fisiopatología de glomerulonefritis membranosa
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FISIOPATOLOGÍA
ENCUADRE
Soporte glomerular
PATOLÓGICO
¿Cómo se forman estos inmunocomplejos?
NORMAL
80% de los px se les conoce como “idiopatica”
20% son clasificados como “secundarios”
Proceso autoinmuneImplicados antígenos exógenos
Glassock RJ. N Engl J Med 2009;361:81 -83.
la formación in situ de los complejos inmunes a través de la reacción de circulación de autoanticuerpos a un antígeno glomerular nativo (podocitos).
formación de complejos inmunes con un antígeno no nativo (extrínseca) unido artificialmente a la pared capilar
el antigeno diana responsable de los
inmunodepósitos es la MEGALINA, pero esta
proteina
NO se expresa en los podocitos humanos M.Arias.Nefrología Clinica. Ed. Panamericana. 4° Ed. 2013
PRIMER MODELO EXPERIMENTAL QUE IDENTIFICO LA NEFROPATIA
-Proporcionar las bases para los conceptos moleculares y cinéticos para la formación y engrosamiento de la pared capilar glomerular.
Preparaciones de proteínas de borde en cepillo
“NEFRITIS DE HEYMANN” (1959)
En el modelo experimental en ratas
Damme y Couser – demostraron que los anticuerpos en borde en cepillo se unen al glomérulo en ausencia de antígeno circulante cepillo. Principio inmunológico de la formación in situ
J Am Soc Nephrol 21: 564–569, 2010
El primer antígeno podocitario descrito en la GNM humana es la EPN presente en el podocito glomerular. Anticuerpos antiendopeotidasa. Responsables de una forma de nefropatía membranosa congénita, que se desarrolla en hijos de madres deficientes de esta enzima. Se sensibiliza durante el embarazo y pasivamente le transfiere su IgG1 E IgG4 anti-EPN al feto, quien nace con sx nefrótico y manifiesta lesiones de GNM
Glassock RJ. N Engl J Med 2009;361:81 -83.
2002 –> Antígeno autoinmune prenatal GNM
Anticuerpos anti-endopeptidasa producidos por la madre probablemente eran responsables de GNM del bebe ( inyectaron IgG madre y padre)
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- Madre no tenia alteración estructural en riñón a pesar de títulos séricos altos de EPN -> y analizaron la expresión de
EPN en granulocitos de ambos padres.
- El suero de la madre reacciono con granulocitos del padre y no con sus propios granulocitos sugiere un procesos de
auto inmunización.El gen MME codifica la EPN
(proteína de 749 aa consta de un corto domino
citoplasmático, un dominio transmembrana y una gran
fracción extracelular)
Se identificaron 2 mutación en el exón 7 y axón 15 concluyo que un defecto genético de la madre conduce al desarrollo de GNM de su feto
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• Recientemente, los trabajos de Beck y col. demostraron que el receptor de la
fosfolipasa A2 tipo M - PLA2R - es el autoantigeno diana en la mayoría de los pacientes adultos con Nf Membranosa
idiopática
• PLA2R – es una proteína transmembrana localizada en los podocitos
• Principalmente conteniendo IgG4
Primer antígeno de enfermedad autoinmune Nefropatía Membranosa Idiopática
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¿Cómo lo descubrió?
Mediante el uso de riñones de donantes fallecidos que eran inadecuados para el trasplante. Los glomérulos fueron aisladas de los riñones con el uso de tamizado graduada, y las proteínas glomerulares se extrajeron y se utiliza para transferencia de Western con anticuerpos circulantes de los adultos con nefropatía membranosa o con otras nefropatías o enfermedades autoinmunes como controles.
se detectó una banda de proteína de 185 kD en muestras de 26 de 37 pacientes (70%) con nefropatía membranosa idiopática. Por el contrario, el suero de los controles y de pacientes con nefropatía membranosa secundaria no reaccionó con la banda de proteína. Reactividad persistió después de N-desglicosilación, que produjo un antígeno de 145 kD. A continuación, el antígeno diana, PLA2R, fue identificado por espectrometría de masas de las bandas 145- y 185-kD.
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PLA2R es un receptor transmembrana de tipo 1 de la fosfolipasa secretora en la familia de receptores de manosa.
(1) los anticuerpos para PLA2R identifican una banda de proteína glomerular del mismo tamaño que la reconocida por el suero de pacientes con nefropatía membranosa.
(2) Por el contrario, todas las muestras de suero de pacientes que reaccionan con la glicoproteína de 185 kD de glomérulos humano también reconocer PLA2R humana recombinante.
Evidencias indican que PLA2R es reconocido por anticuerpos en px con GNM:
Depósitos subepiteliales forman in situ a través de la unión de autoanticuerpos circulantes anti-PLA2R al antígeno PLA2R expresan en la superficie de los podocitos
• los complejos inmunes sirven comoactivadores de respuesta por parte de las proteínas del sistema del complemento C5b -C9…..forman un Complejo deAtaque a Membrana (CAM) sobre lascélulas epiteliales del glomérulo yestimula la liberación de proteasas encélulas mesangiales y epiteliales que van a dañar las paredes capilares
C5b-9 (MAC) causes cellsignaling -> silt diaphragmprotein disruption redistribution of actin loss nephrin expression GBM expansion by injuredpodocytes
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PROTEINURIA
Antígenos que por su pequeño taño o carga catiónica pueden atravesar la barrera de carga aniónica de la MBG y “plantarse” a nivel supepitelial , con el posterior deposito de inmunoglobulinas.
La inmunización contra seroalbúmina bovina catiónica es una causa recientemente descrita de nefropatía membranosa en la niñez y apunta a un posible papel de los alimentos y antígenos ambientales.
Recordar que la leche de vaca es la principal fuente de seroalbumina bovina en la infancia.
M.Arias.Nefrología Clinica. Ed. Panamericana. 4° Ed. 2013
MANIFESTACIONES CLINICAS
Incidencia: 30 – 50 añosHombres: 2:1Forma de presentación del Sx Nefrótico: comienzo insidioso
Resto: proteinuria examen de rutina en un paciente asintomático
Acompañada de: hematuria microscopica es frecuente (30 a 40%) la hematuria macroscópica y cilindros de glóbulos rojos son raros y sugiere un diagnóstico diferente
.
60 a 70%Clin J Am Soc Nephrol 3: 905-919, 2008
afecta a pacientes de todas las edades y razas
Mayoría de los pacientes son normotensos, con hipertensión presente en 10 a 20% de los casos.
Solo 10% fallecen o progresan a IR antes de los 10 años y no mas del 40% desarrollaran finalmente IR.
Investigar la presencia de neoplasias o infecciones asociadas
1. Proteinuria masiva >3.5/ 24 hr (menor en niños)
2. Hipoalbuminemia, concentraciones
plasmáticas de albumina inferiores a 3g/dl
3. Edema generalizado4. Hiperlipidemia y lipiduria
DIAGNOSTICO
Obligado hacer BIOPSIA renal debido a que el Sx Nefrótico en el adulto puede deberse a otras etiologías.
Parcial de orina:- Proteinuria en intervalo nefrótico, de tipo no selectivo.- Hematuria microscópica.- Valores urinarios de C5b-C9 pueden indicar una nefropatía
membranosa en fase activa.
Química sanguínea:- Cr y BUN ligeramente elevadosBH-Hb y Hto normal o disminuidos
Examen inmunológico:-Niveles elevados de anti-PLA2R
ACLARAMIENTO DE CREATININA
Valores séricos de c3 y otros componentes del complemento son casi siempre normales.
EXAMENES DE LABORATORIO
M.Arias.Nefrología Clinica. Ed. Panamericana. 4° Ed. 2013
Presentación del caso
Un hombre de 32 años de edad, fue sometido a un examen médico general, en el consultorio de su médico de atención febrero 2004
En ese momento, se notó haber elevado el colesterol total de 353 mg / dl y triglicéridos de 417 mg / dl y se inició el simvastatina 40 mg / día. Durante el transcurso de los próximos 2 meses, empezó a desarrollar hinchazón en sus pies y tobillos. También desarrolló sensibilidad en la pantorrilla izquierda. Se realizó un diagnóstico de una trombosis venosa profunda, y se inició el tratamiento con anticoagulantes orales. Dado el aumento de edema de las extremidades inferiores, un análisis de orina se llevó a cabo, y se encontró que el paciente tenga proteinuria significativa, con una colección de orina de 24 h mostrando la proteinuria de 9,3 g.
El paciente no tenía antecedentes de diabetes, hematuria macroscópica, o hipertensión.
El paciente fue sometido a un extenso estudio diagnóstico serológico incluyendo estudios proteínas monoclonales, los niveles de complemento de suero, anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos, la hepatitis B y C y VIH serología, y los anticuerpos antinucleares, todos los cuales fueron negativos o en el rango normal, y en julio de 2004 , que fue remitido a nuestra institución para su posterior evaluación. En la presentación de la Clínica Mayo, la exploración física fue de un joven de aspecto saludable. Su T/A 136/87 mmHg fue, frecuencia del pulso fue de 69, el peso era de 89,8 kg, y el índice de masa corporal de 29 kg / m2. Los ojos, la nariz, la garganta y el examen fue normal.
Clin J Am Soc Nephrol 3: 905-919, 2008
No hubo linfadenopatía. examen del corazón mostró tarifa regular y el ritmo sin soplos. Los pulmones estaban claros a la auscultación. Abdomen era blando, sin masas o organomegalia. Las extremidades inferiores revelaron 2+ edema con fóvea hasta las rodillas. La evaluación de laboratorio mostró la hemoglobina de 15,1 g / dl, leucocitos de 4,7 x 109 / L
La creatinina en suero fue de 1 mg / dl, albúmina de suero fue de 2,5 g / dl, el colesterol total fue de 260 mg / dl, y los triglicéridos en suero eran 224 mg / dl. La proteinuria fue de 8,6 g / 24 h, y el aclaramiento de creatinina (CrCl) fue de 110 ml / min.
La radiografía de tórax fue normal. ultrasonido renal mostró un riñón izquierdo que mide 12,7 cm y un riñón derecho que mide 12,6 cm de longitud, con ecotextura normal y negativo para la hidronefrosis o de masas. venas renales eran patentes bilateralmente.
El paciente se inició en un bajo contenido de sodio (<4 g / d) y baja en proteínas (0,8 g / kg por día de proteína de alta calidad), la dieta, la simvastatina fue cambiado a la atorvastatina (20 mg / d), y se inició el lisinopril 20 mg / día. También se recomendó que se someten a una biopsia de riñón para definir con mayor precisión el diagnóstico. Esto se realizó 1 mes más tarde. Una semana antes de la biopsia, se suspendió el tratamiento anticoagulante oral. Se reinicia 2 días después de que se realizó la biopsia renal.
Clin J Am Soc Nephrol 3: 905-919, 2008
Características clave de diagnóstico Depósitos subepiteliales intramembranosas, con picos / agujeros aparición de la
membrana basal glomerular en la tinción de plata
• IgG policlonal granular pared capilar y C3 con amplia borramiento de los podocitos
En un estudio reciente en china, se detectaron anticuerpos anti-PLA2R en 1 de 20 pacientes con nefritis lúpica membranosa, así como en un número menor de pacientes con nefritis membranosa secundaria a la hepatitis B o el cáncer, que indica que los anticuerpos PLA2R puede estar presente en casos esporádicos con formas secundarias de la nefritis membranosa o que puede haber diferencias entre los grupos étnicos