FIBROSIS QUÍSTICA Estudio de 41 Pacientes – Hospital de Niños “J.M. de los Ríos”

Drs. Jacqueline Alvarado,* Ligia Acosta B.* Beatriz Carrasquel de L.,* Zulay Lugo*1

1 *Hospital de niños “J.M. de los Rios”. Servicio de Otorrinolaringología, Caracas. ACTA OTORRINOLARINGOLÓGICA – Vol. 12 – N° 1 – 2000

RESUMEN La Fibrosis Quística (F.Q.) es una Enfermedad Autosómica Recesiva, caracterizada por el espesamiento de las secreciones debido al transporte anormal de iones de las células epiteliales. Se diagnostica por(a) electrolitos en sudor, mayor de 60 megIL y (b) estudio genético. En el Hospital de Niños “J.M. de los Ríos” de Caracas, se estudiaron prospectivamente 41 pacientes con FQ., presentando el 70% (29) la mutación genética F508. De nuestros pacientes el 51%(21) eran preescolares. La patología más frecuente fue Rinosinusitis (30 pacientes), de los cuales 9 manifestaron Pólipos Nasales en edad escolar. Otitis Media Serosa y Otitis Media Crónica, se observó en 12 y 2 pacientes respectivamente. El 80%(33) se asoció con Patología de Tracto Respiratorio Inferior y Gastrointestinal. La terapia se orientó hacia el balance funcional de las secreciones y tratamiento de las complicaciones. La Fibrosis Quística o Mucovisidosis, es una enfermedad hereditaria, autosónica recesiva, de transporte de iones de las células epiteliales que afecta a múltiples Órganos y Sistemas, clínicamente caracterizada por Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica, Insuficiencia Pancreática y Concentraciones elevadas de sodio y cloro en sudor.

Es una enfermedad pleomórfica cuya edad de presentación puede variar desde la infancia hasta la adultez, dependiendo de la penetrancia genética. Afecta preferentemente a las personas de herencia europeacaucásica, con una incidencia de 1:2500 Nv. Se presenta en menor porcentaje en otras razas: Negros (1:17.000 Nv), Orientales (1:90.000 Nv).11

En 1940, la Fibrosis Quística fue reconocida como una alteración de un gen patrón hereditario AUTOSÓMICO RECESIVO. En 1985, fue localizado el gen en el brazo largo del cromosoma siete (CR 7). En 1989, se identificó el gen de la fibrosis Quística, quien codifica una proteína, denominada Regulador de Conductancia de Transmembrana de Fibrosis Quística (CFTR), la cual funciona como un canal de cloro, dependiente de ATP. El gen de Fibrosis Quística (FQ) puede sufrir múltiples mutaciones, conllevando a Disfunción de la Proteína Reguladora de Conductancia de Transmembrana (CFTR) o Canal de Cloro. Actualmente se han determinado aproximadamente 450 alteraciones en la secuencia del gen o Mutaciones, pudiendo ser homo o heterocigotos, de lo que va a depender la severidad de las manifestaciones clínicas. De todas las Mutaciones hasta ahora identificadas la F 508; llamada así por la delección de un aminoácido (Fenilalanina) en la posición 508, es

la más frecuente, constituyendo el 70% de las Mutaciones y generalmente se asocia con la enfermedad clásica de EBPOC, Insuficiencia Pancreática y Concentraciones elevadas de Na y Cl en sudor. La disfunción de esta proteína (CFTR), ocasiona un transporte anormal de electrolitos en las células epiteliales, por ello en la FQ se presenta una incapacidad para secretar cloro y una excesiva reabsorción de sodio seguido de agua, produciéndose un fluido anormal. En la enfermedad clásica de FQ se presentan 3 anormalidades básicas: 1. Anormal concentración de Iones Inorgánicos en la Secreción de Glándulas Serosas. 2. Aumento en la viscosidad de la secreción de las Glándulas Mucosas, asociadas a obstrucción y secundaria pérdida de la función. 3. Susceptibilidad a la colonización endobronquial crónica; por grupos específicos de bacterias.11 La mayoría de los pacientes con FQ están colonizados por uno o más especies bacterianas, incluso antes que los síntomas de infección activa sean evidentes. Los gérmenes que frecuentemente predominan son: Pseudomona, Aeruginosa, Stafilococcus Aureos, Haemophylus influenza y Streptococcus neumoniae.3,4 La infección bacteriana persistente induce a una excesiva respuesta inflamatoria con gran liberación de mediadores químicos; Factor de necrosis tumoral, citocinas, complemento, leucotrienos, enzimas (Elastasas, DNA, Actina) antioxidantes, que finalmente ocasionan severo daño tisular, por ello hoy día se considera el fenómeno inflamatorio de importancia relevante dentro de la patogénesis de la FQ.11,12 LA heterogeneidad genética es responsable de la gran variabilidad de manifestaciones clínicas.11

0-2 Años 02-12 Años >13 Años Ileo Meconial Obst. Intestinal Anemia, Proteinemia Diatesis Hemorragia Hiponatremia Esteatorrea Prolaxo Rectal ronquitis/Bronquiolitis Rec. Neumonias por S. Aureos Sabor Salado HRB

Mala absorción Bronquitis/ Neumonías Rec. Pólipos Nasales Intususcepción

Enf. Pulmonar Crónica Diábetes Mellitus Obst. Intest. Crónica Pancreatitis Rec. Cirrosis Biliar; Focal Hipertensión Portal Aspermía (98%)

PATOLOGÍA NASOSINUSAL Y FQ La gran mayoría de los pacientes con FQ, desarrollan Sinusitis en algún momento de sus vidas. Niños con sinusitis severa, recurrente y/o Pólipos nasales, hay que pensar en Fibrosis de 10-40%, en una edad promedio de 8,5 a 10 años,5,12 Histológicamente los pólipos en FQ, se van a caracterizar por presentar: Membrana basal delicada, Fina. Poca Eosinofilia Mucina ácida en los ductos de las glándulas y en superficie mucosa. Hiperplasia-Metaplasia de las glándulas mucosas Disminuida vascularización.6,7

La Fisiopatología del compromiso sinusal y poliposis nasal en la Fibrosis Quística, se presenta como consecuencia de la alteración de las propiedades viscoelásticas de la secreción, llevando a obstrucción del Ostium de drenaje, en consecuencia disminución de la presión parcial de oxígeno (PO2) y aumento de la presión parcial de anhídrido Carbónico. (PCO2), que origina enlentecimiento del movimiento ciliar, edema e inflamación de la mucosa, creando un medio propicio para infecciones bacterianas o virales sobreañadidas, contribuyendo a mayor obstrucción del flujo de secreción y finalmente la formación de Pólipos nasales.4,8,14

La patología nasosinusal en Fibrosis Quística se puede presentar clínicamente como Rinitis Crónica, Sinusitis o presencia de Pólipos nasales, generalmente los síntomas incluyen congestión nasal, obstrucción nasal, rinorrea persistente, cefalea, respiración oral, ronquidos nocturnos, halitosis, exacerbación pulmonar crónica. Al examen físico se evidencia lo concerniente a obstrucción nasal crónica: secreción mucosa purulenta en ambas fosas nasales y en pared posterior de Rinofaringe, presencia de Pólipos nasales uni o bilaterales, dorso nasal ancho y puede presentarse otitis media serosa en un 3,13%.8,9,13 El diagnóstico de la Fibrosis Quística se realiza basado en 3 parámetros básicos: 1. Clínica 2. Test de Sudor: NaCl >60meq/lt 3. Análisis genético 4. Función pancreática 5. Funcionalismo pulmonar 6. Imagenología: RxSPN. TAC de SPN 7. Microbiología

El tratamiento de la Fibrosis Quística en general puede categorizarse en una terapia estándar, el tratamiento de las complicaciones respiratorias y los enfoques novedosos dirigidas hacia las diversas etapas del proceso fisiopatológico.1,2,13

LESIÓN TTO ESTANDAR TTO FUTURO

Gen FQ anormal Proteína RTCFQ anormal Defecto Epiterial Infección Inflamación V.A: Secreción Viscosa Obst. Viscosa Obst. Flujo de aire Bronquiestesia Insuficiencia Resp.

ATB: VO. VEV. Aereosol Esteroides, Ibuprofeno Inhalación DN A asa Broncodilatadores Fisioterapia Respiratoria Oxígeno

Terapia genética Reposición de Proteínas Amilorida, Secretogogo de Cloruro Vacuna Anti P.A. Antiproteasas Pentoxifilinas DNA asa Amiloride

DNA asa

Transplante de pulmón

En la patología nasosinusal y Poliposis el tratamiento específico consiste en: - Antibiótico antipseudomona –

Antiestafilococcico por espacio de 3-4 sem.

- Lavados nasales, con soluciones salinas hipertónicas.

- Esteroides nasales inhalados.

- Antihistaminíco, sobre todo si existen antecedentes de alergia estacional.

- Tratamiento Quirúrgico en caso de clínica refractaria a terapéutica médica o presencia de pólipos nasales, realizando el drenaje de senos paranasales, limpieza, exéresis de pólipos con preservación de los límites anatómicos normales.1,10

MATERIAL Y MÉTODO Se realizó un estudio prospectivo de todos los pacientes que acudieron a la Clínica de Fibrosis Quística del Hospital de Niños “J.M. de los Ríos” de Caracas, en el período comprendido de Enero a Junio de 1999. La muestra obtenida fue de 41 pacientes con diagnóstico de Fibrosis Quística (F.Q.) por:

electrolitos en sudor (Cl >de 60 mEq) y estudio genético. El instrumento de trabajo fue un formato de historia donde se plasmó toda la información concerniente a la Patología de estudio. A todos los pacientes se les realizó impedancia de la membrana timpánica (Timpanometría). Se empleó la prueba de Ji cuadrado a un nivel de significancia del 5% (p=0,05) para determinar la existencia de diferencia estadística o no en relación a cada variable estudiada. El equipo utilizado fue el impedanciómetro GSI 1.723, UN. RESULTADO Se evaluaron 41 pacientes con Fibrosis Quística en el Hospital de Niños “J.M. de los Ríos”, observándose prevalencia estadísticamente significativa de preescolares y escolares (p<0,01) Gráfico 1. La mayoría eran del sexo masculino (p<0,01) Gráfico 2. Pocos pacientes referían el antecedente de un familiar con F.Q. (p<0,01) Cuadro 3. El estudio genético reportó que el 70% (29) de los pacientes eran positivos para la mutación F508, (Cuadro 4). La Manifestación Otorrinolaringológica prevalente fue la Rinosinusitis (p<0,01) gráfico 5, mientras que en el tracto respiratorio inferior las infecciones respiratorias a repetición, la hiperreactividad

Gráfico 1 Fibrosis Quística - Distribución

por Grupo Etario Hospital de Niños "J. M. de los Ríos",

Caracas, Enero-Junio 1999

39%

10%

51%

Pre Escolar

Escolar

Adolecente

p<0.01

Gráfico 2 Fibrosis Quística - Distribución por Sexo

Hospital de Niños "J. M. de los Ríos", Caracas, Enero-Junio 1999

78%

22%

Femenino

Masculino

p<0,01

Cuadro 3 Fibrosis Quística – Antecedentes Familiares Hospital de Niños “J.M. de los Ríos”, Caracas,

Enero-Junio 1999 Antecedentes Familiares N % Positivo 6 15 Negativo 35 85 Total 41 100 p<0,01

Cuadro 4 Fibrosis Quística – Estudio Genético

Hospital de Niños “J.M. de los Ríos”, Caracas, Enero-Junio 1999

N % F508/ F508 12 30 F508? 17 40 ?? 12 30 Total 41 100 p<0,01 Nota: ?= El signo de interrogación significa que se desconoce

la variante genética.

Gráfico 5 Fibrosis Quística - Manifestaciones

Otorrinolaringológicas Hospital de Niños "J. M. de los Ríos",

Caracas, Enero-Junio 1999

73%

22%5%

Rinosinusitis

Pólipos NasalesOtitis Media Crónica

p<0,01

bronquial y la tos crónica se presentan sin predominancia estadísticamente significante (p<0,05) Gráfico 6. La Patología Gastrointestinal asociada fue Insuficiencia Pancreática 48% y Reflujo Gastroesofágico con el 38%. La Timpanometría normal fue predominante (p < 0,01) Cuadro 8.

Gráfico 6 Fibrosis Quística - Manifestaciones

del Tracto Respiratorio Inferior Hospital de Niños "J. M. de los Ríos",

Caracas, Enero-Junio 1999

48%

32%20%

Hiperactividad

Tos Crónica

Infecc. Resp. Recidivantes

p<0,05

Cuadro 7 Fibrosis Quística – Patología Gastrointestinal Hospital de Niños “J.M. de los Ríos”, Caracas,

Enero-Junio 1999 N % Insuficiencia Pancreática 19 46 Reflujo Gastroesofágico 16 38 Estreñimiento 3 8 Prolapso Rectal 3 8 Total 41 100 p<0,01

Cuadro 8

Fibrosis Quística – Timpanometría Hospital de Niños “J.M. de los Ríos”, Caracas, Enero-Junio

1999 N % Normal 29 70 Plana 12 30 Total 41 100 p<0,01

DISCUSIÓN En Venezuela la Fibrosis Quística (F.Q.) es una Patología en la cual se conoce poco de su prevalencia, porque no se diagnostica o existe una sub-registro en los anuarios epidemiológicos, por no ser Patología denunciable. En nuestro estudio

pudimos observar que la mayoría eran niños pequeños, preescolares o escolares, y pocos llegan a la adolescencia o adultez, por la pobre calidad de vida que los lelva al exitus letalis. En nuestro medio la mayoría de los pacientes desconocen si tienen algún familiar con F.Q. y al realizarle el estudio genético a los padres, se les determina, en su mayoría la presencia del gen. Existen más de 450 mutaciones descritas, a nivel mundial, pero en Venezuela sólo se estudian cinco (5), siendo F508 prevalente, por lo tanto, cuando se evidencia un paciente con electrolitos en sudor elevados, clínica de F.Q., y estudio genético negativo, se considera Fibrosis Quística no F508. Esta mutación es que la que tiene mayor compromiso pulmonar y gastrointestinal, aumentando la morbi-mortalidad. La Rinosinusitis crónica es una manifestación típica de la enfermedad, necesitando tratamientos prolongados con lavados nasales, esteroides tópicos y antihistamínicos para mejorar el funcionamiento del sistema mucociliar. Los pólipos nasales cuando se presenta en niños, hay que pensar en F.Q., teniendo indicación quirúrgica sólo cuando son obstructivos. En nuestro estudio 9 pacientes presentaron pólipós nasales, todos estaban en la edad escolar y 4 ameritaron intervención quirúrgica. La Otitis Media Crónica está dada por el espesamiento de las secreciones persistentes en oído medio. En la gran mayoría de los estudios se reporta moderada incidencia de Otitis Media Serosa en pacientes con F.Q., en nuestra muestra se presentó en el 30% de los casos, esto probablemente debido a que muchos pacientes recibían tratamientos ventilatorios prolongados. El mayor número de nuestros pacientes tuvieron compromiso Pulmonar y Gastrointestinal, por ser portadores de la mutación F 508, siendo el componente pulmonar el que determina la calidad y expectativa de vida. CONCLUSIÓN • Debemos pensar en Fibrosis Quística en todo

niño con Rinosinusitir Recidivante, asociada a cuadros pulmonares y/o gastrointestinales, como síndromes diarreicos, por insuficiencia pancreática.

• En todo niño con pólipos nasales investigar F.Q.

• El diagnóstico precoz con la terapia de mantenimiento redunda en una mejor expectativa de vida.

BIBLIOGRAFÍA 1. Saiman Lisa, Use of Aerosolided Antibiotics

In Patients with Cystic Fibrosis. Pediatric Infections Diseases, 1998.

2. Seminars In Respiratory and Critical Care Medicine of Fibrosis Quística. 15:(5), 1994.

3. Fibrosis Quística. Anales Nestlé. 49:(1), 1991.

4. S. Mariño, Mucoviscidosis y Patología Nasosinusal. Acta Otorrinolaringológica. 8:(2), 1996.

5. Wald, Ellens, Sinusitis In Infant and Children, Annals of otology. Rhinology and Laryngology. 105:(1), 37-41, 1992.

6. Openheimer, En. Rosenstein. Bj, Differential Pathology of Nasal Polyps In Cystic Fibrosis and Atopy Laboratorio de Investigación. 86:-212, 1967.

7. Singh K, Hampiah M, Nasal Polyp and Fibrocystic Figease. Jot Laryngol and Otology, Vol 85.

8. Bahima, H: Oper Respiratory tract Disecise In Cyshc Fibrosis. Pediatric Respiratory Disease Diagnosis and treatment W.B. Sandre Company. 687-91,1993.

9. Ralli, H, Gagliandi M, Functional Rhinopharyn gotubel. Study on Patients Affected with Cystic Fibrosis. Acta Otorrinolaringológica. 137, 95-103, 1983.

10. Person D, Sinusitis and Cystic Fibrosis, Cystic Fibrosis on The Trail. 04:(1), 1-2, 1994.

11. Maclusky I, Levison H, Cystic Fibrosis. Kendig’s Disorders of the Respiratory Tract in Children de Victor Chernick. Thomas Boat. Sith Edition WB Saunders Company. Philadelphia 838-76, 1998.

12. H. Dorkin, D. Schildlow, R. Wilmott, Cystic Fibrosis. Pathogenesis and New Therapies. Editorial Board. 1994.

13. Jeffrey Eig, Fibrosis Quística. En atención primaria en Pediatría de Robert A. Hoekelman. Editorial Harcourt Brace. 1era. Edición. 416:421, 1998.

14. Thomas F. Boat. Fibrosis Quística. En Nelson Tratado de Pediatría. 15ª. Edición McGraw-Hill. Interamericana. Vol. II: 1554-68, 1997.