fisiopatología del sistema nervioso

Fisiopatología del Sistema Nervioso

Clase Teórica - 07/06/16

Prof. Dra. Maria I. Vaccaro

[email protected]

6/7/2016 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 1

mailto:[email protected]

ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS

Se conoce como enfermedad neurodegenerativa al tipo de enfermedades que agrupa a un género de desórdenes cognitivos, tales como enfermedad de Alzheimer, de Parkinson, de Huntington


Características

• Son enfermedades de la sustancia gris caracterizadas por pérdida progresiva de neuronas con cambios secundarios asociados en los tractos de la sustancia blanca.

• El patrón de pérdida neuronal es selectivo, afectando uno o más grupos de neuronas, mientras que deja otros intactos.

• La presencia de agregados proteicos que son resistentes a la degradación por el sistema ubiquitina-proteasoma y posiblemente incluyan alteración o saturación en la degradación autofágica de los agregados proteicos resultantes.

Estos agregados se conocen histológicamente como inclusiones que a menudo constituyen los marcadores diagnósticos de estas diferentes enfermedades.


Inclusiones

Enfermedad degeneraiiva Agregado proteico

Alzheimer Amiloide Beta

Parkinson Alfa-sinucleina

Huntington Repeticiones de poliglutamina



Clasificación

Clasificación

Sintomático/Anatómico Basado en las regiones del SNC que están afectadas

Anatomopatológico Basado en los tipos de inclusiones o estructuras anómalas observadas

Enfermedades degenerativas que afectan la corteza cerebral.

• Es la principal enfermedad degenerativa cortical.

• Su principal manifestación clínica es la demencia.

– DEMENCIA: Es la pérdida progresiva de la función cognitiva independiente del estado de atención

– Independientemente de la etiología, la demencia no es parte del envejecimiento normal y siempre representa un proceso patológico.


Enfermedad de Alzheimer • Es la causa más frecuente de demencia en el anciano.

• Se hace clínicamente evidente como un deterioro insidioso de las funciones intelectuales superiores, con alteraciones del ánimo y la conducta.

• Posteriormente se hacen manifiestas la desorientación, pérdida de memoria y afasia progresivas, indicando disfunción cortical grave

• En 5 a 10 años el individuo afectado llega a estar profundamente discapacitado, con mutismo e inmóvil.

• Aunque el examen anatomopatológico del tejido encefálico sigue siendo necesario para el diagnóstico definitivo, la combinación de la valoración clínica con los modernos métodos radiológicos permite un diagnóstico exacto en el 80 a 90 % de los casos.


Desarrollo clínico de la enfermedad

• La primera etapa tiene una duración aproximada de 2 a 5 años. Se observa un paulatino deterioro en la memoria. La persona olvida eventos recientes.

• La segunda etapa, todos los aspectos de la memoria empiezan progresivamente a fallar. Tiene una duración aproximada de 2 a 10 años. Se producen importantes alteraciones de la función cerebral con aparición de síntomas más preocupantes. Comienzan a surgir problemas de afasia, apraxia y agnosia.

• La tercera y última etapa, se presenta una amplia y marcada afectación de todas y cada una de las facultades intelectuales. Los síntomas cerebrales se agravan, acentuándose la rigidez muscular así como la resistencia al cambio postural. Pueden aparecer temblores y hasta crisis epilépticas.


Afasia-Apraxia-Agnosia

• Por afasia se entiende dificultad en el lenguaje.

• La apraxia se refiere a las dificultades que presenta el paciente para llevar a cabo funciones aprendidas.

• La agnosia consiste en una pérdida de la capacidad para poder reconocer a las personas con las que convive.


Morfología

• El encéfalo muestra un grado variable de atrofia cortical, marcada por un ensanchamiento de los surcos cerebrales.

• Las principales anomalías microscópicas que son la base del diagnóstico histológico son:

– Placas neuríticas.

– Ovillos neurofibrilares.

• Existe pérdida neuronal progresiva y finalmente grave y gliosis reactiva en las regiones que soportan las placas y ovillos.


Placas neuriticas

Las placas neuríticas,

consisten en agregados

de restos de axones y de

dendritas de neuronas

degenerados,

amalgamados con una

proteína insoluble, el

beta-amiloide.


Ovillos neurofibrilares

Los ovillos neurofibrilares, se

correlacionan estrechamente

con la muerte neuronal y el

grado de severidad de la

demencia, su presencia indica

la ruptura del citoesqueleto

necesario para el

funcionamiento neuronal

normal.


Beta-amiloide

• Las placas neuríticas, consisten en agregados de restos de axones y de dendritas de neuronas degenerados, amalgamados con una proteína insoluble, el beta-amiloide (AB).

– AB es una proteína de aproximadamente 4kDa con una secuencia de centro común pero con un heterogéneo C y N- terminal.

– La forma más común de AB una llamada AB-40 con 40 residuos de aminoácidos de longitud.

– AB-42 es una forma menos común de ésta proteína que difiere solo por tener 2 residuos de aminoácidos adicionales en la región C-terminal, está particularmente asociada a la enfermedad.

• Las placas neuríticas compactas contienen depositos fibrilares positivos con rojo Congo y thioflavina S con ambas proteínas AB-40 y AB-42 presentes.


Proteína TAU

• Los ovillos neurofibrilares se componen de formas hiperfosforiladas de la proteinas asociada al microtubulo, TAU

• Son frecuentemente encontradas en proximidad a los depositos amieloides y su aparición refleja severidad de la enfermedad, de una manera mayor de lo que lo hace las placas amieloides.

• Los ovillos neurofibrilares no son especificos para AD, son encontrados en otros desordenes no asociados con la disfunción cognitiva y el daño de la memoria caracteristicos de la AD.

• Evidencia experimental sugiere que la anormal acumulación de AB desencadena la patologia de la proteina TAU

• TAU ha sido propuesto como un esencial mediador de la neurotoxicidad inducida por AB.


Patogenia

• La anomalía fundamental en la AD es el depósito de péptido AB que deriva del procesamiento de la proteína precursora de amiloide (APP).

• La APP es una proteína de superficie celular con un dominio transmembrana único que puede funcionar como receptor.

• La porción AB de la proteína se extiende desde la región extracelular hasta el dominio transmembrana.

• El péptido AB es muy propenso a la agregación, primero en pequeños oligómeros, que pueden ser la forma tóxica responsable de la disfunción neuronal, y finalmente en agregados.

• Tanto los pequeños agregados como los depósitos más grandes desencadenan una respuesta inflamatoria de la microglia y los astrocitos.


Genética molecular

• Las formas familiares de AD han confirmado el papel central de la generación de AB como un paso crítico para, al menos, la iniciación de la patogenia de AD.

• El gen APP se codifica en el cromosoma 21, (AD es una carácterística final del deterioro cognitivo en estos pacientes).

• Algunas AD familiares:

– duplicaciones génicas localizadas en el locus APP del cromosoma 21.

– Mutaciones puntuales en el gen APP.


Enfermedades neurodegenerativas que afectan los ganglios basales y el tronco encefálico

• Las enfermedades que afectan estas regiones del encéfalo generalmente se

asocian a trastornos del movimiento, incluyendo rigidez, postura anómala y

corea.

• En general pueden agruparse en los que se manifiestan con una reducción

del movimiento voluntario o con una abundancia de movimiento

involuntario.

• Una de las funciones de los ganglios basales es regular la corteza motora.

• Los trastornos más importantes de este grupo son el Parkinson y la

enfermedad de Huntington


Parkinsonismo

• Es un síndrome clínico caracterizado por

– disminución de la expresión facial,

– postura encorvada,

– enlentecimiento del movimiento voluntario (bradicinesia)

– marcha festinante (pasos progresivamente acortados y acelerados),

– rigidez y temblor de reposo.

• Este tipo de trastorno motor se observa en procesos que impliquen una lesión en el sistema dopaminergico nigroestriatal.


Enfermedad de Parkinson

La enfermedad de Parkinson es un trastorno degenerativo progresivo de la función de los ganglios basales que da origen a combinaciones variables de temblor, rigidez y bradicinesia.

Es el segundo trastorno neurodegenerativo más frecuente después de la enfermedad de Alzheimer.

Generalmente empieza después de los 50 años de edad, con una prevalencia que aumenta del 4% al 55 en los sujetos mayores de 85 años.


Enfermedad de Parkinson

• El diagnóstico se establece en individuos con signos de parkinsonismo progresivos:

– Temblor

– Rigidez

– Bradicinesia

– Responden a levodopa, en ausencia de una etiología toxica o de otro origen conocido.

• Existen formas familiares de PD con herencia autosómica dominante o autosómica recesiva.


Morfología

• Los hallazgos macroscópicos típicos son:

– Palidez de la sustancia negra y del locus ceruleus.

• En el examen microscópico:

– Pérdida de las neuronas, asociada a gliosis.

– En las neuronas restantes pueden encontrarse cuerpos de Lewis


Cuerpos de Lewis

• Inclusiones citoplasmáticas eosinófilas, redondas y alargadas, únicas o múltiples que a menudo tienen un núcleo denso rodeado por un halo pálido.

• Están compuestos por alfa-sinucleína.

• Pueden encontrarse en el núcleo basal de Meynert y en otros núcleos del tronco encefálico, incluyendo núcleo ceruleus y núcleo dorsal motor del vago


Genética molecular

• Se han encontrado cinco genes claramente asociados a la enfermedad:

– Cambios en el número de copias en el gen de Alfa-sinucleina (proteína

transportadora de lípidos que se asocia con las sinapsis)

– Mutaciones en el gen que codifica al LRRK2, una quinasa rica en leucina que se

estima que contribuye al desarrollo de la enfermedad y causa PD autosomica

dominante.

– Mutaciones de perdida de función del gen que codifica a Parkin, una ubiquitin-

ligasa E3.

– Mutaciones en el gen de DJ-1, implicada en la respuesta redox

– Mutaciones en el gen que codifica la quinasa PINK1, que regula la función

mitocondrial.


Patogenia

• Se han sugerido varios mecanismos patogénicos a partir de claves genéticas y bioquímicas:

– UPR (Respuesta de plegamiento anómalo de proteínas) ante el stress por la agregación de alfa-sinucleina

– Función defectuosa de la degradación por proteasoma y por autofagia selectiva debido a la pérdida de la ubiquitin-ligasa 3 Parkin.

– Función mitocondrial alterada causada por la pérdida de DJ-a y PINK1.


Levodopa

• Las neuronas dopaminérgicas de la sustancia Negra se proyectan al estriado y su degeneración se asocia a una reducción del contenido de dopamina estriatal.

• La gravedad del sindrome motor es proporcional a la deficiencia de dopamina.

• Se corrige con el tratamiento sustitutivo con Levodopa, el precursor inmediato de la dopamina.

• El tratamiento no revierte los cambios morfológicos ni detiene la progresión de la enfermedad

• El tratamiento tiende a ser menos eficaz con el tiempo y los síntomas se hacen más difíciles de tratar.


Enfermedad de Huntington (HD)

• Es una enfermedad autosómica dominante

• Se caracteriza clínicamente por trastornos del movimiento

(Corea) y demencia progresivos.

• Se caracteriza histológicamente por degeneración de las

neuronas estriatales.

Corea: Movimientos espasmódicos, hipercineticos, en ocasiones

diatónicos, que afectan todas las partes del cuerpo


Genética molecular

• El gen HD localizado en el cromosoma 4p16.3 codifica una proteína de

348kD conocida como Huntingtina.

• En el primer exón del gen existe una extensión de repeticiones CAG que

codifica una región de poliglutamina cerca del N-terminal de la proteína.

• Los genes HD normales contienen 6 a 35 copias de la repetición. Cuando el

número de repeticiones aumenta mas allá de este nivel, aparece la

enfermedad.


Patogenia

• La pérdida de las neuronas estriatales espinosas medianas conduce

a una alteración de la regulación del circuito de los ganglios de la

base que modula las eferencias motoras.

• Estas neuronas normalmente funcionan aminorando la actividad

motora, por tanto su degeneración da lugar a aumento de las

eferencias motoras que se manifiesta como corea.

• Los cambios cognitivos asociados con la enfermedad

probablemente estén relacionados con la perdida neuronal en la

corteza cerebral.


Características clínicas

• La edad de inicio mas frecuente es en la cuarta y quinta

década y se relaciona con la longitud de la repetición CAG en

el gen HD.

• Los síntomas motores generalmente preceden al deterioro

cognitivo.

• Los síntomas precoces de disfunción cortical superior incluyen

olvidos y trastornos del pensamiento y afectivos , pero el

cuadro progresa a una demencia grave.


Autofagia selectiva y enfermedades neurodegenerativas

• Experimentalmente se demostró que la autofagia es

beneficiosa en la prevención de la neurodegeneración.

• Una hipótesis propone que la autofagia elimina agregados de

proteínas y cuerpos de inclusión de una manera directa.

• Un posible mediador de esto podría ser p62/sequestosoma-1.

• Pueden degradarse selectivamente agregados proteicos y

organelas defectuosas o afectadas por la enfermedad,

mitocondrias.

• Implica la participación del sistema de ubiquitinación.


Mitofagia


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