un aumento en la síntesis de la matriz y del turnover. Así, la evidencia directa de esta patología es la degradación del cartílago, mien-tras que un efecto secundario más indirecto se-ría la síntesis de la matriz cartilaginosa. De esta manera, la biosíntesis del cartílago y su relación con el daño a nivel de una molécula determi-nada puede ofrecer una valiosa información. Es más, los procesos patológicos pueden producir y modificar la liberación de los MB o nuevas moléculas, neoepitopos, susceptibles de ser es-tudiados con anticuerpos monoclonales. Se ha analizado el uso de tales marcadores de frag-mentación y síntesis del cartílago en relación

Editorial

Coordinador Unidad de InvestigaciónServicio de ReumatologíaCH Universitario Juan CanalejoA Coruña

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con la progresión de la enfermedad y con la respuesta al tratamiento.

Si nosotros queremos estudiar fenómenos relacio-nados con el cartílago articular, es importante que estos MB sean específicos del cartílago, o al menos tan específicos como sea posible (Tabla 1). Por esta razón, el colágeno tipo II y algunos proteoglicanos como el agrecano, que se encuentran en el cartí-lago articular hialino, han sido considerados los candidatos ideales para el estudio específico de la patología del cartílago, al igual que lo son la os-teocalcina y los cross-links del colágeno tipo I para el turnover del hueso subcondral. Hasta la fecha, los estudios se han relacionado principalmente con el agrecano, pero sería igualmente interesante rea-lizarlos con respecto a la fragmentación del colá-geno tipo II y probablemente sería éste un medio para identificar un posible marcador de lesión irre-versible del cartílago.

Sin embargo, lo que en un principio podría parecer sencillo, a la hora de la verdad presen-ta bastantes más inconvenientes de los que a priori cabía esperar, pues son muchos los facto-res que intervienen. Así, como se ha mencionado anteriormente, la liberación de componentes de la matriz puede derivar de la degradación del cartílago maduro, pero también puede ser el re-sultado de un incremento de su síntesis, por ello no se debe obviar este factor cuando se analizan las concentraciones en líquido sinovial (LS) de algunas moléculas. También hay que tener en cuenta que, en condiciones normales, el cartílago articular se mantiene en un delicado equilibrio entre síntesis y degradación de la ma-triz extracelular y que los diferentes componen-tes se regulan de forma diferente. Así, el recam-bio de colágeno tipo II es mucho más lento que el del agrecano, el proteoglicano predominante en el cartílago articular. Además, las diferencias

Tabla 1. Moléculas investigadas en líquido sinovial como posibles marcadores de artrosis

Fuente del marcador* Marcador Papel propuesto en el proceso de la enfermedad

Cartílago Agrecano Epitopos del core proteico Degradación de agrecano Neoepitopos de rotura del core proteico (BC3, BC4) Degradación de agrecano Epitopos de keratán sulfato (3B3, 846) Degradación de agrecano Epitopos de condroitín sulfato Síntesis/degradación de agrecano Relación de condroitín sulfato Síntesis/degradación de agrecano Proteoglicanos pequeños (biglicano, decorín) Degradación de proteoglicanos pequeños Proteínas de la matriz del cartílago Proteína oligomérica de la matriz del cartílago (COMP) Degradación de POMC Fragmentos de rotura de COMP Degradación de POMC Colágenos del cartílago (tipos II, IX, XI) Propéptido C colágeno tipo II Síntesis de colágeno tipo II Fragmentos cadena-a colágeno tipo II Degradación de colágeno tipo II Neoepitopos lugar de rotura colágeno tipo II Degradación de colágeno tipo II Proteína de unión Degradación de proteoglicanos MMP y TIMP Síntesis y degradación de la matriz

Menisco, ligamento Proteína oligomérica de la matriz del cartílago Degradación de POMC Proteoglicanos pequeños (biglicano, decorín) Degradación de proteoglicanos pequeños Proteína de la matriz del cartílago Síntesis y degradación de la matriz

Sinovial Hialuronato Síntesis de hialurónico MMP Síntesis y secreción TIMP Síntesis y secreción de TIMP Propéptido-N del colágeno tipo III Síntesis/degradación de colágeno tipo III Fosfolipasa A2 Síntesis de prostaglandinas Citocinas (interleucina-1-B, FNT-α, FCI, FCT-β Síntesis/catabolismo matriz cartílago Sustancia P Neuropéptido mediador

Hueso Sialoproteína ósea (osteopontina) Síntesis/degradación de PSB Osteocalcina Síntesis de osteocalcina 3-hidroxipiridina entrecruzada Degradación de colágenos óseos


entre las distintas zonas y compartimentos del cartílago son prominentes; por ejemplo, los condrocitos de la capa más superficial del car-tílago humano son más sensibles a la inhibición de la síntesis de proteoglicanos por adición de interleucina-1 (IL-1) que las células más profun-das del cartílago, pero los condrocitos profun-dos sintetizan más fibronectina que los de la zona superficial.

Otra fuente de conflictos surge a la hora de se-leccionar el mejor fluido biológico (líquido sino-vial, suero u orina) para detectar y/o cuantificar el MB. Para entender las dificultades que pueda acarrear este punto es necesario recordar el flujo que siguen los metabolitos de una articulación (Fig. 1). Después de la división proteolítica, las macromoléculas de la matriz del cartílago se li-

beran del tejido y alcanzan el LS, donde tiene lugar una mayor degradación. Esto puede produ-cirse por digestión en el LS o por fagocitos en la sinovial. Los marcadores se liberan en un volu-men de líquido que varía con el grado de sino-vitis. Datos experimentales indican que el acla-ramiento de proteínas de la cavidad sinovial aumenta en las articulaciones inflamadas. El grueso de las macromoléculas del espacio sino-vial abandona la articulación a través del drena-je linfático, y en los nódulos linfoides se produ-ce una degradación parcial. Algunos datos limitados indican que más del 80% de las molé-culas de agrecano se retienen y degradan en los nódulos linfoides, mientras que la mayor parte de la otra molécula de la matriz del cartílago pasa a través de los ganglios y alcanza la circu-lación. En el torrente sanguíneo se produce una

Figura 1. Las moléculas marcadoras son secretadas desde el cartílago articular, meniscal y osteofitario; ligamento; hueso yuxtaarticular; y la sinovial y entra en la globalidad del líquido sinovial. Después de la difusión hacia la matriz interce-lular o la sinovial, son retiradas de la articulación y entran en la articulación sistémica a través de los linfáticos sinoviales y los vasos sanguíneos.

Menisco yligamentos

Cartílagoarticular

Huesoyuxtaarticulary osteófitos

Líquidosinovial

Linfáticos

Sinovial

Circulación sistémica

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mayor dilución, y la eliminación de la sangre es rápida, aunque no ha sido estudiada en detalle.

Debido a su accesibilidad, el suero y la orina han sido los 2 líquidos biológicos en los que se han centrado los esfuerzos para identificar MB de la artrosis. Hasta hace poco, se creía que la concentración en suero de moléculas derivadas del cartílago, como el keratán sulfato (KS), re-flejaba la magnitud de la rotura del cartílago en la artrosis, pero en estudios posteriores no se han podido correlacionar las concentraciones en suero de KS con la actividad o gravedad de la artrosis. En la artrosis se detecta un aumento de nivel de ácido hialurónico (AH) en el suero, pero el tejido sinovial, más que el cartílago, es la principal fuente de esta molécula. Se ha su-gerido una posible correlación entre las concen-traciones en suero de la proteína oligomérica del cartílago (COMP) y la evidencia escintigrá-fica de artrosis de rodilla. Sin embargo, algunos consideran que es poco probable que la con-centración en suero de determinadas moléculas derivadas del cartílago pueda servir para moni-torizar los cambios clínicamente significativos en forma de índice articular. Así, en el caso de rodilla dolorosa, existe sólo una pequeña frac-ción del cartílago corporal que pueda contribuir a la concentración sérica de un marcador po-tencial, y la artrosis (en ocasiones asintomática) está a menudo localizada en articulaciones dis-tintas a las reflejadas en el índice de dolor arti-cular. Además, un potencial elemento de con-fusión en la interpretación de los niveles séricos de un marcador del cartílago es la posible con-tribución al nivel sérico de fuentes titulares no articulares. Un ejemplo de esta controversia son los altos niveles séricos de 3B3 (un neoepitopo del condroitín sulfato) detectados en pacientes con artrosis y artritis reumatoide, que sugieren la existencia de una significativa fuente extraar-ticular de este marcador. Por lo tanto, los nive-les de 3B3 deben ser interpretados con precau-ción, al menos en suero, como evidencia de actividad de síntesis en el cartílago articular. Otros factores que pueden influir en los niveles séricos de los MB son el ritmo circadiano, el peristaltismo intestinal, la actividad física, las enfermedades renales y hepáticas, la edad, el sexo y las intervenciones quirúrgicas.

A pesar de todos estos inconvenientes, el suero sigue siendo el fluido sobre el que más se está investigando, y los resultados obtenidos recien-temente muestran que, aunque la concentración sérica de sialoproteína ósea, AH, el propéptido C del colágeno tipo II y el TGF-β-1 no consi-

guen discriminar entre sujetos normales y aque-llos con artrosis, otros marcadores como el KS sérico, la proteína oligomérica de la matriz (COMP), el agrecano, y el TNF sí poseen cierto valor discriminatorio.

Dadas las serias limitaciones en cuanto a la re-lación de las concentraciones séricas de MB del cartílago articular y los eventos que se producen en una articulación en particular, se esperaba que las medidas llevadas a cabo en el líquido sinovial podrían evitar este problema. Desafortu-nadamente, la interpretación de los cambios que se producen en la concentración en líquido si-novial de una molécula marcadora es altamente problemática, y existen múltiples factores que pueden influir en la concentración de un MB en una muestra de líquido sinovial. El MB puede tener su origen en el cartílago articular, en el menisco fibrocartilaginoso, en los ligamentos in-traarticulares, en el sinovial o en el hueso. La secreción desde este tejido se ve afectada por la composición y permeabilidad de la matriz ex-tracelular del tejido, por la cinética de su biosín-tesis y degradación, y por las interacciones no covalentes y estéricas entre el marcador y otros com-ponentes de la matriz que pueden interferir con su difusión fuera del tejido. Así, los cambios sig-nificativos en la composición que ocurren en el cartílago artrósico incluyen un incremento en el contenido de agua y una considerable varia-ción con una disminución eventual en la con-centración de proteoglicanos. La fibrilación de cartílago expone la capa inferior de la matriz al líquido sinovial y promueve la pérdida de com-ponentes degradados de la matriz, debido al incre-mento de la superficie expuesta. La contribución relativa de los tejidos blandos articulares (p. ej. me-nisco, ligamentos, sinovial) a la globalidad del marcador en el líquido sinovial no ha sido defi-nida para ningún marcador, pero no puede ser descartada. Algunos marcadores registrados ini-cialmente sólo en la matriz del cartílago, como es el caso de COMP, se han identificado poste-riormente también en otros tejidos.

Obviamente, el volumen del líquido sinovial es un factor que influye en la concentración de un marcador. La medición fiable del volumen de líquido sinovial resulta técnicamente difícil, ya que, tras la aspiración aparentemente completa del espacio articular, permanece un volumen re-sidual significativo. En algunos estudios, median-te el lavado de la cavidad articular con salino, y la consiguiente medición de la concentración del marcador en el líquido sinovial recogido, se ha estimado la cantidad total del marcador libre en


la cavidad articular en el momento del lavado. Otros estudios pretendían determinar la concen-tración de 2 (o más) marcadores en el aspirado o en la muestra del lavado articular, e interpretar a continuación los cambios a lo largo del tiempo en la relación de estas moléculas, como un in-dicador de las diferencias en la forma de secre-ción desde el cartílago articular. Por ejemplo, en series de pacientes con artritis reumatoide, una relación alta agrecano/COMP mostró una buena correlación con la subsecuente necesidad de ar-troplastia de cadera o rodilla. En otras series, una relación elevada agrecano/COMP se asoció con una inflamación sinovial transitoria que no llevó a cronicidad. En pacientes con dolor de rodilla, las relaciones altas de agrecano/COMP se iden-tificaban con la presencia de evidencias radio-gráficas de artrosis temprana. Sin embargo, las relaciones del marcador no proporcionan infor-mación acerca de la cinética de secreción del marcador desde los tejidos de origen como el car-tílago articular, o acerca del grado de degrada-ción y aclaramiento del marcador desde el líqui-do sinovial. La validez de estas relaciones como indicadores de cambios en la actividad de pro-cesos relacionados con la rotura y reparación del cartílago es, en cualquier caso, incierta.

La concentración en líquido sinovial de la COMP ha sido utilizada como “marcador” de actividad y gravedad de la enfermedad en pacientes con artrosis y artritis reumatoide. Así, se han encon-trado mayores niveles de COMP en el líquido articular después del daño a la rodilla y en la artrosis temprana. Por el contrario, se han detec-tado niveles muy bajos de COMP en el líquido sinovial de pacientes con artritis reumatoide y destrucción avanzada de la articulación. Estos resultados parecen explicarse por el hecho de que la COMP puede ser degradada por proteasas en el líquido sinovial de articulaciones reumatoi-des en mayor medida que en el líquido de arti-culaciones artrósicas.

A la vista de todas estas limitaciones, no es sor-prendente encontrar visiones pesimistas sobre las posibilidades de que se encuentre un marcador de enfermedad articular. A pesar de ello, el futu-ro de los BM no es tan sombrío, y algunos mar-cadores, como la COMP y el propéptido C del colágeno tipo II, se han mostrado muy útiles en estudios animales y están dando interesantes re-sultados en trabajos de investigación en la enfer-medad articular humana. Otra línea interesante de investigación para el futuro uso clínico de marcadores es el descubrimiento de que algunas macromoléculas de la matriz se manifiestan pre-

ferencialmente en áreas localizadas de cartílago. Un ejemplo de ello es la nueva proteína de 87 kd, CILP (proteína de la capa intermedia del cartíla-go), que parece ser específica del cartílago, se incrementa con el envejecimiento y está alterada en los tejidos artrósicos.

La búsqueda de MB protectores de enfermedad supone también otra línea de trabajo que está despertando gran interés. Los MB protectores son marcadores que se detectan en una subpo-blación de personas que no desarrollan la en-fermedad. Esto se ha constatado en el caso de los epitopos del KS, que pueden reflejar riesgo o resistencia al desarrollo de la OA. Otro ejem-plo es la reducción del propéptido C del colá-geno tipo II en la población con OA. Asimis-mo, los conocimientos que tenemos de los BM de la osteoporosis también nos pueden servir de ayuda, en la medida en que estas 2 patologías generalmente no están presentes en el mismo paciente.

Tampoco debemos olvidar que en la OA estable-cida se puede observar una sinovitis normalmen-te limitada a esa articulación. La OA es un pro-ceso inflamatorio que ocasiona el incremento de la síntesis de AH por el tejido sinovial, motivado por el incremento en la producción de citocinas proinflamatorias como la IL-1, TNF y TGF-β. La determinación sérica del AH parece ofrecer una oportunidad para estudiar la sinovitis en la OA. Otros marcadores como la PCR (inflamación) y la serotonina y la sustancia P (dolor) también han sido analizados en la OA, sin resultados claros. En análisis séricos, el estudio combinado de los marcadores del epitopo CS 846, la COMP y el receptor 75p del TNF parece que podrían servir para discriminar pacientes con OA de personas sin OA.

En resumen, el reciente interés en la reparación del cartílago, así como el impacto de la artrosis en las poblaciones envejecidas y el desarrollo de varios fármacos potencialmente modificadores de la enfermedad artrósica, han elevado la de-manda de marcadores séricos de artrosis. A me-dida que nuestro conocimiento sobre la compo-sición y la biología del cartílago crece, la lista de candidatos a marcadores va aumentando. A pesar de ello, hasta ahora sólo se han identifica-do unos cuantos marcadores prometedores. Combinando los análisis de 2 o más marcadores, el resultado puede proporcionar más informa-ción, como se sugiere a partir de estudios en AR y lavado articular de pacientes con gonalgia. Los

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marcadores del cartílago, como la CILP, podrían probar en futuros estudios que son específicos de áreas restringidas del cartílago. El análisis com-binado con marcadores relacionados con dife-rentes tejidos, como cartílago y hueso, es una buena alternativa de futuro. Es necesario resolver aspectos metodológicamente críticos y realizar estudios longitudinales con grupos de pacientes bien caracterizados, antes de que pueda reco-mendarse para uso clínico la utilización extensa

de marcadores de alteraciones en el metabolismo del cartílago. A pesar de ello, los datos existentes auguran un futuro para estos y otros marcadores. El incremento de la experiencia determinará cómo pueden ser mejor utilizados y cuáles son sus limitaciones. Los MB deberán ayudarnos a distinguir las lesiones activas del cartílago de las inactivas y, eventualmente, podrán contribuir a establecer una nueva definición de actividad de la enfermedad.

Fisiopatología de la artrosis: del condrocito a la comunicación intercelularO. SÁNCHEZ PERNAUTE

RESUMEN

El condrocito del cartílago articular adulto es una célula encorsetada por varios determinantes. En primer lugar, se trata de una célula muy diferenciada, con un metabolismo lento y poco flexible. El hecho de que el cartílago esté sellado a la llegada de células inflamatorias y de proteínas plasmáticas, por la ausencia de vas-cularización, determina que la respuesta reparadora frente a una agresión esté limi-tada a la capacidad de la célula local. Además, los condrocitos residen en lagunas denominadas condronas, entre las que no existe contacto directo, por lo que la llegada de la información se produce a través de las conexiones con la matriz ex-tracelular circundante. Los componentes de la matriz pericelular y la existencia de receptores condrocitarios para estas macromoléculas son esenciales en los intentos de regeneración tisular. En la artrosis, ocurren ciertas modificaciones en la estructu-ra de la matriz extracelular que inciden directamente sobre el metabolismo del condrocito. Algunas de ellas son potencialmente negativas para el proceso reparati-vo, como el aislamiento celular producido por la escisión de fragmentos de la matriz extracelular o la permisividad para el paso de factores proinflamatorios desde la cavidad articular, debido a la aparición de fisuras en la superficie del cartílago. Otros cambios, como la liberación de factores tróficos desde los elementos de la matriz lesionados, que pueden interactuar con receptores celulares y promover su prolife-ración o la síntesis de nueva matriz, son potencialmente aprovechables desde un punto de vista terapéutico.

Palabras clave: Artrosis. Matriz extracelular. Condrocito. Receptores.

Olga Sánchez Pernaute Servicio de Reumatología Fundación Jiménez Díaz Avda. Reyes Católicos, 2 28040 Madrid E-mail: [email protected]

Artículo de revisión

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INTRODUCCIÓN

La enfermedad degenerativa del cartílago articu-lar, denominada genéricamente artrosis, es un proceso de evolución irreversible hacia la “insufi-ciencia articular terminal”. Por su alta prevalencia en la población y su repercusión socioeconómica, esta circunstancia es ciertamente preocupante, por lo que cada día son más los esfuerzos que se invierten en investigar sobre su desarrollo. Muchos factores intervienen en que los estudios avancen con lentitud y esté todavía lejano el momento de poder interferir satisfactoriamente con esta evolución. Entre ellos, cabe destacar que la artrosis es una enfermedad muy heterogé-nea y que el ritmo de progresión es muy variable de unos pacientes a otros. Las herramientas de estudio que existen son, además, bastante limi-tadas, si bien esto no es objeto de este artículo. El objetivo de esta revisión es revisar los procesos de comunicación intercelular del condrocito que están siendo un foco de atención para el diseño de posibles herramientas terapéuticas. Existen ya en la literatura algunos datos sorprendentes sobre la acción de productos biológicos (componentes de la matriz extracelular), los cuales podrían mo-dificar el comportamiento condrocitario esti-mulando su actividad reparadora1. Es este un terreno aún inmaduro, pero de enormes expec-tativas, que se ha denominado condroprotec-ción y cuyos resultados clínicos veremos en los próximos años.

EL METABOLISMO DEL CONDROCITO EN EL ADULTO RESTRINGE SU CAPACIDAD DE RESPUESTA ANTE SITUACIONES QUE PROVOQUEN DAÑO TISULAR

Existen varios condicionantes responsables de que la capacidad de respuesta del condrocito ante una lesión sea menor que la de otras células parenquimatosas2. En primer lugar, el cartílago está desprovisto de vascularización. Por ello, no existe la característica formación de matrices provisionales a expensas de depósitos de fibrina, como tampoco el aflujo de células inflamatorias ni la existencia de liberación al medio de media-dores por degranulación. En realidad, gran parte de la reparación en otros tejidos se produce gra-cias a la llegada al foco de la lesión de estos mediadores, con capacidad mitogénica, fibroge-

nética, atractante o inductora de la fagocitosis de los productos de degradación. Aunque muchas de las acciones promovidas por los mediadores inflamatorios pueden aumentar la magnitud de la lesión (como la capacidad proteolítica, la pro-ducción de radicales libres, la muerte o la proli-feración celular), la mejor garantía de restitutio ad integrum es la precocidad de su liberación en el foco lesionado3.

El condrocito es una célula muy diferenciada con capacidad limitada de proliferación y de migración4. Ante estímulos fisiológicos, sintetiza su propia matriz extracelular, a un ritmo bastante constante y lento. Una lesión estructural macros-cópica supone un aumento de requerimiento de la síntesis de matriz ante la que la respuesta celular es insuficiente para lograr la regeneración tisular5. No obstante, según se piensa en la ac-tualidad, la capacidad regenerativa de los órga-nos reside en la persistencia de progenitores ce-lulares en algunas áreas de los tejidos adultos. El hallazgo reciente de células mesenquimales in-diferenciadas en el cartílago articular demuestra que el cartílago, como ocurre en otros tejidos, tiene capacidad de autorregenerar su propia es-tructura6. Esto sugiere que pueda existir en la artrosis un “período ventana” en el que la ca-pacidad reparativa sea completa. Este período abarcaría probablemente las fases precoces de la enfermedad en las que las lesiones son mi-croscópicas.

La organización del cartílago articular tiene unas características que condicionan la señalización y el metabolismo de los condrocitos. Las interaccio-nes entre las macromoléculas de la matriz y con el fluido dotan al tejido de su viscoelasticidad7. Como contrapartida a estas condiciones biomecá-nicas tan favorables para la articulación, las célu-las del cartílago se encuentras aisladas, situadas en nichos denominados condronas, sin que exista contacto directo con células de otras condronas.

LA RESPUESTA DEL CONDROCITO DEPENDE DE SU ADHESIÓN A LA MATRIZ EXTRACELULAR

Debido a su aislamiento, los sistemas más impor-tantes de recepción de información para los con-drocitos son los contactos que establecen con los componentes de la matriz extracelular (MEC). Ésta se halla estratificada en función de su dis-tancia con las condronas, presentando diferentes grados de organización. Se reconocen 3 niveles


de organización: pericelular, territorial e interte-rritorial (Fig. 1). La abundancia de las diferentes macromoléculas es muy diferente en cada uno de ellos (Tabla 1)8. Esta disposición tiene relación con las funciones de cada molécula, ya que cuanto más próxima esté la macromolécula a la superficie ce-lular (matriz pericelular y matriz territorial), mayor acción reguladora ejercerá sobre sus acciones.

A la luz de los conocimientos actuales, las inte-racciones con mayor relevancia biológica entre el condrocito y las moléculas de la matriz extra-celular son las que establece con la fibronectina, el ácido hialurónico y con los heparinoides sul-fatados. Las interacciones con las fibras de colá-geno se realizan fundamentalmente a través de puentes de pequeñas moléculas de la familia de los SLRP (small leucine-rich proteoglycans), que son proteoglicanos no sulfatados o glicoproteínas que contienen dominios con repeticiones ricas en leucina9. La condroadherina es un SLRP que

se adhiere al condrocito participando en la res-puesta proliferativa de la célula en condiciones normales. Para ello, tiene una localización carac-terística en el estrato profundo del cartílago hia-lino adulto y cercano a la placa de crecimiento en individuos jóvenes.

Por su parte, la matriz más alejada de la célula tiene un papel fundamentalmente estructural. Sus acciones metabólicas consisten en la permi-sividad para el paso de solutos en gradiente ha-cia la vecindad de las células y en la liberación de partículas secuestradas. Las uniones interfibri-lares mediante SLRP, como la fibromodulina o la decorina, en las regiones interterritoriales, dan estabilidad a la estructura, permitiendo la forma-ción de complejos multimoleculares. La proteína oligomérica de la matriz del cartílago (COMP) y la trombospondina (TSP) 1 también pueden tener un papel fundamental en la interacción con otras macromoléculas en la zona interterritorial8.

Figura 1. Los niveles de organización de la matriz extracelular del cartílago humano adulto, en un corte histológico tras tinción con azul de Toluidina (400x). La abundancia de proteoglicanos cargados negativamente en cada nivel da lugar a la distinta apetencia tintorial. Las células se hallan agrupadas en pequeñas lagunas: las condronas. Un área densa de moléculas las circunda, conformando la matriz pericelular. A su vez, cada condrona tiene una zona de influencia en la estructura global del cartílago, que se tiñe intensamente, debido al alto contenido en proteoglicanos sulfatados (matriz territorial), mientras que en la regiones más alejadas de los grupos celulares predominan los gruesos haces de colágeno (matriz interterritorial).

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Hemos aprendido la influencia que ejerce la matriz del cartílago sobre los condrocitos de los estudios realizados en cultivos celulares. Los condrocitos aislados (en ausencia de su hábitat natural) son incapaces de mantener su fenotipo durante tiempo prolongado y, por este motivo, se han tenido que idear varios sistemas de incuba-ción celular en matrices que actúen de soporte para que las células puedan crecer en una situa-ción similar a las condronas. Incluso así, la úni-ca garantía de mantener la respuesta celular fren-te a diversos estímulos es la integridad de la estructura existente in vivo, por lo que en mu-chas ocasiones los estudios relacionados con el metabolismo celular se realizan empleando frag-mentos tisulares íntegros. Así, se ha comprobado, que los cultivos de condrocitos adheridos a su matriz son capaces de mantener un perfil sinté-tico normal, a pesar de ser expuestos a factores catabólicos durante largo tiempo, mientras que las mismas células cultivadas en monocapa respon-den a estos factores inductores con un cambio en las moléculas que producen10. Se piensa que la matriz pericelular, además de dirigir las interac-ciones celulares, puede tener un papel protector, recubriendo la superficie celular y dificultando el acceso de las moléculas solubles. Por otra parte, estos datos indican que no se puede extrapolar totalmente de los sistemas in vitro a lo que sucede in situ, lo que supone una dificultad añadida en el estudio de la fisiopatología del cartílago.

Esto sugiere que la respuesta del condrocito está influida de forma trascendente por la organiza-ción de la matriz pericelular y territorial. La de-gradación de la MEC, como ocurre en el caso de la artrosis o por otros insultos, podría ser, por

tanto, también, el principal estímulo para modi-ficar el metabolismo celular.

RECEPTORES CONDROCITARIOS PARA LAS MACROMOLÉCULAS DE LA MATRIZ

Las integrinas

El principal estímulo para las modificaciones en el metabolismo del condrocito adulto es la trans-misión de fuerzas de compresión dinámica. Estas fuerzas probablemente generan cambios en la conformación de la matriz extracelular, que po-drían dar lugar a la liberación de factores tróficos y aumentar la sensibilidad de la célula a las ac-ciones de estas citoquinas.

La tensión que soporta la estructura del cartílago se transmite a las células a través de integrinas de la familia β1 a las que están ancladas las macromoléculas de la MEC. Las integrinas son heterodímeros capaces de transmitir información bidireccional a través de la superficie celular11. Estos receptores no tienen unidad catalítica in-tracelular, pero están muy ligadas metabólica-mente a proteínas del citoesqueleto, con las que forman fuertes contactos. En realidad, mediante este sistema de anclaje puede decirse que las macromoléculas de la MEC son una proyección del esqueleto celular hacia el exterior (Fig. 2). Las señales de dentro a afuera se originan por los complejos de activación celular y regulan la ad-hesividad. En reciprocidad, la proteína extrace-lular transmite hacia dentro señales que inducen la formación de placas de adhesión focal, que

Tabla 1. Localización principal de los componentes de la matriz extracelular en la estructura del cartílago sano. Las moléculas de la matriz se dividen en colágenas y no colágenas. A su vez, entre las no colágenas existen glicoproteínas y proteoglicanos sulfatados. Existe un grupo de pequeñas moléculas denominadas SLRP (small leucine-rich repetition peptides) consideradas indistintamente como proteoglicanos o glicoproteínas. COMP: proteína oligomérica de la matriz del cartílago

Colágenos Proteoglicanos SLRP Glicoproteínas sulfatados

Matriz pericelular II (fibra fina) Agrecano Condroadherina Fibronectina Heparán Biglicano

Matriz territorial II Agrecano Condroadherina Trombospondina I VI Biglicano XI

Matriz interterritorial II (fibra gruesa) Agrecano Decorina COMP Fibromodulina


son complejos multimoleculares asociados al dominio citoplásmico de la integrina. Por este mecanismo, la molécula de la MEC provoca cambios en la actividad sintética de la célula12.

El complejo adhesivo de mayor trascendencia para el metabolismo condrocitario en condicio-nes fisiológicas y también en el cartílago artrósi-co parece ser el que forma la integrina α5β1 con la fibronectina, si bien el condrocito expresa mu-chas otras integrinas, como αvβ1 también para la fibronectina, α1β1, que es específica del coláge-no, α2β1, para el colágeno y la condroadherina y otras numerosas capaces de unir diferentes gli-coproteínas y SLRP. La molécula α5β1 se encar-ga de enviar señales de supervivencia al condro-cito, tanto en condiciones normales como en el cartílago artrósico13. Uno de los fenómenos que se produce rápidamente cuando el condrocito es escindido de su matriz extracelular es un aumen-to dramático de la síntesis de fibronectina. Esto

se interpreta como una reacción de la célula para continuar sobreviviendo a través de la aferencia de señales a sus integrinas α5β1. Por otra parte, la acción de diversos factores tróficos requiere la presencia de α5β1 funcional, por lo que proba-blemente sea éste un segundo ligando crucial en la homeostasis del condrocito.

Los receptores para el ácido hialurónico

El ácido hialurónico conforma el esqueleto axial a lo largo del que se ensamblan las cadenas de glicosaminglicanoes, a través de cores proteicos, para formar las largas moléculas de agrecano, el proteoglicano del cartílago articular por excelen-cia. Este proteoglicano se distribuye por toda la MEC y contacta con las células mediante recep-tores específicos para el ácido hialurónico, fun-damentalmente el CD44 y el CD5414. El CD54 es una cadena de la molécula de adhesión inter-

TensiónActividad sintética

Reagrupamientocitoesqueleto Adhesividad

CONDROCITO

INTEGRINA

MACROMOLÉCULAS DE LAMATRIZ

Figura 2. Señalización a través de las integrinas β1. La figura ilustra la fuerte interacción existente entre los componentes de la matriz extracelular y el condrocito, a través de las moléculas de adhesión presentes en la superficie celular. Las integrinas β1 sirven de enlace entre la estructura del cartílago y el citoesqueleto, transmitiendo al interior de la célula las fuerzas mecá-nicas que se generan en el tejido. La transducción de estas señales produce cambios en la adhesividad celular, mediante la regulación de la población de receptores y su conformación. Por otra parte, el núcleo celular recibe la información necesaria para su actividad sintética.

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celular -1 (ICAM-1) y parece actuar como factor de supervivencia para los condrocitos. La expre-sión de ambos receptores aumenta cuando las células son expuestas a factores catabólicos, si bien la repercusión de este efecto in vivo, así como su posible papel en la regeneración tisular, no se conocen con certeza14,15.

FACTORES HOMEOSTÁSICOS Y CATABÓLICOS Y SUS RECEPTORES CONDROCITARIOS

La homeostasis del cartílago depende de la sincro-nización de redes intrincadas de factores señaliza-dores que controlan las funciones celulares16. Entre estos factores, se encuentran algunas hormo-nas y también moléculas solubles de acción para-crina/autocrina, denominadas genéricamente cito-quinas. Las citoquinas son producidas localmente y actúan sobre las funciones tisulares a través de receptores específicos. Las vitaminas A y D tam-bién tienen capacidad de actuar sobre el con-drocito y regular su expresión génica, por la existencia en estas células de receptores nuclea-res específicos pertenecientes a la súper familia de los receptores esteroideos. A pesar de que es difícil individualizar las acciones de cada molé-cula inductora, se diferencian factores catabóli-cos –que promueven la degradación del agrecano y la disminución de la síntesis– y factores ho-meostásicos –que estimulan la proliferación con-drocitaria y la síntesis de matriz.

Factores catabólicos

Retinoides

Estos derivados de la vitamina A producen una depleción de proteoglicanos a través de la pro-teína intracelular ligadora de retinol (CRBP) y de la proteína intracelular ligadora de ácido retinoi-co (CRABP). Los condrocitos también contienen deshidrogenasas capaces de transformar el reti-nol en ácido retinoico. El ácido retinoico actúa tanto aumentando la degradación de los proteo-glicanos como reduciendo su síntesis, de forma reversible. Ya que el cartílago normal tiene po-tencial para modular de forma flexible los com-ponentes de la MEC, dependiendo de los reque-rimientos, es posible que el ácido retinoico y otros factores catabólicos sean necesarios para disminuir el contenido de proteoglicanos en con-diciones de baja demanda biomecánica.

Interleuquina-1 (IL-1)

La IL-1 es la citoquina catabólica más importan-te para el cartílago, como se confirma por la existencia de receptores específicos en estas cé-lulas, así como por la producción por condroci-tos en cultivo tanto de IL-1 como de su antago-nista natural (ILRA). Su efecto fundamental es la reducción en la síntesis de proteoglicanos por el condrocito. Este efecto es bloqueado por los fac-tores homeostásicos. Algunas de las acciones de la IL-1 en los condrocitos podrían estar mediadas por el óxido nítrico (NO). En efecto, la IL-1 es un potente activador de la neosíntesis de NO, mediante la estimulación del óxido nítrico sinta-sa inducible (iNOS), que cataliza la transforma-ción de L-arginina en citrulina y NO. Por otra parte, se ha demostrado que la IL-1 estimula la expresión en los condrocitos de diversas metalo-proteinasas capaces de degradar el colágeno II17.

El factor de necrosis tumoral (TNF) α, que tiene un espectro de acciones similar a la IL-1, podría ejercer un efecto aditivo en la reducción de la síntesis de proteoglicanos por los condrocitos.

El óxido nítrico (NO)

El NO se ha revelado en los últimos años como el principal efector final de la depleción de pro-teoglicanos del cartílago artrósico. Se ha demos-trado un aumento de concentración de NO en respuesta a la IL-1, así como su acción catabóli-ca, revertida por los inhibidores de la iNOS, como la N-CH3 Arg18.

Factores homeostáticos

El papel de los factores tróficos se demuestra por su capacidad de preservar los niveles de proteo-glicanos en cultivos de condrocitos deprivados de nutrientes. Al margen de los recientes estudios sobre condroprotección, que sugieren el posible papel homeostásico de diversos nutrientes cuan-do interaccionan con las células en cultivo15, existen dos familias de citoquinas con un claro efecto anabólico sobre el cartílago articular: los factores de crecimiento similares a la insulina (IGF) y las proteínas morfogénicas óseas (BMP), entre las que destacan los factores de crecimien-to transformantes (TGF) β. El IGF-1 y el TGFβ1 muestran un sincronismo capaz de mantener los niveles de proteoglicanos durante semanas en es-tas células. Ambas moléculas actúan tanto estimu-lando la síntesis como inhibiendo la degradación de proteoglicanos por condrocitos en cultivo.


Los factores de crecimiento similares a la insulina (IGFs)

Existen varios miembros de la familia de IGFs, siendo los principales en el cartílago las molécu-las IGF-1 e IGF-2. Ambas tienen un papel crucial en el metabolismo del cartílago durante la etapa de crecimiento y, probablemente, también sean determinantes en mantener la homeostasis del condrocito maduro. Sin embargo, se desconoce gran parte de sus efectos in vivo19.

En la superficie de los condrocitos existen recep-tores específicos para los IGF y se han clonado al menos 6 proteínas ligadoras de IGF (IGF-BP), que podrían competir con el receptor, impidien-do que los IGF ejerzan su acción anabolizante. Se ha demostrado la síntesis de 2 IGF-BP por condrocitos de conejo. Las IGF-BP parecen par-ticipar en la detención del crecimiento en con-diciones fisiológicas y cuando la célula necesita protección frente a agentes lesivos. Algunas IGF-BP (como la IGF-BP1 y la IGF-BP3) muestran un efecto bivalente, dependiendo de su estado de fosforilación, lo que las convierte en moléculas reguladoras muy versátiles, probablemente sus-ceptibles de intervención terapéutica.

Los factores de crecimiento transformantes β (TGFβ)

Existen 3 isoformas de TGFβ cuya expresión y síntesis por los condrocitos ha sido demostrada. El TGFβ dispone de 2 tipos de receptores de membrana (tipo I y tipo II) y de 4 proteínas liga-doras intracelulares, con distinta afinidad por las isoformas.

El TGFβ provoca una reducción de la población de receptores específicos de la IL-1, disminuyen-do la respuesta celular a esta citoquina. Por su parte, el ácido retinoico incrementa la síntesis de TGFβ2 en condrocitos bovinos y la propia IL-1 induce la expresión de TGFβ3 en condrocitos humanos20. El cambio de isoforma de TGFβ es por sí mismo un mecanismo regulador que, sin duda, desemboca en un tipo u otro de respuesta condrocitaria ante estímulos catabólicos, sin que por el momento se conozca cuál es la respuesta final en cada caso21.

La MEC es un reservorio de factores homeostáticos

Mediante inmunohistoquímica se ha comproba-do la existencia de grandes depósitos de TGFβ

tanto en el citoplasma como en la matriz extra-celular del cartílago. Se trata de reservorios de esta citoquina, que llegan a ser de hasta 300 ng de TGFβ/g de tejido húmedo en cartílago bovino. Si incubamos estos tejidos en ausencia de nu-trientes, la síntesis de proteolicanos declina pro-gresivamente, mientras que los niveles de esta citoquina permanecen estables. Sin embargo, añadiendo al medio una pequeña cantidad de TGFβ exógeno, se produce un aumento en la síntesis de proteoglicanos, lo que indica que las células son sensibles a la citoquina sin que uti-licen la que existe almacenada16. Esto puede ex-plicarse por 2 circunstancias: en primer lugar, la unión de TGFβ con su péptido inhibidor (LAP) de 75 KDa, del que debe liberarse para ser acti-vo. Por otra parte, el TGFβ permanece secuestra-do entre los componentes de la MEC. Diversas glicoproteínas, como la decorina, la fibronectina y las trombospondinas son capaces de unir TGFβ in vitro, si bien se desconoce su potencial de ligar TGFβ in vivo en el cartílago sano. En cual-quier caso, parece que la interacción entre las moléculas de la MEC y los factores tróficos es clave para el metabolismo del condrocito. Las trombospondinas son un buen candidato para liberar TGFβ en situaciones en que ello sea ne-cesario en el cartílago, ya que se ha demostrado su capacidad de activar a LAP. Además, la lo-calización de las trombospondinas en las cer-canías del condrocito podría proporcionar un reservorio del factor trófico en las inmediacio-nes de la célula22.

Este sistema de almacenamiento lo comparten muchos otros factores tróficos que participan en la homeostasis de los tejidos mesenquimales y, en realidad, constituye uno de los mecanismos básicos de regulación de la renovación de los componentes de la MEC3. Los enzimas proteolí-ticos de la matriz liberan/activan citoquinas ho-meostásicas adheridas a ella, que a su vez actúan como retroalimentadores sobre el metabolismo celular, estimulando la formación de proteogli-canos y/o inhibiendo su degradación.

LA MATRIZ Y LOS FACTORES SOLUBLES COOPERAN EN LA SEÑALIZACIÓN INTRACELULAR

La matriz extracelular y los factores anabólicos y catabólicos orquestan sus acciones a través de rutas intracelulares moduladas por la producción de óxido nítrico.

18 Arthros

Se ha comprobado in vitro que la interacción entre los condrocitos y la fibronectina a través de las moléculas de adhesión α5β1 es un fuerte es-tímulo para la síntesis de proteoglicanos. La ad-hesión de las células a la fibronectina produce una reagrupación de los receptores y el recluta-miento hacia su parte citoplasmática de un com-plejo de activación focal, que está compuesto por actina-F, tirosín-quinasa, quinasa de adhe-sión focal (FAK) la proteína G relacionada con ras, rho A, así como proteínas tirosín-fosforila-das. Algunos factores tróficos, como el factor de crecimiento fibroblástico, aprovechan este siste-ma de interacción con la fibronectina para ejer-cer su efecto anabólico. El tratamiento con NO exógeno o con factores catabólicos que estimu-lan la producción de NOS no afecta a la unión condrocito-fibronectina ni al número de recep-tores, pero sí a la transducción de señales por esta vía, al impedir el reclutamiento de actina, FAK, rho A y proteínas fosforiladas. El NO es capaz de impedir tanto la acción anabólica de la fibronectina como la provocada por la adición al medio de FGF y la adhesividad a fibronectina, actuando a través de la elevación del GMPc. Este efecto puede ser importante en la fisiopatología de la artrosis, ya que los niveles de fibronectina aumentan en esta situación23.

CAMBIOS EN LOS PROCESOS DE COMUNICACIÓN INTERCELULAR SECUNDARIOS AL DAÑO ESTRUCTURAL EN LA ARTROSIS

A la luz de los conocimientos anteriores, se pue-de comprender cómo las alteraciones que se van produciendo secuencialmente en la estructura del cartílago debido al proceso artrósico inducen una serie de cambios trascendentales en el me-tabolismo del condrocito.

Numerosos estudios demuestran que en las fa-ses más precoces de la artrosis existe un edema focal de la matriz del cartílago24, que se corres-ponde con una pérdida de unidades de glicosa-minglicanos y de SLRP. Esto produce una pérdi-da de la tensión percibida por los receptores celulares y transmitida al citoesqueleto. En res-puesta, la célula sintetiza una menor cantidad de proteoglicanos, al interpretar que existe una disminución de los requerimientos. Según avan-za la enfermedad, se producen roturas en las moléculas de fibronectina y de colágeno II. Esto produce, por una parte, liberación de fragmen-

tos, que presentan también una alta afinidad por las integrinas, pero actúan como bloquean-tes de la señalización. Por otra parte, estas roturas dan lugar a la liberación de factores tróficos que se encuentran en condiciones nor-males atrapados en la red multimolecular. De este modo, los factores pueden acercarse a la superficie celular, donde tienen receptores es-pecíficos. Por esta vía, llegarían los intentos reparadores mayoritarios, como el aumento de la síntesis de algunas glicoproteínas y la proli-feración celular.

La disrupción total de fibras en la MEC es una situación catastrófica, ya que la desinserción de la célula provoca su apoptosis prácticamente in-mediata; es lo que se conoce con el término griego de anoikis (desamparo)25. Por último, cuando se produce un daño estructural macros-cópico, la matriz extracelular permite el paso indiscriminado de las moléculas que se produ-cen en la membrana sinovial, que se convierte entonces en un componente fundamental de la progresión de la lesión y de los intentos de re-paración.

La matriz y sus fragmentos

La alteración más consistente de la artrosis es la pérdida de agrecano. La aparición de fragmentos de ácido hialurónico por el daño estructural tie-ne repercusiones metabólicas muy interesantes que probablemente dependan del tamaño de las moléculas que se generan. Los oligosacáridos de pequeño tamaño actúan como agentes catabóli-cos (producen una pérdida de proteoglicanos y un aumento de la actividad gelatinolítica y agre-canasa) y existe, de hecho, un modelo experi-mental de artrosis inducido por la inyección in-traarticular de estos compuestos. Los fragmentos de más de 10 oligosacáridos compiten, no sólo por el receptor, sino también por la unión con las cadenas de glicosaminglicanos, lo que puede determinar que provoquen graves alteraciones en la estructura26. Por su parte, los pequeños frag-mentos de fibronectina, resultantes de la activi-dad catabólica, son capaces de unirse a los re-ceptores α5β1 y bloquear la actividad sintética dependiente de esta ruta13.

Por otra parte, en la artrosis aumenta la síntesis de COMP y de fibronectina por los condrocitos. Al menos en el caso de COMP, este fenómeno comienza en los estratos más profundos, lo que sugiere que los fenómenos reparativos iniciales predominan en esta zona.


Efectos de los factores tróficos

Uno de los mecanismos de defensa del condro-cito se produce por liberación de TGFβ desde los depósitos secuestrados en la matriz extracelular y por la activación de la forma latente a través de las metaloproteinasas. La lesión tisular y la necrosis celular son, por tanto, fuentes de un aumento de concentración de esta citoquina. Se piensa, de hecho, que los condrocitos artrósicos podrían tener un aumento de sensibilidad a la acción del TGFβ16.

Asimismo, los condrocitos artrósicos tienen un aumento de expresión de RNA de IGF-1 y la proteína se detecta en el tejido lesionado me-diante inmunohistoquímica. No obstante, no se ha establecido si esta cantidad de IGF-1 intersti-cial es mayor de lo normal, o si es funcional, o bien está asociada a proteínas ligadoras inhibi-doras o incluso acompañada de una menor den-sidad en la población de receptores16.

Aunque el aumento de sensibilidad del condroci-to artrósico a la acción del TGFβ es potencialmen-te interesante, no es menos cierto que varios es-tudios sugieren que los condrocitos “añosos” podrían ser, en general, más resistentes al efecto de los factores anabólicos. El mecanismo para que se produzca esta resistencia probablemente sea una regulación “a la baja” en el número de recep-tores celulares. Este empobrecimiento podría afec-tar incluso a los receptores para las proteínas de la MEC, como las integrinas β1 o el CD4427. El envejecimiento de la célula parece afectar, por lo tanto, a su potencial mitogénico y a su actividad metabólica28, lo que hace presumir que las célu-las de pacientes con artrosis tengan una menor capacidad regenerativa que las sanas.

La influencia de la membrana sinovial

El cartílago sano no sólo tiene un metabolismo muy lento y, por tanto, bastante poco modifica-

A B

Figura 3. Alteraciones tisulares producidas por la artrosis. A) Cartílago sano, azul alciano (200x). B) Cartílago artrósico, hematoxilina-eosina (100x). Las fisuras que se producen en la superficie permiten el paso de moléculas de forma indis-criminada desde la cavidad articular.

20 Arthros

ble por estímulos externos; también tiene una estructura que le hace bastante impermeable a la llegada de información exterior (Fig. 3A). En efecto, se trata de un tejido peculiar, porque la matriz extracelular es muy sólida y, por tanto, relativamente impenetrable. La alta concentra-ción de agua en el tejido permite que las molé-culas puedan penetrar en función de su grado de solubilidad y en proporción inversa a su tamaño. De este modo, el cartílago se nutre por imbibi-ción, ya que no está provisto de vascularización. Solamente la capa superficial de células está realmente expuesta a los acontecimientos que ocurren en la cavidad articular. La influencia que ejercen las citoquinas proinflamatorias y las metaloproteinasas sobre el cartílago articular es escasa y requiere un fuerte estímulo para produ-cir cambios en el cartílago articular.

Las condiciones cambian radicalmente cuando se produce una lesión estructural. Las soluciones de continuidad en el estrato superficial permiten el paso de sustancias desde el líquido sinovial, por lo que es mucho más determinante lo que ocurra en la cavidad para la progresión de la enfermedad (Fig. 3B). Probablemente, en este estadio, es imprescindible sellar las fisuras del tejido para frenar el desarrollo de la artrosis29.

APLICACIONES TERAPÉUTICAS

Hoy por hoy, parece claro que cualquier modi-ficación en el metabolismo del condrocito hay que introducirla en las fases iniciales de la OA, para que el daño tisular pueda ser reparado.

La intervención más prometedora consiste en el uso de factores tróficos en combinación. En prin-cipio, se buscan moléculas que desequilibren el balance metabólico a favor de la síntesis, dando lugar a un acúmulo neto de matriz, pero esto puede ser un arma de doble filo en la regenera-ción del cartílago. Algunos experimentos de-muestran que la administración de TGFβ a cartí-lago sano da lugar a la formación de excrecencias en los márgenes articulares, conocidas como condrofitos. Estas rebabas tienen un significado similar a los osteofitos característicos del hueso artrósico, de los que son un tejido precursor. Además, en función de la dosis administrada, el TGFβ puede disminuir la síntesis de los compo-nentes de la MEC. Por otra parte, el TGFβ es un mediador de proliferación de células sinoviales, poniendo en marcha una serie de mecanismos proinflamatorios e invasivos en estas células que

podría resultar en un desenlace indeseable. Por ello, la solución ideal parece transportar el factor trófico de forma selectiva al área lesionada del cartílago, a través de un transportador, para que el efecto se logre in situ.

La alternativa a los factores tróficos la constitu-yen los componentes naturales de la MEC, y ya hemos comentado la bivalencia de las acciones inducidas por ácido hialurónico o por la fibro-nectina en un ambiente catabólico. Datos recien-tes apuntan el papel que puede tener el sulfato de glucosamina en contrarrestar este ambiente catabólico30, por lo que podría preparar a la articulación artrósica para la inyección posterior de las moléculas reparadoras. Es de esperar en los próximos años un número creciente de abor-dajes en condroprotección que harán esta revi-sión obsoleta.

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Análisis e intervención de la obesidad en adultos: un resumen de la evidencia por el Servicio de Medicina Preventiva americano Screening and interventions for obesity in adults: summary of the evidence for the U.S. Preventive Services Task ForceMcTigue KM, Harris R, Hemphill B, et al.

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El aumento creciente de la obesidad en los paí-ses industrializados ha llevado a los Servicios Preventivos de Salud americanos a realizar una puesta al día y lanzar las recomendaciones más pertinentes basadas en las evidencias disponi-bles en el control y el tratamiento de este pro-blema de salud.

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Selección de estudios: Ensayos aleatorizados y controlados (RCT); revisiones sistemáticas de la literatura, y en su defecto estudios observa-cionales y no controlados sobre las perspectivas de salud y la eficacia de las distintas alternativas terapéuticas, como mínimo de 6 meses de dura-ción. Se eliminaron aquellos que no cumplían criterios de elegibilidad.

Extracción de los datos: Dos críticos valora-ron los datos independientemente según su ca-lidad metodológica, validez, tamaño muestral y resultados.

Nivel de evidencia: 1 a - Revisión sistemática de estudios terapéuticos aleatorizados y contro-lados (homogéneos y heterogéneos).

Financiación: US Preventive Services Task Force.

Resultados: En 29 ensayos de al menos 1 año de duración y una revisión del NIH encontraron una disminución de peso promedio 1,9 a –8,8 kg con la dieta o la actividad física o su combi-nación. Con las dietas hipocalóricas de entre 1.000 y 1.200 kcal/día se puede obtener una pérdida del 8% de la masa corporal entre los 3 a los 12 meses. Estas dietas provocan una mayor pérdida de peso inicialmente; los resultados eran similares después del año de tratamiento. Se aconseja la actividad física en 24 RCT; esta medida provoca una pérdida de peso entre un 2 a un 3%. Los resultados de la combinación de dieta y actividad física son mejores que cada una de ellas aisladamente. La eficacia a largo plazo dependía de la continuidad de la interven-ción y de la frecuencia de los contactos médico-paciente. Con el cambio del estilo de vida se logró una reducción media de peso de 7,3 kg (CI, 1,6 a 13,0 kg), y sumando a la dieta hipo-calórica la sibutramina se llegó a una reducción de peso media de 12,8 kg (CI, 8,2 a 17,4 kg).

Conclusiones: Se identifican como tratamien-tos eficaces en la lucha contra la obesidad la valoración médica del índice de masa corporal, el tratamiento cognitivoconductual, junto con el tratamiento farmacológico. Si bien con la ciru-gía se obtienen las mayores pérdidas de peso, debe reservarse para los muy obesos. Este tipo de tratamiento tiene una mortalidad < 1%, pero sus complicaciones pueden ser graves, y un 25% de los pacientes requieren una nueva rein-tervención en el plazo de 5 años. La combina-

Bibliografía comentadaPOR LOS DRES: CAYETANO ALEGRE DE MIQUEL Y ANTONIO PONCE VARGAS

24 Arthros

ción del consejo dietético junto con los trata-mientos antiobesidad promueven una pérdida modesta pero sostenida del peso que puede lle-gar a mejorarse a largo plazo con el tratamiento cognitivoconductual. La seguridad de estos fármacos a corto plazo ha sido establecida, sin embargo es incierta a largo plazo. La su-bida de la tensión arterial (incremento del 0 al 3,5 mmHg) con la sibutramina y el dolor gas-trointestinal con orlistat (1 al 37% de los pacien-tes) son los efectos secundarios más frecuentes.

Discusión: La obesidad (índice de masa corpo-ral [IMC] > 30 kg/m2) ha aumentado del 13 al 31% en la población adulta norteamericana, y el sobrepeso (IMC de 25 a 29,9 kg/m2) de 31 a un 34%. En las últimas 4 décadas la obesidad ha ido creciendo de forma paulatina y progre-siva, especialmente en personas afroamerica-nas, hispanos, y nativos americanos. La obesi-dad es más frecuente en mujeres y el sobrepeso en hombres. La obesidad es un factor de riesgo cardiovascular, disminuye las expectativas de vida (no obstante, el aumento de la mortalidad por obesidad disminuye con la edad y es incier-to que la obesidad incremente la mortalidad a partir de los 74 años), incrementa distintos ti-pos de cáncer (útero y ovario) y la diabetes, empeora la artrosis, las colecistopatías, el sín-drome de apnea del sueño, disminuye la capa-cidad aeróbica y la movilidad corporal, además de estigmatizar socialmente a quien la padece. Se estima que un coste directo de un 5,7% del gasto de salud americano es generado por la obesidad. A pesar de tan tangible y “gordo” problema, muchos médicos no llegan a interve-nir en el control de la obesidad de sus pacien-tes, sólo el 42% de los obesos son aconsejados por los profesionales de la salud para que pier-dan peso. En este estudio se repasan las eviden-cias disponibles al objeto de determinar la efec-tividad de los distintos tratamientos disponibles. La pérdida de peso mejoró la tensión arterial, los niveles de lípidos, la tolerancia a la glucosa y disminuyó la incidencia de diabetes. La vali-dez interna de los ensayos terapéuticos selec-cionados fue buena. La validez externa quedó limitada por la diversidad étnica y de género de los participantes en los ensayos. Aunque exis-ten muchos métodos para la valorar la obesi-dad, como la valoración de la grasa corporal, éstos son poco prácticos en la clínica diaria. La valoración del peso en kg, dividido por la talla al cuadrado, constituye el índice de masa cor-

poral (IMC). Existen buenas evidencias que hacen del IMC un parámetro válido y fiable en la identificación del paciente obeso. La valora-ción del IMC constituye, pues, el primer acer-camiento para tratar la salud del paciente. La segunda medida la constituye el consejo de pro-mover un cambio en la dieta y el ejercicio. El consejo dietético es considerado como una me-dida muy eficaz cuando es frecuente y se com-bina con terapia cognitivoconductual. Este úl-timo tipo de tratamiento ayuda al paciente a adquirir las habilidades necesarias para promo-ver un cambio en su dieta, el ejercicio y el estilo de vida. Las intervenciones educativas y farmacológicas llegan a producir una reducción modesta del peso (generalmente 3 a 5 kg) entre los 6 y 12 meses respectivamente. El tratamien-to farmacológico de la obesidad ha cambiado sustancialmente en la última década. La segu-ridad ha eliminado varias opciones terapéuticas con efectos anfetamínicos. Las evidencias de la eficacia de la sibutramina (un inhibidor de la recaptación de dopamina, noradrenalina y se-rotonina) y orlistat (un inhibidor de la lipasa gastrointestinal) han aumentado. Estos 2 fárma-cos, junto con el cambio en el estilo de vida, son las medidas terapéuticas más aceptadas en el tratamiento de las personas obesas o que tienen sobrepeso con factores de riesgo cardio-vascular (diabetes, hipertensión o dislipemia). Una reciente revisión sistemática con 7 RCT con sibutramina indica que se promovieron pér-didas de peso de entre 2,8 a 4,2 kg durante 8 a 52 semanas en adultos saludables y aquellos con hipertensión controlada. Sin embargo, pos-teriormente, los pacientes tienden a recobrar su estado de obesidad. Orlistat tenía eficacia simi-lar (una pérdida media de 3,5 kg en 10 RCT de 1 a 2 años de duración. Otros anorexígenos de acción central ya retirados del mercado farma-céutico español como la fentermina (7,4 kg pérdida del promedio en 1 RCT) y mazindol (3,8 kg pérdida del promedio en 1 RCT) cau-saron una pérdida de peso modesta en adultos que tenían sobrepeso. Globalmente, la sibutra-mina y el orlistat promovieron pérdida de peso modesta entre 3 a 5 kg, que puede sostenerse hasta 2 años con la ayuda conductual. El trata-miento quirúrgico de la obesidad se reserva a los muy obesos (IMC > 40 kg/m2) o pacientes con IMC de 35 kg/m2 y con complicaciones graves de su estado de salud que no han res-pondido a otros tratamientos. La pérdida de peso con el tratamiento quirúrgico puede llegar


a ser sustancial (10 a 159 kg durante 1 a 5 años). La cirugía bariátrica o restrictiva y la malab-sortiva (no se encontraron RCT que evalúen la eficacia de las técnicas malabsortivas). Las téc-nicas quirúrgicas incluyen la gastroplastia, el bypass gastroyeyunal, la banda gástrica ajusta-

ble y el globo intragástrico; todos ellos pueden realizarse mediante cirugía abierta o laparosco-pia. La calidad metodológica del doble-ciego en estos ensayos está limitada. En resumen, una revisión sistematizada necesaria y de utilidad para la práctica clínica.

Efectividad de la terapia de ejercicios en pacientes con osteoartritis de cadera o rodilla. Una revisión sistemática de ensayos clínicos aleatorizadosEffectiveness of exercise therapy in patients with osteoarthritis of the hip or knee. A systematic review of randomized clinical trialsVan Baar ME, Assendelft WJ, Dekker J, Oostendorp RA, Bijlsma JW

Arthritis Rheum1999;42:1361-9

Fuentes de información: Se identificaron los estudios por búsqueda en MEDLINE (1966 a septiembre de 1997), EMBASE/Excerpta Medi-ca (1988 a septiembre de 1997), CINAHL (1982 a septiembre de 1997), el Cochrane Controlled Trials Register, y las bibliografías de artículos importantes.

Selección de estudios: Fueron seleccionados trabajos que proporcionaban informes comple-tos, publicados en cualquier idioma, de ensayos aleatorizados y controlados (ERC) que incluye-ran pacientes con artrosis de cadera o rodilla confirmada clínica o radiológicamente. Además, el tratamiento debía incluir terapia de ejercicios; al menos una de las medidas de evolución debía ser el dolor, la discapacidad autoinformada u observada o la evaluación global de los efec-tos sobre el paciente. No fueron incluidos es-tudios que contuvieran terapia de ejercicios perioperatoria, ni aquellos en los que los gru-pos de intervención habían recibido idéntica terapia de ejercicios.

Extracción de datos: La calidad de los méto-dos de estudio fue evaluada por 2 revisores de forma independiente. Un revisor extrajo datos sobre pacientes, intervenciones, resultados y efectos adversos. Para la evolución se calcula-ron los tamaños de los efectos.

Nivel de evidencia: 1 a - Revisión terapéuti-ca sistemática de estudios aleatorizados y controlados.

Financiación: Dutch Health Insurance Council.

Resultados: Satisfacían los criterios de inclu-sión 10 ERC ya publicados, y otro aceptado para su publicación. El número medio de pa-cientes en cada grupo estuvo entre 7 y 146. Hubo 4 ERC que compararon diferentes programas de terapia de ejercicios, y 8 que compararon terapia de ejercicios con ausencia de trata-miento, o con intervenciones que no compren-dían ejercicios. De los 2 ERC con aceptable grado de validez y suficiente potencial, uno estudió ejercicios aeróbicos y de resistencia. En ambos trabajos, la realización de la terapia de ejercicios condujo a mejoría del dolor. En el estudio 1 se observó tamaño de los efectos de 0,58, e intervalo de confianza (IC) del 95% de 0,54 a 0,62. En el estudio 2, con ejercicio aeróbico, tamaño de los efectos de 0,47; IC del 95% de 0,44 a 0,50, y con ejercicio de resistencia, ta-maño de los efectos 0,31, IC del 95% de 0,28 a 0,34. Respecto de la discapacidad auto-informada, el estudio 1 mostró tamaño de los efectos de 0,26, IC del 95% de 0,22 a 0,30; el estudio 2 (ejercicio aeróbico) tamaño de los efectos de 0,41; IC del 95% de 0,38 a 0,44 (ejer-

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cicio de resistencia) tamaño de los efectos de 0,36; IC del 95% de 0,33 a 0,39. En este estu-dio 2 se observó también discapacidad para caminar (tamaño de los efectos con ejercicio aeróbico, 0,28, e IC del 95% de 0,24 a 0,32; con ejercicio de resistencia, 0,31, con IC de 0,28 a 0,34). Un estudio con aceptable grado de validez y suficiente potencial mostró bene-ficio con el ejercicio para la evaluación global de efectos en los pacientes (tamaño de los efectos de 0,64; IC del 95% de 0,60 a 0,68). Un ERC con aceptable validez y bajo potencial también mostró beneficio sobre el dolor con la terapia de ejercicio (tamaño de los efectos 0,20, e IC del 95% de 0,08 a 0,32) y evaluación global de los efectos sobre los pacientes (ta-maño de los efectos 1,40, e IC del 95% de 1,28 a 1,52). No obstante, en ese mismo trabajo se observó empeoramiento de la discapacidad para caminar (tamaño de los efectos –0,11, e IC del 95% de –0,17 a –0,05). Las evidencias reunidas no muestran superioridad de ningún tipo específico de terapia de ejercicios.

Conclusión: En pacientes con artrosis de cade-ra o rodilla, la terapia de ejercicios puede redu-cir el dolor y la discapacidad.

Discusión: La revisión sistemática de Van Baar, et al. examina los posibles beneficios de la terapia de ejercicios en pacientes con artrosis de cadera o

rodilla. Los métodos usados por los autores satis-facen los estándares habituales de las revisiones sistemáticas. De todos modos, y como acertada-mente puntualizan los autores, los métodos de la mayoría de los ensayos clínicos incluidos no han sido buenos. Un solo trabajo, redactado por uno de los autores de esta revisión, alcanzó el 75% de la puntuación máxima de los criterios de validez; todos los demás, salvo 3, tuvieron 50% o menos de la puntuación óptima. Por consiguiente, y pese a que los autores de la revisión han hecho un trabajo que se acerca al ideal, sus conclusiones deberían ser minuciosamente sopesadas en fun-ción de la calidad del material en estudio. De acuerdo con lo observado en esta revisión, hay cierta ambigüedad en relación con el empleo de la terapia de ejercicios en pacientes con artrosis de cadera o rodilla. En efecto, en los trabajos eva-luados se proporciona escasa información con respecto al grado de extensión de la artrosis hasta el cual debería ser útil una intervención. Además, y como puntualizan los autores, en los trabajos publicados han sido registrados distintos tipos de intervenciones, como ejercicios aeróbicos, de re-sistencia, de acarreo de pesos y programas de tra-bajo. En los pacientes con artrosis, la terapia de ejercicios puede reducir el dolor y la discapacidad, pero todavía resta determinar qué tipo de rutina de ejercicios conviene proporcionar, y qué pacientes pueden beneficiarse de estos programas.

El ensayo de ciática Westeinde: un estudio aleatorizado y controlado sobre el reposo en cama y la fisioterapia en el tratamiento de la ciáticaWesteinde sciatica trial: randomized controlled study of bed rest and physiotherapy for acute sciaticaHofstee DJ, Gijtenbeek JM, Hoogland PH, et al.

J Neurosurg (Spine)2002;96:45-9

Se compara el reposo en cama, la fisioterapia y la continuación de las actividades de la vida diaria en pacientes con ciática de menos de 1 mes de duración.

Diseño: Ensayo aleatorizado, sin precisiones sobre distribución oculta, no ciego y controlado, con seguimiento a 6 meses.

Nivel de evidencia: 1 b - Ensayo aleatorizado y controlado individual (con IC estrecho).

Financiación: Hoelen Foundation, Países Bajos.

Contexto: Una clínica de atención ambulatoria en un centro médico universitario de La Haya, Países Bajos.


o la fisioterapia no son más efectivos que la continuación de las actividades diarias para limitar el dolor y la discapacidad, ni para evi-tar la cirugía.

Discusión: La ciática es definida por Hofstee, et al. como la presencia de dolor radicular en una extremidad inferior, acompañada por 1 o más signos neurológicos. Todos sus pacientes fueron evaluados mediante tomografía compu-tarizada, que reveló que entre el 58 al 63% presentaban compresión radicular. Fueron ex-cluidos los sujetos con ciática de más de 1 mes de duración; el 36% de los participantes tenía historia de ciática. Tanto el dolor en general como las puntuaciones de discapacidad mejo-raron en los 3 grupos con el paso del tiempo, y tampoco difirieron los grupos en porcentajes de fracaso del tratamiento (30 a 44%). El fra-caso fue definido como la necesidad de realizar cirugía, o la presencia de un dolor tan intenso que los pacientes requerían la solución quirúr-gica. No se alcanzó el seguimiento ideal, ya que 25 pacientes abandonaron el estudio. Cabe pensar que un período más prolongado de re-poso en cama (p. ej. hasta que se verificara significativa mejoría del dolor y Lassègue) po-dría haber llevado a resultados y conclusiones diferentes de los que se expresan en este estu-dio. Una de las limitaciones del trabajo es que los investigadores no lograron evaluar el grado de cumplimiento del reposo en cama, o si al-gunos pacientes del grupo de control habían recurrido también al reposo. Así, para poder afirmar que el reposo no es útil en casos de ciática, será preciso contar con una selección de pacientes más específica que la del presente estudio, y un diseño que contemple variaciones en la duración del reposo y en la flexibilidad del mismo. Sería también conveniente que el cumplimiento del reposo fuera determinado en forma independiente por un coinvestigador aje-no al ensayo. El diseño de este trabajo es simi-lar al de Malmivaara, et al. (N Engl J Med 1995;332:351-5), que compararon la eficacia relativa de 2 días de reposo, la realización de ejercicios de movilización lumbar y la conti-nuación de las actividades usuales, en casos de dolor lumbar agudo no específico. Ese trabajo llega a la conclusión de que la continuación de las actividades habituales es el medio más efi-caz de promover el restablecimiento de los pa-cientes con dolor lumbar.

Pacientes: Ingresaron 250 pacientes de hasta 60 años (edad media, 39 años; el 60% varones), derivados por médicos generales por sufrir de ciá-tica con dolor radicular de menos de 1 mes de duración. Fueron criterios de exclusión la presen-cia del síndrome cola de caballo, la debilidad grave y el haber ya experimentado reposo en cama o realizado fisioterapia. En el seguimiento a 6 meses fueron incluidos 225 pacientes (el 90%).

Intervención: Los participantes fueron distri-buidos en 3 grupos. Los del primero (n = 84) guardarían reposo en cama; los del segundo (n = 83) recibirían fisioterapia; los del tercero continuarían sus actividades diarias (grupo AD, n = 83). Se estipuló que el reposo en cama po-día cumplirse en el hospital o en el domicilio, y duraría 7 días. Se programaron 2 sesiones semanales de fisioterapia, que debían realizarse por espacio de 4 a 8 semanas; consistirían en movilización segmental, ejercicios discales con carga y sin carga e hidroterapia. En el grupo AD, los pacientes debían proseguir sus actividades laborales, domésticas y de esparcimiento habi-tuales en la medida de su capacidad, ajustando la intensidad, frecuencia y duración de tales ac-tividades al dolor que sintieran.

Medidas de desenlace: Las primarias fueron: 1) Dolor radicular, expresado mediante una escala visual análoga de dolor (EVAD). 2) Presencia de impedimentos para las actividades diarias, según la escala QDS (Quebec Disability Scale). Las medidas secundarias fueron el fracaso del trata-miento (un dolor intolerable que requiriera ciru-gía) y la indicación de resolución quirúrgica.

Resultados: Se efectuó análisis por intención de tratar. A los 6 meses, las mejorías medias con respecto a la puntuación basal, tanto en la EVAD como en la QDS, no alcanzaban valor estadísti-co significativo. Tampoco difirieron los grupos en cuanto al fracaso de los tratamientos (reposo en cama vs continuación de las actividades dia-rias, odds ratio [OR, razón de desventaja] 1,6; intervalo de confianza [IC] del 95%, de 0,8 a 3,5; fisioterapia vs continuación de las activida-des, OR 1,5; IC, de 0,7 a 3,2). Del mismo modo, no existieron diferencias en la necesidad de ci-rugía (reposo en cama vs continuación de las actividades, OR 1,5; IC de 0,7 a 3,6; fisioterapia vs continuación, OR 1,2; IC de 0,5 a 2,9).

Conclusión: En pacientes con ciática de me-nos de 1 mes de duración, el reposo en cama

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Tratamiento de la artrosis de rodilla de forma intermitente con condroitín sulfato por vía oral: estudio aleatorizado, doble ciego y multicéntrico contra placebo de 1 año de duraciónIntermitent treatment of knee osteoarthritis with oral chondroitin sulfate: a one-year, randomized, double-blind, multicenter study versus placeboUebelhart D, Malaise M, Marcolongo R, et al.

Osteoarthritis and Cartilage 2004;12:269-76

Objetivos: Investigar la eficacia y la tolerabili-dad de un tratamiento intermitente de 3 meses 2 veces al año con condroitín sulfato por vía oral en pacientes con artrosis de rodillas.

Métodos: Se incluyeron un total de 120 pa-cientes con artrosis sintomática de la rodilla, los cuales fueron aleatorizados en 2 grupos, recibiendo cada uno 800 mg de condroitín sul-fato o placebo al día, durante 3 meses consecu-tivos, y se repitió dicho tratamiento al cabo de 6 meses, realizando la valoración de los resul-tados al final del mismo (1 año de duración total). El primer objetivo fue valorar la eficacia mediante el índice de Lequesne; los objetivos secundarios de valoración incluían: valoración del dolor mediante una escala analógica visual, time de marcha, opinión global del paciente y del médico y consumo de medicación de resca-te con paracetamol. La medida de la evolución estructural se realizó mediante estudio radio-lógico, con lectura automática del espacio fe-morotibial en Rx de carga en ambas rodillas. Además, se evaluó la tolerabilidad clínica y biológica del tratamiento.

Resultados: Ciento diez de los 120 pacientes iniciales fueron incluidos en el análisis por in-tención de tratar (ITT). El índice algofuncional de Lequesne era similar para ambos grupos en el momento basal, y disminuyó de forma signi-ficativa, un 24, 25, 34 y 36% en el grupo trata-do con condroitín sulfato después de 3, 6, 9 me-ses y de 1 año de tratamiento respectivamente, comparado con un 23% de mejoría en el grupo placebo después de 1 año (p < 0,01).

En los parámetros secundarios evaluados no existió diferencia entre ambos grupos, salvo para la opinión del paciente y del médico res-pecto al tratamiento, que fue estadísticamente

favorable para el grupo condroitín a los meses 6, 9 y 12 (p < 0,01). Al final del estudio el 52% de médicos y pacientes refirieron un efecto muy leve o ausencia de respuesta terapéutica en el grupo placebo contra un 11% en el grupo con-droitín; por el contrario, refirieron una respues-ta buena o muy buena en el 89% del grupo condroitín contra un 13% de muy buena y un 36% de buena en el grupo placebo.

La progresión radiológica al final del tratamien-to (1 año) presentó disminución del espacio ar-ticular en el grupo placebo (63,3 ± 24,4 mm2 inicial y 58,7 ± 20,9 mm2 final, p < 0,01), pero se mantuvo estable, sin variación en el espacio articular en el grupo tratado con condroitín sul-fato (68 ± 27,2 mm2 inicial y 67,8 ± 26,9 mm2 final, p = ns).

La tolerabilidad fue buena en ambos grupos, con la presencia de efectos indeseados menores y sin diferencias entre ambos grupos (epigas-tralgias, pirosis y náuseas que se presentaron en 4 pacientes del grupo condroitín y 6 del grupo placebo). Un paciente en cada grupo aban-donó el tratamiento, ambos por epigastralgias, y 1 paciente adicional abandonó a los 9 meses en el grupo condroitín por la presencia de vér-tigos. En los parámetros de laboratorio no se observaron alteraciones con significación clíni-ca, pero en el grupo placebo se observó un au-mento en la VSG después de los 12 meses.

Conclusión: Este estudio presenta la evidencia de que el tratamiento por vía oral con condroi-tín sulfato mejora el dolor y la capacidad fun-cional en la artrosis de rodillas. La adminis-tración 2 veces al año de 800 mg/día durante 3 meses mantiene la eficacia prolongada y per-mite considerarlo como un agente modificador de los síntomas para la artrosis. El efecto sobre


la progresión radiológica, evitando la misma y estabilizando el espacio articular a nivel femo-rotibial, es sugerente de que el condroitín pueda ser considerado en el futuro y con nuevas evi-dencias un agente modificador de la estructura en la artrosis de las rodillas.

Comentario: Este interesante estudio fue plan-teado con unos objetivos concretos, cual era la valoración de si el tratamiento con condroitín sulfato para la artrosis de rodilla, que ya había presentado evidencias claras de su eficacia y to-lerabilidad, podría ser igualmente eficaz con una pauta posológica más sencilla y de fácil cumpli-miento, a la vez que al disminuir el número total de pastillas ingeridas durante 1 año, a práctica-mente la mitad, suponía un abaratamiento de los costes del tratamiento, mejorando de forma no-table la relación coste-eficacia del fármaco.

El trabajo se planteó desde un principio con el rigor y la metodología como si se tratara de la primera demostración de la eficacia del fármaco, comparándolo incluso contra place-bo y no contra otro fármaco comparador, in-cluyendo la aleatorización del tratamiento, ser doble ciego (Tabla 1) y de carácter multi-céntrico y multinacional.

Se estableció en el objetivo primario la valo-ración mediante el índice algofuncional de Le-quesne, estandarizado y aceptado para este tipo de estudios, pero se hizo especial hincapié en la valoración del daño estructural, mediante la valoración de un índice radiológico, sobre la base de Rx en carga de ambas rodillas, y mi-diendo el espacio articular femorotibial me-

diante un método automático (análisis de ima-gen por computadora, con el programa Me-discan, Hologic, Inc.), mediante un método previamente publicado (Osteoartrhitis and Car-tilage 1998;6:252-9).

Desde el punto de vista conceptual, se han es-tablecido 3 puntos concretos de actualidad en artrosis:

1) En la línea con el desarrollo actual de la reumatología y la investigación en la mis-ma, preocupa la denominada economía de la salud, y concretamente los aspectos eco-nómicos de la artrosis. De esta forma se han promovido estudios para valorar los costes directos de la atención a pacientes con artrosis, dado que el peso específico de la misma crece de forma continua y repre-senta una carga importante para la salud pública, en parte favorecido por el enveje-cimiento continuo de la población.

2) El conocimiento de avances importantes en los mecanismos de la artrosis. Como un ejemplo sirvan los marcadores biológicos de la enfermedad, que favorecen la progre-sión estructural, y cuyo estudio puede per-mitir un diagnóstico más temprano y una actuación precoz de los fármacos modifica-dores de la progresión.

3) El desarrollo de nuevos fármacos para un manejo mejor y más racional de la artrosis.

El dolor y la inflamación son otros de los factores de interés en el tratamiento sintomático de la ar-trosis. La artrosis se acompaña de una leve sino-vitis. Ésta se manifiesta en forma de hipertrofia sinovial y pequeños cambios histológicos asocia-dos a derrame articular, trastornos ambos que son capaces de aumentar la presión sobre la cáp-sula y las estructuras vecinas, causando dolor.

La afección de otras estructuras periarticulares tiene reconocida importancia como fuente de dolor. La inflamación o distensión de las entesis (lugares de inserción de ligamentos y tendones) y las bolsas sinoviales.

Su reconocimiento permite realizar un trata-miento precoz y específico, a veces muy reso-lutivo para el enfermo. También la debilidad muscular y el uso alterado de la articulación, secundarios a la artrosis, parecen contribuir de forma significativa en el dolor. Por ejem-plo, los ejercicios de cuádriceps reducen el

Tabla 1. Disposición de los pacientes durante la evolución del estudio

Pacientes aleatorizados n = 120

CS Pacientes sin datos después PBO de la 1ª visitan = 6 n = 10 n = 4

CS Pacientes evaluados por ITT PBOn = 54 n = 110 n = 56

CS Abandonos PBOn = 11 n = 26 n = 15

CS Población por protocolo PBOn = 43 n = 84 n = 41

30 Arthros

dolor de forma similar a como lo hacen algu-nos fármacos.

Por último, conviene considerar la presencia de diversos factores psicológicos –ansiedad y de-presión– y la coexistencia de la artrosis con un síndrome de dolor crónico generalizado (el sín-drome fibromiálgico), como elementos modula-dores o amplificadores de la percepción y la conducta del enfermo ante el dolor.

Todo ello explica que en la realización de ensa-yos clínicos con placebo exista un porcentaje de pacientes tratados con placebo que también ex-perimenta mejoría; por ello, la diferencia, con significación estadística, es lo que confiere evi-

dencia científica a un tratamiento farmacológi-co, habiéndose cumplido ampliamente en el presente estudio con el tratamiento intermitente con condroitín sulfato.

Cumple con los requisitos actuales de farma-coeconomía.

Finalmente, abre las puertas a la consideración de dicho tratamiento como capaz de actuar so-bre el daño estructural, al demostrar una para-lización de la progresión radiológica en el com-partimento femorotibial de los pacientes con artrosis de rodilla, y durante el período de se-guimiento de 1 año, aunque para esta afirma-ción de forma definitiva quedan por completar algunos estudios en el futuro próximo.

El condroitín sulfato y otros sulfatos contenidos en los fármacos condroprotectores ejercen su efecto reponiendo una deficiencia de aminoácidos sulfurados Chondroitin sulfate and other sulfate containing chondroprotective agents may exhibit their effects by overcoming a deficiency of sulfur amino acidsCordoba F, Nimni ME


La utilización de preparados conteniendo sulfa-tos ha ido aumentando de forma progresiva en el tratamiento de la artrosis. Hasta ahora la efi-cacia de dichos tratamientos estaba probada, pero se desconocía el mecanismos a través del cual eran capaces de ejercer su acción. Estudios recientes han podido expresar cuál es la función biológica ejercida por los mismos y responsable de su efecto beneficioso sobre el cartílago.

Los estudios metabólicos realizados en este trabajo sugieren que la mitad del sulfato pre-sente en la molécula del condroitín sulfato se utiliza para corregir una deficiencia dietética de aminoácidos sulfurados, como el SSA, cis-teína y metionina, nuestras fuentes primarias de sulfato.

Los preparados que contienen sulfato y son uti-lizados en el tratamiento de la artrosis, como el condroitín sulfato, son convertidos de forma

precoz, una vez ingeridos, en sulfato, antes o después de su absorción, dependiendo de su naturaleza química, y son excretados cuantitati-vamente cuando la ingesta de proteínas excede los requerimientos dietéticos de SSA.

Cuando existe un déficit de ingestión proteica, el sulfato es retenido y su excreción reducida de forma considerable.

En el metabolismo normal del cartílago y su desarrollo desempeñan un papel trascendental tanto el colágeno tipo II como los glicosamino-glicanos. La existencia de un estado de déficit de SSA, nuestra mayor fuente de sulfato inor-gánico, usado para la síntesis de novo de los glicosaminoglicanos, no parece tener conse-cuencias en el cartílago normal, sin embargo, en el cartílago artrósico, tanto en las fases iniciales como en las más avanzadas, parece que este déficit tiene serias consecuencias.


Durante el inicio de la artrosis la síntesis de glicosaminoglicanos está aumentada, y este efecto puede observarse por la disminución rá-pida de la metacromasia. Parece que es en este momento crítico cuando la reposición de los componentes de la matriz, y especialmente de los glicosaminoglicanos, es fundamental, por ser éstos los más vulnerables a la degradación.

Por ello, la suplementación dietética con sulfa-tos desempeña un importante papel en prevenir la progresión de la artrosis, y las recomendacio-nes dietéticas habituales no han tenido en cuen-ta las mismas, subestimando las necesidades de SSA, metionina y cisteína, especialmente en los períodos en que está aumentada la síntesis, como son: edad avanzada, malnutrición, e indi-viduos con artralgias que utilizan paracetamol, ya que el 40% del mismo es excretado en la orina conjugado con sulfato.

Varios estudios realizados por los autores inves-tigaron la relación existente entre la ingesta die-tética de proteínas y la excreción urinaria de sulfato, y pudieron observar como solamente los individuos que ingerían en su dieta una can-tidad grande de SSA presentaban cantidades significantes de sulfato en su orina. El consumo de cantidades bajas de proteínas se acompaña-ba de retención de sulfato.

Un estudio similar pero utilizando condroitín sulfato como suplemento dietético, produjo idénticos resultados.

Los datos obtenidos de estos estudios metabóli-cos sugieren que el sulfato contenido en diferen-tes preparados utilizados en el tratamiento de la artrosis, como el condroitín sulfato o el sulfato de glucosamina, es el responsable de sus efectos terapéuticos. Asimismo, los requerimientos die-téticos de SSA deben ser reevaluados, no en el contexto de la síntesis proteica, utilizando el clá-sico balance nitrogenado, sino en las necesidades de proveer de cantidades adecuadas de sulfato para la síntesis de proteoglicanos y otros componentes que contengan sulfato (coenzima A, S-adenosil-metionina, glutatión, etc.), todos los cuales desempeñan un papel importante en el metabolismo celular, y particularmente en el me-tabolismo de los condrocitos.

En conclusión, estos estudios presentan una ex-plicación adecuada para el mecanismo de ac-ción de los agentes condroprotectores, sirviendo como fuente de sulfato inorgánico para el orga-nismo, compensando una ingesta deficitaria de SSA. Además, sugieren que aumentando la in-gesta de las proteínas dietéticas con alto valor biológico, mediante consumo regular con agua mineral, muchas de las cuales contienen 0,5 g/l de sulfato inorgánico, pueden producirse efec-tos similares.

Comentario: En el momento actual los fárma-cos utilizados en el tratamiento de la artrosis pueden clasificarse en 3 grandes grupos: 1) sin-tomáticos para el tratamiento del dolor; 2) sinto-máticos, pero que, además de mejorar el dolor, intentan frenar la evolución de la enfermedad, y 3) actúan sobre el daño estructural.

Los fármacos incluidos en el grupo 2 incluyen el condroitín sulfato y el sulfato de glicosamina, entre otros, y han sido previamente utilizados como nutrientes para el cartílago.

Las investigaciones actuales demuestran que en su mecanismo de acción intervienen fenómenos complejos, más allá del mero componente nu-triente, como su capacidad antiinflamatoria y de interferir con algunas interleucinas.

La presente comunicación corta es un resumen de los autores de parte de sus trabajos, en donde fundamentalmente analizan la actividad de estos compuestos a través de su componente nutricional como fuente de donación de sulfato, y el interés de la misma en determinadas situaciones metabó-licas del cartílago, como ocurre con la edad avan-zada y la artrosis, añadiendo un factor más de acción de estos compuestos y aumentando su in-terés para ser utilizados, no solamente en las fases donde la enfermedad artrósica ya está instaurada, sino probablemente cundo se necesiten más, es decir, en las fases de inicio del proceso, y demos-trando también que la utilización de los mismos podría tener un interés en clínica, como factores de prevención del desarrollo de artrosis en las personas a partir de una cierta edad, debiendo probablemente investigarse esta posibilidad me-diante los correspondientes ensayos epidemiológi-cos por la trascendencia que posee.

32 Arthros

Incapacidad producida por la artrosis de las manos: ¿los pacientes sintomáticos con artrosis de las interfalángicas distales 2 a 5 se comportan de modo diferente de los que tienen afectada la trapeciometacarpiana?Disability induced by hand osteoarthritis: are patients with more symptoms at digits 2-5 interphalangeal joints different from those with more symptoms at the base of the thumb?Spacek E, Poiraudeau S, Fayad F, et al.


Objetivos: La contribución de la artrosis de las manos, que afecta a las articulaciones in-terfalángicas (IF) 2-5 y a la trapeciometacar-piana (TPM), en la discapacidad de los pacien-tes que la sufren nunca ha sido valorada. Por ello, los autores se proponen en el presente estudio evaluar y comparar la incapacidad pro-ducida en los pacientes sintomáticos de artro-sis de las manos la contribución de ambas, y compararlas entre sí.

El diseño del estudio fue observacional, pros-pectivo y correlativo.

La realización se llevó a cabo por servicios de reumatología y rehabilitación de 2 hospitales docentes de tercer nivel.

Participaron un total de 116 pacientes, 107 de los cuales eran mujeres, con una edad media de 62 ± 7 años, quienes cumplían los criterios de la ACR para artrosis de las manos, con carácter sintomático (67 presentaban artrosis TPM y 49 de IF).

Métodos: El objetivo principal fue la incapaci-dad, valorada por la escala funcional Cochin (CHFS). Los objetivos secundarios: la cantidad de dolor por una escala analógica visual (VAS pain), el índice articular de Ritchie (RAI), el índice modificado de Kapandji (mKI), la clasi-ficación radiológica de Kallman y la incapaci-dad funcional de las manos por una escala ana-lógica visual (VAS Hd).

La comparación entre grupos se realizó utilizan-do la t de Student para las variables cuantitati-vas y el Chi-cuadrado para las variables categó-ricas. Los resultados del CHFS fueron valorados por un análisis factorial seguidos de la rotación

de Varimax. La correlación de los resultados de la incapacidad, cantidad de dolor y funcionali-dad de las manos se calcularon por el coeficien-te de correlación de Spearman.

Resultados: Las características demográficas, la duración de la enfermedad y el grado de do-lor fueron similares en ambos grupos. Asimis-mo, no se observaron diferencias para la inca-pacidad (CHFS) ni para la capacidad funcional de las manos (VAS Hd) (p = 0,42 y p = 0,94, respectivamente).

El análisis factorial del CHFS demostró resul-tados similares entre ambos grupos de pacientes (IF y TPM).

El grado de incapacidad correlacionó bien con la cantidad de dolor (r = 0,65) en el grupo TPM y (r = 0,71) en el grupo IF.

Conclusiones: La incapacidad y la pérdida de función en las manos son comparables en los pacientes con artrosis de manos, independiente-mente de las articulaciones afectadas, interfa-lángicas proximales o distales y trapeciometa-carpianas. Cuando se realicen ensayos clínicos, ambos grupos de pacientes no deben ser sepa-rados ni evaluados de forma independiente.

Comentario: La prevalencia de la artrosis digi-tal varía según se utilicen criterios clínicos o radiológicos. Cuando se utilizan los radiológi-cos representa un 38% de mujeres y un 24,5% de hombres, con edades por encima de los 66 años, pero se han presentado prevalencias de hasta un 70%. De estos pacientes, entre un 20 y un 40% presentan síntomas. Los sínto-mas clínicos y la incapacidad no correlacionan bien con la afectación radiológica.


El presente estudio busca caracterizar y compa-rar la capacidad funcional y la incapacidad en los pacientes con artrosis de las manos, sinto-máticos, y con afectación diferente entre IF y TPM, ya que habitualmente son valorados de forma diferente en los ensayos clínicos.

Es el primer estudio que realiza esta compara-ción entre estos 2 grupos, ya que existe la im-presión clínica de que la artrosis TPM es más incapacitante que la que afecta a las IF.

Usando los mismos parámetros que en el estu-dio actual, los autores habían observado previa-mente que los pacientes con artritis reumatoide poseen el mismo grado de incapacidad en las manos que los pacientes con artrosis, aunque sí presentaban los primeros un grado mayor de dolor (J Rheumatol 1996;26:1167; Osteoarthri-tis Cart 2001;9:570).

Los resultados presentados y las conclusiones del estudio permiten establecer que no existen diferencias entre ambos grupos de pacientes con artrosis, y, por lo tanto, es un error establecer

comparaciones separadas entre los mismos en los ensayos clínicos.

Asimismo, permite reafirmar la necesidad de realizar estudios comparativos para todas las variables observadas en la clínica, y, como en la mayoría de las ocasiones, las “impresiones” clínicas no se corresponden con la realidad, como es el caso actual de la percepción de que la afectación de la TPM es más incapacitante y sintomática que la de las IF.

Finalmente, y aunque no se deriva directamente de este estudio, sino de otros previos de los mis-mos autores y utilizando las mismas herramien-tas de valoración, es importante señalar la impor-tancia clínica y social de la artrosis cuando afecta a las manos –ya que la mayoría de las veces es tomada sólo como un problema estético, no solamente por médicos generalistas sino tam-bién por los especialistas del aparato locomotor, incluyendo reumatólogos, traumatólogos y reha-bilitadores–, y cómo el grado de incapacidad que produce es similar al de la artritis reumatoide.

fisiopatología de la artrosis: del condrocito a la … · de la patología articular) por la...

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