fibrosis quística
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FIBROSIS QUÍSTICA
DRA. LILIA GUADALUPE OCHOA LUGO
EPIDEMIOLOGÍA
Enfermedad AR limitante de la vida más frecuente en población caucásica
1/3200 RN vivos en caucásicos
Frecuencia de portadores (heterocigotos): 1/22-28
30,000 afectados en EUA
1/15,000 afroamericanos
1/31,000 asiático-americanos
CFTR
Cystic fibrosis transmembraneconductance regulator
7q31.2
230 kb
27 exones
mRNA 6.5 kb
> 1,000 mutaciones conocidas
CFTR
Mutaciones puntuales o deleciones pequeñas (1-84 pb)
ΔF508 (30-80%)
CFTR
Proteína de membrana de 1480 aa
Canal de Cl-
CFTR Mutaciones: cantidad o
calidad de la proteína
Clase I: Disminución o ausencia de síntesis
Clase II: bloqueo procesamiento proteico
Clase III: bloqueo regulación del canal de Cl-
Clase IV: conductancia alterada canal Cl-
MUTACIONES MÁS FRECUENTES
MUTACIÓN FRECUENCIA (%) CLASE FUNCIONAL
FENOTIPO
ΔF508 66 II CLÁSICO
G542X 2.4 I CLÁSICO
G551D 1.6 III CLÁSICO
N1303Lys 1.3 II CLÁSICO
W1282X 1.2 I CLÁSICO
R553X 0.7 I CLÁSICO
621+1G>T 0.7 I CLÁSICO
1717-1G>A 0.6 I CLÁSICO
R117H 0.3 IV NO CLÁSICO
R1162X 0.3 ? CLÁSICO
CUADRO CLÍNICO
Enfermedad sinopulmonar crónica
Anomalías nutricionales y GI
Azoospermia obstructiva
Síndromes de pérdida de sal
DIAGNÓSTICO TABLA I
Criterios diagnósticos de la fibrosis quística
Presencia de uno o más criterios clínicos
– Características fenotípicas: enfermedad respiratoria
o digestiva compatible o ausencia bilateral de conductos
deferentes
– Historia familiar de fibrosis quística (hermano o primo)
– Cribado neonatal positivo (elevación tripsinemia
inmunorreactiva)
Una o más pruebas que evidencien disfunción de la proteína
reguladora de la conductancia transmembrana
– Concentración de cloro en el sudor > 60 mmol/l en dos
ocasiones
– Detección de dos mutaciones de fibrosis quística
– Alteración de la diferencia del potencial nasal
DIAGNÓSTICO
Una o más características distintivas de FQ y
Evidencia de una alteración en la función de CFTR basado en uno de los siguientes:
1. Presencia de 2 mutaciones causantes de enfermedad en CFTRo
2. 2 determinaciones de cloruro en sudor elevadas (>60 mEq/L) o
Mediciones de la diferencia del potencialtransepitelial nasal características de FQ
DIAGNÓSTICO El Dx de FQ puede hacerse en
ausencia de las característicasfenotípicas de FQ en los siguientes escenarios:
Tamizaje neonatal: 2 mutaciones causantes de enfermedad en CFTR valores anormales de Cl- en sudor
(en 2002, 12.8% de los indiv de nuevo dx se identificaron).
Dx prenatal: 2 mutaciones causantes de enfermedad en CFTR (en 2002, 4%).
Cystic Fibrosis Foundation, 2003
AUSENCIA CONGÉNITA DE CONDUCTOS DEFERENTES (CAVD). Azoospermia Palpación: ausencia de
conductos deferentes Mutación identificable
en uno o ambos CFTR Características
adicionales: Volumen de eyaculado
bajo (<2 mL; normal: 3-5 mL).
Anom de vesículasseminales o conductosdeferentes en exploración rectal o USG
DIAGNÓSTICO
Cl- en sudor: > 60 mEq/L en 2 ocasiones diferentes
OJO: falsos positivos y negativos
Diferencia de potencial transepitelial nasal
> 6 años
Potencial basal Î (más negativo)
TAMIZ NEONATL
Tripsinógeno inmunoreactivo (IRT) Î
Cl- en sudor, dx molecular
AUSENCIA CONGÉNITA CONDUCTOS DEFERENTES
Análisis del semen:
pH bajo (pH <7; normal: pH >8)
Ácido cítrico Î (>2000 mg/100 mL; normal: 400-1500 mg/100 mL)
Fosfatasa ácida Î (760-1140 mµ/mL; normal: 140-290 mµ/mL)
Fructosa baja (30-80 mg/100 mL; normal: 250-720 mg/100 mL)
Falla para coagular
DIAGNÓSTICO MOLECULAR
Dx en sintomáticos:
FQ
CAVD
Detección de portadores:
Familiares en riesgo y parejas reproductivas
Tamizaje
Dx prenatal:
Embarazos con riesgo Î
Feto con intestinoecogénico (USG)
Dx preimplantacional
HISTORIA NATURAL
Gravedad:
Mutación
Modificadores genéticos
Factores ambientales
< 10%: suficiencia pancrética
Sobrevida: 36.5 años
> sobrevida en varones
RESPIRATORIO Principal causa de morbi-
mortalidad Inflamación VAI Infección endobronquial
crónica S. aureus, P. aeruginosa
Obstrucción de vía aérea Inflamación neutrofílica Tos crónica Esputo Disnea Bronquiectasias Quistes/abscesos
GASTROINTESTINAL
Íleo meconial (15-20% RN) con FQ
Insuficiencia pancreática (>90% pacientes)
Malabsorción Fibrosis intesticial
conductos pancreáticos Esteatorrea Falla de medro Deficiencia de vitaminas
liposolubes y zinc Anemia Defectos coagulación Erupciones cutáneas
GASTROINTESTINAL
Pancreatitis aguda o crónica recurrente: puede ser la manifestación inicial de FQ
Más común en los quetienen sufic pancréatica
Diabetes mellitus relacionada a FQ (CFRDM): adolescencia
Dx en 7%: 11-17 años Secreción insulina
disminuida y resistenciaperiférica a insulina
GASTRONTESTINAL
ENFERMEDAD HEPATOBILIAR: 6.1% pacientes FQ
Î enzimas hepáticas séricas en escolares
Cirrosis biliar: adolescentes y adultos
Hipertensión portal, várices
2º lugar mortalidad (1.7% muertes)
FERTILIDAD > 95% varones: infértiles
Conductos deferentes ausentes, atróficos o fibróticos
Vesículas seminales y epidídimo: ausentes o dilatados
Mujeres: fértiles, algunas: moco cervical anormal
Tasa de nacimientos RN vivos en mujeres con FQ: 1.9 por 100
EMBARAZO Sobrevida: 37 años
Capacidad vital forzada (CVF) < 50%
Pobre estado nutricional
Embarazo NO se asocia a riesgo Î muerte
Factores pronóstico:
Enfermedad pulmonalgrave
Parto pretérmino
No Î riesgo anomalías congénitas
Lactancia materna
AUSENCIA CONGÉNITA CONDUCTOS DEFERENTES
Hipoplasia o aplasia
Bilateral o unilateral
Desarrollo y función testicular normales
Espermatogénesisnormal
Infertilidad
CORRELACIÓN GENOTIPO-FENOTIPO
Heretocigotos compuestos: ΔF508/A455E: mejorfunción pulmonar que los homocigotos ΔF508
La gravedad de enfermedad pulmonar en personas con mutación hetero u homocigotaR117H depende de presencia de una variación en el tracto de poli T en el intrón 8 de CFTR.
Personas con mutación causante enfermedad en CFTR + variante 5T en configuración cis con respecto a la mutación R117H: enfermedadpulmonar
Personas con R117H+ variante 7T o 9T: asintomáticos o enfermedad pulmonar leve
CORRELACIÓN GENOTIPO-FENOTIPO
Mutaciones A455E y R117H: suficiencia pancreática
CORRELACIÓN GENOTIPO-FENOTIPO
CAVD:
Combinación de una mutación grave de FQ en un cromosoma + una mutación leve de FQ o el alelo 5T en el otro cromosoma.
Sobreposición de fenotipo
Alelo 5T: enfermedad pulmonar en mujeres adultos con síntomas similares a FQ
Penetrancia parcial del alelo 5T
30 Mayo, 2008
Estas son algunas respuestas de alumnos, a preguntas hechas en los examenes de distintas materias de la Universidad Católica de Mendoza -Argentina.
Los comentarios en rojo son de los profesores que comenzaron a enviarse mutuamente las respuestas.
RESPUESTAS DE EXAMENES
¿Cuales son los Movimientos del corazón?:
De rotacion alrededor de si mismo y de traslación alrededor del cuerpo. Debe estar estrangulandote la aorta, lo que le impide pensar pedazo de idiota!
dé la definición de Círculo: Es una linea pegada por los dos extremos formando
un redondel. Yo no podría definirlo mejor...¡¡animal !! Mencione en que consiste la Primera ley de Mendel: Mendel era un hombre que durante toda su vida se
dedico al cruce de las plantas. De sus experiencias hizo un libro pero lo publican en una encuadernacionmala y la gente no se entero Despues de Mendel dos personas descubrieron lo mismo que el sin saberlo y vieron que habian perdido el tiempo inutilmente. Qué boludo!!! los dos tipos que vienieron después de Mendel, no? Descubriendo el agua tibia...
A propósito, ¿Quién es Mendel?
¿Cuales son las Etapas más importantes en la evolución del hombre?:
Sobre el año 570 se cree en la primera aparicion del Homo sapiens. A partirdel 570 y hasta el 1200 el Homohabilis. A partir del 1200 y hasta aproximadamente el 1700 el Homohabilis y despues, hombres normales. No me puedo parar de reir...
Cuales eran las posesiones de Una persona de la nobleza:
En las tierras del noble se ubicaba la casa del señor, el molino, la tostadora del pan, etc... Le faltó el horno de microondas, la batidora, la magiclic, la multiprocesadora y el abrelatas imbecil!!!...
Mencione las partes del Esqueleto de la pantorrilla:
Esta formado por el hueso mas largo del cuerpo, que es el fémur que va desde el omoplato hasta la rotula. Si te patea, te mata el cabròn!!! ...
Movimientos del corazón: El corazon siempre esta en movimiento, solo
esta parado en los cadaveres. Bueno... éste no estaría del todo mal. Al lado de los otros...
Como respiran los Anfibios: La rana tiene una hendidura cloacal, por la cual
lanza el tipico sonido ' cloac, cloac ' . ¡Insuperable!, casi mágico...
Que es reciclar?:
Poner el simbolo de las flechitas en los embases de gaseosa. Esta es la juventud!!!!...
Las algas:
Son animales verdes con caracteres de vegetales. Otro para aprobarlo, al lado de los demás...
para su estudio en cuantas partes de divide la Naturaleza:
' na ' ' tu ' ' ra ' y ' leza ' . Tu, Ma, dre.
¿Que es la Fe?:
Es lo que nos da Dios para poder entender a los curas. Y para seguir dando clases!!!!
Define al hombre primitivo:
Se vestia de pieles y se refugiaba en las tabernas. Otro que no podés parar de reirte...