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FibrosisQuística

Director:

NICOLÁS COBOS BARROSO

Monografías en Neumología

Neumología y Salud

FibrosisQuística

Director: NICOLAS COBOS BARROSO

Monografías en Neumología

Neumología y Salud

MONOGRAFÍAS EN NEUMOLOGÍA

Editado por: NEUMOLOGÍA Y SALUD SL

Consejo Editorial: J. SANCHÍS ALDAS. Barcelona

C. PICADO VALLES. Barcelona

M. PERPIÑÁ TORDERA. Valencia

N. COBOS BARROSO. Barcelona

Coordinador General: J. L. VIEJO BAÑUELOS. Burgos

Reservados todos los derechos. Prohibida la reproducción o transmisión

por prodecimientos electrónicos o mecánicos sin el permiso del editor.

©NEUMOLOGÍA Y SALUD, SL.

Condes de Aragón, 14, 10º B. 50009 Zaragoza

ISBN: 978-84-691-7994-9

Depósito Legal: Imp. Santos S.L. BU-110/2008

Índicede

c a p í t u l o s y a u t o r e s

CFTR: del gen a la proteína

Teresa Casals Senent 13

Sépsis bronquial crónica: Patrones de colonización patogénica

Rafael Cantón Moreno, María García del Castillo y Rosa del Campo Moreno 27

Sintomatología en el niño

Antonio Salcedo Posadas, María Isabel González Álvarez, Rosa María Girón Moreno 43

La Fibrosis quística como enfermedad del adulto

Antonio Álvarez Fernández, Javier de Gracia Roldán y Marko Orozco Archila 61

Diagnóstico: Desde el recién nacido al adulto

Carlos Vázquez Cordero 75

Complicaciones más frecuentes

Elisabeth Martínez Cerón, María Concepción Prados Sánchez y Luis Gómez Carrera 97

Pautas terapeúticas actuales

Silvia Gartner, Nicolás Cobos Barroso 111

Aparato digestio: intestino, páncreas e hígado

Franciso Javier Dapena Fernández, Virginia Dapena Ramos 131

12345678

Antonio Álvarez FernándezUnidad de Fibrosis Quística de Adultos. Sevicio de Neumología.

Hospital Universitario Vall d’Hebrón. Barcelona.

Rosa del Campo MorenoSevicio de Microbiología.

Hospital Universitario Ramón y Cajal

y CIBER en Investigación y Salud Pública (CIBERESTP). Madrid.

Rafael Cantón MorenoSevicio de Microbiología.



Teresa Casals SenentCentro de Genética Médica y Molecular.

Institut d’investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL). Barcelona

Nicolás Cobos BarrosoUnidad de Neumología Pediátrica y Fibrosis Quística.

Hospital Universitari Vall d’Hebrón. Barcelona.

Francisco Javier Dapena FernándezUnidad de Fibrosis Quística.

Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla.

Virginia Dapena RamosMédico de Familia

Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla.

María García del CastilloSevicio de Microbiología.



7Monografías en Neumología

Autorespor

o r d e n a l f a b é t i c o

Silvia GartnerUnidad de Neumología Pediátrica y Fibrosis Quística.

Hospital Universitari Vall d’Hebrón. Barcelona.

Rosa María Girón MorenoUnidad de Fibrosis Quística Interhospitalaria.

H. Niño Jesús / H. Gregorio Marañón / H. de la Princesa. Madrid.

Luis Gómez CarreraUnidad de Fibrosis Quística. Servicio de Neumología.

Hospital La Paz. Madrid.

María Isabel González ÁlvarezUnidad de Fibrosis Quística Interhospitalaria.


Javier de Gracia RoldánUnidad de Fibrosis Quística de Adultos. Sevicio de Neumología.

Hospital Universitario Vall d’Hebrón. Barcelona

Elisabeth Martínez CerónUnidad de Fibrosis Quística. Servicio de Neumología.


Marko Orozco ArchilaUnidad de Fibrosis Quística de Adultos. Sevicio de Neumología.

Hospital Universitario Vall d’Hebrón. Barcelona.

María Concepción Prados SánchezUnidad de Fibrosis Quística. Servicio de Neumología.


Antonio Salcedo PosadasUnidad de Fibrosis Quística Interhospitalaria.


Carlos Vázquez CorderoUnidad de Referencia Pediátrica de Fibrosis Quística.

Hospital de Cruces.

Baracaldo (Bizkaia)

8 FIBROSIS QUÍSTICA


PrólogoHasta hace muy pocos años la Fibrosis Quística era un tema para minorías. Pocos eran los profe-

sionales interesados en el mismo y de entre estos pocos, la inmensa mayoría éramos pediatras.

Motivos no faltaban para ello. La Fibrosis Quística enfermedad congénita y hereditaria conducía a

la muerte a la inmensa mayoría de los niños afectos, a lo largo de los primeros años de la vida.

En la década de los 60 y de los 70, en España, los pediatras que trabajábamos en las pocas Uni-

dades de Fibrosis Quística que existían llegamos a pensar que aquí, la incidencia era mucho menor

que en el resto de la Europa desarrollada puesto que diagnosticábamos pocos casos y la mayoría

de ellos de formas clínicas muy graves.

A partir de la década de los 80 todo cambió, no solo en nuestro ambiente sino también en el resto

de mundo civilizado. ¿Qué había ocurrido ? La sensibilización de los pediatras en general, y de los

de España en particular con respecto a la Fibrosis Quística fué aumentando de manera exponencial.

La práctica del test del sudor de manera rutinaria a todos los niños con síntomas respiratorios re-

currentes, nos permitió sospechar que la incidencia de la Fibrosis Quística en España era bastante

parecida a la de los países vecinos. No todos nuestros niños presentaban formas graves y afortu-

nadamente el diagnóstico se efectuaba cada vez en fases mas tempranas de la enfermedad..

Se empezó a hablar con mayor frecuencia de la Fibrosis Quística

Los resultados de los grupos investigadores nos permitían a los clínicos aplicar con eficacia pro-

gresiva sus indicaciones. Nuestra posición era cada vez menos conformista y nuestra actitud tera-

péutica mas agresiva. Así llegamos a finales de la década de los 80 con el descubrimiento del gen

de la Fibrosis Quística. Este hecho se une en el tiempo a la idea de que un tratamiento precoz y

agresivo de la primocolonización por Pseudomonas aeruginosa posibilita la erradicación de la mis-

ma y enlentecer de manera evidente la progresión de la enfermedad, hechos que hasta este mo-

mento se consideraban imposibles.

Entramos así en el período de transformación radical de los últimos 15 ó 20 años, en el curso de

los cuales se ha conseguido que la edad media de supervivencia de nuestros pacientes supere los

40 años, y que podamos decir también que por ejemplo en Cataluña, donde se practica el cribaje

neonatal desde hace casi 10 años, y habiéndose realizado en mas de 600.000 niños la incidencia

de la enfermedad es de 1/5.230 recién nacidos.

¿ Cuáles han sido las causas fundamentales ?

Como sucede la mayoría de las veces las causas son multifactoriales pero íntimamente relaciona-

das. Creación de nuevas Unidades de Fibrosis Quística en todo el estado, que ocupan médicos con

especial dedicación y con conocimientos siempre actualizados. Aparición de nuevos fármacos y sis-

temas de inhalación que han demostrado su eficacia en el tratamiento de la infección bronquial cró-

nica de los enfermos y en el drenaje de sus secreciones. Utilización de protocolos universales

basados en la evidencia. Control yo diría que casi absoluto de su estado nutritivo . Gran interés por

parte de los neumólogos de nuestros hospitales en todo lo referente a la enfermedad, lo cual les ha

permitido por un lado diagnosticar la enfermedad en adultos con formas más leves e incluso mo-

nosintomáticas, y por otro, no solo proseguir los tratamientos, controles y cuidados que manejába-

mos los pediatras, sino incluso mejorarlos en algunos aspectos.

Así, la Fibrosis Quística ha dejado de ser una enfermedad muy rara y eminentemente pediátrica pa-

ra convertirse en una enfermedad “del niño y del adulto”, ya que en la actualidad se considera que

cerca del 50% de los enfermos son mayores de 18 años.

Y si nos fijamos en las posibilidades y resultados del trasplante bipulmonar en estos enfermos ve-

mos también que en los casos en los que la evolución así lo precisa los resultados que se obtienen

justifican sobradamente su indicación.

No vamos a entrar en el apartado investigación básica de la enfermedad porque nos apartaría de la

visión fundamentalmente clínica que pretendo destacar en este prólogo, pero sí indicar tan solo que,

posiblemente no exista otra enfermedad en la que en similares condiciones de incidencia y evolu-

ción la investigación sea tan profunda y amplia.

En estos últimos años, los medios de comunicación se han hecho eco de la enfermedad, posible-

mente acuciados por las asociaciones de enfermos y padres de enfermos, que han puesto el bro-

che final a este acumulo de acontecimientos que rodean a la Fibrosis Quística, en una lucha

continua en todos los escalones de la sociedad. Entre los diferentes factores que han repercutido

en el cambio pronóstico de la Fibrosis Quística, este ha sido indudablemente determinante.

Hablar de la Fibrosis Quística ya no es un tema minoritario.

Así se ha fraguado la idea de editar esta monografía, porque creemos que son muchos los profe-

sionales a los que en estos momentos les interesa la Fibrosis Quística. Pediatras, neumólogos, gas-

troenterólogos, fisioterapeutas, microbiólogos, genetistas, sicólogos, endocrinólogos, trabajadores

sociales, epidemiólogos etc.

Yo he tenido la suerte de que un grupo de profesionales que han vivido durante estos últimos años

y en primera línea, todos estos cambios a los que me acabo de referir, han aceptado colaborar en

esta monografía. Así pues, su experiencia en este campo es la máxima que se le puede pedir a un

autor. Su capacidad de comunicación la han demostrado ya sobradamente en otros trabajos. Espe-

ramos que sean muchos los lectores que puedan beneficiarse de su trabajo. En lo que a mi res-

pecta, solo puedo darles las gracias por su aportación, con el deseo suyo y mío de que su trabajo

pueda beneficiar en alguna medida a los afectados de Fibrosis Quística.

NICOLÁS COBOS BARROSO

Director de la Monografía



" Woe to that child which when kissed

on the forehead taste salty:

He is bewitched and soon must die”

Siglo XV

1 CFTR: del gen a la proteína

TERESA CASALS SENENT


Introducción

El término “fibrosis quística de páncreas” y la evidencia de

que esta patología es de origen genético y herencia rece-

siva se reconocieron en la primera mitad del siglo XX 1, 2.

Sin embargo, la genética incipiente de la época retrasó

más de cuarenta años el descubrimiento del gen causan-

te de la enfermedad. Los primeros diagnósticos molecu-

lares, utilizando marcadores polimórficos en la región

candidata del cromosoma 7, se iniciaron en 19853 y fi-

nalmente, el hallazgo del gen CFTR fue publicado en

19894. Como refleja la presente monografía, la compleji-

dad de esta enfermedad monogénica no ha hecho más

que aumentar en los últimos veinte años, dando paso a

numerosas líneas de investigación relacionadas con su fi-

siopatología, diagnóstico y terapéutica.

EL GEN CFTRCaracterización y estructura

Los estudios de ligamiento genético acotaron en el

brazo largo del cromosoma 7 la región con mayor pro-

babilidad de contener el gen responsable de la fibro-

sis quística (FQ; MIM #219700). En esta región can-

didata se identificaron los primeros marcadores con

desequilibrio de ligamiento, indicando una asociación

con la enfermedad y abriendo la posibilidad del análi-

sis molecular para las familias 5.

Utilizando técnicas que hoy consideramos pura arte-

sanía molecular, finalmente, el clonaje posicional (wal-

king and jumping) condujo a la caracterización del gen

CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance re-

gulator; ABCC7; MIM# 602421) en la región 7q31.24.

Su secuencia genómica abarca 190kb y está organi-

zada en 27 exones o secuencias codificantes. El pro-

ceso de biosíntesis de la proteína se lleva a cabo en

dos etapas consecutivas (Figura 1). La transcripción,

en la cual se produce una reducción importante de ta-

maño eliminando los intrones o secuencias no codifi-

cantes. Este transcrito o molécula de RNA mide 6,1kb

y contiene 4.400 nucleótidos. En la segunda fase, la

información del RNA es “traducida” por tripletes in-

corporando los aminoácidos a la cadena polipeptídi-

ca. La proteína CFTR contiene 1.480 aminoácidos y

su peso molecular es de 170kDa6.

Diversos trabajos han evidenciado que la expresión de

CFTR se encuentra estrictamente regulada. El análisis

de la región promotora ha conducido a la identifica-

ción de diferentes puntos “open reading frame” (inicio

de transcripción) y a un complicado mecanismo de re-

gulación, características que determinan su expresión

tejido dependiente y la especificidad observada a lo

largo del desarrollo7.

Mutaciones CFTR ymétodos de detección

La nomenclatura de las mutaciones señala el tipo de

alteración y su posición en el gen o la proteína. En el

periodo 1989-2008 se han documentado 1.600 mu-

taciones en el Consorcio de Análisis Genético de Fi-

brosis Quística (CFGAC)8.

Entre las mutaciones CFTR predominan las alteracio-

nes puntuales que afectan a uno o pocos nucleótidos.

Las mutaciones “error de sentido” (missense) intro-

ducen el cambio de un nucleótido que determina a su

vez la sustitución de un aminoácido. Por ejemplo, la

mutación L206W en la cual el triptófano ocupa la po-

sición de la leucina en el codón 206. Estas mutacio-

nes representan un 41% del total y son el grupo más

numeroso. Las mutaciones “cambio de pauta” (fra-

meshift) se deben a la inserción/deleción de uno o po-

cos nucleótidos y generan una proteína truncada. La

mutación 1609delCA indica la pérdida de dos bases,


Figura 1. Biosíntesis de la proteína CFTR y localización en la membrana celular. Transcripción: proceso en el cual la molécula de DNA eli-mina los intrones, quedando unidas las regiones codificantes o exones. El RNAm (RNA mensajero) sale del núcleo para sintetizar la pro-teína. Traducción: síntesis del polipéptido en el retículo endoplasmático. Tras el proceso de maduración, la proteína glicosilada alcanza lamembrana celular.


citosina y adenina. Un 16% de las mutaciones CFTR

son de este tipo. Si la pérdida o inserción de nucleó-

tidos es múltiplo de tres no repercute sobre la pauta

de lectura (in frame). Este grupo incluye la mutación

F508del y representa un 2%. Las mutaciones que

modifican las señales de definición del exón (splicing)

producen proteínas inestables de distinto tamaño, ya

sea por la incorporación de una secuencia no codifi-

cante como ocurre en la mutación 1811+1,6kbA>G

que añade 16 aminoácidos a la proteína; o bien por la

eliminación de una secuencia codificante, como la

pérdida del exón 5 en la mutación 711+1G>T. Un

13% de las mutaciones CFTR afectan las señales pa-

ra el correcto splicing. Otro 10% corresponde a mu-

taciones “sin sentido” (nonsense) en las que el

cambio de nucleótido origina un triplete de termina-

ción. Esta señal prematura de parada interrumpe la

síntesis de la proteína y se reconoce por la letra “X”

en su nomenclatura (Q890X). La estadística del CF-

GAC también contabiliza las mutaciones con una fre-

cuencia superior al 1% y que se han encontrado,

indistintamente, en pacientes y en población sana. A

priori, a estas mutaciones que representan un 15%

del total, no se les atribuye expresión clínica.

Aunque se han impuesto los kits comerciales para el

análisis de mutaciones prevalentes, la mayoría de

mutaciones puntuales se detectan utilizando técnicas

de rastreo. Estas técnicas son sensibles a las peque-

ñas variaciones de una secuencia que modifican su

movilidad en un campo eléctrico. Los laboratorios dis-

ponen de una amplia gama, desde las clásicas, elec-

troforesis en gel de gradiente desnaturalizante (DGGE)

o conformación polimórfica de la cadena sencilla

(SSCP), a la cromatografía líquida de alta presión des-

naturalizante (dHPLC) o la secuenciación completa del

gen9. El uso de estas técnicas ha permitido, en la ma-

yoría de poblaciones, niveles de detección superiores

al 90%. Sin embargo, solo excepcionalmente, se ha

alcanzado el 100%.

El desarrollo de nuevas técnicas cuantitativas capaces

de determinar el número de copias de una secuencia

determinada, ha conducido a la caracterización de

grandes deleciones e inserciones/duplicaciones. Con

estas técnicas se analizan las regiones codificantes,

ya sea de forma simultanea (amplificación múltiple y

ligación de sonda, MLPA), o en grupos seriados (PCR

múltiple cuantitativa, QMP; PCR cuantitativa a tiempo

real, real time-PCR)9. En el gen CFTR su aplicación ha

dado buenos resultados, con un porcentaje de dele-

ciones/inserciones que ya se aproxima al 3%8. Estos

reordenamientos pueden afectar desde un exón o

fracción del mismo hasta la secuencia completa del

gen. La mayor dificultad radica en determinar los pun-

tos de rotura que, generalmente, se encuentran en las

largas regiones intrónicas. La deleción CFTRdele2,3

abarca 21kb e incluye los exones 2, 3 y buena parte

de los intrones flanqueantes 10. A diferencia de otras

mutaciones, esta deleción ha sido identificada en el

6% de los alelos FQ de la población eslava. Una fre-

cuencia poco común entre las mutaciones CFTR y que

le confiere prioridad en el análisis de cualquier pa-

ciente procedente del Este de Europa. En la población

española se han identificado ya ocho reordenamien-

tos (siete deleciones y una duplicación) con un por-

centaje global superior al 1% (Tabla 1), siendo la

deleción CFTR50kbdel la que presenta una mayor

prevalencia (0,45%) (11; Casals, comunicación personal).

Origen geográfico y étnico

Una de las primeras observaciones del estudio mole-

cular ha sido la irregular distribución de las mutacio-

nes. Es patente el gradiente Norte – Sur de la

mutación F508del en Europa, con frecuencias que os-

cilan del 85% (Dinamarca) al 21% (Turquía). Estas di-

ferencias pueden, incluso observarse en regiones

geográficas más reducidas. En la Península Ibérica el

rango de la F508del varía entre un 80% (Región Cán-

tabra) y un 45% (Andalucia)12. Cuanto menor es la fre-

cuencia de la mutación mayoritaria, mayor es la

heterogeneidad molecular esperada en una determi-

nada región. Sólo cinco mutaciones FQ se encuentran

ampliamente representadas (>1%) en las poblaciones

de origen caucásico, F508del, G542X, G551D,

N1303K y W1282X8.

Las grandes diferencias en el espectro mutacional

vienen determinadas por el emplazamiento geográfico

y la etnia de origen. Las situaciones que se encuen-

tran son muy diversas. Una población cerrada con al-

to grado de endogamia favorece la presencia de

mutaciones específicas. Las mutaciones F508del y

M1101K en la población Hutterita, o la mutación

W1282X en los judios Ashkenazi 13 reflejan esta situa-

ción. Por el contrario, una población abierta al comer-

cio y/o bajo repetidas colonizaciones, presenta mayor

heterogeneidad molecular. La población española,

con más de 200 mutaciones caracterizadas, es una

de las más heterogéneas en la costa Mediterránea14.

Al menos 23 mutaciones pueden considerarse comu-

nes (>0,5%) en nuestra población (Tabla 2).

De forma similar, los datos moleculares de Latino

América señalan, por un lado, una menor incidencia

de FQ en estas poblaciones y por otro, una alta hete-

rogeneidad como resultado de la mezcla de etnias

muy diversas. En este mestizaje han intervenido la po-

blación aborigen y las de otros continentes que llega-

ron con las colonizaciones europeas a partir del siglo

XV. El asentamiento de una determinada población es

reconocible por sus mutaciones específicas. Por

ejemplo, un hallazgo interesante en Latino América es

la presencia de la mutación mediterránea G542X. La

frecuencia más significativa de esta mutación en Eu-

ropa se encuentra en España (7,7%). Curiosamente,

su detección también sobresale en Argentina (4,5%),

Méjico (6,2%), Cuba (6,8%), Brasil (8,8%) y Costa Ri-

ca (25%) 15. En genética poblacional, una distribución

de estas características se conoce como “efecto fun-

dador” y es imputable a una población determinada.

La presencia de las mutaciones G542X y

1811+1,6kbA>G en Latino América se atribuye a un

efecto fundador de la población española 15.


Tabla 1. Reordenamientos CFTR en la población FQ española

Mutación Nº alelos %

CFTRdel50kb 9 0,45

CFTRdele2,3 * 3 0,15

CFTRdele17a-18 4 0,20

CFTRdele19 2 0.10

CFTRdele20 4 0.20

CFTRdele22-24 2 0,10

CFTRdele24 1 0,05

CFTRduplProm-3 2 0,10

TOTAL (n=8) 27 1,35

*, determinado su origen de Europa del Este

En general, las mutaciones características de una de-

terminada región y/o etnia son bien conocidas. Por

consiguiente, es fundamental averiguar el origen de

cada paciente para poder determinar el nivel de de-

tección del análisis molecular y aportar, en la medida

de lo posible, la máxima especificidad. Este aspecto

tiene particular relevancia con los movimientos migra-

torios actuales.

Fenotipos asociados

Las mutaciones CFTR que originan cambios estructu-

rales drásticos son fácilmente asociadas a FQ. Sin

embargo, como se señala más adelante, esta cir-

cunstancia se da en un número limitado de mutacio-

nes. Por consiguiente, a pesar de los esfuerzos

realizados, todavía son bastantes las mutaciones en


Tabla 2. Mutaciones prevalentes en la población FQ española

Mutación Exon / Intron Nº alelos (%)

F508del E.10 1009 (51,7)

G542X E.11 150 (7,7)

N1303K E.21 57 (2,9)

1811+1.6kbA>G I.11 36 (1,8)

R334W E.7 35 (1.8)

L206W E.6a 32 (1,6)

711+1G>T I.5 31 (1,6)

Q890X E.15 28 (1,4)

R1162X E.19 25 (1,3)

2789+5G>A I.14b 24 (1,2)

R1066C E.17b 23 (1,2)

I507del E.10 21 (1,1)

1609delCA E.10 18 (0,9)

712-1G>T I.5 18 (0,9)

3272-26A>G I.17a 18 (0,9)

2183AA>G E.13 16 (0,8)

G85E E.3 15 (0,8)

2869insG E.15 15 (0,8)

W1282X E.20 15 (0,8)

V232D E.6a 14 (0,7)

A1006E * E.17a 12 (0,6)

2184insA E.13 11 (0,5)

K710X E.13 11 (0,5)

TOTAL (n = 23) 1.634 (83,5)

*, alelo complejo: A1006E, V562I, IVS8-5T

las que la asociación genotipo-fenotipo no se ha esta-

blecido de forma concluyente.

Con la información disponible y un interés más prác-

tico, dos consensos recientes proponen la clasifica-

ción de mutaciones en función del fenotipo asociado.

Estos fenotipos abarcan no solo las diferentes formas

de FQ sino también otras patologías en las que se ha

evidenciado un papel de CFTR (CFTR-related disor-

ders, CFTR-RD). Actualmente, el grupo CFTR-RD in-

cluye agenesia bilateral de conductos deferentes,

pancreatitis crónica y bronquiectasias diseminadas.

Un porcentaje variable de pacientes CFTR-RD cumple

criterios diagnósticos de FQ, por lo que ante una clí-

nica sugestiva se recomienda su evaluación en una

Unidad especializada9.

Además, hay que tener presente que el concepto “muta-

ción” hace referencia a cualquier cambio en la secuen-

cia genómica. Sin embargo, no todas las mutaciones de

un gen van a determinar una sintomatología definida.

Con estas premisas, el Consenso sobre el uso e inter-

pretación de las mutaciones16 define cuatro categorías:

A) mutaciones asociadas a FQ (F508del); B) mutaciones

asociadas a CFTR-RD (5T-12TG); C) mutaciones sin ex-

presión clínica (I148T); D) Mutaciones con significación

clínica desconocida o incierta (D836Y).

Indicaciones del estudiomolecular

El estudio genético está indicado en pacientes que re-

fieren antecedentes familiares o ante una sospecha

clínica, teniendo en cuenta la gran variabilidad fenotí-

pica que presenta la enfermedad y que excepcional-

mente, puede ir acompañada de un test de sudor

normal o en el límite (Figuras 2 y 3). En pacientes con

clínica dudosa, identificar las dos mutaciones condu-

ce a la confirmación del diagnóstico y al control y tra-

tamiento del paciente en una Unidad especializada 9.

En el periodo perinatal, se debe descartar el diagnós-

tico de FQ cuando el neonato presenta íleo meconial

o hipertripsinemia (Figura 2). También es preceptivo el

análisis molecular de los padres, cuando se advierte

en la ecografía fetal un patrón de obstrucción intesti-

nal. Estas situaciones se asocian con relativa fre-

cuencia a FQ. Alrededor de un 15% de los pacientes

FQ presentan íleo meconial o un equivalente al nacer.

Los programas de cribado neonatal detectan un 0,5-

1% de casos con hipertripsinemia, indicando en este

grupo de riesgo el estudio clínico y molecular. Por úl-

timo, un 3% de los fetos con hiperrefringencia intes-

tinal acaban con un diagnóstico de FQ9.

Una de las ventajas del estudio molecular es poder

ofrecer asesoramiento genético a los pacientes y su

entorno familiar. Para ello es imprescindible confirmar

la herencia paterna y materna de las mutaciones iden-

tificadas. El estudio de segregación aporta la máxima

fiabilidad para los diagnósticos sucesivos (detección de

portadores, diagnóstico prenatal o preimplantacional).

Alternativamente, frente a un diagnóstico clínico ine-

quívoco, los estudios moleculares se puede llevar a ca-

bo combinando el análisis directo (mutación conocida)

con el análisis de marcadores intragénicos (SNP, mi-

crosatélites). En un diagnóstico prenatal se recomien-

da complementar el análisis de mutaciones con el

análisis de microsatélites, ya que éstos aportan infor-

mación adicional sobre una posible contaminación

materna de la muestra fetal9.

PROTEINA CFTREstructura y regulación

CFTR es un canal de iones cloruro (Cl-) integrado en

la superfamilia de transportadores ABC (ATP-Binding

Cassette)17. Esta familia de proteínas homólogas pre-

senta una estructura característica con dos dominios

transmembrana (TMD1, TMD2), cada uno formado

por seis segmentos y dos dominios citoplasmáticos de

unión a nucleótidos (NBD1, NBD2). Los dominios NB

contienen tres secuencias específicas de unión a ATP

(Walker A, Walker B, Signature sequence). A diferen-

cia de las otras proteínas de la familia, CFTR contiene



Figura 2. Protocolo recomendado en el estudio molecular de un paciente con criterios clínicos de fibrosis quística (ref. 9)NPD, diferencia de potencial nasal; ICM, medición del cloruro intestinal

Presentación clínica de FQ clásica• síntomas (incluye íleo meconial) o

• antecedentes familiares o

• hipertripsinemia en neonato y

• test de sudor positivo

Análisis de mutaciones FQ frecuentes

2 mutaciones FQ 0 – 1 mutación FQ

Diagnóstico FQ confirmadoEstudio de los padres para

corroborar el genotipo

Evaluar con la Unidad FQ

la indicación de ampliar estudio

Búsqueda de otrasmutaciones

Posible portador

Probable no FQ

2 mutaciones FQ

0 – 1 mutación FQ

- Pruebas funcionales: NPD, ICM

- Mutaciones no detectadas?

- Otro diagnóstico?


Figura 3. Protocolo recomendado en el estudio molecular de un paciente con clínica sugestiva de FQ (ref. 9).NPD, diferencia de potencial nasal; ICM, medición del cloruro intestinal

Presentación clínica atípica y/o

test de sudor negativo o en el límite

Análisis de mutaciones FQ frecuentes

2 mutaciones FQ 0 – 1 mutación FQ

Evaluar con la Unidad FQ

la indicación de ampliar estudio

(clínica, t. sudor, origen, consang.)

Búsqueda de otrasmutaciones

Posible portador

Probable no FQ

2 mutaciones FQ

1 mutación FQ

+

1 mut CFTR-RD

1 mutación FQ

+

1 mutación FQ?

0 – 1 mutación FQ

FQ no confirmada

P. funcionales: NPD, ICM

- Pruebas funcionales: NPD, ICM

- Discutir el diagnóstico con la Unidad FQ

Diagnóstico FQ confirmadoEstudio de los padres para

corroborar el genotipo

CFTR-RD


un dominio regulador (R) dispuesto entre los dominios

NBD1 y TMD2 (Figura 1). La actividad de CFTR de-

pende de la fosforilación del dominio R por proteína

quinasa A (PKA) y de la hidrólisis de ATP. Este proce-

so modifica la configuración de la molécula para re-

gular la apertura y cierre del canal y permite, de este

modo, el transporte de iones y agua. Por consiguien-

te, la ausencia de CFTR altera la homeostasis (equili-

brio dinámico) esencial de la membrana apical y

determina una mayor viscosidad de las secreciones

en el epitelio. Aunque este efecto es común para to-

do el sistema exocrino, pulmón y páncreas son los te-

jidos más perjudicados en pacientes FQ. Asimismo, la

disfunción de CFTR en las glándulas sudoríparas blo-

quea la reabsorción de sales (ClNa) determinando su

elevada concentración en el sudor18.

El mecanismo que controla la apertura y cierre del ca-

nal sigue siendo motivo de debate. En un trabajo re-

ciente, Gadsby et al.19 postulan que es condición

previa y necesaria la fosforilación del dominio R me-

diante PKA. Mientras se mantiene este estado, el ca-

nal se abre y cierra regularmente siempre que se

produzca suficiente aporte de ATP y la dimerización

NBD1-NBD2 en pasos sucesivos. La estrecha unión

ATP-NBD1 es estable durante varios minutos, en es-

te periodo la unión ATP-NBD2 da paso a la dimeriza-

ción NBD1-NBD2 que sería la señal para una apertura

relativamente estable del canal. La hidrólisis del ATP

en NBD2 conduce a la disrupción del heterodímero

NBD1-NBD2 y a la pérdida de señal, produciendo el

cierre del canal. La hidrólisis del ATP sería la “señal”

para el cambio de conformación y no una fuente de

energía como se había propuesto con anterioridad.

Además, los autores defienden la actividad del canal

único, cuestionando la hipótesis de que un canal ac-

tivo estaría formado por dos moléculas de CFTR uni-

das por sus dominios PDZ en el extremo

COOH-terminal20.

Antes de alcanzar la membrana, CFTR se une a un

gran número de proteínas celulares que intervienen

en su proceso de maduración y localización18. Muchas

de estas proteínas ya se han identificado, pero toda-

vía se desconoce su papel específico en la biosínte-

sis, conformación, desplazamiento y estabilidad de

CFTR.

Otra dificultad para entender la regulación del canal

CFTR es que todavía no se ha resuelto su estructura

tridimensional completa. Por el momento existen mo-

delos de los dominios NB y del posible efecto que al-

gunas mutaciones producen sobre su conformación19.

Funciones del canal

CFTR juega un papel esencial en la permeabilidad ió-

nica de la célula epitelial, por consiguiente, es prede-

cible que su actividad influya sobre otras proteínas de

membrana de forma más o menos directa. De hecho,

el estudio de CFTR ha conducido a diferentes hipóte-

sis sobre su influencia en diversas alteraciones celu-

lares.

La primera y más previsible es que la función/disfun-

ción de CFTR afecta no sólo al transporte específico

de aniones, cloruro y bicarbonato, sino también a

otros transportadores iónicos de la membrana (ENaC,

ORCC, Cl-/HCO3-, CaCC). Se cree que esta regulación

de CFTR sería específica de cada tejido, ya que, en

ausencia de CFTR, la absorción de Na+ (ENaC) au-

menta en el epitelio pulmonar y disminuye en las

glándulas sudoríparas. Este efecto contrario sugiere la

intervención específica de factores genéticos modula-

dores21.

Otro efecto secundario al fallo del transporte aniónico

es el descenso de pH en el fluido extracelular de los

diferentes tejidos. La pérdida del pH alcalino, asocia-

da a la falta de HCO3-, es especialmente relevante en

el páncreas donde podría influir en la secreción de

mucinas y el aumento de la viscosidad18.

También se especula sobre el papel de CFTR en el

transporte extracelular de ATP. Bodas et al. 22 sugie-

ren que es otra proteína la que libera ATP, probable-

mente regulada por CFTR.


Asimismo se investiga la participación de CFTR en el

círculo vicioso infección-inflamación. Un tema sobre

el que todavía se debate cuál es el papel de CFTR en

la inmunidad celular y de que forma se desarrolla. O

propuestas más recientes en torno a si la falta de tio-

cianato, secundaria a la disfunción de CFTR, podría

ser un desencadenante de la infección 23.

Causas de la inactividad

La alta homología observada entre proteínas CFTR de

diferentes especies y el preciso mecanismo requerido

para la regulación de CFTR sugieren que cualquier

pequeña alteración en la secuencia del gen puede re-

percutir en la síntesis y/o estructura de la proteína,

modificando en mayor o menor grado, su función nor-

mal. Por consiguiente, el impacto de una mutación va

a depender del tipo de alteración, la región compro-

metida y la actividad residual de la proteína mutante.

Las mutaciones que determinan un codón de parada

(nonsense, G542X), un cambio en la pauta de lectura

(frameshift; 2183AA>G) o afectan la definición del

exón variando alguna secuencia consensus (splicing;

712-1G>T) producen proteínas truncadas o transcri-

tos inestables que son rápidamente degradados. Es-

tas mutaciones con ausencia total de proteína

constituyen la clase I. En otras ocasiones, la mutación

modifica la cadena polipeptídica de forma que ésta no

puede adquirir la conformación adecuada. Durante el

proceso de maduración, estas proteínas son recono-

cidas por chaperonas y eliminadas en el retículo en-

doplasmático. La mutación F508del es la más

representativa de la clase II. Otras mutaciones deter-

minan la sustitución de un solo aminoácido y produ-

cen cambios estructurales que no siempre impiden el

anclaje de la proteína en la membrana celular, pero si

que pueden alterar la regulación de apertura-cierre

del poro (clase III; G551D) o su conductividad (clase

IV; R334W). Finalmente, las mutaciones que crean

nuevas señales de splicing producen un porcentaje

variable de transcritos aberrantes, con un tamaño in-

ferior (2789+5G>A) o superior (3272-26A>G) al nor-

mal, que por lo general, son inestables. Estas muta-

ciones conservan la síntesis de proteína normal, aun-

que en menor proporción (Clase V).

Al margen de algunas excepciones, las mutaciones de

clase I, II y III se asocian a una clínica grave, mientras

que las mutaciones de clase IV y V, al mantener una ac-

tividad residual se asocian a un fenotipo leve dentro de

un rango variable24. También se ha observado un efec-

to predominante de la mutación leve sobre la grave, de

manera que pacientes con una o dos mutaciones de

clase IV/V presentan un fenotipo menos grave que

aquellos en los que ambas mutaciones son de clase

I/II/III. Estas consideraciones generales en la correlación

genotipo-fenotipo son útiles a nivel poblacional, pero no

es posible hacer el pronóstico de un paciente exclusi-

vamente en base al genotipo CFTR que presenta. Esta

limitación se debe a que cada fenotipo está sujeto a di-

ferentes factores genéticos y ambientales 16.

Determinar a que clase pertenece una mutación re-

quiere el análisis de la proteína mutante con tecnolo-

gías específicas para determinar su síntesis, proceso

de maduración, actividad y estabilidad. Por consi-

guiente, el número de este tipo de estudios es todavía

limitado y sus conclusiones, a veces sorprendentes,

especialmente cuando se trata de mutaciones que

sustituyen un aminoácido (41% del total). El estudio

funcional de mutaciones missense en el exón 12 evi-

dencia que dos de las mutaciones (D565G, G576A)

producen transcritos aberrantes reduciendo el nivel

de proteína normal (25). Este mecanismo las equipa-

ra a las mutaciones de clase V. También inesperado

es el resultado de las mutaciones P205S y L206W,

ambas en el tercer segmento del dominio TM1 y aso-

ciadas a fenotipo leve. A diferencia de otras mutacio-

nes en los dominios TM que alteran la conductancia

del canal, el análisis de estas mutaciones demuestra

su efecto sobre la conformación de la molécula (clase

II) reduciendo la cantidad de proteína que llega a la

membrana sin modificar significativamente la con-

ductancia de la proteína mutante26. Por otro lado, el

estudio de ocho mutaciones “error de sentido” en el

extremo NH2-terminal evidencia un comportamiento


variable de las proteínas mutantes producidas, desde

la ausencia total (S50P, G85E) hasta una actividad si-

milar a la proteína normal (R75Q)27.

Finalmente, no hay que olvidar que una misma muta-

ción puede tener un efecto múltiple y ser incluida indis-

tintamente en más de un grupo por lo que es

conveniente observar esta clasificación con flexibilidad.

Retos futuros

En los últimos 20 años la complejidad de la FQ ha au-

mentado progresivamente. Se ha conseguido un gran

acopio de información, pero todavía falta encajar nu-

merosas piezas del puzzle y mejorar nuestra com-

prensión de la enfermedad. Algunas preguntas

fundamentales siguen en estudio: cómo es la estruc-

tura tridimensional de CFTR; qué proteínas intervienen

en su maduración, localización, función y reciclaje y

cómo interactúan; qué genes modulan la expresión de

CFTR; y cuales tienen una expresión diferencial al co-

tejar células FQ y normales. También es importante

encontrar un modelo animal idóneo para el ensayo de

dianas terapéuticas. En definitiva, queda por determi-

nar a qué nivel y de que forma actuar sobre uno o va-

rios de estos elementos para revertir la enfermedad

con los mínimos efectos secundarios.

Entre los abordajes terapéuticos, reparar o introducir

el gen CFTR normal sigue siendo el objetivo de la te-

rapia génica. El problema principal es encontrar un

vector que combine inocuidad (baja respuesta inmu-

ne) y suficiente eficacia en la expresión del gen. Al-

ternativamente, las células madres mesenquimales,

capaces de ser diferenciadas en células pulmonares,

constituyen una nueva línea de investigación en tera-

pia celular. Mientras estos estudios prosiguen su

avance, la investigación dirigida al rescate de la pro-

teína ha pasado a primer plano18.

La terapia farmacológica plantea distintas estrategias

en función del tipo de mutación y obviamente, la mu-

tación F508del es la diana prioritaria. Para ésta y

otras mutaciones de clase II, el objetivo es identificar

micromoléculas capaces de mejorar tanto la eficiencia

del proceso de maduración (correctoras), como la ac-

tividad del canal (potenciadoras)28. Las moléculas co-

rrectoras aumentarían el nivel de proteína madura en

la membrana, mientras que las potenciadoras mejo-

rarían la conductancia. Una de estas moléculas po-

tenciadoras, VX-770, está ya en fase experimental en

pacientes FQ (fase I). Sin embargo, es poco probable

que un tratamiento basado únicamente en moléculas

potenciadoras sea suficiente para recuperar la nor-

malidad celular. Por consiguiente, se plantea la nece-

sidad de identificar una combinación de fármacos

(correctores y potenciadores) o un fármaco polivalen-

te que permita recuperar el equilibrio iónico de la cé-

lula epitelial29.

Un abordaje distinto se hace para mutaciones que de-

terminan una señal de parada prematura (proteína

truncada). En este tipo de mutaciones se ensaya el

tratamiento con aminoglicósidos (gentamicina). Estos

antibióticos tienen la particularidad de eludir la señal

“stop” e incorporar en su lugar un aminoácido al

azar30. Mediante este “salto” se logra la síntesis de

una proteína completa aunque de funcionalidad in-

cierta. Otro inconveniente de los aminoglicósidos es

que no actúan específicamente sobre CFTR y por con-

siguiente, su repercusión negativa sobre otros genes

debe ser evaluada con suma cautela.

Una vez evidenciada la notable complejidad de esta

enfermedad monogénica, es indudable que la inves-

tigación (básica y aplicada) requiere un abordaje mul-

tidisciplinar para conseguir rectificar su curso natural.


1. Andersen DH. Cystic fibrosis of the pancreas and its relation to celiac disease. Am J Dis Child 1938, 56: 344-

399

2. Andersen DH, Hodges RG. Celiac syndrome V. Genetics of cystic fibrosis of the pancreas with a consideration of

the etiology. Am J Dis Child 1946, 72: 62-80

3. Tsui L-C, Buchwald M, Barker D, Braman JC, Knowlton R, Schumm JW, et al. Cystic fibrosis locus defined by a

genetically linked polymorphic DNA marker. Science 1985, 230: 1054-1057

4. Rommens JM, Iannuzzi MC, Kerem BS, Drumm ML, Melmer G, Dean M, et al. Identification of the cystic fibro-

sis gene: chromosome walking and jumping. Science 1989, 245: 1059-1065

5. Estivill X, Scambler PJ, Wainwright BJ, Hawley K, Frederick P, Schwartz M, et al. Patterns of polymorphism and

linkage disequilibrium for cystic fibrosis. Genomics 1987, 1: 257-263

6. Riordan JR, Rommens JM, Kerem B, Alon N, Rozmahel R, Grzelczak Z, et al. Identification of the cystic fibrosis

gene: cloning and characterization of complementary DNA. Science 1989, 245: 1066-1073

7. White NL, Higgins CF, Trezise AE. Tissue-specific in vivo transcription start sites of the human and murine cys-

tic fibrosis genes. Hum Mol Genet 1998, 7: 363-369

8. Cystic Fibrosis Genetic Analysis Consortium (CFGAC), http://www.genet.sickkids.on.ca

9. Dequeker E, Stuhrmann M, Morris MA, Casals T, Castellani C, Claustres M, et al. Best practice guidelines for

molecular genetic diagnosis of cystic fibrosis and CFTR-related disorders - updated European recommenda-

tions.

Eur J Hum Genet 2008, doi: 10.1038/ejhg.2008.136

10. Dörk T, Macek M Jr, Mekus F, Tümmler B, Tzountzouris J, Casals T, et al. Characterization of a novel 21-kb de-

letion, CFTRdele2,3(21kb), in the CFTR gene: a cystic fibrosis mutation of Slavic origin common in Central and

East Europe. Hum Genet 2000, 106: 259-268

11. Ferec C, Casals T, Chuzhanova N, Macek M, Bienvenu T, Holubova A, King C, et al. Gross genomic rearrange-

ments involving deletions in the CFTR gene: characterization of six new events from a large cohort of hitherto

unidentified cystic fibrosis chromosomes and meta-analysis of the underlying mechanism. Eur J Hum Genet

2006, 14: 567-576

Bibliografía


12. Estivill X, Bancells C, Ramos C. for the BIOMED CF Mutation Analysis Consortium. Geographic distribution and

regional origin of 272 cystic fibrosis mutations in European populations. Hum Mutat 1997, 10: 135-154

13 . Bobadilla JL, Macek M Jr, Fine JP, Farrell PM. Cystic fibrosis: a worldwide analysis of CFTR mutations-correla-

tion with incidence data and application to screening. Hum Mutat 2002, 19: 575-606

14 . Alonso MJ, Heine-Sunyer D, Calvo M, Rosell J, Giménez J, Ramos MD, et al. Spectrum of mutations in the CFTR

gene in Cystic Fibrosis patients of Spanish ancestry. Ann Hum Genet 2007, 71: 194-201

15 . Pérez MM, Luna MC, Pivetta OH, Keyeux G. CFTR gene analysis in Latin American CF patients: heterogeneous

origin and distribution of mutations across the continent. J Cyst Fibros 2007, 6:194-208

16. Castellani C, Cuppens H, Macek Jr M, Cassiman JJ, Kerem E, Durie P, Tullis E, et al. Consensus on the use and

interpretation of cystic fibrosis mutation analysis in clinical practice. J Cyst Fibros 2008, 7:179-196

17. Hyde SC, Emsley P, Hartshorn MJ, Mimmack MM, Gileadi U, Pearce SR, et al. Structural model of ATP-binding

proteins associated with cystic fibrosis, multidrug resistance and bacterial transport. Nature 1990, 346: 362-

365

18. Riordan JR. CFTR function and prospects for therapy. Annu Rev Biochem 2008, 77: 701-726

19. Gadsby DC, Vergani P, Csanády L. The ABC protein turned chloride channel whose failure causes cystic fibro-

sis. Nature. 2006, 440: 477-483

20. Ramjeesingh M, Kidd JF, Huan LJ, Wang Y, Bear CE. Dimeric cystic fibrosis transmembrane conductance regu-

lator exists in the plasma membrane. Biochem J 2003, 374: 793-797

21. Reddy MM, Light MJ, Quinton PM. Activation of the epithelial Na+ channel (ENaC) requires CFTR Cl- channel

function. Nature 1999, 402: 301-304

22. Bodas E, Aleu J, Pujol G, Martin-Satué M, Marsal J, Solsona C. ATP crossing the cell plasma membrane gene-

rates an ionic current in xenopus oocytes. J Biol Chem 2000, 275: 20268-20273

23. Moskwa P, Lorentzen D, Excoffon KJ, Zabner J, McCray PB Jr, Nauseef WM, et al. A novel host defense system

of airways is defective in cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2007, 175:174-183

24. Welsh MJ, Smith AE. Molecular mechanisms of CFTR chloride channel dysfunction in cystic fibrosis. Cell 1993,

73: 1251-1254

25. Pagani F, Stuani C, Tzetis M, Kanavakis E, Efthymiadou A, Doudounakis S, Casals T, Baralle FE. New type of di-

sease causing mutations: the example of the composite exonic regulatory elements of splicing in CFTR exon 12.

Hum Mol Genet 2003, 12: 1111-1120

26. Clain J, Lehmann-Che J, Duguépéroux I, Arous N, Girodon E, Legendre M, Goossens M, et al. Misprocessing of

the CFTR protein leads to mild cystic fibrosis phenotype. Hum Mutat. 2005, 25: 360-371

27. Gené G, Llobet A, Larriba S, de Semir D, Martínez I, Escalada A, Solsona C, Casals T, Aran JM. N-terminal CFTR

missense variants severely affect the behavior of the CFTR chloride channel. Hum Mutat 2008, 29: 738-749

28. Amaral MD, Kunzelmann K. Molecular targeting of CFTR as a therapeutic approach to cystic fibrosis. Trends

Pharmacol Sci 2007, 28: 334-341. Erratum in: Trends Pharmacol Sci 2007, 28: 447

29. Ameen N, Silvis M, Bradbury NA. Endocytic trafficking of CFTR in health and disease. J Cyst Fibros 2007, 6:1-

14.

30.Sermet-Gaudelus I, Renouil M, Fajac A, Bidou L, Parbaille B, Pierrot S, Davy N, et al. In vitro prediction of stop-co-

don suppression by intravenous gentamicin in patients with cystic fibrosis: a pilot study. BMC Med 2007, 5: 5

Alelo formas alternativas de un gen

haplotipo combinación de alelos en loci próximos que se trasmiten en bloque

microsatélites repeticiones en tándem de dos / tres nucleótidos

MIM Mendelian Inheritance in Man

SNP single nucleotide polymorphism

splicing proceso en el cual se eliminan los intrones y se genera el RNA


Glosario

2SEPSIS BRONQUIAL CRÓNICA:

Patrones de colonización patogénica

RAFAEL CANTÓN MORENO, MARÍA GARCÍA DEL CASTILLO Y ROSA DEL CAMPO MORENO.


Introducción

La mutación en el gen CFTR es responsable de las al-

teraciones que se producen en el paciente con fibro-

sis quística (FQ) y de las consecuencias finales

derivadas de la colonización por microorganismos es-

pecíficos que se desarrollan en árbol bronquial. Du-

rante años se ha constatado que los pacientes con FQ

presentan un sobrecrecimiento por determinadas

bacterias que son capaces de acceder al tracto respi-

ratorio inferior, esencialmente Staphylococcus aureus,

Haemophilus influenzae y sobre todo Pseudomonas

aeruginosa. Estas bacterias desencadenan un proce-

so local inflamatorio que termina por lesionar la mu-

cosa y el epitelio respiratorio1,2.

En los últimos años se ha avanzado en el conocimien-

to de la dinámica de colonización de los microorga-

nismos implicados en la FQ y su variación a lo largo

del tiempo. Este hecho ha sido posible gracias al se-

guimiento exhaustivo de los pacientes, al cultivo de

los microorganismos a partir de sus secreciones res-

piratorias y a la aplicación de los métodos de micro-

biología molecular sobre los patógenos aislados. Gra-

cias a ello se conocen los diferentes patrones de co-

lonización que presentan estos pacientes y es posible

adaptar las terapias antimicrobianas a cada una de

las etapas en la que se encuentran los microorganis-

mos aislados 3. Frente a este avance se han abierto y

respondido numerosa incógnitas de cómo se produce

el efecto inflamatorio local, cuáles son los mediadores

que participan en este proceso y las consecuencias a

nivel local para el paciente con FQ2. En el presente ca-

pítulo revisaremos los conocimientos actuales en es-

te terreno, sobre todo los que implican a la

colonización por P. aeruginosa.

Progresión temporal de lacolonización e infección en elpaciente con fibrosisquística

Los microorganismos que colonizan la vía aérea de los

pacientes con FQ presentan una secuencia temporal

relativamente establecida y asociada a la edad del pa-

ciente. Durante las primeras etapas de la vida, las in-

fecciones víricas propias de la infancia (también en el

individuo no fibrótico) pueden provocar la denudación

del epitelio pulmonar, favoreciendo la colonización

bacteriana recurrente y un estado local de inflamación

crónico4. Se ha demostrado que diferentes agentes ví-

ricos entre los que se encuentran los Adenovirus y Co-

ronavirus y también determinadas bacterias

(Mycoplasma pneumoniae y Chlamydophila pneumo-

niae) estimulan el sistema fagocítico, favoreciendo la

descamación del epitelio y la atracción de los neutró-

filos. Como consecuencia se produce una respuesta

inflamatoria en el tracto respiratorio que puede evi-

denciarse incluso antes de que se aíslen los patóge-

nos clásicos y característicos de esta enfermedad.

Tras este período inicial, la colonización más frecuen-

te es la causada por S. aureus y H. influenzae. El pri-

mero es a menudo el patógeno que inicia el proceso

de colonización crónica que caracteriza a los pacien-

tes con FQ. Con posterioridad decrece su coloniza-

ción, aumentando el aislamiento de P. aeruginosa,

que se incrementa de forma gradual hasta convertir-

se en el patógeno más frecuente en la edad adulta. H.

influenzae y Streptococcus pneumoniae aparecen con

menor frecuencia junto con otras especies como

Burkholderia cepacia, Achromobacter (Alcaligenes)

xylosoxydans o Stenotrophomonas maltophilia5-7. Es-

tas últimas tienen un interés creciente. En el caso de

B. cepacia puede desarrollarse el denominado “sín-

drome cepacia” que conlleva un importante, rápido y

fatal deterioro de la función pulmonar mientras que el

resto de los microorganismos pueden marcar un peor

pronóstico de la enfermedad ya que afecta a pacien-

tes de mayor edad y dificultades la respuesta al trata-

miento antimicrobiano por la multirresistencia que

acompaña a estos microorganismos. Junto a estos se

han aislado también otros considerados como pató-

genos emergentes por algunos autores entre los que

se incluyen Pandoraea spp, Inquilinus limosus, Rhals-

tonia spp, Dolosigranulum pigrum y Dialister pneumo-

sintes8. Su adscripción patogénica es incierta y son

necesarios aún más estudios que definan su relevan-

cia y participación en el deterioro pulmonar.

Además, en los pacientes adultos o multitratados con

antimicrobianos no es raro encontrar en el tracto res-

piratorio Aspergillus spp, generalmente Aspergillus

fumigatus y diversas especies de Candida. Mientras

que estas últimas suelen considerarse microorganis-

mos saprofitos sin interés clínico, A. fumigatus se

asocia con la aspergilosis broncopulmonar alérgica

(ABPA). Otros hongos con importancia epidemiológi-

ca reciente en estos pacientes son Scedosporium

apiospermum que podría favorecer un síndrome si-

milar al ABPA. También Pneumocystis jiroveci que

podría comportarse exclusivamente como coloniza-

dor del tracto respiratorio, aunque no se descarta un

papel secundario relevante en la respuesta inflama-

toria local9. Por último no es infrecuente en los pa-

cientes también multitratados el aislamiento de

micobacterias atípicas sobre todo Mycobacterium

avium siendo excepcional el aislamiento de Myco-

bacterium tuberculosis.

Debe resaltarse que en la mayoría de los pacientes,

hasta el 70%, el patrón de colonización bronquial no

siempre es monomicrobiano y pueden coexistir dife-

rentes patógenos. En más del 50% de ellos aparecen

simultáneamente S. aureus y P. aeruginosa, solos o

en asociación con H. influenzae o S. pneumoniae y

pueden existir sobrecolonizaciones con bacilos Gram

negativos multirresistentes o patógenos emergentes,

siendo difícil establecer los tratamientos antimicro-

bianos.

El por qué de la colonizaciónen la FQ

La llegada inicial de los microorganismos patógenos

al tracto respiratorio inferior del paciente con FQ y la

consecuente primocolonización suele pasar desaper-

cibida en la mayoría de las ocasiones, a no ser que se

realicen tomas de muestras y cultivos microbiológicos

consecutivos. Esta práctica ha aumentado en los últi-

mos años gracias a los programas de cribado y diag-

nóstico neonatal de las mutaciones más frecuentes

que se asocian con esta enfermedad. En el caso de P.


aeruginosa y S. aureus, ha demostrado claros benefi-

cios ya que permite instaurar tratamientos erradica-

dores aunque no ha influido en la edad de adquisición

de estos patógenos10.

Existen diversas teorías que tratan de explicar el

por qué de la colonización bacteriana en el tracto

respiratorio del paciente con FQ, la mayoría adap-

tadas al modelo de colonización-infección por P.

aeruginosa. Ninguna de ellas responde individual-

mente de manera convincente a esta cuestión y

probablemente unas sean complementarias de las

otras. La primera hipótesis sugiere una posible res-

puesta inmunitaria innata defectuosa que determi-

na una inflamación en la vía aérea del paciente con

FQ que estaría presente desde los primeros meses

de vida, incluso antes de la aparición de la infec-

ción. Existen pocos datos que la apoyen entre ellos

la disminución de la concentración de una proteína

sérica (“mannose-binding lectin”) necesaria para el

reconocimiento de la manosa y N–acetil-glucosa-

mina de la superficie de los microorganismos que

reduciría la activación del complemento y por tanto

la fagocitosis. Este déficit podría contribuir al dete-

rioro más rápido de la función pulmonar y una me-

nor supervivencia de los pacientes colonizados.

También se ha demostrado una menor concentra-

ción de IL10 cuyo déficit podría dar lugar a infla-

mación pulmonar severa. No obstante, parece clara

una inflamación local exacerbada posterior a la co-

lonización bacteriana en la que participan media-

dores de la inflamación y neutrófilos, creándose un

círculo vicioso que impide la eliminación de los mi-

croorganismos11.

Una segunda hipótesis, actualmente desacreditada,

sería la formación de receptores celulares específi-

cos situados en la superficie apical de las células epi-

teliales. Estos receptores reconocerían epítopos de

los diferentes microorganismos que afectan al pa-

ciente con FQ y facilitarían su persistencia en la mu-

cosa. Esta teoría defiende que las organelas de las

células epiteliales del tracto respiratorio en la FQ tie-

nen modificado su pH, lo que reduciría la sialización

de glucoconjugados y conduciría al incremento en el

número de moléculas de asialo-GM1 (asialoganglió-

sido-1) que actuarían como receptores para muchas

bacterias, incluyendo P. aeruginosa y S. aureus. Sin

embargo, se ha demostrado que los asialogangliósi-

dos no son receptores para formas mucoides sin pilli

o flagelos, variantes habituales en la FQ. Por tanto,

esta teoría solo tendría importancia durante la primo-

colonización.

También se ha sugerido que el gen CFTR no alterado

sirve como receptor para P. aeruginosa en el proceso

de internalización, fagocitosis y eliminación por des-

camación en el epitelio de la vía aérea. En la FQ esta-

ría disminuida la unión de los patógenos al CFTR

mutado, lo que permitiría la libre multiplicación de los

microorganismos sobre la superficie mucosa. Esta au-

sencia de internalización también explicaría la obser-

vación de los microorganismos en moco

endobronquial no adheridos al epitelio y con una au-

sencia de invasión de los tejidos adyacentes.

Por último, un efecto derivado de la afectación del gen

CFTR en la FQ sería la deshidratación del moco y el

aumento de la concentración de sal en las secrecio-

nes respiratorias con alteración de las defensinas,

péptidos naturales presentes en la mucosa y con ac-

tividad antimicrobiana12,13. La deshidratación no solo

afecta al movimiento de los cilios presentes en el epi-

telio sino que también disminuyen el desplazamiento

de la capa de moco sobre el epitelio, favoreciéndose

el atrapamiento de los microorganismos. Esta persis-

tencia en condiciones de crecimiento microaerófilo o

anaeróbico atribuible al consumo anormal de oxígeno

de las células en la FQ favorecería la formación de

biopelículas y el crecimiento de P. aeruginosa mucoi-

de, principal fenotipo en la FQ, que resistiría la acción

de los neutrófilos y facilitaría la cronicidad14. También

la continua presencia de bacterias y neutrófilos que li-

beran DNA bacteriano de consistencia mucosa incre-

menta la viscosidad de las secreciones y dificulta su

erradicación.


Origen de losmicroorganismos quecolonizan el árbol bronquial ygenotipos hipertransmisibles

Con independencia del conocimiento anteriormente

expresado una de las preguntas más reiteradas y que

carece de una respuesta clara es el origen de los mi-

croorganismos que colonizan el tracto respiratorio de

los pacientes con FQ y si estos presentan caracterís-

ticas diferentes a los que infectan a pacientes con

otras patologías. En el caso de P. aeruginosa se han

realizado diferentes estudios que muestran un origen

ambiental de los mismos, siendo escasos los casos

en los que se producen transmisiones cruzadas entre

pacientes. Asimismo, la aplicación de técnicas mole-

culares sobre los aislados estudiados ha demostrado

una gran variabilidad de genotipos, aunque también

se ha observado la persistencia de los mismos geno-

tipos en el ambiente familiar, muchos de ellos en zo-

nas húmedas (baños, sumideros, etc)15. También se

han realizado estudios que alertan del posible conta-

gio a partir de cepas hospitalarias, estimándose que

el riesgo de adquisición es de 5,4 por cada mil con-

tactos cuando los pacientes acuden a las consultas

externas, aunque podría aumentar en pacientes hos-

pitalizados16.

Por otra parte, a pesar de la gran variabilidad de ge-

notipos entre los aislados de P. aeruginosa en los pa-

cientes con FQ, también se ha observado la existencia

de determinadas cepas que se caracterizan por su ca-

rácter hipertransmisible y por asociarse a un mayor

deterioro de la función pulmonar. Se han localizado en

diferentes unidades y países, como Alemania, Gran

Bretaña, Canada o Australia17. Algunas de estas cepas

hipertransmisibles se caracterizan por presentar una

isla de patogenicidad móvil y una mayor capacidad

para desarrollar resistencia a los antimicrobianos. En

los trabajaos publicados se ha demostrado la adquisi-

ción tanto por pacientes relacionados como no rela-

cionados y un posible desplazamiento de cepas que

previamente estaban colonizando el tracto respirato-

rio18. La asistencia a campamentos y lugares de con-

vivencia entre pacientes eleva el riesgo de adquisición

de las cepas hipertransmisibles19 mientras que la apli-

cación de protocolos de segregación reduce la trans-

misión de paciente a paciente.

Fases de la colonizaciónpatogénica del tractorespiratorio en la fibrosisquística

Similar a lo que acontece en los pacientes con EPOC,

en la bronquitis crónica o en los pacientes con bron-

quiectasias, el aumento del número de microorganis-

mos en las secreciones respiratorias se asocian con

exacerbaciones. Este hecho ha mostrado una peor

evolución clínica en los pacientes que están previa-

mente colonizados por el mismo microorganismo, so-

bre todo por S. aureus, H. influenzae y P. aeruginosa.

Como se ha indicado con anterioridad, la coloniza-

ción/infección por estos patógenos produce un efecto

inflamatorio en el epitelio bronquial que provoca la lle-

gada masiva de neutrófilos. Sin embargo el efecto fa-

gocítico de estas células se ve en parte limitado por la

acción de los exoproductos liberados por los microor-

ganismos (exopolisacáridos y enzimas proteolíticas).

También se limita la fagocitosis por la tendencia al de-

sarrollo en biofilms de estas bacterias 20.

El proceso de colonización-infección broncopulmonar

en el paciente con FQ que más se ha estudiado es el

de P. aeruginosa ya que es el que se asocia con ma-

yor deterioro de la función pulmonar. Además, en la

edad adulta más de un 80% de los pacientes están

colonizados por este patógeno 21. En la tabla 1 se re-

sume esquemáticamente las diversas fases que se

suceden habitualmente en la colonización por este

patógeno, desde la primocolonización a la exacerba-

ción3.

Primocolonización y colonización intermitente

por P. aeruginosa. En algunos pacientes, la coloni-

zación inicial (primocolonización o colonización pione-



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ra) por P. aeruginosa se produce antes de los tres pri-

meros años de vida, aunque lo habitual es que suceda

en edades más tardías. En los primeros momentos, se

asocia al aislamiento de morfotipos no mucosos, ge-

neralmente sensibles a los antimicrobianos. En esta

fase es posible la erradicación con tratamientos agre-

sivos combinados (oral y en aerosoles)3. Tras el primer

cultivo positivo de P. aeruginosa suele producirse un

periodo denominado de colonización esporádica en la

que los cultivos suelen ser intermitentemente positivos

y negativos con aumento progresivo de los recuentos

bacterianos. En esta fase la colonización suele ser es-

casa (poca superficie mucosa afectada) por lo que no

siempre cultivos son positivos aunque si pueden de-

tectarse los microorganismos aplicando técnicas de

microbiología molecular. En la colonización intermiten-

te pueden aparecer cepas mucosas que coexisten con

otras con diferentes morfotipos coloniales. Los aisla-

dos suelen conservar su sensibilidad a los antimicro-

bianos de elección.

Colonización crónica por P. aeruginosa. Con for-

me avanza el proceso de colonización, P. aeruginosa

genera gran cantidad de alginato y crece en biopelí-

culas, dificultando el tratamiento con antimicrobianos

y los procesos de defensa del hospedador, incluyendo

la fagocitosis. Los cultivos son siempre positivos para

P. aeruginosa y la colonización del pulmón es prácti-

camente permanente (colonización crónica), siendo

casi imposible su erradicación. En estas condiciones,

es fácil que se produzca una selección de clones es-

pecíficos con mejor adaptación, que pueden persistir

a lo largo de la vida del paciente con FQ, aún en los

casos en los que se produce una falsa erradicación

bajo tratamiento con antimicrobianos 22,23. A pesar de

ello, se produce una diversificación con aparición de

múltiples morfotipos, auxotrofías y perfiles diferentes

de sensibilidad y resistencia a los antimicrobianos. Es

en esta fase cuando, debido al estrés medioambien-

tal y al crecimiento en biopelículas, es fácil que surjan

variantes hipermutadoras que acumulan mayor resis-

tencia a los antimicrobianos y por tanto mayor dificul-

tad para su eliminación 24.

Desde el punto de vista de la patogénesis, durante la

colonización crónica, se desarrolla una gran masa

bacteriana en la superficie de la mucosa respiratoria,

responsable en parte de las consecuencias patogéni-

cas de la colonización (patogénesis pasiva) aunque

también se liberan exotoxinas bacterianas capaces de

alterar el epitelio respiratorio (patogénesis activa). Du-

rante este período la respuesta inmunológica es con-

sistente con la colonización por P. aeruginosa y suele

evidenciarse un lento y progresivo deterioro de la fun-

ción pulmonar. Es importante resaltar, que la coloni-

zación en el paciente con FQ es un proceso

epimucosa ya que no se invade el parénquima pul-

monar. De hecho los infiltrados en el tejido pulmonar

son escasos así como las bacteriemias3,21.

Estudios recientes aplicando técnicas de biotipado

molecular han mostrado que a pesar de la persisten-

cia clonal de P. aeruginosa durante la colonización

crónica se producen modificaciones importantes en

su genoma. Se han evidenciado procesos de microe-

volución con acúmulo de mutaciones y alteración de

genes necesarios para la colonización inicial, como

los flagelares25. Esta situación podría favorecerse por

la hipermutabilidad que caracteriza a los aislados de

P. aeruginosa en estos pacientes24.

Exacerbación por P. aeruginosa. Las exacerbacio-

nes agudas durante la colonización crónica por P. ae-

ruginosa se caracterizan por la aparición de signos

clínicos de infección e incremento de los títulos de an-

ticuerpos frente a este patógeno. Asimismo, suelen

coincidir con aumentos de la masa bacteriana, objeti-

vable cuando se realizan cultivos cuantitativos a par-

tir de las secreciones respiratorias, o con variaciones

antigénicas de las cepas que colonizan el árbol bron-

quial. En las exacerbaciones, al igual que sucede en

los pacientes con bronquitis crónica tampoco puede

excluirse la aparición transitoria de variantes bacteria-

nos de mayor virulencia21,26.


Dinámica de colonización pormicroorganismos diferentesde P. aeruginosa

Con el resto de los microorganismos habitualmente

encontrados en el tracto respiratorio del paciente con

FQ, el conocimiento del proceso de colonización es

menor y no se ha prestado excesiva atención a situa-

ciones de posibles primocolonizaciones. Este hecho

sería importante en el caso de los microorganismos

multirresistentes como B. cepacia, S. maltophilia o

Staphylococcus aureus resistente a la meticilina

(SARM). Aunque existen estudios que destacan un pe-

or pronóstico de la enfermedad cuando se aíslan es-

tos patógenos en otros trabajos no se ha asociado a

un claro deterioro de la función pulmonar27. No obs-

tante podría depender del tipo de cepa y factores de

virulencia asociados como es el caso de B. cepacia o

de SARM o de la situación de la función pulmonar

previa a la colonización. Recientemente se ha alerta-

do del aislamiento de cepas de SARM capaces de

producir la toxina PVL (Paton Valentine leucocidine)

que en pacientes sin FQ previamente sanos provoca

cuadros de neumonías necrotizantes muy agresivos y

típicamente de adquisición extrahospitalaria11.

Para S. aureus sensible a meticilina, H. influenzae o

S. pneumoniae, la dinámica de colonización es algo

diferente a la de P. aeruginosa ya que no siempre de-

terminan estados de colonización crónica y cuando

ésta se produce el recambio de cepas es más habi-

tual. Como se ha indicado con anterioridad, es fre-

cuente que estos microorganismos colonicen

simultáneamente con P. aeruginosa el tracto respira-

torio del paciente con FQ, por lo que es difícil estable-

cer su papel real en el deterioro de la función

pulmonar4.

El estado de colonización crónico por S. aureus no

siempre se produce por la misma cepa y es frecuen-

te el recambio de cepas o la persistencia simultánea

de diferentes clones. Desde el punto de vista de la re-

sistencia a los antimicrobianos se ha descrito, al igual

que en P. aeruginosa, una elevada proporción (aproxi-

madamente un 15%) de cepas hipermutadoras. Si

bien no contribuyen al desarrollo de resistencia a la

meticilina, puesto que ésta se produce por la adquisi-

ción de determinantes exógenos de resistencia y no

por mutación, facilitan el desarrollo de resistencia a

antibióticos como los macrólidos o las fluroquinolo-

nas. En muchos casos S. aureus aparece con un mor-

fotipo de colonias enanas de mayor dificultad en su

erradicación por su mayor resistencia a los antimicro-

bianos y facilidad para crecimiento en biopelículas.

Estas podrían desarrollarse más fácilmente durante la

cocolonización con P. aeruginosa28.

Se han descrito pacientes con colonización crónica

por H. influenzae, bien por cepas persistentes o por la

sucesión de nuevas cepas con un patrón similar al

que presentan los bronquíticos crónicos en los que

persistentemente se aísla este patógeno a pesar de

los ciclos continuos con antimicrobianos. Asimismo,

se ha encontrado relación de este patógeno con las

exacerbaciones durante el período de colonización

crónica. Suelen ser generalmente breves, remiten con

el tratamiento antimicrobiano adecuado e incluso

puede erradicarse de las secreciones respiratorias

hasta en el 70% de los casos29. Las cepas de H. in-

fluenzae que colonizan crónicamente el tracto respi-

ratorio del paciente con FQ tienen tasas de mutación

elevadas y son proclives a la formación biopelícu-

las6,30.

Para S. pneumoniae también se ha demostrado la

persistencia de clones, en muchos casos multirresis-

tentes, que presentan tasas de mutación superiores a

la de los aislados que no proceden de estos pacien-

tes7. A diferencia de P. aeruginosa la persistencia de

S. pneumoniae podría producirse a expensas del re-

emplazamiento sucesivo por nuevos clones. Ese he-

cho podría favorecer, tal y como se produce en los

pacientes con bronquitis crónica, las exacerbaciones.

Se ha demostrado una mayor facilidad de las cepas

de S. pneumoniae aisladas del paciente con FQ para

la formación de biopelículas que la que presentan

aquellas que se aíslan de los pacientes con bacterie-

mia31.


Cocolonización en la fibrosisquística

Recientemente se ha prestado atención a los estados

de cocolonización por diferentes patógenos para en-

tender en parte la dinámica de los microorganismos

en el árbol bronquial en los pacientes con FQ, el posi-

ble desarrollo de exacerbaciones y el deterioro de la

función pulmonar4. Esta relación está limitada por la

ausencia de estudios amplios que tengan como obje-

tivo el estudio de los sistemas microbianos y las rela-

ciones de los diferentes microorganismos que lo

integran. No obstante, con la aplicación de técnicas

de microbiología molecular es de esperar que este ti-

po de estudios puedan evaluar estos estadíos, facili-

tando unas mejores estrategias de tratamiento.

En los estudios realizados con cultivos tradicionales se

estima que hasta el 70% de los pacientes puede pre-

sentar más de uno de los patógenos clásicos20. Se

calcula que la media de diferentes patógenos por

muestra de paciente es de 2.9 con un rango entre 0

y 10 patógenos, cifra que podría elevarse cuando se

utilizan métodos moleculares.

La presencia de cocolonizaciones es probablemente

debida a colonizaciones secuenciales más que a la

adquisición simultánea de diferentes patógenos4. Son

clásicas la afirmaciones de que una infección viral en

el paciente con FQ determina una mayor facilidad pa-

ra la colonización por P. aeruginosa y que la presencia

de S. aureus en el tracto respiratorio puede retrasar la

“llegada” de P. aeruginosa 21. También existen eviden-

cia de que la colonización por P. aeruginosa con mor-

fotipo mucoso puede favorecer la aparición de S.

maltophilia, Achromobacter xylosoxidans o Mycobac-

terium abscesusus y que también puede activar la

expresión de factores de virulencia de B. cepacia.

Otras microorganismos que pueden aparece como

cocolonizadores son las bacterias anaerobias y Pneu-

mocystic jiroveccii ambos con un papel patogénico de

difícil adscripción9,32.

Crecimiento en biopelículas,variantes coloniales ehipermutación

Dos aspectos ya señalados que caracterizan a los mi-

croorganismos que colonizan el tracto respiratorio en

el paciente con FQ es la capacidad que presentan pa-

ra la formación de biopelículas, la formación de va-

riantes coloniales, incluyendo el morfotipo mucoso y

en colonias enanas o small colony variants (SCV), y su

carácter hipermutador. Nuevamente el modelo más

estudiado en todos los casos es el de P. aeruginosa

aunque también se forman biopelículas y aparecen

fenotipos hipermutadores en S. aureus, H. influenzae

y S. pneumoniae y SCV en S. aureus.

La formación de biopelículas supone un cambio en la

fisiología del crecimiento bacteriano y como conse-

cuencia en la persistencia de los microorganismos y

en una gran resistencia a la respuesta inmunitaria del

paciente y a la acción de los antimicrobianos. En las

biopelículas se produce un cambio en el estado de

crecimiento de las células libres suspendidas en me-

dio acuoso (crecimiento planctónico) al crecimiento en

estructuras supracelulares o comunidades multicelu-

lares complejas adheridas a una superficie (creci-

miento sésil) y una ralentización de la división

bacteriana. Esta transición está regulada por sistemas

intercelulares de comunicación, también denomina-

dos de quorum sensing, que dependen de los opero-

nes lasR-lasI y rhlR-rhlI. Estos sistemas se activan

cuando la población alcanza una determinada densi-

dad de células y está favorecido por las condiciones

de anaerobiosis parcial en las que se desarrolla el cre-

cimiento bacteriano en la mucosa respiratoria. Otros

reguladores que también participan en este proceso

se asocian a sistemas de secreción que se activan

durante la colonización crónica.

Parte de la población bacteriana en estas comunida-

des de P. aeruginosa con crecimiento sésil se desa-

rrollan formando una cápsula de alginato que

favorece la creación de una matriz que aumenta la

consistencia de la biopelícula. También se produce a


partir de las células bacterianas una expulsión pro-

gramada del DNA, de consistencia pegajosa, que da

mayor estabilidad a esta matriz y dificulta aún más su

eliminación del pulmón de los pacientes con FQ. No

obstante, y en contra de lo esperado, la estructura de

las biopelículas no es homogénea y se producen dis-

tintos ambientes en los que la concentración de nu-

trientes, pH u oxígeno es diferente. Esta situación

estimula aún más la formación de las biopelículas y

favorece la formación de variantes fenotípicos carac-

terísticos de la infección crónica por P. aeruginosa,

entre los que destacan aquellos con hiperproducción

constitutiva de alginato, responsable del morfotipo

mucoso y los variantes de lento crecimiento con colo-

nias enanas o SCV33. Otras variantes fenotípicas que

parecen favorecer la persistencia de las bacterias en

las vías respiratorias son los mutantes aflagelados o

con modificaciones del LPS. Se ha comprobado que

el aislamiento de estos variantes se correlaciona con

la producción de anticuerpos y cambios importantes

en los parámetros pulmonares, asociándose con una

mayor mortalidad. Por el contrario, en aquellos pa-

cientes en los que no se produce la conversión a mor-

fotipos mucosos se mantiene relativamente estable la

funcionalidad pulmonar.

La resistencia a los antimicrobianos que ofrecen las

bacterias con crecimiento sésil se debe por una parte

a las dificultades que ofrecen la matriz de la propia

biopelícula y la cápsula de alginato de las bacterias a

la entrada de los antimicrobianos, al crecimiento ra-

lentizado debido a la limitación de nutrientes y a la ac-

tivación de respuestas de estrés que provocan la

aparición de un fenotipo hipermutador. La cápsula de

alginato en las cepas mucosas también bloquean los

determinantes inmunológicos requeridos para la fa-

gocitosis opsónica, por lo que se dificulta la acción de

los antimicrobianos.

Desde un punto de vista fenotípico las bacterias hi-

permutadoras se caracterizan por una tasa de muta-

ción espontánea significativamente superior a la

normal (de 100 a 1000 veces). Genéticamente se de-

be a la alteración de genes que participan en los sis-

temas de edición durante la replicación del DNA o sis-

temas de reparación “mismatch” o MMR (mutS, mutL

y uvrD o mutU) que determinan un proceso de inten-

sa adaptación dirigido por la acumulación de múltiples

mutaciones que, entre otras, favorece la persistencia

largo tiempo con alta resistencia a los antibióticos y al

sistema inmune y con virulencia reducida23. Las con-

diciones particulares del nicho ecológico del pulmón

del paciente con FQ y el tratamiento continuado con

antibióticos puede ser considerados como factores de

estrés que favorecen la selección y al aumento de la

resistencia a los antimicrobianos. Este hecho se agra-

va en las infecciones crónicas con alto inóculo bacte-

riano, tal y como sucede en los pacientes con FQ. Con

inóculos elevados el número absoluto de mutantes es

mayor y es más sencilla su selección bajo el trata-

miento antimicrobiano. En las cepas de P. aeruginosa

de los pacientes con FQ se ha descrito una elevada

frecuencia (43%) de cepas hipermutadoras, siendo

incluso mayor (53%) en los pacientes con bronquiec-

tasias crónicas24. El proceso de intensa adaptación

genética dirigido por la acumulación de multiples mu-

taciones también favorece la persistencia ya que P.

aeruginosa sufre un coste biológico disminuyendo su

fitness y virulencia.

Recientemente se ha demostrado que el crecimiento

en biopelículas de P. aeruginosa reduce los sistemas

de protección de daño oxidativo, aumentando la mu-

tabilidad (fenotipos hipermutadores) y la selección del

mutantes resistentes 34.

Sepsis bronquial.Marcadores de inflamaciónlocales y sistémicos

Durante años se ha especulado con que el sistema in-

munitario del paciente con FQ presentaba alteracio-

nes como consecuencia de la afectación del gen

CFTR y que estas contribuían al deterioro final de la

función pulmonar. Otros autores defienden que éste

actuaría correctamente e incluso estaría hiperexpre-


sado por la continua presencia de microorganismos

en la mucosa respiratoria, creándose un círculo vicio-

so que haría difícil la erradicación de los microorga-

nismos. No obstante, en los últimos años se han

acumulado evidencias que demuestran que la altera-

ción del CFTR no solo se produce en las células epi-

teliales del árbol bronquial, sino también en las

células que participan en la respuesta inflamatoria,

creándose un disbalance en la cascada de mediado-

res proinflamatorios2,35,36. Al nacimiento, los pacientes

con FQ demuestran una respuesta inmunológica ce-

lular adecuada. Sin embargo, existen estudios que

demuestran que la inflamación está presente incluso

en pacientes clínicamente estables. También se ha

demostrado esta inflamación en niños diagnosticados

por cribado neonatal de FQ a los pocos meses del na-

cimiento. Este hecho podría reflejar la posible presen-

cia de microorganismos no detectados por técnicas

de cultivo habituales y el fracaso de los sistemas pro

y antiinflamatorios o también una alteración de la res-

puesta inmunitaria celular que afecta a la cascada de

mediadores de la inflamación asociada a la propia dis-

función del CFTR2,36,37. Asimismo, en el caso de colo-

nización por P. aeruginosa, existe una respuesta

humoral normal y significativa dirigida frente a los an-

tígenos de este microorganismo. Sin embargo, la ex-

posición crónica a los antígenos de esta bacteria

produce una falta de maduración de los anticuerpos

anti-P. aeruginosa con lo que también disminuyen las

posibilidades de su eliminación.

Un factor esencial en el deterioro pulmonar como re-

sultado de la respuesta inflamatoria exagerada se de-

be al acúmulo masivo de células inflamatorias en el

epitelio bronquial, esencialmente neutrófilos. Duran-

te el proceso de colonización patogénica y como con-

secuencia de la interacción de los microorganismos

con las células del hospedador se desencadena un

reclutamiento masivo de neutrófilos con apariencia

de infiltrado y una elevada síntesis de NF-ß‚ o factor

de transcripción nuclear. En P. aeruginosa se han re-

conocido diversos sistemas y componentes celulares

que activarían la cascada de mediadores de la infla-

mación, entre ellos elementos de la pared (lipopoli-

sacárido) o componentes flagelares y sistemas de se-

creción tipo III (receptores Toll-like). No obstante, no

parecen ser suficientes por si mismos para explicar

la hiperexpresión de los mediadores de la inflamación

que se produce en la FQ y sería necesaria la partici-

pación tanto de los neutrófilos como de una altera-

ción per se de los mediadores para producirse este

efecto2,36. El acúmulo de DNA liberado por la lisis de

los neutrófilos incrementa la densidad y viscosidad

de las secreciones, dificultando su eliminación. Ade-

más, los neutrófilos, mediante la secreción de prote-

asas, elastasas y productos oxidativos dañan aún

más el tejido bronquial. También la secreción de es-

tos productos estimula la producción de mucina, au-

mentando la viscosidad de las secreciones y

obstrucción de la vía aérea, alterando los receptores

fagocíticos en los macrófagos, aumentando la per-

sistencia bacteriana y la persistencia de neutrófilos

apoptóticos e induciendo una mayor secreción de

mediadores que participan en el reclutamiento de los

neutrófilos como la IL-82,36.

El hallazgo de neutrófilos en las primeras fases de la

enfermedad carentes de una colonización estable

podría sugerir un equilibrio entre la presencia de mi-

croorganismos y los procesos defensivos del hués-

ped. En los pacientes con EPOC y FQ se ha

demostrado que durante las exacerbaciones se pro-

duce un claro aumento de los neutrófilos aunque

también se ha observado el aumento de eosinófilos,

incluso en los pacientes con afectación leve. En los

pacientes con FQ también se ha observado un au-

mento de macrófagos, linfocitos T, linfocitos B, célu-

las dendríticas y mastocitos que también

contribuyen al proceso inflamatorio. Estas células, al

igual que las del epitelio del árbol bronquial expre-

san CFTR, por lo que es posible que la alteración del

CFTR también sea responsable de su elevación2,36.

Asimismo, los individuos con historia frecuente de

exacerbaciones suelen presentar una mayor eleva-

ción de los marcadores de la inflamación, incluidos

los períodos en fase estable y mayor deterioro de la

función pulmonar. No se descarta que las exacerba-

ciones puedan también estar iniciadas por otros es-


tímulos como la infección por agentes víricos o por

los mismos patógenos clásicos.

Al igual que en los pacientes con bronquitis crónica y

bronquiectasias, una vez activado el factor de trascrip-

ción nuclear se incrementa la síntesis de mediadores

proinflamatorios liberados por las células epiteliales del

árbol bronquial entre los que destacan diferentes in-

terleucinas (IL) (IL-1ß, IL-6 e IL-8), el factor de necro-

sis tumoral alpha (TNF-∝) y el factor estimulador de

colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF)37. La

alteración del CFTR podría también contribuir a un de-

sorden final en la producción de citoquinas, alterando

el balance que regula su producción. Recientemente

se ha observado que la resistencia a la colonización

crónica por P. aeruginosa requiere la liberación de IL-

1ß, proceso modulado por el CFTR, no siendo funcio-

nal en las células con gen CFTR deficiente.

La excesiva respuesta inflamatoria se refuerza con

una deficiencia parcial de mediadores antiinflamato-

rios secundaria a una menor síntesis de IL-10 y de

óxido nítrico (NO) que dan lugar a su vez a una menor

actividad del inhibidor de la proteína κ (Ik-ß) que ac-

túa como inhibidor de NF-kß. Algunos de los factores

que disparan este proceso inflamatorio han sido iden-

tificados aunque no explican la totalidad de los even-

tos y la situación de cada paciente. Tampoco está

claro si éstos actúan como coadyuvantes o son los

propios microorganismos los que generan de forma

directa esta situación, aunque es probable que nue-

vamente se establezca un círculo vicioso de situacio-

nes que termina por una hiperexpresión inflamatoria

local. La disminución de la secreción de NO en las cé-

lulas epiteliales del tracto respiratorio parece ser se-

cundaria a la disminución de factores de activación

del propio NO2,35,38. Algunos patógenos como P. aeru-

ginosa favorecen claramente la liberación de citoqui-

nas, particularmente IL-8, que actúan como

mediadores inflamatorios y favorecen el infiltrado de

neutrófilos. Sin embargo, el efecto fagocítico de estas

células se ve en parte frustrado por la presencia de

exoproductos de los microorganismos (exopolisacári-

dos y enzimas proteolíticas) y su crecimiento en for-

ma de biopelículas. Como se ha expresado anterior-

mente y al contrario de lo que sucede con la IL-8, la

concentración de IL-10 está disminuida en el moco

pulmonar. Esta citoquina regula la secreción de la an-

terior por lo que la estimulación de los neutrófilos y su

reclutamiento es un proceso difícil de detener37. Asi-

mismo, en el paciente con FQ se producen deficien-

cias en la producción de reguladores de Ik-ß como

PPAR (peroxisome proliferator activating receptor) por

parte de las células epiteliales del árbol bronquial, al-

terando el balance con NF-kß2,36.

Recientemente y utilizando cultivos de células con

mutaciones típicas de la FQ se ha demostrado que,

como consecuencia de la alteración del CFTR del re-

tículo endoplásmico, se afecta el almacenamiento del

Ca2+. Un aumento de éste provocaría, mediante la ac-

tuación de intermediarios (MAPK, mitogen activated

protein kinase, e IKK), una alteración de los niveles de

Ik-ß y NF-kß, facilitando la síntesis de IL-8 (Figura 1).

Otra vía diferente que activaría la cascada de las cito-

quinas proinflamatorias se produciría mediante estrés

oxidativo, también debido al intenso infiltrado de neu-

trófilos y a los productos liberados por éstos. Se ge-

neran compuestos oxidativos (ROS, oxygen-derived

reactive oxygen species), en particular H202 que al

igual que el calcio afecta a los niveles de IKK y final-

mente a la síntesis de IL-8 (Figura 1).

Finalmente, en la FQ, similar a lo que ocurre en los

pacientes con EPOC, además de los efectos inflama-

torios locales descritos con anterioridad, también se

han detectado alteraciones sistémicas de los media-

dores de la inflamación39. Se ha demostrado que du-

rante las exacerbaciones se produce un aumento de

la proteína C-reactiva (PCR), la IL-6 o el fibrinógeno

del plasma, disminuyendo con la resolución de los

episodios. En los pacientes con broquiectasias no

asociadas a FQ estos parámetros estarían casi inalte-

rados en los períodos entre las exacerbaciones y po-

drían utilizarse como marcadores sistémicos.

Asimismo, muy recientemente se ha observado que

en los pacientes con colonización crónica por P. aeru-

ginosa y tratados con azitromicina se produce una re-



Figura 1.- Representación de los eventos principales que desencadenan el proceso inflamatorio exacerbado en las células epiteliales deltracto respiratorio en el paciente con fibrosis quística. El estimulo bacteriano (A), los diferentes mediadores de la inflamación (B) sobre re-ceptores de superficie celular, el estrés oxidativo (C) o la alteración del Ca2+ del retículo endoplásmico por modificación del CFTR endore-ticular ejercen una alteración de los reguladores de la síntesis final de interleuquinas, entre ellas IL-8 que estimula el reclutamiento deneutrófilos (ver texto para mayor explicación) (figura modificada de la referencia 36).

OxidantesCitoquinas

Bacteria

H2O2

Retículoendoplásmico

CFTR

Ca2+

IKK

MAPKIkB

NFkB

Citoplasma

Núcleo

NFkB AP1

IL-8

ducción de los niveles de la PCR, IL-8 y otros marca-

dores séricos de la inflamación como la proteína de

unión del lipopolisacárido (LPS-binding protein) que

evidenciaría también una alteración de los marcado-

res sistémicos de la inflamación 40.

Conclusiones

La modificación del gen CFTR es responsable de las

alteraciones que se producen en los pacientes con FQ

y de la colonización de la mucosa del tracto respirato-

rio por microorganismos patógenos. Esta colonización

se produce de forma casi secuencial por diferentes

microorganismos, siendo P. aeruginosa uno de los

más importantes desde el punto de vista de su fre-

cuencia e implicación en el deterioro de la función

pulmonar. Existen diversas hipótesis que tratan de ex-

plicar el por qué de la colonización de la mucosa res-

piratoria, incluyendo una repuesta inmunitaria innata

defectuosa, la producción de receptores específicos

en la superficie de las células epiteliales, defectos en

la internalización y eliminación fagocítica de los pató-

genos y la deshidratación y alteración de las defensi-

nas del moco respiratorio. En P. aeruginosa se ha

demostrado la presencia de cepas hipertransmisibles

que se asocian a un mayor deterioro pulmonar.

En el proceso de colonización patogénica de la muco-

sa respiratoria por P. aeruginosa se pueden diferencia

diferentes fases que van desde su inicio (primocoloni-

zación) a una persistencia crónica, responsable en

parte del deterioro funcional respiratorio. Contribuye

decisivamente una inflamación local contínua y exa-

cerbada. Recientemente se ha comprobado que la al-

teración del CFTR es también responsable de parte

del proceso inflamatorio exacerbado.

´


1. Sibley CD, Rabin H, Surette MG. Cystic fibrosis: a polymicrobial infectious disease. Future Microbiol. 2006;

1:53-61.

2. Jacquot J, Tabary O, Clement A. Hyperinflammation in airways of cystic fibrosis patients: what's new? Expert

Rev Mol Diagn 2008; 8:359-363.

3. Cantón R, Cobos N, de Gracia J, Baquero F, Honorato J, Gartner S, Alvarez A, Salcedo A, Oliver A, García-Quet-

glas E; Spanish Consensus Group for Antimicrobial Therapy in the Cystic Fibrosis Patient. Antimicrobial therapy

for pulmonary pathogenic colonisation and infection by Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis patients. Clin

Microbiol Infect 2005; 11:690-703.

4. Harrison F. Microbial ecology of the cystic fibrosis lung. Microbiology 2007; 153:917-923.

5. Valdezate S, Vindel A, Máiz L, Baquero F, Escobar H, Cantón R. Persistence and variability of Stenotrophomona

maltophilia in cystic fibrosis patients, Madrid, 1991-1998. Emerg Infect Dis 2001; 7:113-122.

6. Román F, Cantón R, Pérez-Vázquez M, Baquero F, Campos J. Dynamics of long-term colonization of respiratory

tract by Haemophilus influenzae in cystic fibrosis patients shows a marked increase in hypermutable strains. J

Clin Microbiol 2004; 42: 1450-1459.

7. del Campo R, Morosini MI, de la Pedrosa EG, Fenoll A, Muñoz-Almagro C, Máiz L, Baquero F, Cantón R; Spa-

nish Pneumococcal Infection Study Network. Population structure, antimicrobial resistance, and mutation fre-

quencies of Streptococcus pneumoniae isolates from cystic fibrosis patients. J Clin Microbiol 2005;

43:2207-2214.

8. Bittar F, Richet H, Dubus JC, Reynaud-Gaubert M, Stremler N, Sarles J, Raoult D, Rolain JM. Molecular detec-

tion of multiple emerging pathogens in sputa from cystic fibrosis patients. PLoS ONE 2008; 3:e2908.

9. Montes-Cano MA, de la Horra C, Dapena FJ, Mateos I, Friaza V, Respaldiza N, Muñoz-Lobato F, Medrano FJ,

Calderon EJ, Varela JM. Dynamic colonisation by different Pneumocystis jirovecii genotypes in cystic fibrosis

patients. Clin Microbiol Infect 2007; 13: 1008-1011.

10. Baussano I, Tardivo I, Bellezza-Fontana R, Forneris MP, Lezo A, Anfossi L, Castello M, Aleksandar V, Bignamini

E. Neonatal screening for cystic fibrosis does not affect time to first infection with Pseudomonas aeruginosa.

Pediatrics 2006; 11:888-895.

11. Elizur A, Orscheln RC, Ferkol TW, Atkinson JJ, Dunne WM Jr, Buller RS, Armstrong JR, Mardis ER, Storch GA,

Cannon CL.Panton-Valentine Leukocidin-positive methicillin-resistant Staphylococcus aureus lung infection in

patients with cystic fibrosis. Chest 2007; 131: 1718-1725.

Bibliografía


12. Boucher RC. Airway surface dehydration in cystic fibrosis: pathogenesis and therapy. Annu Rev Med 2007;

58:157-170.

13. Campodónico VL, Gadjeva M, Paradis-Bleau C, Uluer A, Pier GB. Airway epithelial control of Pseudomonas ae-

ruginosa infection in cystic fibrosis. Trends Mol Med 2008; 14:120-133.

14. Smith JJ, Travis SM, Greenberg EP, Welsh MJ. Cystic fibrosis airway epithelia fail to kill bacteria because of ab-

normal airway surface fluid. Cell 1996; 85:229-236..

15. Schelstraete et al. Eur Respir J 2008; 31:822-829. Schelstraete P, Van Daele S, De Boeck K, Proesmans M,

Lebecque P,Leclercq-Foucart J, Malfroot A, Vaneechoutte M, De Baets F. Pseudomonas aeruginosa in the ho-

me environment of newly infected cystic fibrosis patients. Eur Respir J 2008; 31:822-829

16. Festini F, Taccetti G, Mannini C, Campana S, Mergni G, Vignoli N, Allegretti N, Ravenni N, Cocchi P, Neri S, Re-

petto T, de Martino M. Patient risk of contact with respiratory pathogens from inanimate surfaces in a cystic fi-

brosis outpatient clinic. A prospective study over a four-year period. Pediatr Pulmonol 2007; 42:779-784.

17. Tingpej P, Smith L, Rose B, Zhu H, Conibear T, Al Nassafi K, Manos J, Elkins M, Bye P, Willcox M, Bell S,

Wainwright C, Harbour C. Phenotypic characterization of clonal and nonclonal Pseudomonas aeruginosa strains

isolated from lungs of adults with cystic fibrosis. J Clin Microbiol 2007; 45: 1697-1704.

18. Al-Aloul M, Crawley J, Winstanley C, Hart CA, Ledson MJ, Walshaw MJ. Increased morbidity associated with

chronic infection by an epidemic Pseudomonas aeruginosa strain in CF patients. Thorax 2004; 59:334-336.

19. Brimicombe RW, Dijkshoorn L, van der Reijden TJ, Kardoes I, Pitt TL, van den Broek PJ, Heijerman HG.Trans-

mission of Pseudomonas aeruginosa in children with cystic fibrosis attending summer camps in The Nether-

lands. J Cyst Fibros. 2008; 7:30-36.

20. Canton R, Oliver A, Baquero F. Microbiología de las vías respiratorias en la fibrosis quística. En: Fibrosis quísti-

ca: atención integral. Manejo clínico y puesta al día. Dapena Fernández FJ (ed). Editorial Alhuila, Granada.

1998. Pp. 105-158.

21. Lyczak JB, Cannon CL, Pier GB. Lung infections associated with cystic fibrosis. Clin Microbiol Rev 2002; 15:

194-222.

22. Munck A, Bonacorsi S, Mariani-Kurkdjian P, Lebourgeois M, Gerardin M, Brahimi N, Navarro J, Bingen E. Ge-

notypic characterization of Pseudomonas aeruginosa strains recovered from patients with cystic fibrosis after

initial and subsequent colonization. Pediatr Pulmonol 2001; 32: 288-292.

23. Smith EE, Buckley DG, Wu Z, Saenphimmachak C, Hoffman LR, D'Argenio DA, Miller SI, Ramsey BW, Speert

DP, Moskowitz SM, Burns JL, Kaul R, Olson MV. Genetic adaptation by Pseudomonas aeruginosa to the airways

of cystic fibrosis patients. Proc Natl Acad Sci U S A 2006; 103: 8487-8492.

24. Oliver A, Cantón R, Campo P, Baquero F, Blázquez J. High frequency of hypermutable Pseudomonas aeruginosa

in cystic fibrosis lung infection. Science 2000; 288: 1251-1253.

25. Nguyen D, Singh PK. Evolving stealth: genetic adaptation of Pseudomonas aeruginosa during cystic fibrosis in-

fections. Proc Natl Acad Sci U S A 2006; 103:8305-8306.


26. Aaron SD, Ramotar K, Ferris W, Vandemheen K, Saginur R, Tullis E, Haase D, Kottachchi D, St Denis M, Chan F.

Adult cystic fibrosis exacerbations and new strains of Pseudomonas aeruginosa. Am J Respir Crit Care Med

2004; 69: 811-815.

27. Govan JR, Brown AR, Jones AM. Evolving epidemiology of Pseudomonas aeruginosa and the Burkholderia ce-

pacia complex in cystic fibrosis lung infection. Future Microbiol 2007; 2:153-164.

28. Hoffman LR, Deziel E, D`Argenio DA, Lepine F, Emerson J, McNamara S, Gibson RL, Ramsey BW, Miller ST.

2006. Selection for Staphylococcus aureus small-colony variants due to the growth in the presence of Pseudo-

monas aeruginosa. Proc Natl Acad Sci USA 103: 19890-19895.

29. Goss CH, Burns JL. Exacerbations in cystic fibrosis. 1: Epidemiology and pathogenesis. Thorax 2007; 62:360-

367.

30. Starner TD, Zhang N, Kim G, Apicella MA, McCray PB Jr. Haemophilus influenzae forms biofilms on airway epit-

helia: implications in cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: 213-220.

31. García-Castillo M, Morosini MI, Valverde A, Almaraz F, Baquero F, Cantón R,del Campo R. Differences in biofilm

development and antibiotic susceptibility among Streptococcus pneumoniae isolates from cystic fibrosis sam-

ples and blood cultures. J Antimicrob Chemother 2007; 59:301-4.

32. Tunney MM, Field TR, Moriarty TF, Patrick S, Doering G, Muhlebach MS, Wolfgang MC, Boucher R, Gilpin DF,

McDowell A, Elborn JS. Detection of anaerobic bacteria in high numbers in sputum from patients with cystic fi-

brosis. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177:995-1001.

33. Schneider M, Mühlemann K, Droz S, Couzinet S, Casaulta C, Zimmerli S. Clinical characteristics associated

with isolation of small-colony variants of Staphylococcus aureus and Pseudomonas aeruginosa from respiratory

secretions of patients with cystic fibrosis. J Clin Microbiol 2008; 46:1832-1834.

34. Driffield K, Miller K, Bostock JM, O'Neill AJ, Chopra I.Increased mutability of Pseudomonas aeruginosa in bio-

films. J Antimicrob Chemother 2008; 61:1053-1056.

35. Rubin BK. CFTR is a modulator of airway inflammation. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2007; 292: L381-

L382.

36. Jacquot J, Tabary O, Le Rouzic P, Clement A. Airway epithelial cell inflammatory signalling in cystic fibrosis. Int

J Biochem Cell Biol 2008; 40: 1703-1715.

37. Sagel SD, Chmiel JF, Konstan MW. Sputum biomarkers of inflammation in cystic fibrosis lung disease. Proc Am

Thorac Soc 2007; 4: 406-417.

38. Elizur A, Cannon CL, Ferkol TW. Airway inflammation in cystic fibrosis. Chest 2008; 133: 489-495.

39. Levy H, Kalish LA, Huntington I, Weller N, Gerard C, Silverman EK, Celedón JC, Pier GB, Weiss ST. Inflamma-

tory markers of lung disease in adult patients with cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 2007; 42:256-262.

40. Steinkamp G, Schmitt-Grohe S, Döring G, Staab D, Pfründer D, Beck G, Schubert R, Zielen S. Once-weekly

azithromycin in cystic fibrosis with chronic Pseudomonas aeruginosa infection. Respir Med 2008 Aug 11 [Epub

ahead of print].

3 Sintomatología en el niño

ANTONIO SALCEDO POSADAS, MARÍA ISABEL GONZÁLEZ ÁLVAREZ, ROSA MARÍA GIRÓN MORENO


Introducción

A pesar de los grandes avances realizados en el

diagnóstico, control y tratamiento de la Fibrosis

Quística (FQ)1,2 que han generado una disminución

acelerada de la morbimortalidad, esta enfermedad

continúa produciendo graves problemas físicos y

psicosociales que alteran sobremanera la calidad

de vida de los enfermos, de sus familiares y de to-

do su entorno social. Es por lo tanto fundamental

conocer el cuadro clínico de debut de esta enfer-

medad para iniciar el tratamiento lo antes posible,

con el fin de enlentecer su progresión y su ineludi-

ble deterioro.

El cribado neonatal ha cambiado radicalmente la

sistemática diagnóstica y terapéutica de la Fibrosis

Quística. Actualmente, en los países o comunidades

donde se realiza, la norma de actuación va dirigida

al diagnóstico de enfermedad precoz, que puede

llevarse a cabo mediante un seguimiento clínico es-

tricto, estudios de imagen y funcionales seriados,

evaluación de marcadores serológicos e inflamato-

rios y detección rápida de la adquisición de gérme-

nes con el fin de permitir la instauración racional de

una terapia precoz y agresiva3. En las últimas déca-

das, la FQ ha pasado de ser una enfermedad infan-

til con afectación digestivo-nutricional y respiratoria

a ser una enfermedad de adultos, compleja y mul-

tisistémica4. Por otra parte, tras la instauración de

los programas de cribado neonatal, estamos asis-

tiendo a un gran cambio en las características clíni-

cas de los niños diagnosticados de FQ, en los que

no existen signos evidentes de enfermedad, produ-

ciendo una modificación sustancial en la forma de

actuación de todos los grupos relacionados con la

enfermedad5.

A lo largo del capítulo expondremos las caracterís-

ticas clínicas de la enfermedad y su evolución, el

diseño de la historia clínica y las recomendaciones

para realizar una adecuada exploración física, de-

tallando la importancia del uso de los datos clíni-

cos, de las técnicas de imagen y del estudio

funcional respiratorio para el diagnóstico de enfer-

medad precoz.

Cuadro clínico

Desde el punto de vista clínico, esta enfermedad pue-

de cursar con diferentes manifestaciones (tabla 1). La

afectación respiratoria, junto con la malabsorción,

constituyen el modo clásico de presentación en la

edad pediátrica. En nuestra Unidad FQ, donde aún no

se ha implantado el cribado neonatal, debutaron con

manifestaciones digestivas el 36%, deshidratación hi-

ponatrémica el 29%, familiaridad el 4% y un 39%, lo

hicieron con afectación respiratoria, frente al 50% de

enfermos que debutaron con patología respiratoria en

la población americana según datos de la Fundación

Americana de FQ. Como podemos observar en nues-

tros resultados, las alteraciones hidroelectrolíticas

juegan un papel importante que no se debe olvidar.

La edad de comienzo de los síntomas-signos respi-

ratorios es muy variable mientras que los síntomas-

signos digestivos y la deshidratación suelen aparecer

en los dos primeros años de vida. Como se ha co-

mentado, la enfermedad pulmonar puede desarrollar-

se a diferentes edades y algunos autores relacionan

las distintas clases de mutaciones genéticas con

afectación respiratoria más o menos grave y una pre-

sentación más o menos precoz de los síntomas. Algu-

nos pacientes inician el cuadro clínico en la etapa

neonatal o durante la lactancia, mientras que otros

pueden permanecer asintomáticos prácticamente

hasta la adolescencia o la etapa de jóvenes adultos.

También es fácil observar cómo un amplio abanico de

niños presenta una patología respiratoria florida en los

primeros años de su vida para posteriormente atrave-

sar un periodo de latencia más o menos amplio libre

de síntomas, reapareciendo posteriormente.

Al nacimiento, o incluso intraútero, la enfermedad

se puede presentar con obstrucción intestinal secun-

daria a ileo meconial (fig.1) (10-15% de los lactantes

afectos), o con ictericia neonatal prolongada de tipo

colestásico (3%) o ictericia obstructiva postneonatal

(<1%) como signos aislados, aunque también pueden

estar presentes en el 50% de los casos de ileo meco-

nial. La mayoría de estos pacientes son insuficientes

pancreáticos, y el íleo meconial puede reconocerse in-

traútero mediante ecografía o puede estar presente al

nacimiento en forma de distensión abdominal, falta o

retraso de la eliminación de meconio y vómitos por

obstrucción intestinal debida a impactación fecal. En

la mitad de los casos puede asociarse a vólvulo, atre-

sia de intestino delgado y otras formas de obstrucción

intestinal congénita.

Durante la lactancia las manifestaciones respiratorias

pueden comenzar en forma de tos seca acompañándo-

se a veces de dificultad respiratoria y sibilancias que

sugieren el diagnóstico de bronquiolitis que, en muchos

casos, se presenta fuera de la estación epidémica y no

está producida por el virus sincitial respiratorio; estos

procesos no responden bien a la terapia habitual ha-

ciéndose persistentes o recurrentes. Los niños prees-

colares pueden presentar tos blanda, emetizante y

episodios de broncoespasmo. Con el incremento de la

edad, las manifestaciones respiratorias se van hacien-

do más llamativas, especialmente cuando se desarro-

llan bronquiectasias y aparece tos productiva con

esputo amarillento, verdoso y viscoso y se aíslan los

gérmenes característicos de esta enfermedad. Algunos

pacientes presentan neumonías de repetición acompa-

ñadas en muchas ocasiones de signos de hiperinsufla-

ción pulmonar y otros son etiquetados de asmáticos de

mala evolución. Un 25-50% de enfermos con FQ pue-

den cursar con hiperreactividad bronquial.

A veces se añade o predomina la sintomatología di-

gestiva en la etapa de lactante (aproximadamente el

85% de los pacientes con FQ tienen insuficiencia pan-

creática) en forma de diarrea crónica (heces pastosas,

pegajosas, malolientes o brillantes y que flotan en el

agua) con retraso de crecimiento o síndrome de ma-

labsorción, aunque en la actualidad es muy raro ob-

servar el fenotipo habitual de hace unos años con

vientre prominente y escaso desarrollo ponderal. El

15% restante de pacientes con mutaciones menos

graves, son suficientes pancreáticos y en ellos el

diagnóstico de la enfermedad es tardío.



Tabla 1.- Características fenotípicas sugestivas de fibrosis quística

A. Sinupatía o bronconeumopatía crónica manifestada por:

• Colonización/infección persistente por gérmenes encontrados habitualmente en

pacientes FQ: Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Pseudomonas

aeruginosa y Burkholderia cepacia.

• Tos y producción de esputo purulento crónicas.

• Alteraciones persistentes en radiografía de tórax (bronquiectasias, atelectasias,

infiltrados, hiperinsuflación).

• Obstrucción de las vías aéreas manifestada por sibilancias y atrapamiento aéreo.

• Poliposis nasal o alteraciones de los senos paranasales en radiografía convencional o

tomografía computerizada.

• Acropaquias.

B. Alteraciones gastrointestinales y nutricionales

• Intestinal: íleo meconial, síndrome de obstrucción intestinal distal, prolapso rectal.

• Pancreática: insuficiencia pancreática, pancreatitis recurrente.

• Hepática: hepatopatía crónica sugerida por el cuadro clínico o por características

histológicas de cirrosis biliar focal o multilobular.

• Nutricional: retraso de crecimiento (malnutrición proteico-calórica), hipoproteinemia y

edema, complicaciones secundarias a déficit de vitaminas liposolubles.

C. Síndromes pierde-sal: pérdida aguda de sal, alcalosis metabólica crónica

D. Alteraciones urogenitales en el varón originando azoospermia obstructiva


Figura 1.- Rx simple de abdomen en decúbito (derecha) y bipedestación (izda) que muestra distensión de asas intestinales;

se observan niveles hidroaéreos en la proyección realizada en bipedestación, todo ello sugestivo de obstrucción intestinal.

Figura 2.- Prolapso rectal.

Otros posibles cuadros clínicos de inicio en esta eta-

pa están relacionados con la hipersudoración y las al-

teraciones hidroelectrolíticas que constituyen la base

patogénica de la enfermedad como la deshidratación

hiponatrémica con alcalosis hipoclorémica e hipopo-

tasémica típica de países cálidos o estaciones caluro-

sas, las pérdidas crónicas de electrolitos

constituyendo el síndrome pseudo-Bartter y la, poco

común en nuestra experiencia, presencia de sabor sa-

lado o de cristalización de la sal en la piel del enfermo.

En ocasiones, se detecta la aparición de anemia, ede-

mas e hipoproteinemia y también es relativamente

frecuente el prolapso rectal (fig. 2) (5% de pacientes

con FQ).

Los defectos de vitaminas liposolubles K, E y A pue-

den aparecer a esta edad o incluso en el periodo ne-

onatal produciendo alteraciones hemorrágicas,


Figura 3.- TAC de senos paranasales: corte axial a nivel de senos etmoidales. Ocupación de celdas etmoidales con mayor afecta-

ción en lado derecho; dichas celdas se muestran insufladas condicionando un desplazamiento del tabique hacia el lado izquierdo.

Hallazgos sugestivos de poliposis etmoidal.

hemólisis o incremento de la presión intracraneal res-

pectivamente.

En la etapa preescolar la FQ suele estar ya diag-

nosticada, aunque a veces el prolapso rectal es la for-

ma de presentación hasta en un 25% de enfermos no

detectados en el primer año de vida, en los que se va

incrementando paulatinamente la insuficiencia pan-

creática. Además existen casos raros, no diagnostica-

dos, con patología respiratoria consistente en tos seca

o productiva, sibilancias catalogadas de asma atípico

o presencia de acropaquias. De forma muy infrecuen-

te puede presentarse la enfermedad como invagina-

ción intestinal, pérdida aguda o crónica de electrolitos

o hepatopatía no filiada.

A la etapa escolar llegan muy pocos pacientes sin

diagnosticar, solamente los que tienen un páncreas

funcionante o presentan un solo rasgo distintivo de FQ

como el dolor abdominal secundario al síndrome de

obstrucción intestinal distal o a pancreatitis, la patolo-

gía de la vía aérea superior como la sinusitis crónica y

poliposis nasal (fig. 3) o la presencia de hepatopatía o

patología respiratoria crónica no filiada a la que se

puede añadir a veces la detección de gérmenes típi-

cos de la enfermedad.

Ya en la adolescencia se debe pensar en FQ, en los

casos, probablemente suficientes pancreáticos, con

escasa patología respiratoria o monosintomáticos y

con signos de retraso puberal (85% de los pacientes

con FQ) y/o retraso de crecimiento.

El síndrome de obstrucción intestinal distal (10-35%),

que se manifiesta con dolores cólicos abdominales pu-

diendo palparse la presencia de heces en fosa ilíaca

derecha, se trata en general de una complicación tar-

día y no de una forma de comienzo de la enfermedad.

Es relativamente frecuente encontrar hepatomegalia,

que también puede detectarse en etapas anteriores

de la vida, asociada a menudo a elevación de transa-

minasas. En la biopsia hepática puede observarse un

hígado graso que suele ser un dato inespecífico y de

origen multifactorial (30-60%); también puede diag-

nosticarse una cirrosis biliar focal como lesión patog-

nomónica de FQ (15-20%) o una cirrosis multinodular

con hipertensión portal (2-5%) que, en ocasiones, es

el comienzo de la enfermedad.

En los raros casos de diagnóstico tardío en la etapa

escolar y adolescencia las manifestaciones respirato-

rias se van haciendo más llamativas, especialmente

cuando se desarrollan bronquiectasias (tos productiva

con esputo amarillento, verdoso y viscoso).

Otros posibles hallazgos en diferentes edades son las

acropaquias, que pueden aparecer incluso en niños

de corta edad o en relación a la progresión de la en-

fermedad, la pansinusitis (90-100%) que es un ha-

llazgo muy común, y la poliposis nasal (6-36%) sobre

todo en niños mayores. La pancreatitis aguda y pan-

creatitis recurrente (<1%) son muy raras aunque a

veces han sido los cuadros clínicos de comienzo.

Existen otras posibles alteraciones digestivas que no

se deben olvidar como la invaginación (1%), ulcus

duodenal o apendicitis (<1%) y la litiasis biliar (4-

14%). También puede haber aumento de la inciden-

cia de hernia inguinal, testes no descendidos o

hidrocele.

En los adolescentes y jóvenes adultos, van aparecien-

do otras complicaciones como consecuencia de la

progresión o deterioro de la propia enfermedad. La al-

teración del metabolismo hidrocarbonado originado

por la disfunción del páncreas endocrino es frecuente

en la población FQ, sobre todo a partir de los 18 años;

ésta puede presentarse o evolucionar en 4 fases: al-

teración de la glucemia en ayunas, alteración de la to-

lerancia a la glucosa y diabetes relacionada con la FQ

sin y con hiperglucemia en ayunas. Es importante la

detección de la diabetes por la implicación que tiene

en el crecimiento y en el aumento de frecuencia de las

infecciones respiratorias. Otro problema frecuente es

la presencia, hasta en más de un 50%, de la altera-

ción de la densidad mineral ósea (osteopenia y osteo-

porosis), la cual es prioritario diagnosticar y tratar por

el riesgo de fracturas o aplastamientos vertebrales,

incrementado si el paciente recibe un trasplante pul-

monar y tratamiento con inmunosupresores y/o corticoi-

des. La infertilidad en los varones debido a la

ausencia congénita bilateral de vasos deferentes va a

ser la norma, y ocurre en el 98% de los casos, aun-

que gracias a los avances en técnicas de fertilidad, los

pacientes pueden tener hijos. Las mujeres, aunque

tienen disminuida la fertilidad por la viscosidad del flu-

jo vaginal y a veces, por las alteraciones en la ovula-

ción, pueden ser madres, y es importante la informa-

ción y la educación sobre este aspecto, ya que un

embarazo puede estar contraindicado si la afectación

respiratoria es grave. Otros problemas más infrecuen-

tes son la artropatía, la amiloidosis o el aumento de in-

cidencia sobre la población general de los tumores

gastrointestinales. Asimismo no hay que olvidar los

problemas psicosociales en las etapas críticas como

es la adolescencia o la edad adulta donde surgen difi-

cultades como la independencia familiar, la orientación

laboral, la relación de pareja, el agravamiento de la en-

fermedad y cómo afrontar una situación terminal o un

trasplante pulmonar.

La evolución clínica va a ser muy variable de un pa-

ciente a otro, en probable relación con la acción de la

proteína reguladora de la conductancia transmembra-

na de la FQ (CFTR) y otros factores genéticos, y con la

influencia de factores ambientales, situación psicoso-

cial del enfermo y asistencia médica prestada. La re-

lación fenotipo-genotipo está bien establecida para la

insuficiencia pancreática, pero no para la gravedad de

la afectación pulmonar, donde existe una gran varia-

bilidad clínica en probable relación con la necesidad

de diferentes niveles de CFTR en diversos tejidos;

existe la sospecha de que la gravedad de la enferme-

dad podría además estar modulada genéticamente

por genes modificadores6,7.

En cuanto al diseño de la historia clínica, hay que

valorar antecedentes familiares de FQ y la historia ne-

onatal reseñando la expulsión de meconio o presencia

de ictericia. Se investigarán las características de la

tos, si es seca o productiva, su frecuencia (ocasional,

persistente, crónica) y su relación horaria o estacional

o con el ejercicio. En cuanto al esputo, se debe pre-

guntar acerca de la cantidad, color, viscosidad o pre-

sencia de hemoptisis. El dolor torácico siempre debe

ser investigado al igual que la existencia de disnea y/o

sibilancias y la obstrucción nasal o presencia de fie-

bre. Se debe evaluar también la realización de ejerci-

cio, tipo y frecuencia y tolerancia al mismo, apetito,


actividad general, cansancio al final del día o absen-

tismo escolar o laboral.

También se valorarán los síntomas relacionados con

el resto de aparatos y sistemas así como los datos

psicosociales de interés.

En lo que hace referencia a la exploración clínica se

detallarán peso, talla, índice de masa corporal (IMC) y

antropometría completa, temperatura, frecuencia car-

díaca, frecuencia respiratoria y tensión arterial. Se va-

lorará la presencia de cianosis y se inspeccionará la

configuración del tórax, evaluando la actitud postural,

presencia de cifosis, hiperinsuflación y signos de difi-

cultad respiratoria, auscultando posteriormente cora-

zón y pulmón. Se valorará el estado nutricional, masas

musculares y tejido celular subcutáneo. Se explorará

también el abdomen y resto de aparatos y sistemas,

sobre todo la existencia de obstrucción nasal, polipo-

sis y otitis media, la presencia de acropaquias y el

grado de desarrollo puberal según estadios de Tanner.

Existen diferentes sistemas de evaluación clínica

que estiman la gravedad general de la enfermedad y

predicen el pronóstico. Entre ellos destacamos el sco-

re de Shwachman-Kulczycki que se correlaciona bien

con los parámetros de función pulmonar, y el sistema

del Instituto Nacional de la Salud americano (NIH) que

valora además datos de función pulmonar y compli-

caciones, aunque es más complejo de realizar.

No queremos dejar de insistir, como comentábamos

al principio, en que hoy en día ha cambiado mucho el

diagnóstico de FQ con el establecimiento del despis-

taje neonatal y el diagnóstico cada vez más precoz

debido al mejor conocimiento de la enfermedad y al

estudio bien definido y estandarizado del sudor en

centros especializados.

Exacerbación respiratoria

La afectación respiratoria de la FQ deriva del espesa-

miento de las secreciones bronquiales que conduce a

la obstrucción, inflamación e infección crónicas de la

vía aérea inferior8. Sobre esta base patogénica se pre-

sentan numerosas exacerbaciones o sobreinfecciones

agudas que afectan de manera más o menos impor-

tante al funcionalismo pulmonar debido probablemen-

te a un incremento de la carga bacteriana habitual en

intercrisis y a la respuesta del huésped9.

El diagnóstico precoz y adecuado manejo de estos

procesos, repercutirá en la mejora de la calidad de vi-

da del paciente y en la ralentización de la velocidad de

su deterioro global10-12.

Existe una falta de consenso en cuanto a la definición

de exacerbación respiratoria y cuales son las variables

a considerar en su diagnóstico9,13. En ausencia de

marcadores objetivos, en la mayoría de ensayos pu-

blicados se hace mención acerca de la necesidad de

ingreso o utilización de antibióticos intravenosos para

definir una exacerbación; también se ha propuesto

una definición basada en la clínica (aumento de la tos,

incremento de la producción de esputo y disminución

de la tolerancia al ejercicio) en la que la incorporación

de los parámetros de función pulmonar no mejoraba

la exactitud o precisión de la misma13. Continúa exis-

tiendo, por lo tanto, una gran variabilidad y con ello

una gran disparidad en el diagnóstico y manejo de es-

tos procesos.

Existen grupos que opinan que la definición de exa-

cerbación respiratoria no podría basarse en la identi-

ficación de un número determinado de signos y/o

síntomas, ya que fallaría en especificidad. De todas

formas, pensamos que sí se puede definir como un

cambio en la sintomatología habitual del paciente (Ta-

bla 2), caracterizado por el aumento de la frecuencia

o intensidad de la tos, generalmente con modificación

de las características del esputo (volumen, color, vis-

cosidad). Pueden asociarse también aumento o inicio

de dificultad respiratoria, cambios en la auscultación

pulmonar y/o fiebre. Síntomas y/o signos como la dis-

minución de la tolerancia al ejercicio, la pérdida de

apetito o el estancamiento ponderal pueden preceder

a los demás, constituyendo una importante voz de



Tabla 2.- Criterios de exacerbación respiratoria

Criterios clínicos

• Cambios en la intensidad y características de la tos

• Aumento del volumen y cambio en las características del esputo

• Aumento o aparición de disnea

• Disminución de apetito y pérdida de peso

• Disminución de la tolerancia al ejercicio

• Fiebre

• Incremento de la frecuencia respiratoria basal

• Cambios en la auscultación pulmonar habitual

Criterios radiológicos

• Aparición de nuevos infiltrados pulmonares

Criterios analíticos

• Aumento de VSG o PCR (son muy inespecíficos)

• Alteración en la gasometría arterial (hipoxemia con/sin hipercapnia)

• Valoración germen en esputo

Criterios espirométricos

• Disminución de, al menos, un 10% en el FEV1 respecto a su valor anterior

alarma para el clínico. Igualmente, la disminución de

un 10% o más en el volumen espiratorio forzado en el

primer segundo (FEV1) con respecto a su valor previo

puede ser de gran utilidad en la detección precoz de

estas exacerbaciones. La presencia de hemoptisis

siempre indica exacerbación en niños. Como en cual-

quier infección pulmonar encontraremos alteraciones

analíticas y/o radiológicas acompañantes que no van

a ser muy importantes en el diagnóstico de exacerba-

ción14,15.

Existen diferentes escalas de evaluación clínica (Sh-

wachman-Kulczycki y NIH) para los enfermos de FQ, si

bien la mayoría de ellas no permiten un diagnóstico

precoz de las exacerbaciones respiratorias. Dispone-

mos también de un sistema de puntuación que no tie-

ne en cuenta la función pulmonar y se correlaciona

bien con el sistema NIH y con el FEV1 y la capacidad

vital forzada (FVC), encontrando como datos clínicos

más sensibles para el diagnóstico de exacerbación, la

presencia de disnea, producción de esputo, aumento

de frecuencia respiratoria y hallazgo de crepitantes a

la auscultación pulmonar16.

Para algunos especialistas es importante diferenciar

grupos por edades a la hora de definir los rasgos ca-

racterísticos de una exacerbación respiratoria. En me-

nores de 6 años los síntomas-signos con una

asociación independiente más fuerte con exacerba-

ción fueron la detección de nuevos signos a la aus-

cultación pulmonar, aumento de la frecuencia de la

tos, disminución de peso y aumento de la producción

de esputo; mientras que en los mayores de 6 años

destacaba la disminución del FEV1, aumento de la fre-

cuencia de la tos, detección de nuevos signos en la

auscultación pulmonar y presencia de hemoptisis17.

A través de la anamnesis y la exploración clínica po-

dremos detectar precozmente la presencia de una

exacerbación respiratoria y evaluar su gravedad. Tam-

bién es de gran interés considerar los factores preci-

pitantes de la misma antes de instaurar el

tratamiento14.

Habitualmente no son necesarias pruebas comple-

mentarias para el diagnóstico, salvo el estudio funcio-

nal respiratorio en pacientes colaboradores, que

además sirve para el diagnóstico y control del trata-

miento, y la recogida de secreciones para su análisis

microbiológico antes de iniciar el tratamiento. Las

pruebas de imagen o técnicas cruentas de extracción

de muestras para cultivos, se reservarán para los cua-

dros más graves o con mala respuesta al tratamiento

empírico.

Podemos clasificar la exacerbación respiratoria en:

• Exacerbación leve: Modificación leve en la sinto-

matología del paciente sin afectación del estado

general ni alteración importante de su función pul-

monar o tolerancia al ejercicio.

• Exacerbación moderada: Signos claros de infección

respiratoria con fiebre, afectación leve del estado

general y/o disminución moderada de su función

pulmonar o tolerancia al ejercicio.

• Exacerbación grave: Importante afectación del es-

tado general, signos de insuficiencia respiratoria

aguda o subaguda con hipoxia, hipercapnia y alte-

ración importante de la función pulmonar.

Técnicas de imagen yevolución clínica

Hasta el momento actual, la técnica de imagen más

utilizada en el seguimiento del enfermo afecto de FQ

ha sido la radiografía convencional de tórax. Con la

llegada del cribado neonatal a muchos centros, el ob-

jetivo de un diagnóstico preciso de enfermedad pre-

coz se ha convertido en un factor obligatorio y

fundamental ante todo recién nacido diagnosticado de

FQ supuestamente antes de desarrollar la enferme-

dad, por lo que otras técnicas de imagen como la to-

mografía axial computerizada de alta resolución

(TACAR) han comenzado a ser utilizadas con más asi-

duidad (fig. 4).


Como se ha comentado anteriormente, en los enfer-

mos diagnosticados mediante cribado neonatal, se

debe hacer una intervención precoz sobre las altera-

ciones digestivas y nutricionales, un control exhausti-

vo de la presencia de gérmenes en las secreciones

respiratorias para su tratamiento precoz y agresivo y

conseguir su erradicación, así como una búsqueda de

signos de enfermedad precoz, en los que las técnicas

de imagen y el estudio funcional respiratorio tienen

mucho que aportar.

Aunque la radiografía de tórax puede ser normal al

principio, se van sucediendo paulatinamente los pri-

meros cambios radiológicos consistentes en atrapa-

miento aéreo con incremento del aire retroesternal y

retrocardiaco y aplanamiento de ambos diafragmas

como consecuencia de la hiperinsuflación pulmonar

que se hace más evidente con el paso del tiempo y el

agravamiento de la enfermedad, generando aumento

del diámetro anteroposterior del tórax y deformidad

torácica en casos avanzados. Por otro lado, pueden

observarse imágenes de condensación sugestivas de

atelectasia o neumonía, imágenes en anillo o engro-

samiento de la pared bronquial característicos de

bronquiectasias, inicialmente cilíndricas y posterior-

mente saculares o quísticas, con signos indirectos de

pérdida de volumen o sobreinfección en muchos ca-

sos (fig. 5).

Es evidente que los datos referidos a la radiografía de

tórax no constituyen por sí mismos unos buenos indi-

cadores de enfermedad precoz, por lo que hoy en día

se está utilizando cada vez con más frecuencia la TA-

CAR mediante una tecnología muy avanzada y proto-

colos específicos de baja radiación que poseen una

resolución espacial excelente y una presentación de

detalles anatómicos muy precisos18.

La capacidad de la TACAR para evaluar detallada-

mente los pulmones en FQ ha sido claramente de-

mostrada. Anteriormente su uso no era de interés, ya

que raramente cambiaba las decisiones terapéuticas;

con el advenimiento del cribado neonatal y la utiliza-

ción de nuevas terapias es importante disponer de

técnicas que permitan diagnosticar los signos inci-

pientes de enfermedad, para instaurar los tratamien-

tos con precocidad19,20 . Es por ello que esta técnica es

más utilizada para el diagnóstico de enfermedad pre-

coz, mientras que la radiografía de tórax es la técnica

más útil cuando la enfermedad está ya establecida21.

La TACAR puede identificar bronquiectasias en las ra-

mificaciones bronquiales de 5ª o 6ª generación y,


Figura 4.- Rx simple de tórax normal en niño de 4 años con puntuación de Brasfield de 25 y TACAR de tórax del mismo paciente re-

alizada al mismo tiempo donde ya se aprecian bronquiectasias (Bhalla 18), lo que demuestra la importancia del uso de la TACAR pa-

ra el diagnóstico de enfermedad precoz.

usando imágenes parciales con el paciente en espira-

ción, puede detectar atrapamiento aéreo focal suges-

tivo de afectación de la pequeña vía aérea. A

diferencia de lo que ocurre con la función pulmonar,

puede localizar y describir cuantitativamente áreas fo-

cales de anormalidad pulmonar. Es más sensible y es-

pecífica que la radiografía de tórax y existe una

elevada correlación entre la TACAR y los sistemas clí-

nicos de puntuación, las pruebas de función pulmo-

nar y la misma radiografía de tórax. No obstante,

existen estudios que demuestran que los defectos

anatómicos detectados por TACAR preceden a las al-

teraciones funcionales, por lo que sería de mayor uti-

lidad la TACAR en el diagnóstico de enfermedad

precoz22.

Existen diferentes sistemas de puntuación radiológica

basados en la radiografía convencional de tórax para

evaluar la situación de cada paciente, que se correla-

cionan bien con los parámetros de función pulmonar.

El sistema de puntuación de Shwachman-Kulczycki

estima la actividad general, hallazgos físicos, estado

nutricional y radiografía de tórax. El sistema de pun-

tuación de Crispin-Norman (CP) se ha utilizado con

bastante frecuencia hace unos años y se sigue usan-

do por diversos grupos, aunque hoy por hoy el siste-

ma de puntuación de Brasfield es el más empleado y

es el que usamos habitualmente en nuestra unidad

por su sencillez y rapidez (tabla 3). Se ha desarrollado

un nuevo sistema de puntuación de Crispin-Norman

(CP modificado) que obvia la necesidad de realizar

una radiografía lateral de tórax.

El sistema de puntuación de Wisconsin, basado en la

radiografía de tórax, es más sensible para detectar

cambios tempranos en la enfermedad pulmonar que

el índice FEV1/FVC y el sistema de Brasfield, aunque

no es tan seguro en niños pequeños, ya que puede no

detectar cambios hasta que haya una afectación pul-

monar significativa23,24.

Se han confeccionado tablas de percentiles sobre el

denominado “Northern Chest Radiograph Score”, el

sistema de puntuación más empleado en el Reino

Unido, que van a permitir monitorizar a cada paciente

individualmente y evaluar cambios en relación a dife-

rentes intervenciones terapéuticas25.


Figura 5.- Imágenes evolutivas comparativas de radiografías y TACAR de tórax en pacientes afectos de FQ (ver texto).


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En lo que hace referencia a la TACAR, también existen

diferentes sistemas de puntuación, entre los que po-

demos destacar los de Bhalla, Nathanson, Stiglbauer

y Taccone.

Ha sido muy discutida la complejidad de muchos de

los sistemas de puntuación. Por ello, algunos autores

simplifican la lectura de TACAR mediante un sistema

de puntuación que selecciona sólo tres parámetros:

grado de gravedad de bronquiectasias, engrosamien-

to de pared bronquial y visualización de atelecta-

sias/consolidación26.

Existen otras técnicas de imagen, como la Resonancia

Nuclear, que han demostrado su eficacia, con res-

pecto a la TACAR, en la evaluación del daño pulmonar

producido en enfermos con FQ. El problema de la re-

solución espacial de esta técnica se ve compensado

por las ventajas de la misma en cuanto a la posibilidad

de valoración funcional, así como a la ausencia de ra-

diación proporcionada al paciente. Todo ello permite

que sea una alternativa a evaluar mediante estudios

comparativos con otras técnicas de imagen27. Tam-

bién la Tomografía por emisión de positrones ha sido

utilizada para cuantificar la afectación inflamatoria en

FQ y analizar la respuesta al tratamiento, objetivándo-

se que un mayor índice de captación estaba directa-

mente relacionado con el descenso de la función

pulmonar y el incremento de neutrófilos en el lavado

broncoalveolar28. Su uso combinado con la TACAR

permite obtener mayores ventajas al aportar una in-

formación anatómica de áreas dañadas, además de

una información cuantitativa de la afectación pulmo-

nar29. Evidentemente son técnicas de imagen prome-

tedoras, aunque aún queda mucho para generalizar

su uso en la práctica clínica diaria.

Estudio funcional respiratorio

Las medidas de la función pulmonar juegan un papel

fundamental en el manejo de niños mayores y adultos

con FQ, ya que permiten evaluar la extensión y pro-

gresión de la enfermedad, así como la respuesta a las

distintas intervenciones terapéuticas. En el caso de

lactantes y niños pequeños no cooperadores el estu-

dio funcional respiratorio es más complejo y no está

totalmente estandarizado, si bien existen actualmen-

te técnicas para detección de afectación pulmonar

precoz que han de ser tenidas en cuenta y que anali-

zaremos más adelante.

La espirometría es fundamental en el seguimiento, ya

que la historia clínica no es capaz de detectar el dete-

rioro respiratorio en un número considerablemente alto

de casos; tampoco el examen físico permite revelar con

frecuencia cambios en la situación pulmonar hasta que

éstos están muy avanzados; además la espirometría es

barata, fácil de realizar y reproducible, y es más sensi-

ble para detectar enfermedad pulmonar precoz que la

radiografía de tórax, que muchas veces es normal con

pruebas de función respiratoria patológicas. Además,

se ha observado normalidad en la función pulmonar

con signos claros de infección e inflamación crónicas y

afectación anatómica importante en la TACAR30.

Aunque la FVC, el FEV1 y el índice FEV1/FVC son re-

producibles, no son muy sensibles para detectar en-

fermedad pulmonar precoz, ya que los cambios más

precoces en la función pulmonar están relacionados

con atrapamiento aéreo. Por ello, los mesoflujos

(FEF25-75) y otras técnicas de medición de afectación

de la pequeña vía aérea así como marcadores de hi-

perinsuflación pulmonar, como el índice Volumen Re-

sidual/Capacidad Pulmonar Total (VR/CPT) mostrarían

mejor el deterioro precoz del pulmón en FQ, aunque

ninguna de estas técnicas ha demostrado la suficien-

te sensibilidad para revelar esos cambios iniciales31.

Es por todo esto por lo que la espirometría y las dife-

rentes técnicas de medición de los volúmenes pulmo-

nares y resistencias de la vía aérea no son adecuadas

para el diagnóstico de enfermedad precoz aunque sí

para el seguimiento de la enfermedad.

Por lo tanto, para el control de los pacientes afectos

de FQ se debe utilizar la maniobra de espiración for-


zada realizando una espirometría basal, una prueba

broncodilatadora y respuesta tras inhalación de dife-

rentes fármacos y después del ejercicio según las ca-

racterísticas clínicas de cada paciente. Los volúmenes

pulmonares y la resistencia de las vías aéreas suelen

ser medidos usando la pletismografía corporal, y el

estudio de la capacidad de difusión siempre se debe

llevar a cabo en pacientes cooperadores, aunque sue-

le estar preservada su función hasta etapas avanza-

das de la enfermedad.

Con la incorporación del cribado neonatal en muchas

de nuestras unidades, es imperativo buscar otras

pruebas funcionales más sensibles que las definidas

anteriormente para la detección precoz de patología

pulmonar, ya que se ha demostrado por algunos au-

tores que a mayor precocidad en el diagnóstico la fun-

ción pulmonar va a ser mejor, al realizar la

intervención en una fase temprana de la enferme-

dad32,33. No obstante, existen datos discordantes so-

bre si la patología obstructiva es mucho más precoz

de lo esperado, incluso si podría existir un déficit pri-

mario de la función pulmonar que explicase la ausen-

cia de mejoría de la función pulmonar tras el

tratamiento o después de la erradicación de P. aeru-

ginosa34,35.

Como hemos comentado previamente, el FEV1 refleja

claramente la progresión de la enfermedad pulmonar

en FQ. Este parámetro se correlaciona bien con la

mortalidad. Una vez que alcanza el 30% del predicho,

en general, la mortalidad a los 2 años es alrededor del

50%36. Pacientes que alcanzan la vida adulta con FEV1

> 60% del predicho tienen por definición un menor

índice de deterioro progresivo que la media de pa-

cientes con FQ. Además el FEV1 decae más rápida-

mente en los que adquieren el fenotipo mucoide de P.

aeruginosa o B. cepacia.

En cambio el FEV1 no es un buen parámetro para el

diagnóstico de enfermedad precoz; probablemente el

FEV0.5 sea un valor más válido32.

Es fundamental disponer de técnicas exploratorias no

invasivas que identifiquen cambios precoces en las ví-

as aéreas en edades tempranas de la vida en las que

hay un rápido crecimiento y desarrollo del pulmón con

mayor posibilidad de efectos adversos a largo plazo.

Estas pruebas pueden ser demasiado insensibles pa-

ra detectar cambios precoces o para permitir evaluar

la respuesta al tratamiento o predecir el pronóstico.

Las recomendaciones en cuanto a la técnica a utilizar

en lactantes y niños pequeños van dirigidas a evaluar

volúmenes pulmonares y flujos espiratorios forzados.

Se puede utilizar la medida de la capacidad residual

funcional (CRF) mediante pletismografía y el estudio

de los flujos espiratorios forzados mediante la técnica

de compresión rápida toraco-abdominal31.

En el momento actual, en la patología que nos ocupa,

las técnicas especiales que se consideran más sensi-

bles para la detección precoz de enfermedad en pa-

cientes no colaboradores, son la técnica de

compresión toracoabdominal rápida a volúmenes ele-

vados tras insuflación y la muy prometedora técnica

de estudio de distribución de la ventilación mediante

el lavado de un gas en circuito abierto con respiración

múltiple, habiéndose observado que esta última de-

tecta alteraciones funcionales respiratorias en niños

con FQ más precoz y fácilmente que con la pletismo-

grapia o con la espirometría37.

El estudio de la función pulmonar es de gran utilidad,

además de lo expuesto, para conocer el momento de

envío del paciente para evaluación de trasplante pul-

monar o para estudiar la relación de la evolución de la

función pulmonar con respecto a cambios en el meta-

bolismo de los hidratos de carbono o al estado nutri-

cional.

La decisión de situar a un paciente en lista de espe-

ra de trasplante es compleja, difícil y controvertida y

habitualmente se realiza cuando el FEV1 es menor del

30%, aunque en muchos casos la mortalidad de es-

tos pacientes con FEV1 < 30% es inferior en los que

no han sido trasplantados que en los trasplantados.


La sensibilidad para predecir la mortalidad y el tiem-

po para referir el paciente a la lista de espera se in-

crementa teniendo en cuenta, además del FEV1 <

30%, el índice más o menos rápido de descenso del

FEV1, la presencia reiterada de hemoptisis y la edad

menor de 15 años38. Para determinados grupos, el

envío para evaluación del trasplante ha de ser más

precoz, cuando el mejor FEV1 de los 6 meses previos

sea menor del 50% del predicho a pesar de una te-

rapia agresiva39. A pesar de todo, el momento de en-

viar al paciente a valoración por el grupo de

trasplante así como su inclusión en la lista de espe-

ra, continúa siendo una decisión compleja. Existen

excelentes revisiones y discusiones acerca de este

problema aunque ninguna de ellas deja claro cuando

se deben tomar estas difíciles decisiones40.


1. Gibson RL, Burns JL, Ramsey BW. Pathophysiology and management of pulmonary infections in cystic fibrosis.

Am J Respir Crit Care Med 2003;168:918-51.

2. Davis PB. Cystic fibrosis since 1938. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:475-82.

3. Weiser G, Kerem E. Early intervention in CF: how to monitor the effect. Pediatr Pulmonol 2007;42:1002-7.

4. Davies JC, Alton EW, Bush A. Cystic fibrosis. BMJ 2007;335:1255–9.

5. Grob R. Is my sick child healthy? Is my healthy child sick?: Changing parental experiences of cystic fibrosis in

the age of expanded newborn screening. Soc Sci Med 2008;67:1056-64.

6. Mickle JE, Cutting GR. Genotype-phenotype relationships in cystic fibrosis. Med Clin North Am 2000;84:597-

607.

7. Rozmahel R, Wilschanski M, Matin A, Plyte S, Oliver M, Auerbach W, et al. Modulation of disease severity in cys-

tic fibrosis transmembrane conductance regulator deficient mice by a secondary genetic factor. Nat Genet

1996;12: 280-7.

8. Dinwiddie R. Pathogenesis of lung disease in cystic fibrosis. Respiration 2000;67:3-8.

9. Goss CH, Burns JL. Exacerbations in cystic fibrosis-1: Epidemiology and pathogenesis. Thorax 2007; 62;

360-7.

10. Smyth A. Update on treatment of pulmonary exacerbations in cystic fibrosis. Curr Opin Pulm Med 2006, 12:

440-4.

11. Bell SC, Robinson PJ. Exacerbations in cystic fibrosis: 2. Prevention. Thorax 2007;62:723-32.

12. Smyth A, Elborn JS. Exacerbations in cystic fibrosis: 3. Management. Thorax 2008;63:180-4.

13. Rosenfeld M, Emerson J, Williams-Warren J, Pepe M, Smith A, Montgomery AB and Ramsey B. Defining a pul-

monary exacerbation in cystic fibrosis. J Pediatr 2001;139:359-65.

14. Ferkol T, Rosenfeld M, Milla CE. Cystic fibrosis pulmonary exacerbations. J Pediatr 2006: 148: 259-64.

15. Salcedo Posadas A, Girón Moreno RM, Sequeiros González A. Manifestaciones respiratorias de la fibrosis quís-

tica. En: Tratado de Neumología infantil. Cobos N y Pérez-Yarza EG eds; Madrid: Ediciones Ergon, 2003: 683-

704.

Bibliografía



16. Kanga J, Kuhn R, Craigmyle L, Haverstock D, Church D. Cystic fibrosis clinical score: a new scoring system to

evaluate acute pulmonary exacerbation. Clin Ther 1999;21:1343-56.

17. Rabin HR, Butler SM, Wohl ME, Geller DE, Colin AA, Schidlow DV, et al. Epidemiologic Study of Cystic Fibrosis.

Pulmonary exacerbations in cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 2004;37:400-6.

18. Garcia-Peña P, Lucaya J. HRCT in children: technique and indications. Eur Radiol 2004;14 Suppl 4:L13-30.

19. Robinson TE. High-resolution CT scanning: potential outcome measure. Curr Opin Pulm Med 2004;10:537-

41.

20. Tiddens HA, de Jong PA. Update on the application of chest computed tomography scanning to cystic fibrosis.

Curr Opin Pulm Med 2006;12:433-9.

21. Santamaria F, Grillo G, Guidi G, Rotondo A, Raia V, de Ritis G, et al. Cystic fibrosis: when should high-resolution

computed tomography of the chest be obtained? Pediatrics 1998;101:908-13.

22. de Jong PA, Lindblad A, Rubin L, Hop WC, de Jongste JC, Brink M, Tiddens HA. Progression of lung disease

on computed tomography and pulmonary function tests in children and adults with cystic fibrosis. Thorax

2006;61:80-5.

23. Koscik RE, Kosorok MR, Farrell PM, Collins J, Peters ME, Laxova A, et al. Wisconsin cystic fibrosis chest ra-

diograph scoring system: validation and standardization for application to longitudinal studies. Pediatr Pulmo-

nol 2000;29:457-67.

24. Li Z, Kosorok MR, Farrell PM, Laxova A, West SE, Green CG, et al. Longitudinal development of mucoid Pseu-

domonas aeruginosa infection and lung disease progression in children with cystic fibrosis. JAMA

2005;293:581-8.

25. McCormick J, Conway SP, Mehta A. Paediatric Northern Score centile charts for the chest radiograph in cystic

fibrosis. Clin Radiol 2007;62:78-81.

26. Oikonomou A, Tsanakas J, Hatziagorou E, Kirvassilis F, Efremidis S, Prassopoulos P. High resolution computed

tomography of the chest in cystic fibrosis (CF): is simplification of scoring systems feasible? Eur Radiol

2008;18:538-47.

27. Puderbach M, Eichinger M, Gahr J, Ley S, Tuengerthal S, Schmähl A, et al. Proton MRI appearance of cystic fi-

brosis: comparison to CT. Eur Radiol 2007;17:716-24.

28. Chen DL, Ferkol TW, Mintun MA, Pittman JE, Rosenbluth DB, Schuster DP. Quantifying pulmonary inflamma-

tion in cystic fibrosis with positron emission tomography. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:1363-9.

29. Dolovich MB, Schuster DP. Positron emission tomography and computed tomography versus positron emission

tomography computed tomography: tools for imaging the lung. Proc Am Thorac Soc 2007;4:328-33.

30. de Jong PA, Nakano Y, Lequin MH, Mayo JR, Woods R, Paré PD, Tiddens HA. Progressive damage on high re-

solution computed tomography despite stable lung function in cystic fibrosis. Eur Respir J 2004;23:93-7.

31. Gappa M, Ranganathan SC, Stocks J. Lung function testing in infants with cystic fibrosis: lessons from the past

and future directions. Pediatr Pulmonol 2001;32:228-45.

32. Ranganathan SC, Stocks J, Dezateux C, Bush A, Wade A, Carr S, et al. The evolution of airway function in early

childhood following clinical diagnosis of cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2004;169:928-33.

33. Wang SS, O'Leary LA, Fitzsimmons SC, Khoury MJ. The impact of early cystic fibrosis diagnosis on pulmonary

function in children. J Pediatr 2002;141:804-10.

34. Davis SD, Ratjen F. Reduced lung function in cystic fibrosis: a primary or secondary phenotype? Am J Respir

Crit Care Med 2008;178:2-3.

35. Kozlowska WJ, Bush A, Wade A, Aurora P, Carr SB, Castle RA, Hoo AF, Lum S, Price J, Ranganathan S, Saun-

ders C, Stanojevic S, Stroobant J, Wallis C, Stocks J; London Cystic Fibrosis Collaboration. Lung function from

infancy to the preschool years after clinical diagnosis of cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med

2008;178:42-9.

36. Kerem E, Reisman J, Corey M, Canny GJ, Levison H. Prediction of mortality in patients with cystic fibrosis. N

Engl J Med 1992;326:1187-91.

37. Aurora P, Bush A, Gustafsson P, Oliver C, Wallis C, Price J, et al; London Cystic Fibrosis Collaboration. Multi-

ple-breath washout as a marker of lung disease in preschool children with cystic fibrosis. Am J Respir Crit Ca-

re Med 2005;171:249-56.

38. Augarten A, Akons H, Aviram M, Bentur L, Blau H, Picard E, et al. Prediction of mortality and timing of referral

for lung transplantation in cystic fibrosis patients. Pediatr Transplant 2001;5:339-42.

39. Robinson W, Waltz DA. FEV(1) as a guide to lung transplant referral in young patients with cystic fibrosis. Pe-

diatr Pulmonol 2000;30:198-202.

40. Nathan SD. Lung transplantation: disease-specific considerations for referral. Chest 2005;127:1006-16.


4La Fibrosis quística como

enfermedad del adulto

ANTONIO ÁLVAREZ FERNÁNDEZ, JAVIER DE GRACIA ROLDÁN, Y MARKO OROZCO ARCHILA.


Introducción

Durante muchos años se ha considerado a la fibro-

sis quística (FQ) una enfermedad exclusiva de la

edad pediátrica, ya que su diagnóstico se hacía du-

rante los primeros años de vida y los pacientes fa-

llecían antes de llegar a la edad adulta. En la

actualidad, la supervivencia de los pacientes diag-

nosticados en la infancia ha mejorado considerable-

mente. Se calcula que los pacientes nacidos en la

década de los años 90 y diagnosticados en la in-

fancia tendrán una expectativa de vida de 40 años.

Este incremento en la vida media de los pacientes

con FQ debe atribuirse a diferentes factores como

son la mejoría en el aporte nutricional, la adminis-

tración de enzimas pancreáticas, la disponibilidad

de antibioticoterapia antipseudomónica más eficaz,

y la creación de unidades multidisciplinares de FQ

en los centros de referencia.

Por otra parte, el mejor conocimiento de las bases

genéticas de la enfermedad ha permitido saber de la

existencia de formas fenotípicas de la enfermedad

con poca expresión clínica durante la infancia que

van a manifestarse en la edad adulta, momento en el

que debe realizarse el diagnóstico. Conocer las ca-

racterísticas clínicas de estas formas de presentación

es importante para establecer los criterios clínicos de

sospecha que deben conducir a aplicar los métodos

de diagnóstico de FQ en pacientes adultos.

Este hecho, junto a la mayor supervivencia de los

pacientes diagnosticados durante la infancia, hace

que la fibrosis quística deje de ser una enfermedad

exclusivamente pediátrica para convertirse en una

enfermedad también de la edad adulta. En el año

2006, según la Cystic Fibrosis Foundation, el 45 %

de los pacientes afectados de FQ en EEUU eran

adultos (figura 1); además la proporción de estos

pacientes adultos que presentan una afectación

grave de su función pulmonar es cada vez menor

(figura 2), lo cual a su vez predispone a estos pa-

cientes a seguir aumentando su expectativa de vi-

da. En la actualidad en el registro americano el

rango de edad de los pacientes afectados de FQ

abarca desde el recién nacido hasta los 78 años 1.

Relación entre genotipoy fenotipo en la FQ

La alteración de la proteína CFTR es capaz de originar

enfermedad en las vías aéreas, en el páncreas, en el

intestino, provocar elevación de electrolitos en el su-

dor e infertilidad en el hombre. Sin embargo existe

una gran variabilidad en las manifestaciones clínicas

tanto en la edad de inicio y formas de presentación,

como en su progresión. En la mayoría de casos la en-

fermedad se diagnostica durante el primer año de vi-

da, pero, durante los últimos años, un número cada

vez mayor de pacientes se diagnostican en la edad

adulta. En nuestro centro 2, sobre un total de 245 pa-


Figura 1. Número de adultos con FQ en EEUU, 1985 -2006En el año 2006 el nº total de pacientes con FQ era 24.487. Fuente: Cystic Fibrosis Foundation. Patient Registry 2006 Annual Report

NÚ

ME

RO

DE

PA

CIE

NT

ES

Figura 2. Función pulmonar en pacientes > 18 años con FQFuente: Cystic Fibrosis Foundation. Patient Registry 2006 Annual Report.

%

AÑOS

Leve oModerada

Grave

cientes con FQ, el 20% de los mismos fueron diag-

nosticados de FQ en la edad adulta; datos similares

(18%) han sido publicados por Gilljam et al.3 con res-

pecto al registro de pacientes diagnosticados de FQ a

partir de 1990 en la ciudad de Toronto.

La FQ, al ser una enfermedad recesiva, requiere de

mutaciones en ambos alelos, por lo que el tipo y gra-

do de disfunción molecular de la segunda mutación

son determinantes para establecer el fenotipo. Otros

factores como la presencia de moduladores intragé-

nicos (una segunda mutación, variantes o polimorfis-

mos en el gen del CFTR), mutaciones en sitios

diferentes del genoma, la presencia de genes que ac-

túan como moduladores de la enfermedad, la fisiopa-

tología organoespecífica y los factores

medioambientales son también determinantes en la

gravedad de las manifestaciones clínicas y pueden in-

fluir de manera variable en diferentes órganos.

En el estudio del Cystic Fibrosis Genotype-Phenotype

Consortium 4 se compararon las características clíni-

cas de 399 pacientes con FQ de 32 centros partici-

pantes en el Consorcio en 14 países. En base a los

resultados, se propuso denominar a las mutaciones

como “graves” o “leves” de acuerdo con su asocia-

ción con el desarrollo de insuficiencia pancreática y

que el genotipo podía tener valor pronóstico al poder

predecir el estatus pancreático; pero no predecía el

fenotipo pulmonar. Se estipuló que un alelo “leve”

(asociado a suficiencia pancreática) podría dominar

sobre un alelo “grave” (asociado a insuficiencia pan-

creática), de tal manera que era necesaria la asocia-

ción de dos alelos “graves” para el desarrollo de

insuficiencia pancreática y que éste era uno de los de-

terminantes más importantes en el fenotipo pulmonar

y que éste iba a depender de factores ambientales y

de factores genéticos no relacionados con el CFTR.

Sin embargo, en un estudio reciente, se pudo poner

de manifiesto que el factor predictivo más importante

del fenotipo pulmonar era el génetico y que éste era

incluso independiente de la presencia o ausencia de

insuficiencia pancreática. Así, mutaciones de la Clase

I y II se relacionaron con formas graves de la enfer-

medad; mientras que mutaciones, fundamentalmen-

te, de las Clases IV y V se acompañaban de fenotipos

más leves de la enfermedad 9.

Relación entre genotipo conlos niveles de ión cloruro ensudor

Diferentes estudios han analizado la relación entre

clases de mutaciones y genotipos específicos con los

niveles de ión cloruro en sudor 5. En ellos se demues-

tra que los pacientes portadores de mutaciones de las

clases IV y V se asocian con menores niveles de ión

cloruro en sudor. Además algunos alelos, como el

3849+10kbC-T, pueden asociarse 6 con cuadros leves

o atípicos de la enfermedad y niveles normales de ión

cloruro en sudor.

Relación entre genotipo conla gravedad de la enfermedadpulmonar

Los pacientes con FQ nacen con pulmones aparente-

mente normales y el deterioro progresivo en la función

pulmonar es la causa de la muerte en el 95% de los

casos, por lo que la enfermedad pulmonar represen-

ta el principal factor pronóstico en estos pacientes.

Loubieres et al.7 demostró la existencia de una rela-

ción entre el genotipo, en base al estatus de función

pancreática, con la gravedad de la enfermedad pul-

monar. Compararon las características clínicas y la

gravedad de la enfermedad pulmonar de 37 pacientes

portadores de dos mutaciones asociadas a insuficien-

cia pancreática con 14 pacientes portadores de al

menos una mutación asociada a suficiencia pancreá-

tica. Los pacientes portadores de al menos una muta-

ción asociada a suficiencia pancreática se

diagnosticaron a edades más tardías, presentaron



una enfermedad menos grave y tenían mejores pará-

metros espirométricos que los pacientes portadores

de dos mutaciones asociadas a insuficiencia pancre-

ática.

La relación entre genotipo con la tolerancia al ejerci-

cio fue estudiada por Selvadurai et al.8 en un estudio

en el que se compararon las características clínicas,

la gravedad de la enfermedad pulmonar y la toleran-

cia al ejercicio, en un grupo de 97 pacientes hetero-

cigotos para la mutación F508del y agrupados en

base a la clase a la que pertenecía la segunda muta-

ción. Se observó que los pacientes portadores de una

mutación de clase III, IV o V presentaron una mayor

capacidad al ejercicio y un mayor umbral anaeróbico

que los pacientes con mutaciones de las clases I y II.

Nuestro grupo estudió la relación entre el genotipo

con la progresión de la enfermedad pulmonar, la pro-

babilidad de supervivencia y el riesgo de desarrollar

una enfermedad pulmonar moderada- grave (definido

como el riesgo de desarrollar un FEV1 < 60%), en un

grupo de 74 pacientes adultos con FQ 9. Los pacientes

portadores de al menos una mutación de las clases III,

IV o V presentaron una enfermedad pulmonar menos

grave, una menor progresión de la enfermedad pul-

monar durante el tiempo de seguimiento y una mayor

probabilidad de supervivencia en comparación con los

pacientes portadores de mutaciones clase I o II en

ambos cromosomas (Figura 3).

McKone et al.10 examinaron toda la población afecta-

da de fibrosis quística incluida en el registro america-

no entre los años 1993 y 2002 y la clasificaron en

varias categorías atendiendo a la clase de mutación

del CFTR presente en ambos alelos. Vieron que entre

todos los fallecidos, aquellos que presentaban muta-

ciones de clase I ,II o III en ambos alelos habían falle-

Figura 3. Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier según genotipoFuente: De Gracia et al. Genotype-phenotype correlation for pulmonary function in cystic fibrosis. Thorax 2005; 60: 558 – 563


cido a una edad media más temprana (24 años) que

aquellos que tenían en uno de sus alelos una muta-

ción de clase IV o V (38 años).

Estos estudios apuntan a que existe una relación im-

portante y decisiva entre el genotipo y la gravedad

de la enfermedad pulmonar, y que la presencia de al

menos una mutación “leve” se asocia al desarrollo de

una enfermedad pulmonar menos grave y en conse-

cuencia a una probabilidad de supervivencia mayor,

de la misma manera con la que se asocia al desarro-

llo de suficiencia pancreática.

Manifestaciones clínicas en eladulto con fibrosis quística

Como ya se ha comentado, la FQ es una enfermedad

que produce una afectación multiorgánica, será el

aparato respiratorio el principal órgano diana y mar-

cará el pronóstico y la supervivencia de los pacientes

al ser la insuficiencia respiratoria la causa de la muer-

te en el 95% de los casos.

Afectación respiratoria

Los síntomas respiratorios pueden hacer su aparición

desde el recién nacido hasta la edad adulta, y en mas

del 50% de los casos son la causa de la sospecha

diagnóstica. La afectación pulmonar es prácticamen-

te generalizada en la infancia y la adolescencia,

mientras que en los adultos la progresión de la enfer-

medad varía mucho de unos pacientes a otros. La in-

fección bronquial, debida a la alteración de las

secreciones y del aclaramiento mucociliar, provoca

una respuesta inflamatoria que se perpetúa y progre-

sa, llevando a la obstrucción de la vía aérea, produ-

ciéndose bronquiolitis, bronquitis y desarrollo de

bronquiectasias.

La tos crónica suele ser el síntoma inicial, pudiéndo-

se acompañar o no de expectoración purulenta, que

va aumentando a medida que va progresando la en-

fermedad, apareciendo limitación en la capacidad de

esfuerzo y disnea. Estos síntomas aumentan durante

una reagudización, y en casos graves la disnea pue-

de ser invalidante y aparecer astenia, anorexia, fiebre

y leucocitosis 11.

A nivel del funcionalismo respiratorio, en las fases ini-

ciales, éste puede mostrar parámetros dentro de la

normalidad. Un signo precoz que nos indica alteración

respiratoria es la afectación de la pequeña vía aérea.

En general se observa un patrón obstructivo con dis-

minución del FEV1 y aumento de las resistencias pul-

monares. En fases mas avanzadas puede verse una

alteración ventilatoria mixta obstructiva y restrictiva,

acompañada de un deterioro progresivo en la ventila-

ción – perfusión. La espirometría es una exploración

muy útil para valorar la evolución del paciente, la re-

percusión de las reagudizaciones y la respuesta a los

tratamientos 12.

A nivel radiológico, tanto en la Rx como en la TC de

tórax, se pueden objetivar signos de atrapamiento aé-

reo, engrosamientos bronquiales, impactos mucosos,

infiltrados, condensaciones y bronquiectasias gene-

ralmente difusas y bilaterales y de predominio en ló-

bulos superiores en aquellas formas de la enfermedad

que se diagnosticaron en la infancia.

La colonización inicial de las vías respiratorias por

gérmenes bacterianos da lugar a frecuentes exacer-

baciones agudas que contribuyen al progreso del da-

ño tisular y la instauración de infección bronquial

crónica que producirá un deterioro progresivo de la

función respiratoria 13. Los gérmenes responsables de

la infección bronquial crónica y de las exacerbaciones

agudas pueden variar en función del grado de dete-

rioro pulmonar; así, Streptpcoccus pneumoniae, Stap-

hilococcus aureus y Haemophilus influenzae son más

frecuentes en las primeras fases de la enfermedad,

mientras que Pseudomonas aeruginosa lo es en las

fases más avanzadas de la enfermedad, llegando a

afectar a mas del 70% de los adultos diagnosticados

en la infancia y muchas veces coexistiendo con S. au-

reus (Figura 4). En la mayoría de los pacientes, la co-

lonización crónica por Pseudomonas aeruginosa se

inicia por cepas no mucoides, la transición a la va-

riante mucoide, que se produce en el 80% de los pa-

cientes, se correlaciona con incremento en la

producción de anticuerpos contra antígenos y exotoxi-

nas de Pseudomonas.

Otros microorganismos resistentes que se aíslan ca-

da vez con mas frecuencia durante la evolución de la

enfermedad pulmonar, especialmente en aquellos pa-

cientes que presentan una afectación moderada –

grave, son Stenotrophomonas maltophilia, Achromo-

bacter xylosoxidans, Acinetobacter spp, Staphilococ-

cus aureus meticilin resistentes (MRSA) y

Burkholderia cepacea 14. Este último se puede llegar a

presentar entre un 2 y un 7% de los pacientes adul-

tos. La Burkholderia cepacea presenta un alto índice

de resistencias a los antibióticos, y puede manifestar-

se con diferentes formas de presentación, bien como

una colonización, bien con un deterioro rápidamente

progresivo, de curso fulminante, con fiebre y bacte-

riemia, que puede llevar a la muerte del paciente.

No todos los gérmenes bacterianos parecen tener la

misma influencia en el deterioro de la función pulmo-

nar y en el pronóstico de la enfermedad; así la instau-

ración de una infección bronquial crónica por

Pseudomonas aeruginosa de tipo mucoide y, de ma-

nera especial por Burkholderia cepacea se acompaña

de un mayor incremento en el deterioro progresivo de

la función pulmonar y de una menor supervivencia de

los pacientes 15.

Las micobacterias y en especial las micobacterias no

tuberculosas (MNT)16,17 son otros de los microorganis-

mos emergentes en FQ, cuya prevalencia está au-

mentando y oscila entre un 7 y un 24%. Las especies

que se aíslan con mayor frecuencia son Mycobacte-

rium avium complex (72%) y Mycobacterium abcesus

(16%). Se encuentran en el medio ambiente a partir


Figura 4. Gérmenes colonizantes en relación a la edadFuente: Cystic Fibrosis Foundation. Patient Registry 2006 Annual Report

Grupo de edad

% d

e p

acie

ntes


del cual se suelen adquirir; sin embargo, no se ha

constatado transmisión de persona a persona. En ge-

neral presentan baja virulencia. Las recomendaciones

actuales indican que en los pacientes adultos se de-

ben hacer controles regulares en busca de MNT, y si

se constata la presencia de infección instaurar el tra-

tamiento oportuno.

Los hongos también pueden ser aislados en las se-

creciones respiratorias de los pacientes adultos, sien-

do los más frecuentes la Candida albicans y

Aspergillus fumigatus. La relación entre Aspergillus

fumigatus y FQ es compleja; se aísla en el cultivo de

esputo de hasta el 50% de los pacientes sin aparen-

te significación patológica; un 49% de los pacientes

tienen una prueba cutánea positiva y entre el 2 y el

15% de los pacientes desarrollan aspergilosis bron-

copulmonar alérgica (ABPA). La ABPA 2 en pacientes

adultos sin diagnosticar de fibrosis quística, se debe

contemplar como un criterio clínico de sospecha de la

enfermedad, la cual deberá ser siempre descartada.

Sinusitis

La afectación de la vía aérea superior, en forma de si-

nusitis maxilar y/o etmoidal, se detecta en más del

90% de los casos y su mecanismo fisiopatológico así

como los microorganismos responsables de la coloni-

zación crónica y de las exacerbaciones agudas, son

los mismos que los hallados en la vía aérea inferior.

En un 30% de los casos existe poliposis nasal asocia-

da con tendencia a recidivar en el 50 a 90% de los

casos tras la extirpación quirúrgica.

Fertilidad

Debido al incremento de la expectativa de vida de los

pacientes (más del 80% de los pacientes con FQ

diagnosticados en la infancia sobreviven a los 18

años) y al mayor diagnóstico de la enfermedad en

pacientes ya adultos, el deseo de descendencia es

cada vez una manifestación más frecuente de estos

pacientes (el 43% de los pacientes adultos están ca-

sados o tienen pareja 1). Los pacientes varones con

FQ tienen en el 98% de los casos infertilidad, que no

esterilidad, por azoospermia debido a una ausencia

bilateral de conductos deferentes; sin embargo, la

espermatogénesis está conservada por lo que la as-

piración del esperma testicular permite la paternidad

por fecundación in vitro.

En las mujeres, las estructuras del aparato genital

están conservadas y aunque se han descrito altera-

ciones del moco cervical, ello no es determinante

en cuanto a su capacidad de fecundación. El emba-

razo no parece tener efectos adversos sobre el pro-

nóstico de la enfermedad y es bien tolerado en

pacientes con afectación de la función pulmonar li-

gera; pero debe evaluarse muy cuidadosamente en

las mujeres con una alteración más grave de la fun-

ción respiratoria18. Cuando el FEV1 es menor del

50% del previsto, el embarazo debe ser desaconse-

jado ya que los resultados tanto maternos como fe-

tales son desalentadores. El estado de nutrición y la

presencia de otras coomorbilidades deben también

tenerse en cuenta, así un IMC previo al embarazo

por debajo de 18 se ha relacionado con una eleva-

ción de la tasa de partos prematuros. A los pacien-

tes decididos a tener descendencia propia, se les

debe ofrecer consejo genético adecuado, ya que to-

dos los hijos serán portadores de la enfermedad y

hasta un 2% de ellos podrían tener una FQ.

Características diferencialesde la fibrosis quística en laedad adulta

Los médicos de adultos debemos considerar que la

FQ no siempre se muestra con manifestaciones di-

gestivas y respiratorias graves desde la infancia, y

que formas fenotípicas más leves, especialmente

de tipo respiratorio, pueden aparecer en la edad

adulta 19.


En nuestra experiencia 2 hemos podido observar que

estas dos poblaciones de pacientes con FQ, según

la edad de diagnóstico, presentan diferencias im-

portantes en las características clínicas y genéticas

(Tabla1). Así, los pacientes diagnosticados a edades

> a los 16 años tienen manifestaciones respirato-

rias predominantes, niveles medios de cloro inferio-

res en la prueba del sudor, alcanzan mayor altura y

peso, tienen una menor incidencia de manifestacio-

nes digestivas, malnutrición, insuficiencia pancreá-

tica, enfermedad hepática y de diabetes mellitus, y

mayor incidencia de pancreatitis 20. Además los pa-

cientes diagnosticados en la edad adulta presentan

una menor incidencia de colonización bronquial cró-

nica por Pseudomonas aeruginosa, así como unos

parámetros de función pulmonar más conservados

(FVC, FEV1) y un menor número de ingresos hospi-

talarios, de indicaciones de trasplante pulmonar y

de fallecimientos relacionados con FQ. Por otra par-

te es de reseñar que, muy raramente, los pacientes

diagnosticados en la edad adulta son homocigotos

para la mutación F508del y presentan en su geno-

tipo otras mutaciones diferentes de las de los pa-

cientes diagnosticados en la infancia.

Las características clínicas de los pacientes diag-

nosticados en la edad adulta en el momento del

diagnóstico se recogen en la tabla 2. Las bron-

quiectasias de etiología desconocida con coloniza-

ción bronquial crónica por Pseudomonas

aeruginosa o Staphilococcus aureus, la ABPA y la

pancreatitis recurrente son las enfermedades aso-

ciadas más frecuentes; pero ante un paciente con

neumonías de repetición, azoospermia, o aisla-

mientos repetidos de MNT19 debemos también

descartar la existencia de una FQ.

Así pues, los neumólogos debemos asumir la incor-

poración de la FQ entre los diagnósticos diferencia-

les a realizar ante pacientes con patología

respiratoria compatible con la enfermedad y la

prueba del sudor como examen rutinario para con-

firmar o descartar el diagnóstico.

Asociación entre mutacionesde CFTR y expresiónincompleta de FQ

En ocasiones nos tenemos que enfrentar a pacien-

tes con manifestaciones clínicas atípicas y prueba

del sudor intermedia (40 – 60 mEq Cl) o negativa. El

estudio genético de estos pacientes, ha podido de-

mostrar en algunos de ellos que son portadores de

mutaciones con fenotipo leve, mientras que en otros

solo pone de manifiesto la presencia de una sola

mutación. En este último caso no deberíamos diag-

nosticarlos de FQ, sino más bien de portadores de

una enfermedad asociada con el CFTR 19, 21; ya que

se ha visto que existe un aumento de la expresión

de mutaciones del CFTR en algunas entidades co-

mo la rinosinusitis crónica, poliposis nasal, ABPA,

pancreatitis recurrente idiopática, bronquiectasias

de etiología desconocida y la ABCD.

Monitorización del pacienteadulto con FQ

En general el paciente adulto seguirá un programa

(Tabla 3) de visitas y controles similar al paciente

pediátrico, ajustado a las características de cada in-

dividuo. Aquel paciente diagnosticado en la edad

adulta, y con un fenotipo más leve, igualmente de-

be ser referido a la Unidad de Fibrosis Quística de

referencia para que se pueda beneficiar de un con-

trol y tratamiento multidisciplinar por un grupo de

profesionales especializados en la enfermedad así

como de la medicación gratuita, consejo genético,

etc.…

La enfermedad pulmonar 14 debe ser controlada re-

gularmente, cada 2 a 4 meses, y siempre que el pa-

ciente lo requiera, valorando los síntomas, la

exploración física, el IMC, los valores espirométricos

y la saturación de oxígeno. En cada visita se reali-

zará además un control bacteriológico mediante


Tabla 1- Características clínicas, bacteriológicas y de función pulmonaren pacientes adultos con fibrosis quística según edad de diagnóstico

Sexo (V/M)

Edad de diagnóstico (media [DE]), años

Concentración ion cloruro en sudor (media [DE]), mEq/l

Peso (media [DE]), kg

Altura (media [DE]), cm

IMC (media [DE]), kg/m2

Malnutrición (< 17 kg/m2) (n [%])

Manifestaciones digestivas iniciales (n [%])

Insuficiencia pancreática (n [%])

Pancreatitis (n [%])

Diabetes mellitus (n [%])

Enfermedad hepática (n [%])*

Colelitiasis (n [%])

Manifestaciones respiratorias iniciales (n [%])

ABPA (n [%])

ABPA inicial (n [%])

Colonización bronquial por Pseudomonas aeruginosa (n [%])

Colonización bronquial por Staphylococcus aureus (n [%])

CVF (% valores teóricos [DE])

VEMS (% valores teóricos [DE])

Pacientes con ingresos hospitalarios (n [%])

N.o de ingresos hospitalarios (media [DE])

Trasplante pulmonar (n [%])

Muertes por fibrosis quística (n [%])

F508del / F508del

Diagnóstico

< 16 años

(61 pacientes)

29/32

5 (4)

101 (25)

50 (10)

162 (9)

19 (3)

12 (20)

41(68)

52 (85)

0

15 (25)

13 (21)

7 (12)

38 (63)

13 (21)

0

43 (70)

32 (52)

65 (27)

55 (27)

34 (56)

1,2 (1)

10 (17)

12 (20)

32,7%

Diagnóstico

> 16 años

(50 pacientes)

22/28

32 (14)

87(16)

65 (12)

165 (17)

23 (3)

2 (4)

7 (14)

7 (14)

4 (8)

2 (4)

2 (4)

6 (12)

40 (80)

11 (22)

4 (8)

25 (50)

17 (34)

83 (19)

79 (24)

16 (32)

0,5 (0,7)

2 (4)

0

0%

p

NS

0,0001

0,001

0,0001

NS

0,0001

0,03

0,0001

0,0001

0,02

0,004

0,01

NS

0,04

NS

0,02

0,02

NS

0,0001

0,0001

0,01

0,002

0,04

0,001

0,0001

V: varón; M: mujer; DE: desviación estándar; IMC:índice de masa corporal; ABPA: aspergilosis broncopulmonar alérgica;

CVF: capacidad vital forzada; VEMS: volumen espiratorio forzado en el primer segundo. *Presencia de transaminasas elevadas o de ci-

rrosis hepática.


Tabla 3 - Monitorización del paciente adulto con FQ

Prueba

Visita clínica

Exploración Física

Índice de masa corporal

Espirometría

Sat O2

Prueba de función pulmonar

Prueba de esfuerzo

Cultivo de esputo

(Micobact. no tuberculosas)

TC tórax

TC senos

Pruebas de laboratorio**

Sobrecarga oral de glucosa

Densitometría

Evaluación multidisciplinaria

Periodicidad*

2-4 meses o si preciso

En cada visita

En cada visita

En cada visita

En cada visita

Anual

Si indicación

En cada visita

(Si indicación o anual)

Cada 2-3 años

Basal

Anual

Anual

Basal, cada 2-5 años si normal

Basal y anual

* Se indica la periodicidad mínima recomendada. Pero todas las pruebas se deberán hacer siempre que se consideren

indicadas por necesidad de control del paciente.

** Hemograma, recuento y formula, ionograma, función renal y hepática, coagulación, VSG, Prot C, proteínas, albúmina, Vit A,

E, D, Ig G e Ig E Aspergillus

Tabla 2 - Criterios clínicos de sospecha de fibrosis quísticaen pacientes adultos

• Bronquiectasias de etiología desconocida con colonización bronquial crónica por

Pseudomonas aeruginosa.

• Bronquiectasias de etiología desconocida con colonización bronquial crónica diferente de

P. aeruginosa (Staphylococcus aureus u otras)

• Neumonías de repetición

• Aspergilosis broncopulmonar alérgica

• Pancreatitis recidivante

• Azoospermia

• Familiar afectado de fibrosis quística

muestra de esputo que incluya realización de anti-

biograma. El laboratorio de microbiología debe ser

capaz de distinguir entre los diferentes gérmenes

multirresistentes emergentes: Stenotrophomonas

maltophilia, Achromobacter xylosoxidans, Acineto-

bacter spp, Staphilococcus aureus meticilin resis-

tentes (MRSA), Burkholderia cepacea y

micobacterias.

La Rx de tórax la tendremos presente siempre que

el paciente presente reagudización. El TC de tórax

de alta resolución (TCAR) se hará cada 2 – 3 años

como control y siempre que se requiera. El TCAR se

ha mostrado, en diversos estudios22, como un mé-

todo en ocasiones más sensible que la espirometría,

para valorar el deterioro y la progresión de la enfer-

medad pulmonar; por lo que su realización está in-

dicada incluso en aquellos pacientes que se man-

tienen con pruebas funcionales respiratorias

estables.

El control analítico se hará siempre que se requiera,

pero como mínimo con una periodicidad anual, da-

do que son pacientes sometidos a gran cantidad de

tratamientos. La prueba de sobrecarga oral de glu-

cosa también debe ser tenida en cuenta anualmen-

te en todo paciente adulto. Una evaluación

multidisciplinaria (digestólogo, endocrinólogo, gine-

cólogo, psicólogo, fisioterapeuta, nutricionista, gru-

po de trasplante...) debe ser tenida en cuenta e

individualizada para cada paciente.



1. Cystic Fibrosis Foundation. Patient Registry 2006. Annual Data Report.

2. De Gracia J, Álvarez A, Mata F, Guarner L, Vendrell M, Gartner S, Cobos N. Fibrosis Quística del adulto: estu-

dio de 111 pacientes. Med Clin 2002; 119: 605 -609.

3. Gilljam M, Ellis L, Corey M, Zielenski J, Durie P, Tullis DE. Clinical manifestations of cystic fibrosis among pa-

tients with diagnosis in adulthood. Chest 2004;126:1215-24.

4. The Cystic Fibrosis Genotype-Phenotype Consortium. Correlation between genotype and phenotype in patients

with cystic fibrosis. N Engl J Med 1993; 329: 1308-1313.

5. De Braekeler M, Alland C, Leblanc JP, Aubin G, Sinard F. Correlation of sweat chloride concentration with ge-

notypes in cystic fibrosis patients in Saguenay Lac-Saint-Jean, Quebec. Clin Biochem 1998; 31: 33 – 36

6. De Gracia J, Vendrell M. Fibrosis Quística. Particularidades del Adulto. En: Opiniones en Neumología. Infeccio-

nes respiratorias. Grupo Aula Médica. S.A. Madrid1996; pp: 67 – 92

7. Loubieres Y, Grenet D, Simon-Bouy B, Medioni J, Landais-Ferce C, Stern M. Association between genetically

determined pancreatic status and lung disease in adult cystic fibrosis patients. Chest 2002; 121: 73 – 80

8. Selvadurai H, Mckay K, Blimkie C, Cooper P, Mellis C, Asper P. The relationship between genotype and exerci-

se tolerance in children with cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 762 – 765

9. De Gracia J, Mata F, Alvarez A, Casals T, Gartner S, Vendrell M, De la Rosa D, Guarner L, Hermosilla E. Genotype

– phenotype correlation for pulmonary function in cystic fibrosis. Thorax 2005; 60: 558 – 563

10. Mckone EF, Goss CH, Aitken ML. CFTR genotype as a predictor of prognosis in cystic fibrosis. Chest 2006; 130:

1441 - 14447

11. Ratjen T, Döring G. Cystic Fibrosis. Lancet 2003; 22: 681 - 689

12. Gibson RL, Burns JL, Ramsey RW. Pathophysiology and management of pulmonary infection in cystic fibrosis.

Am J Crit Care Med 2003; 168: 918 – 921

13. Vender RL. Cystic fibrosis lung disease in adult patients. Postgrad Med 2008; 120(1): 64 - 74

Bibliografía


14. Yankaskas JR, Bruce C, Marshall, Sufian B, Simon RH, Rodma D. Cystic fibrosis adult care. Consensus Confe-

rence Report. Chest 2004; 125: 1s – 39s

15. Canton R, Cobos N, De Gracia J, Baquero F, Honorato J, Gadtner S, Álvarez A, et al. Tratamiento antimicro-

biano frente a la colonización pulmonar por Pseudomonas aeruginosa en el paciente con fibrosis quística. Arch

Bronconeumol 2005; 41 Supl 1: 1 – 25

16. Ebert DL, Oliver KN. Non tuberculous mycobacteria in the setting of cystic fibrosis. Clin Chest Med 2002; 23:

655 – 663

17. Girón RM, Domingo D, Buendía B, Antón E, Ruiz-Velasco LM, Ancochea J. Micobacterias no tuberculosas en

pacientes con fibrosis quística. Arch Bronconeumol 2005; 41:560 - 565

18. McMullen MF, Pasta DJ, Frederick PD, Konstan MW, Morgan WJ, Schechter MS, Wagener JS. Impact of preg-

nancy on women with cystic fibrosis. Chest 2006; 129: 706 - 711

19. Nick JA, Rodman DM. Manifestations of cystic fibrosis diagnosed in adulthood. Curr Opin Pulm Med 2005;

11(6): 513 - 518

20. Modolell I, Alvarez A, Guarner L, De Gracia J, Malagelada JR. Gastrointestinal, liver and pancreatic involvement

in adult patients with cystic fibrosis. Pancreas 2001; 22(4): 395 - 399

21. Casals T, De Gracia J, Gallego M, et al. Bronchiectasis in adult patients: an expression of heterozygosity for

CFTR gene mutations? Clin Genet 2004; 65: 490 – 495

22. Judge EP, Dodd JD, Masterson JB, Gallagher CG. Pulmonary abnormalities on high resolution CT demonstrate

more rapid decline than FEV1 in adults with cystic fibrosis. Chest 2006; 130: 1424 - 1432

5DIAGNÓSTICO:

Desde el recién nacido al adulto

CARLOS VÁZQUEZ CORDERO.


Introducción

La fibrosis quística (FQ), es la enfermedad hereditaria

potencialmente letal mas frecuente en las poblaciones

de ascendencia europea, con una incidencia que os-

cila generalmente entre 1/2000 y 1/6000 recién na-

cidos vivos. En España se disponen datos procedentes

de varias Comunidades Autónomas, en las que existe

desde hace años un programa de cribado neonatal de

la fibrosis quística. La incidencia encontrada, ha sido

de 1/4500 en Castilla-León1, y de 1/5000 a lo largo

de 7 años, con mas de 537.000 recién nacidos cri-

bados, en Cataluña2. Las manifestaciones mas fre-

cuentes de la enfermedad son insuficiencia

pancreática exocrina en alrededor del 85-90% de los

casos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica se-

vera característica, que se desarrolla con el tiempo en

casi todos los casos, azoospermia obstructiva por

anomalías anatómicas en el tracto urogenital en la

casi totalidad de los varones, y altas concentraciones

de cloro y sodio en el sudor, en mas del 98% de los

casos. La presentación clínica es muy variable: desde

la clásica grave, con síntomas malabsortivos y respi-

ratorios crónicos desde poco después del nacimiento,

a la atípica o monosintomática : esterilidad, síntomas

debidos a las pérdidas excesivas del sal por el sudor,

o poliposis nasal y sinusitis3. Los avances producidos

en el tratamiento de los pacientes a cargo de Equi-

pos Multidisciplinarios agrupados en Unidades de Re-

ferencia que controlan a un alto número de pacientes

han llevado a espectaculares aumentos en la supervi-

vencia de los pacientes, como atestiguan los datos de

los Registros de Pacientes en que cohortes sucesivas

de pacientes muestran constantes incrementos en la

supervivencia comparada con las de los pacientes na-

cidos en décadas anteriores. La supervivencia media-

na de los pacientes nacidos en las últimas décadas

solo es posible estimarla mediante modelos matemá-

ticos, y predicen que está actualmente en la sexta dé-

cada de la vida para los pacientes nacidos

recientemente4. El facilitar lo antes posible consejo y

tratamiento experto, es primordial, y ello solo es fac-

tible mediante un diagnóstico precoz.

Desde hace casi 50 años5, se dispone de la herra-

mienta básica para el diagnóstico : el test del sudor,

que siguiendo la metodología adecuada (la que re-

quiere el llamado “test del sudor cuantitativo de ion-

toforesis con pilocarpina o Q.P.I.T.) tiene un alto grado

de fiabilidad en la discriminación de las poblaciones

normal y FQ . Los criterios clásicos de diagnóstico de

la enfermedad son : la constatación de una concen-

tración de cloro en el sudor, mediante Q.P.I.T., supe-

rior a 60 mmol/l, junto con uno o mas de los

siguientes rasgos : insuficiencia pancreática exocrina,

enfermedad pulmonar sugestiva, o historia de FQ en

hermanos o primos hermanos3.

En 1989 el gen FQ fue identificado y clonado6. Está lo-

calizado en el brazo largo del cromosoma 7. Consta

de 250 kb , distribuidos en 27 exones, y codifica

una glicoproteina transmembrana de 1480 aminoáci-

dos, que funciona como un canal de cloro regulado

por el cAMP, y fue denominada “regulador de la con-

ductancia transmembrana FQ” o CFTR. La clonación

del gen FQ, inauguró una nueva era, en la que es po-

sible la confirmación del diagnóstico, en la gran ma-

yoría de los pacientes, mediante el hallazgo de

mutaciones en ambas copias de su gen FQ o gen

CFTR .Por otra parte, la descripción de anomalías ca-

racterísticas del transporte ionico a nivel del epitelio

respiratorio7, facilitó el desarrollo de métodos, poten-

cialmente de utilidad clínica en el diagnóstico , me-

diante el estudio in vivo de las características

bioeléctricas del epitelio nasal.

Diagnóstico

El diagnóstico de la Fibrosis Quística, no siempre es

sencillo, por mas que sea evidente en la mayoría de

los casos., y se ha estimado que entre un 5 y un 10%

de los casos pueden tener dificultades en el diagnós-

tico clínico. Hoy se sabe que el espectro del tiempo

de presentación de la Fibrosis Quística abarca desde

el feto en el que se encuentra una hiperecogenicidad

intestinal, hasta el adulto, con una historia de muchos

años de evolución, y una afectación en ocasiones gra-

ve. En un 8% de los casos en Norteamérica el diag-

nóstico se realiza mas allá de los 10 años de edad

.En nuestro país, el gran aumento observado en la su-

pervivencia de los afectados, ha difundido el conoci-

miento de la enfermedad entre los Especialistas de

Adultos , principalmente los Neumólogos y ha llevado

a un creciente diagnóstico de pacientes en la edad

adulta8.

Hitos recientes en nuestro modo de entender y enfo-

car el diagnóstico de la FQ, lo han constituido la pu-

blicación en 1998 de las conclusiones de una

Conferencia de Consenso sobre el diagnóstico de la

FQ patrocinada por la Cystic Fibrosis Foundation

(CFF) de los EEUU9, ,la publicación en 2001 de una

clasificación de la O.M.S de la “Fibrosis Quística y

trastornos relacionados”10, y mas recientemente la

publicación de un Consenso de la European Cystic Fi-

brosis Society11, y de un nuevo Consenso de la CFF

sobre el diagnóstico – incluido el cribado neonatal12.

Alguno de los factores que continúan suscitando el in-

terés son: la persistente ocurrencia de errores diag-

nósticos, tanto por una metodología inadecuada del

test del sudor , como por la existencia ocasional, in-

cluso con metodología adecuada, de “falsos negati-

vos” y “falsos positivos” También se han hecho

evidentes las limitaciones del estudio genético. Pese a

la descripción de mas de 1500 “mutaciones causan-

tes de enfermedad” diferentes en el gen CFTR - cu-

yo análisis permite catalogar la gran mayoría de los

alelos mutantes - , incluso la secuenciación completa

de la región codificante del gen, no permite la identi-

ficación de ambas mutaciones responsables de la en-

fermedad en una fracción de los pacientes . Mas aún,

incluso con ambas mutaciones FQ identificadas , la

incertidumbre sobre las consecuencias funcionales de

muchas de ellas, que ha llevado a la reciente desca-

talogación como mutaciones causantes de enferme-

dad de algunas variaciones de secuencia (ej R1117H

y I148T), previamente consideradas mutaciones, y su

variable correlación con el fenotipo, han subrayado la

importancia de la prudencia a la hora de la interpreta-

ción de los informes de los estudios genéticos FQ, y


han puesto de nuevo al “viejo” test del sudor en el

centro de los algoritmos diagnósticos.

El papel del gen CFTR en otras patologías distintas a

la FQ clásica, como las bronquiectasias diseminadas,

la ausencia bilateral de conductos deferentes , la as-

pergillosis broncopulmonar alérgica ,y la pancreatitis

crónica, entidades en las que en los afectados a me-

nudo se identifica una sola mutación FQ causante de

enfermedad, contribuyen a que los limites del es-

pectro de la FQ continúen siendo objeto de debate.

El Consenso de la CFF de 19989 estableció que el

diagnóstico de la FQ se debía basar en la presencia

de uno o mas de lo siguiente (Tabla 1): uno o mas

rasgos fenotípicos consistentes con FQ , o historia de

la enfermedad en hermanos o primos hermanos, o un

test de cribado neonatal positivo (elevación de los ni-

veles séricos de tripsinógeno inmunorreactivo), junto

con pruebas de laboratorio que indicarán “disfunción

del CFTR”, documentada por cualquiera de lo si-

guiente : concentración de cloro en el sudor elevada,

identificación de mutaciones causantes de enferme-

dad en ambas copias del gen CFTR, o alteraciones

características en el transporte iónico a través del epi-

telio nasal mediante mediciones de la diferencia de

potencial transepitelial o “PD” . Los rasgos fenotípicos

consistentes con FQ son cualquiera de los siguientes

solos o en combinación : 1 enfermedad sinopulmonar

crónica sugestiva, 2 Alteraciones características gas-

trointestinales y nutricionales, 3 Síndromes debidos a

las pérdidas excesivas de sal por el sudor y 4. Ausen-

cia bilateral de conductos deferentes en los varones

(CBAVD).

Los rasgos de la enfermedad sinopulmonar crónica

sugestiva son combinaciones de cualquiera de los si-

guientes : alteraciones radiológicas parenquimatosas

persistentes en forma de hiperinsuflación, bronquiec-

tasias y atelectasias, típicamente mas acusadas en

lóbulos superiores sobre todo el derecho, limitación

crónica del flujo aéreo, tos crónica productiva de es-

pectoración purulenta, pólipos nasales, pansinusitis

radiológica, mucocele, y acropaquias. La infección

bronquial persistente con Pseudomonas aeruginosa

mucoide de comienzo en la infancia o adolescencia es

casi patonogmónica. Cultivos de esputo persistente-

mente positivos a Staphylococcus aureus, complejo

Burkholderia cepacia, o Aspergillus fumigatus, son

sugestivos, aunque también pueden ocurrir en pa-

cientes con otras patologías. La aspergillosis bronco-

pulmonar alérgica es frecuente en niños con FQ, y


Tabla 1 - Criterios diagnósticos de la fibrosis quística(Consenso CFF 1998)

• Uno o mas rasgos fenotípicos característicos

- O historia de FQ en un hermano o primo hermano

- O cribado neonatal positivo ( T.I.R.)

• Y evidencia de disfunción del CFTR mediante uno o mas de lo siguiente

- Concentración de Cl en sudor elevada en 2 ocasiones

- Presencia de 2 mutaciones causantes de enfermedad

- PD nasal anormal

muy rara en niños con asma , y a cualquier edad de-

be propiciar una investigación completa para excluir

FQ. El Consenso Europeo de 200611 clasifica estas

manifestaciones como “altamente sugestivas”: In-

fección bronquial persistente con Pseudomonas ae-

ruginosa mucoide, o Burkholderia cepacia,

bronquiectasias en ambos lóbulos superiores, o pó-

lipos nasales en los niños), considerando a las de-

más como “menos específicas”.

Las manifestaciones gastrointestinales incluyen : alte-

raciones intestinales: íleo meconial y síndrome de obs-

trucción intestinal distal, pancreáticas (insuficiencia

pancreática exocrina en aproximadamente en un 85%

de los casos, ocasionalmente pancreatitis aguda re-

currente, frecuentes anomalías en el metabolismo de

la glucosa que van desde intolerancia a la glucosa,a la

diabetes insulino-dependiente, pasando por la diabe-

tes con normoglucemia en ayunas, hepáticas: cirrosis

biliar focal o multilobular, y nutricionales: retraso pon-

deroestatural, anemia-hipoproteinemia-edemas, o evi-

dencia clínica o bioquímica de deficiencia de vitaminas

liposolubles. Los síndromes de pérdida salina por el

sudor, incluyen la alcalosis hipoclorémica crónica , que

es dentro de ellos la presentación mas frecuente en

nuestro medio, y la deshidratación hiponatrémica agu-

da con shock.El Consenso Europeo clasifica como

“muy sugestivas”: el íleo meconial, la insuficiencia

pancreática exocrina en niños. la alcalosis hipocloré-

mica en ausencia de vómitos, y la ausencia bilateral de

deferentes, y al resto como “menos específicas”.

La reticencia de muchos clínicos a diagnosticar de

FQ a un adulto, cuya única manifestación es la infer-

tilidad, o los pólipos nasales , y los dilemas que oca-

sionalmente se producen al diagnosticar mediante

cribado neonatal a lactantes que durante largo tiem-

po no tienen ningún síntoma de la enfermedad, han

llevado a algunos autores a proponer para estos ca-

sos denominaciones como “pre-Fibrosis Quística”,

“fibrosis quística subclínica” o “enfermedad media-

da por el CFTR”13, que no ganaron una aceptación

unánime .

En 2001 un grupo de expertos de la OMS y la Euro-

pean Cystic Fibrosis Society10, proponen una nueva

clasificación para la “fibrosis Quística y trastornos re-

lacionados” para que fueran codificados en la undé-

cima edición de la International Classification of

Diseases (ICD-11), publicada por la OMS. La pro-

puesta se basa en que la clasificación, ya que es una

herramienta para los clínicos, se debe hacer princi-

palmente sobre una base clínica, y no de laboratorio,

y recoge las incertidumbres existentes en el conoci-

miento de la fisiología del CFTR, y de las consecuen-

cias de su disfunción, y considera que cuando la

afectación clínica se reduce a un solo órgano, por

ejemplo en casos de CBAVD, pancreatitis, o Aspergi-

llosis broncopulmonar alérgica de manera aislada, es

mejor no utlizar la etiqueta diagnóstica “fibrosis quís-

tica”. El documento acordó que bajo el título de “fi-

brosis quística y trastornos relacionados” figurara un

listado con las siguientes entidades – cuyos límites

precisos no detalla –:

- Fibrosis Quística clásica con insuficiencia pancreá-

tica (PI)

- Fibrosis Quística clásica con suficiencia pancreática

(PS)

- Fibrosis Quística Atípica

- Fibrosis Quística especificada de otra forma

- Fibrosis Quística no especificada de otra forma

- Azoospermia obstructiva aislada

- Pancreatitis crónica*

- Aspergillosis broncopulmonar alérgica (ABPA)*

- Bronquiectasias diseminadas*

- Panbronquiolitis difusa*

- Colangitis esclerosante*

- Hipertripsinemia neonatal*

(* = con al menos una mutación identificada en el gen CFTR)

El consenso declara al final, que “es probable que es-

ta clasificación, necesite ser revisada, en el futuro, a



medida que nuestro conocimiento y comprensión de

estas entidades aumente”.

Los cambios conceptuales respecto a las Conclusio-

nes del Consenso de la CFF, fueron desarrollados en

el reciente Consenso Europeo de 200611, que colocan

de nuevo la clínica y el test del sudor en el centro del

diagnóstico de la fibrosis quística, y propone unos al-

goritmo sobre la metodología diagnóstica a seguir,

partiendo del resultado del test del sudor (Figura 1) a

ser utilizado en todos los casos, salvo en el del criba-

do neonatal, en el que se propone otro algoritmo, que

parte del resultado del estudio genético de los casos

con un test positivo( Figura 2).

Las Tabla 2 y 3 muestran la propuesta del Consenso

del 2006 de diagnosticar “fibrosis quística clásica”,

en presencia de al menos una manifestación fenotípi-

ca, junto con una concentración de cloro en el sudor

≥60 mmol/l, y “fibrosis quística no clásica o atípica”

en presencia de un test del sudor “borderline” (defini-

do por una concentración de cloro en el sudor de 30-

59 mmol/l), o incluso “normal” (cloro < 30 mmol/l),

junto con la presencia de 2 mutaciones causantes de

enfermedad y/o un PD nasal alterado.

El Consenso 2006, declara que “para algunos pa-

cientes con fibrosis quística no clásica y afectación de

un solo órgano, puede ser mas apropiado utilizar una

etiqueta diagnóstica alternativa según la propuesta de

la clasificación de la OMS de trastornos relacionados

con la fibrosis quística”.

La Figura 1 representa de manera simplificada el pri-

mero de los algoritmos diagnósticos, propuestos. Ha-

ce notar que existen 3 situaciones en la práctica

Figura 1. Algoritmo diagnóstico partiendo del test del sudor en pacientes con sospecha clínica de fibrosis quística (Consenso Europeo2006. Modificado de ref 11).


clínica en la que se puede plantear el diagnóstico de

fibrosis quística: un test de cribado neonatal positivo,

sospecha clínica por los síntomas del paciente, o his-

toria familiar de fibrosis quística en un hermano. En

los dos últimos casos, se debe utilizar el algoritmo de

la Figura 1, que parte del resultado del test del sudor.

Cuando el test del sudor en la Unidad de Fibrosis

Quística, confirma que la concentración de cloro es

igual o mayor a 60 mmol/l, se efectúa el diagnóstico

de fibrosis quística clásica, siendo conveniente aun-

que no necesario para la confirmación del diagnósti-

co, la caracterización de las mutaciones del gen

CFTR.

El Consenso 2006 considera que las concentraciones

de cloro en sudor de 30-59 mmol/l son dudosas o

“borderline” y propone someter a todos estos pacien-

tes a un protocolo que prosigue con la realización de

Tabla 2 - Criterios diagnóstcos de la fibrosis quística(Consenso ECFS 2006)

• Fibrosis Quística Clásica o Típica

- ≥ 1 característica fenotípica - Enfermedad sinopulmonar crónica

+ - Alteraciones digestivas y nutricionales

- Cl sudor ≥ 60 mmol/l - Síndromes pierde-sal

- Ausencia bilateral de deferentes

- Otras características - Generalmente 2 mutaciones identificadas

- Suficiencia o insuficiencia pancreática

- Evolución clínica variable

Tabla 3 - Criterios diagnóstcos de la fibrosis quística(Consenso ECFS 2006)

• Fibrosis Quística no Clásica o Atípica

- ≥ 1 característica fenotípica

+

- Cl sudor “dudoso” (30-60 mmol/l ) o “normal” (< 30 mmol/l)

+

- 2 mutaciones en el gen CFTR identificadas y/o PD nasal alterado

- Otras características - Suficiencia pancreática

- Afectación pulmonar leve

- Afectación de uno o mas órganos

un test genético (estudio de un panel de mutaciones

mediante PCR, usando un kit comercial). Si este estu-

dio no detecta ninguna mutación, recomienda consi-

derar diagnósticos alternativos.Si se detectan ambas

mutaciones, se puede realizar el diagnóstico de fibro-

sis quística no clásica o atípica, o alternativamente

elegir una de las entidades relacionadas con la fibro-

sis quística en la lista de la clasificación OMS. Si el

test genético detecta 1 mutación, propone que se re-

alice un estudio genético ampliado, mediante el ras-

treo completo de toda la región codificante del gen

CFTR y sus regiones intrónicas limítrofes, así como la


Figura 2. Algoritmo diagnóstico partiendo del estudio genético , a utilizar en los programas de cribado neonatal de fibrosis quística Con-senso Europeo 2006. Modificado de ref 11)

realización de un PD nasal. El hallazgo de la segunda

mutación o un resultado anormal del PD nasal, per-

mitiría diagnosticar fibrosis quística atípica o entidad

relacionada con la FQ (lista OMS), y un resultado ne-

gativo de ambos estudios haría replantearse el diag-

nóstico.

En opinión del autor, aún reconociendo el valor de es-

te algoritmo como herramienta de trabajo, tiene dos

debilidades: en primer lugar el considerar 30 mmol/l

como el límite inferior de los valores borderline de la

concentración de cloro en sudor, independientemen-

te de la edad del paciente, creo no es correcto, y en

segundo hay muy pocos centros con experiencia su-

ficiente en la realización del PD nasal como para po-

der basar exclusivamente en su resultado, un

diagnóstico de tanta trascendencia.

Diagnóstico en el reciénnacido: cribado neonatal dela fibrosis quística

La fibrosis quística en opinión de la mayoría de los au-

tores cumple desde hace años los criterios general-

mente aceptados para ser susceptible de ser incluida

en un programa de cribado neonatal14: Es una enfer-

medad bien definida clínica y bioquímicamente, con

una morbilidad y mortalidad importantes, y una inci-

dencia variable, pero relativamente elevada en los pa-

íses de ascendencia europea. Tiene un tratamiento

eficaz, si bien no curativo, que mejora grandemente

la evolución, y salvo en el caso del íleo meconial, exis-

te un intervalo suficiente entre el nacimiento y la apa-

rición de los síntomas clínicos, lo que permite una

intervención precoz. Existe un marcador bioquímico

adecuado barato sensible y específico (El tripsinógeno

sérico inmunorreactivo o T.I.R.), lo que facilita la im-

plantación de programas fiables, adaptables a la po-

blación cribada, y con una muy baja proporción de

falsos negativos , y aceptablemente baja de falsos po-

sitivos. Finalmente , un estudio reciente ha demostra-

do que el coste del tratamiento de los niños de 1 a 9

años diagnosticados a partir de sus síntomas clínicos,

son superiores a los de los niños diagnosticados me-

diante cribado hasta el punto , de compensar los gas-

tos del programa de cribado neonatal15.

Algunos programas de cribado neonatal de la fibrosis

quística comenzaron hace mas de 25 años, y desde

los años 80 algunas publicaciones demostraron be-

neficios sostenidos en forma de mejor estado nutri-

cional y menor morbilidad en los pacientes

diagnosticados mediante cribado neonatal respecto a

los diagnosticados por sus síntomas clínicos16-20. Los

resultados de un estudio randomizado realizado en

los EEUU demostraron en los niños diagnosticados

mediante cribado, beneficios a largo plazo : nutricio-

nales (mejor crecimiento)19, y posiblemente neurocog-

nitivos20. Otros estudios han demostrado beneficios a

largo plazo en la afectación pulmonar21, y en la super-

vivencia22.

La acumulación de evidencias favorables ha llevado a

la instauración progresiva de programas de cribado

neonatal de la fibrosis quística en un número crecien-

te de países. La 5ª europea Conferencia sobre criba-

do neonatal de la fibrosis quística celebrada en Caen,

Francia en 1997 apoyó su implementación en Europa

basada en los siguientes puntos : 1 – Hay un retraso

significativo desde el nacimiento hasta el diagnóstico

a través de los síntomas clínicos, 2- Muchos pacien-

tes con fibrosis quística desarrollan una sintomatolo-

gía importante precozmente, 3- El tratamiento precoz

produce beneficios a largo plazo, 4- Los niños diag-

nosticados mediante cribado ofrecen oportunidades

para la investigación de nuevos tratamientos, 5 – Se

dispone de un buen método de cribado (T.I.R./DNA, y

6- no existen evidencias significativas de daños aso-

ciados a la instauración del cribado neonatal de la FQ,

Recientemente existían en Europa no menos de 26

programas 23, que abarcaban – por ejemplo - a todos

los niños de Francia24, Irlanda, o Austria. El cribado

neonatal para la fibrosis quística es desde hace tiem-

po universal en Australia y Nueva Zelanda y en Mayo

de 2008 existían programas en marcha en 38 Esta-


dos de EEUU (www.cff.org), con previsión de su próxi-

ma implementación en los restantes Estados excepto

en 2. En España el primer programa de cribado neo-

natal de la fibrosis quística se instauró en Cataluña en

Septiembre de 1999, y fue seguido por los Programas

de Baleares y de Castilla y León, y actualmente exis-

ten programas de cribado neonatal de reciente ins-

tauración en aproximadamente la mitad de las

Comunidades Autónomas. La Cystic Fibrosis Founda-

tion de los EEUU, recomienda su generalización y ha

publicado recientemente una detallada guía para su

implementación25.

La mayoría de los Programas Existentes siguen la me-

todología de “un solo paso” representada en la Figu-

ra 2. Las muestras de sangre seca sobre papel de

recién nacidos, obtenidas para el cribado del hipoti-

roidismo, fenilicetonuria y en su caso otras metabolo-

patías congénitas , que muestran una T.I.R. superior

al límite prefijado, para asegurar una incidencia extre-

madamente baja de falsos negativos (del 0.8% al 5%

de las muestras con valores mas altos de T.I.R. de la

población total) son seleccionadas para ser estudia-

das mediante un Kit genético basado en la PCR, que

analiza la presencia de un panel de mutaciones que

abarcan al menos el 80% de los alelos mutantes en

los pacientes con fibrosis quística de la población que

es cribada. A los recién nacidos a los que no se de-

tecta ninguna mutación se considera habitualmente

que tienen un test de cribado negativo, aunque en al-

gunos Programas26, a los pacientes con T.I.R. extre-

madamente elevadas aunque no se les detecte

ninguna mutación , junto con aquellos en los que se

detectan una o dos mutaciones (por tanto ya diag-

nosticados) son derivados a una Unidad de Referen-

cia de FQ., donde se realiza un test del sudor (Q.P.I.T.).

Los pacientes con cloro en sudor ≥ 60 mmol/l son

diagnosticados de FQ, aquellos cuya concentración

del cloro en sudor es < 30 mmol/l., son considerados

que tienen un test de cribado negativo. A los que tie-

nen un test del sudor con un resultado “borderline”

(cloro 30-59 mmol/l) , y a los que tienen un test del

sudor positivo, en los que no se han identificado las

dos mutaciones, se les realiza un rastreo genético ex-

tenso del gen CFTR, para identificar la segunda muta-

ción.

El Consenso Europeo de 2006,propone un algoritmo

diagnóstico a utilizar en los programas de cribado ne-

onatal (Figura 2), que partiendo de una elevación de

los valores de T.I.R., continúa con la realización de un

test genético que mediante el estudio de un panel de

mutaciones de capacidad suficiente en la población a

la que pertenece el paciente. Se recalca que ni el es-

tudio genético ni el PD nasal tienen la sensibilidad, ni

la especificidad del test del sudor para el diagnóstico

de la fibrosis quística, y se recuerda que aunque se

identifiquen 2 mutaciones, el impacto clínico de mu-

chas de las mutaciones raras es poco conocido, e in-

cluso algunas pueden no ser auténticas mutaciones, y

muy pocas unidades poseen la experiencia suficiente

como para otorgar relevancia diagnóstica a las deter-

minaciones del PD nasal de manera aislada.

El Consenso de la CFF de 2008,propone un algoritmo

diagnóstico similar a utilizar en los los lactantes con

TIR elevada . Si el Cl en sudor es < 30 mmol/l, es muy

raro que tengan FQ, y se tratará en casi todos los ca-

sos de TIR elevada + 1 mutación detectada,de porta-

dores. Si el Cl en sudor es ≥60 mmol/l o el estudio

del panel de mutaciones FQ detecta dos mutaciones

se puede confirmar el diagnóstico. Las concentracio-

nes de Cl en sudor de 30-59 mmol/l las consideran

“intermedias”, y los niños que las presentan, y tienen

una TIR elevada y una mutación detectada, se consi-

dera que tienen un “riesgo aumentado de tener FQ”.

Recomiendan realizar un estudio genético ampliado

para investigar la presencia de una segunda muta-

ción, y que sean seguidos en una Unidad de Referen-

cia de FQ, separados de los pacientes con FQ

diagnosticada, repitiéndose el test del sudor a los 2 y

6 meses, e investigando el desarrollo de alteraciones

asociadas a la FQ mediante determinaciones seriadas

de elastasa pancreática fecal, cultivos orofaringeos in-

vestigando la presencia de Pseudomonas aeruginosa,

pruebas bioquímicas de disfunción hepática, la moni-


torización de síntomas clínicos sugestivos, y la inves-

tigación de historia de FQ en familiares. El Consenso

desaconseja utilizar como herramientas diagnósticas

las pruebas de función pulmonar, las mediciones del

PD nasal, los lavados broncoalveolares, y los TACAR.

La metodología TIR-DNA es relativamente cara dado

el coste de los kits para el estudio genético, y no es

útil en caso de que éstos detecten menos del 80% de

los alelos mutantes en los pacientes con fibrosis quís-

tica de la población objeto del cribado. En este caso

se aplica a veces, como ocurre en la mayoría de los

Programas actuales en España, una metodología de

“dos pasos” consistente en repetir entre los 20-40 dí-

as de vida una segunda determinación de T.I.R a to-

dos los niños con valores “elevados” en la primera

determinación. Solo los pacientes en los que esta se-

gunda T.I.R. está por encima de un límite prefijado pa-

ra evitar falsos negativos, (0.46% de la población

cribada en Cataluña) son seleccionados para la reali-

zación de test del sudor y estudio genético2.

La metodología de dos pasos, aunque puede ser la

única razonable en algunos programas,tiene algunos

inconvenientes , como la variabilidad de la tasa de

descenso de la T.I.R. en pacientes con FQ, con el ries-

go potencial de falsos negativos, ya que a partir de los

30 días se ha comunicado una importante superposi-

ción en los valores de T.I.R. entre los lactantes con y

sin FQ27 y por otra parte dado que la segunda TIR no

se determina en ocasiones hasta los 40 días, algunos

pacientes ya han tenido síntomas significativos cuan-

do se efectúa el diagnóstico. Igualmente la repetición

de la determinación de la T.I.R., en un número tan ele-

vado de lactantes que no tienen FQ, puede generar

ansiedad , y exige un gran tacto en el manejo de la in-

formación a las familias.

Algunos inconvenientes generales del cribado neona-

tal de la FQ, son : la posible ansiedad causada en ca-

sos de falsos positivos, hasta que se confirma o

excluye el diagnóstico, lo que puede ser mas rele-

vante, en los programas de cribado en dos pasos, da-

do el alto número de falsos positivos en la primera

determinación de T.I.R. También la detección,afortu-

nadamente solo en una pequeña proporción de casos

de fibrosis quística extremadamente leve-atípica, en

los cuales no hay ninguna evidencia de beneficio por

su detección precoz, y de nuevo puede ser una fuen-

te de ansiedad para las familias, así como la detec-

ción no buscada de portadores , cuyas familias deben

ser adecuadamente informadas .La idoneidad de la

información suministrada a través de Profesionales

con sentido común y amplia experiencia clínica en la

enfermedad, puede paliar en gran medida estos pro-

blemas.

Un beneficio adicional es que la información a las fa-

milias en los Programas de cribado es normalmente

a cargo de Profesionales con alta cualificación y ex-

periencia en el campo de la fibrosis quística, en con-

traste con lo que frecuentemente ocurre en los

pacientes diagnosticados a través de los síntomas clí-

nicos, a cuyas familias la primera información acerca

del diagnóstico y sus implicaciones deja una huella

imborrable y es a menudo impartida por profesionales

sin la misma calificación especializada. Hay que tener

en cuenta además que por suerte solo unos pocos de

todos los portadores de FQ son detectados en los pro-

gramas de cribado neonatal, pues de otro modo los

gastos generados por los estudios y los profesionales

necesarios para su manejo, serían enormes.

La opinión del autor es decididamente favorable a la

implantación de programas de cribado neonatal de la

fibrosis quística. Aún reconociendo los posibles in-

convenientes referidos, y que bastantes niños son

diagnosticados de todas formas por los síntomas clí-

nicos muy precozmente, existe un importante grupo

de pacientes con sintomatología digestivo-nutricional

y especialmente respiratoria de meses a muchos años

de evolución antes de su diagnóstico, en los que la

intervención precoz sin duda habría sido muy benefi-

ciosa. A la luz de la información disponible habría pro-

blemas éticos, y posiblemente legales, en la

realización de mas estudios controlados relativos a la

eficacia del cribado que ya está sobradamente pro-


bada, aún teniendo en cuenta que en la mayoría de

los estudios publicados16-23, no se realizó ninguna es-

trategia de detección y tratamiento precoz de la colo-

nización bronquial con Pseudomonas aeruginosa, en

opinión de muchos expertos el avance mas trascen-

dental ocurrido hasta ahora en el tratamiento de la fi-

brosis quística, de la que se pueden beneficiar todos

los niños con fibrosis quística diagnosticados median-

te cribado neonatal.

Es indispensable la centralización del diagnóstico y

seguimiento de los afectados en Unidades de Refe-

rencia de FQ, para que los pacientes aprovechen to-

dos los beneficios potenciales del cribado neonatal de

la FQ.

Metodología del test delsudor y valores de referenciaen las distintas edades

El test del sudor, sigue siendo pues, hoy, la herra-

mienta fundamental para el diagnóstico de la FQ . Su

realización siguiendo una metodología adecuada es

esencial. El único test del sudor válido para la confir-

mación del diagnóstico es el test cuantitativo de ion-

toforesis con pilocarpina o “Q.P.I.T”., o sea el

realizado por personal experto , con estimulación de

la sudoración mediante iontoforesis con pilocarpina,

recogida de la muestra mediante uno de dos únicos

procedimientos validados : papel de filtro o gasa pre-

pesado, según la descripción originaria de Gibson y

Cooke4, o bien el método “Macroduct” , que utiliza un

disco cóncavo horadado, y un tubo espiral de plástico

para la recogida del sudor28. En ambos casos se debe

analizar en el laboratorio la muestra, determinándose

la concentración de cloro exclusivamente por medio

de un cloridómetro para micromuestras mediante

“coulometria” ,o “coulombimetría”, esto es la titula-

ción del cloruro de plata que se forma ante la exposi-

ción de un electrodo de plata a la solución que

contiene cloro, y genera una diferencia de potencial, y

si es posible también la de sodio mediante un fotó-

metro de llama. No es aceptable el analizar unica-

mente “in situ” la conductividad eléctrica del sudor. La

muestra mínima de sudor a analizar debe ser de 75

mgs con el método de Gibson y Cooke y de 15 µl con

el Macroduct. Esta cantidad debe obtenerse en media

hora de recogida, pues su prolongación, para au-

mentar el tamaño de la muestra, se asocia al riesgo

de falsos negativos, por proceder de glándulas esti-

muladas subóptimamente. Nunca se deben combinar

muestras obtenidas en dos lugares diferentes para

obtener un volumen suficiente.

La constatación en dos muestras (pueden obtenerse

el mismo día mediante estimulación en ambos ante-

brazos), de concentraciones de Cl en el sudor, supe-

riores a 60 mmol/l, es indicativa de FQ. Es

infrecuente en niños sin FQ, encontrar concentracio-

nes de cloro entre 40 y 60 mmol/l, que se deben con-

siderar “borderline” y sospechosas, exigiendo cuando

se repiten, una investigación exhaustiva para excluir o

confirmar la enfermedad. En lactantes, 40 mmol/l, re-

presenta 3 desviaciones standard por encima de la

media. El Consenso de 1998 sugirió (aunque el de

2008 no lo recoge), que en lactantes este valor debe

sustituir al de 60 mmol/l como límite para efectuar el

diagnóstico. Las concentraciones de cloro en el sudor

en la población no FQ, aumentan ligeramente con la

edad. No obstante, el límite de 60 mmol/l, es por lo

general adecuado, incluso en adultos . Un estudio re-

alizado en 187 adultos con enfermedad pulmonar, ha-

lló 7 (4%) con concentraciones de cloro en el sudor de

> 60 mmol/l, y en 2 de ellos (1%) era de >70

mmol/l29 Sin embargo, al ser este estudio pertene-

ciente a la era anterior a la clonación del gen FQ , sin

aportarse datos sobre la fertilidad de los pacientes, y

la posible presencia de CBAVD, e interesantemente el

hecho de que 2 de los pacientes con concentracio-

nes elevadas de cloro en sudor tuvieran historia de

pancreatitis, hacen que no se pueda descartar que al-

gunos de estos pacientes en realidad tuvieran formas

atípicas de FQ. Se necesitan mas estudios sobre los

límites de la normalidad de la concentración Cloro en

sudor en adultos.


De 1 a 3 % de los pacientes con FQ (Registros Anua-

les de la CFF), pueden tener concentraciones de clo-

ro en sudor repetidamente borderline (30-59 mmol/l

en lactantes y 40-59 mmol/l en niños y adultos) o

normales (< 30 mmol/l en lactantes y < 40 mmol/l en

otros grupos de edad). Se ha observado la alta preva-

lencia de tales determinaciones, en pacientes con FQ

portadores de la mutación 3849 + 10 kb C > T, que

a nivel mundial representa el 0.2% de las mutacio-

nes FQ. Falsos negativos en el test del sudor, se

pueden dar también en pacientes con edema .Se ha

señalado la posibilidad de falsos positivos, gene-

ralmente basados en muy escaso número de obser-

vaciones, en una serie de entidades, cuyas

manifestaciones son muy diferentes a las de la FQ,

no suponiendo habitualmente ningún problema diag-

nóstico28.

La gran mayoría de las causas de falsos negativos y

positivos en el test del sudor, son metodológicas . La

contaminación de la muestra , especialmente en ni-

ños con piel atópica, por no seguir meticulosamente

el protocolo de lavado, limpieza, y secado de la piel,

antes y después de la iontoforesis , la utilización de

otros métodos para la recogida del sudor, solo acep-

tables como despistaje , o el análisis únicamente de

la conductividad eléctrica del sudor, y/o de la con-

centración de sodio, son frecuentes fuentes de

error. En todo paciente referido a una Unidad de Re-

ferencia, con diagnóstico previo de FQ, sin confir-

mación genotípica, se debe obtener información

sobre el método con que se realizó el test del sudor

, y realizar en su caso un Q.P.I.T..La conductividad

eléctrica del sudor, tiene un sesgo positivo variable

con la concentración de cloro, y se correlaciona me-

jor con la suma de las concentraciones de sodio y

potasio . Por tanto, solo debe utilizarse como des-

pistaje. Se recomienda determinar siempre la con-

centración de cloro, si la conductividad supera los

50 mmol/l (28) . La concentración de sodio en el su-

dor, diferencia peor que la de cloro a pacientes de

controles, pues aumenta en éstos últimos de mane-

ra mucho mas acusada que la de cloro con la edad,

de tal manera que en adultos control , concentracio-

nes de sodio de 60 a 80 mmol/l no son infrecuen-

tes. En casos dudosos, puede ser útil el análisis de

la relación cloro/sodio, que en la mayoría de los pa-

cientes con FQ, y solo muy raramente en controles,

es superior a 1, de modo que su hallazgo en casos

con concentraciones “borderline” de cloro, apoya

fuertemente el diagnóstico de FQ, aunque su ausen-

cia no la descarta .

La nueva edición de la Guía Norteamericana sobre el

test del sudor30 reafirma que el único método de de-

terminación de la concentración de cloro, validado

para el sudor es el coulométrico, y que otros méto-

dos , como los colorimétricos, o la potenciometría in-

directa,por otra parte muy precisos, carecen de

validación para el análisis de muestras de sudor con

concentraciones generalmente mucho mas bajas

que las del plasma .

Los resultados de tests del sudor efectuados en los

Programas de Cribado neonatal12, han revelado que

la concentración del cloro en sudor de los lactante

sin un fenotipo FQ que son heterocigotos para la

mutación mas común F508 del es de 14.9 ±

8.4mmol/l, significativamente superior a la de los

lactantes sin un fenotipo FQ no portadores de esta

mutación: 10.6 ± 5.6, aunque ello no supone nin-

gún problema diagnóstico.

La Tabla 4 muestra los resultados globales del Q.P.I.T.

que hemos obtenido en 573 controles no FQ31.Se

puede observar que nuestra serie es eminentemente

pediátrica: 27% de los controles tenían menos de 2

años, 58% menos de 6 años, 71% menos de 10

años, y 82% menos de 14 años. Por otra parte aun-

que la concentración mas alta de Cl en sudor obser-

vada fue de 57 mmol/l, por debajo del límite

establecido de 60 mmol/l, tanto la determinación mas

alta de sodio (87 mmol/L) como de conductividad

(108 mmol/l), rebasaron ampliamente los límites ge-

neralmente aceptados como mas discriminativos (60

mmol/l y 80 mmol/l respectivamente).


En la Tabla 5 se observa que en los controles los va-

lores de conductividad tuvieron un importante, aunque

muy variable sesgo positivo respecto a los de la con-

centración real de cloro en el sudor, con una media de

25 mmol/l. El sesgo fue significativamente menor

respecto a los valores de sodio (media 15 mmol/l).

Por otra parte en tan solo 16 casos (6%) las concen-

traciones de cloro fueron iguales o superiores a las de

sodio. La concentración media de cloro en estos 16

casos fue de 12 mmol/l (rango 6 - 34), no planteando

pues ningun problema de diagnóstico diferencial.

En controles se observó un discreto incremento con la

edad en la concentración de Cl en sudor desde un va-

lor medio de 10 mmol/l en pacientes de menos de 2

años hasta 23 mmol/l en los 83 individuos testados

de mas de 14 años. En los 161 controles de edad me-

nor de 2 años en los que se pudo determinar la con-

centración de Cl, en solo 3 casos (2%) se observaron

concentraciones entre 30 y 40 mmol/l y en ninguno

superior a 40 mmol/l. En 163 controles de 2-14 años

5 (3%) tenían concentraciones entre 40 y 50 mmol/l

y solo 1 (0.6%) entre 50 y 60 mmol/l. Por otra parte

entre 83 controles adultos de edad > 14 años, en 7

(9%) se observaron valores de Cl entre 40 y 50

mmol/l y en 2 (4%) entre 50 y 55 mmol/l. Dado que

en ninguno de los intervalos de edad analizados po-

demos afirmar que los resultados correspondan a una

distribución normal, hay que ser cautos en sacar con-

clusiones tajantes, especialmente en el caso de los

adultos. Sin embargo, parece evidente que en lactan-

tes valores de mas de 40 mmol/l son muy inusuales y

podrían ser considerados como positivos como pro-

puso el Consenso de 1998 de la CFF, e incluso como


Tabla 4.- Resultados del test del sudor (Q.P.I.T.) en Controles *

n m ± s.d. (s.e.) rango

Edad (años) 569 8 ± 11 (0.4) 0.1 - 64

Conductividad (mmol/l) 573 40 ± 16 (1) 17 - 108

Cl (mmol/l) 447 15 ± 10 (0.5) 3 - 57

Na (mmol/l) 296 26 ± 16 (1) 4 - 87

n = número de individuos s.d./s.e. : desviación/error standard

Tabla 5.- Sesgo de los valores de Conductividad respectoa los de Cl y Na en Controles

n m ± s.d. rango

Conductividad - Cl (mmol/l) 446 25 ± 10 1 - 58

Conductividad - Na (mmol/l) 295 15 ± 7 -5 - 45

Cl - Na (mmol/l) 268 -10 ± 7 -30 - 7

proponen tanto el Consenso Europeo de 2006 como

el de la CFF de 2008, valores superiores a 30

mmol/l, son sospechosos. En ambos casos concorda-

mos en que estaría indicado un estudio genético en

presencia de clínica compatible. En niños de 2-14

años a la luz de nuestros resultados valores de 50-59

mmol/l en este grupo de edad son muy inusuales, y

también justificarían un estudio genético. En los casos

con concentraciones de Cl entre 40 y 50 mmol/l, en

este grupo de edad, en nuestra opinión se debería va-

lorar individualmente, y dependiendo de la edad, clí-

nica, y relación Cl/Na podría también estar indicado,

así como el estudio del PD nasal cuando fuera posi-

ble. Nuestra experiencia en adultos es todavía limita-

da. Concentraciones de Cl entre 40 y 50 mmol/l

parecen relativamente frecuentes, y entre 50 y 55

mmol/l no son raras No hemos observado ningún ca-

so todavía con concentraciones de Cl iguales o supe-

riores a 60 mmol/l, . Parece por tanto que un Cl > 60

mmol/l, es también consistente con FQ en este grupo

de edad. Concentraciones de 40-55 mmol/l podrían

estar dentro de los límites normales. Recordemos sin

embargo que los Consensos Europeos de 200611 y el

de la CFF de 200812 declaran que el límite superior de

la normalidad de Cl en sudor es de 29 mmol/l en lac-

tantes, en los que valores de 30-59 mmol/l son bor-

derline, y exigen un estudio genético y la repetición

evolutivamente del test del sudor. En niños y adultos

por igual consideran “borderline” valores de 30-59

mmol/l Consenso Europeo), o 40-59 mmol/l (Consen-

so de la CFF), y recomiendan también el estudio de un

panel de mutaciones FQ en tales casos.

La Tabla 6 resume los resultados que hemos obteni-

do con el Q.P.I.T. en controles separados por grupos

de edad.

Hasta el momento entre casi 200 pacientes con

FQ,(solamente unos pocos diagnosticados mediante

cribado neonatal), solo en un caso (genotipo

ΔF508/L206W), se documentó un Cl en sudor “bor-

derline” (34 mmol/l). Se trataba de un lactante que

debutó con 2 episodios de alcalosis hipoclorémica

durante el verano, y al que inicialmente (hasta que


Tabla 6.- Resultados del test del sudor (Q.P.I.T.)en controles según edad (mmol/l)

Edad (años) n m ± s.d. ango

< 2 Conductividad 205 32 ± 10 17 - 72

Cl 161 10 ± 6 3 - 36

Na 82 14 ± 7 4 - 41

2 -14 Conductividad 309 40 ± 15 17 - 102

Cl 242 14 ± 9 3 - 57

Na 168 24 ± 13 4 - 87

> 14 Conductividad 103 53 ± 17 23 - 108

Cl 83 23 ± 13 4 - 54

Na 62 42 ± 16 7 - 83

se identificó la segunda mutación) catalogamos de

portador, perdiéndolo posteriormente al seguimien-

to. La conductividad era de 52 mmol/l. Tan solo en

otro caso se observó una conductividad menor de 80

mmol/l. Se trataba de una mujer de 30 años, ya fa-

llecida, con enfermedad pulmonar severa muy su-

gestiva de FQ, que desarrolló amiloidosis con

insuficiencia renal que requería hemodiálisis y en la

que nos se pudo obtener una muestra suficiente pa-

ra determinar la concentración de Cl. Su conductivi-

dad media fue de 65 mmol/l, y su estudio genético

(estudio incompleto por falta de muestra) solo reve-

ló una mutación FQ (G542X). En 71% de los casos

de FQ, la concentración de Cl igualó o sobrepasó a la

de Na.

Genotipo y su correlacióncon el fenotipo

Hasta la fecha han sido detectadas mas de 1500

mutaciones en el gen CFTR. La primera en ser iden-

tificada, fue F508del , en el exón 10, y causa la pér-

dida de una fenilalanina en el primer pliegue ligador

de nucleótidos del CFTR (NBF), lo que resulta en un

defecto en el procesado de la proteina , que es rete-

nida en el retículo endoplásmico o el Golgi, sin que

alcance en su forma madura, glicosilada su localiza-

ción normal en la membrana celular . Es con mucho

la mas prevalente en todas las poblaciones (media

mundial 68%), y representa algo mas del 60% de

las mutaciones de los pacientes vistos en nuestro

Hospital . La mayoría de las otras mutaciones son

raras . Existen acusadas diferencias en su distribu-

ción entre los distintos grupos étnicos32. Según los

distintos Consensos9,11,12, el hallazgo de dos muta-

ciones “causantes de enfermedad”, permite realizar

el diagnóstico, incluso en presencia de un test del

sudor normal. Los criterios para que una mutación

sea considerada causante de enfermedad, y no un

polimorfismo, son enumerados9, e información so-

bre tales mutaciones, la suministra a través de Inter-

net el Consorcio Internacional para el Análisis Gené-

tico de la FQ (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/).

Debe existir evidencia suficiente, de que tal muta-

ción, real o presumiblemente, determina la ausen-

cia del CFTR maduro, en la membrana apical de la

célula epitelial, o un compromiso grave de su fun-

ción conductora, o bien caso de consistir en un

cambio simple en la secuencia de aminoácidos, se

debe constatar su ausencia en al menos 100 cro-

mosomas sanos (identificados en portadores obliga-

dos de FQ) Existen varios kits comerciales que

permiten detectar la presencia de un panel de muta-

ciones, que a su vez representan diferentes fraccio-

nes de los cromosomas FQ en las distintas

poblaciones. Uno de los mas difundidos , y que utili-

zamos en nuestro Hospital es el PCR-OLA o test de

Perkin-Elmer, que permite detectar utilizando la téc-

nica de PCR 33 mutaciones de forma sencilla y rela-

tivamente asequible. En nuestra población sobre

unos 200 pacientes con FQ de los que disponemos

resultados de estudio genético, este kit permitiría la

identificación de mas del 85% de los alelos FQ de

los pacientes nacidos en el País Vasco (datos no pu-

blicados), si bien su rendimiento en las diferentes

Comunidades Autónomas es variable, dada la dis-

tinta distribución geográfica de la frecuencia de las

distintas mutaciones FQ en la geografía española33.

Por ejemplo la prevalencia de F508del en pacientes

nacidos en el País Vasco es 66% sobre 190 alelos

(datos no publicados) frente a 51% en el conjunto de

España. Por el contrario nuestra prevalencia de

G542X es de 2.7%, análoga a la media mundial,

frente a 7.7% en el conjunto de España, donde es la

segunda mutación mas común, que en nuestro caso

es I507del que representa el 5% del total. En pa-

cientes con diagnóstico clínico seguro de FQ, si me-

diante el análisis de las 33 mutaciones no se

identificaran las 2 responsables, la estrategia de su

investigación genética prosigue mediante el estudio

de la segregación familiar de diversos marcadores


intragénicos, el rastreo del gen mediante las técni-

cas denominadas DGGE (denaturing gradient gel

electrophoresis) y SSCA (Single stand conformation

analysis), y finalmente la secuenciación de los pa-

trones anómalos. Mediante el uso de estas técnicas

llevadas a cabo en nuestro caso en el I.R.O. de Bar-

celona (Dra T Casals) , se han identificado el 99% de

los alelos FQ de nuestra población en los pacientes

en los que el estudio se ha completado (datos no pu-

blicados). Han sido publicadas guías para los labo-

ratorios que realizan estudios genéticos de FQ34,

tanto respecto a las estrategias generales, como so-

bre los procedimientos técnicos, la emisión de infor-

mes, la nomenclatura de las mutaciones y los

procedimientos de control de calidad y seguridad

para evitar errores.

A lo largo de los años, se ha acumulado abundante in-

formación sobre la correlación genotipo-fenotipo , y la

repercusión funcional a nivel mRNA, proteina, y de

transporte iónico de algunas de las mutaciones mas

frecuentes35. El intento de identificación de ambas

mutaciones es aconsejable, incluso en pacientes con

diagnóstico claro mediante la clínica, y test del sudor

para : ratificar el diagnóstico, disponer de esta infor-

mación para el análisis genético de los miembros de

las familias que estén interesados, el diagnóstico pre-

natal, la predicción de algunos rasgos fenotípicos, so-

bre todo el estatus pancreático, y la clasificación de

los pacientes con vistas a estudios de investigación

(9).Sin embargo se ha es importante recalcar que pa-

ra muchas de las mutaciones descritas, especialmen-

te de la clase “missense”, no existe información

suficiente sobre su repercusión funcional, de forma

que en presencia de mutaciones raras de este tipo se

requiere cautela antes de concluir que constituyen la

base molecular de unas determinadas manifestacio-

nes clínicas, si el test del sudor y/o – eventualmente-

el PD nasal no son característicos de FQ35.

El genotipo CFTR tiene una fuerte correlación con la

presencia (PI) o ausencia (PS) de insuficiencia pan-

creática clínica. Las mutaciones asociadas a PI

(ejemplo F508del o G542X), son denominadas “se-

veras”, y las asociadas a PS “leves” (ejemplo L206W

o P205S), respecto a este rasgo fenotípico. La hi-

pótesis original de que el rasgo PI, era recesivo, ne-

cesitándose dos mutaciones severas para que se

manifestara , y que las mutaciones se podían clasi-

ficar por su asociación consistente con PI o PS, ha

sido en general confirmada, aunque existen muta-

ciones con variable penetrancia respecto a la afec-

tación pancreática como R334W, G85E. o 3272-26

A > G .La insuficiencia pancreática, por regla gene-

ral, está presente desde el nacimiento, o se desa-

rrolla a lo largo de los primeros meses de vida . Los

pacientes con PI presentan algunos rasgos de “fe-

notipo severo”, ausentes en los pacientes con PS ,

como diagnóstico generalmente antes de los 2 años

(frecuentemente por encima de los 10 años en los

PS), posibilidad de íleo meconial (ausente en los PS),

y de enfermedad hepática (rara, aunque posible en

los PS), peor estado nutricional, concentraciones de

Cl en sudor relativamente mas altas, y enfermedad

pulmonar de severidad variable, pero por término

medio mas severa que en los pacientes con PS .Las

mutaciones asociadas con PI determinan la ausen-

cia o severa reducción (menos del 1%) en la activi-

dad normal del CFTR . La gran mayoría de los

pacientes con FQ, portan 2 mutaciones severas, y

manifiestan el fenotipo severo. Cuando se identifican

2 mutaciones de este tipo, en un paciente cataloga-

do previamente de PS, se debe reevaluar su estatus

pancreático, y aunque siga siendo de suficiencia

deberá ser monitorizado estrechamente, pues con

toda probabilidad con el tiempo desarrollará PI.

Por contra, la correlación del genotipo con otros ras-

gos, particularmente con la severidad de la enfer-

medad pulmonar, es mala, observándose muy

distintos grados de afectación entre pacientes con

genotipo idéntico .Los pacientes homozigotos

F5008del, presentan PI, y enfermedad pulmonar ge-


neralmente severa, pero muy variable . Algunas mu-

taciones, sin embargo, se han podido correlacionar

con una enfermedad pulmonar mas leve y pertene-

cen a las clases IV y V de la clasificación de Welsh36,

es decir aquellas cuyo mecanismo de disfunción

molecular es generado por la presencia de un CFTR

mutado correctamente emplazado en la membrana

apical y capaz de ser fosforilado por el cAMP, pero

cuyas propiedades conductoras son defectuosas

(clase IV), o determinan una cantidad reducida de

CFTR no mutado por generar lugares anómalos de

splice (clase V).

En los últimos años se han identificado grandes re-

ordenaciones genómicas, inserciones o delecciones

que se extienden a lo largo de uno o varios exones,

que no son detectables en los estudios convencio-

nales, y pueden representar un 2% de las mutacio-

nes FQ.37

Hoy, es claro que el “fenotipo FQ” no solo es deter-

minado por las mutaciones en el gen CFTR sino por

otros genes moduladores distintos al CFTR, además

de factores ambientales y relacionados con el trata-

miento38. Es posible que en un pequeño número de

casos la presencia de mutaciones en otros genes

com o el del canal de sodio de las células epitelia-

les, puedea determinar un fenotipo similar al de la

FQ en ausencia de mutaciones en el gen CFTR39.

Diagnóstico de la fibrosisquística en la edad adulta

Pese a que la edad mediana al diagnóstico de la FQ

está en torno a los 6 meses en los principales Re-

gistros Internacionales de FQ como el de la CFF de

los EEUU, o el del Cystic Fibrosis Research Trust del

Reino Unido, y a la acelerada extensión de los pro-

gramas de cribado neonatal de la FQ, todavía una

significativa minoría de los pacientes controlados en

las Unidades de FQ han sido diagnosticados mas

allá de la edad pediátrica. En nuestra Unidad se han

diagnosticado 15 pacientes de mas de 18 años

desde 1991, y en algunas Unidades han represen-

tado casi el 20% de los pacientes diagnosticados en

este período40.La mayoría de los pacientes, al diag-

nóstico tienen una historia de muchos años de evo-

lución de síntomas de las vías respiratorias

inferiores, como tos productiva crónica, o hemoptisis

recurrentes, y tienen un defecto ventilatorio obstruc-

tivo espirométrico moderado a severo. Muchos han

sido diagnosticados de bronquiectasias adquiridas

de etiología incierta, o bien de EPOC , asma , o as-

pergillosis broncopulmonar alérgica. La afectación

preferente de las bronquiectasias en la FQ por los ló-

bulos superiores especialmente el derecho, hace

que no es raro que los pacientes hayan sido diag-

nosticados previamente de bronquiectasias tuber-

culosas.

La gran mayoría de los pacientes tienen suficiencia

pancreática, en contraste con los diagnosticados en

la infancia. Tan solo uno de nuestros pacientes tenía

insuficiencia pancreática. Algunos tienen una afec-

tación funcional pulmonar leve y son diagnosticados

por presentar poliposis nasal recurrente, sinusitis

crónica, infertilidad asociada a azoospermia por au-

sencia bilateral de conductos deferentes, alcalosis

hipoclorémica e hipocaliemia, o historia familiar de

FQ. Ocasionalmente otros síntomas como el síndro-

me de obstrucción intestinal distal, la pancreatitis

recurrente, la amiloidosis o la enfermedad hepatobi-

liar, pueden propiciar el diagnóstico. El hallazgo de

una insuficiencia pancreática subclínica, con valores

bajos de quimiotripsina y elastasa pancreática fecal

puede en ocasiones ser útil. El test del sudor es tam-

bién a herramienta fundamental al diagnóstico a es-

ta edad. Aunque se necesitan mas estudios para

establecer el rango de la normalidad de la concen-

tración de Cl en sudor en este grupo de edad, 60 o

mas mmol/l es consistente con el diagnóstico. El ha-

llazgo de concentraciones “borderline” de cloro en


sudor es mas frecuente en los pacientes diagnosti-

cados en la vida adulta40-42, que en los diagnostica-

dos en la infancia. Los paneles comerciales de

mutaciones que se usan habitualmente en los estu-

dios genéticos de FQ, lo mas frecuente es que no re-

velen las dos mutaciones causantes de

enfermedad41,42, siendo muchas veces necesarios

estudios ampliado del gen CFTR, que no siempre re-

velan ambas mutaciones. En Centros con amplia ex-

periencia en algunos casos el diagnóstico puede ser

confirmado mediante las mediciones del PD nasal,

en casos con test del sudor borderline, y estudio ge-

nético no concluyente, pero incluso en esos pocos

Centros, se necesita mas información, sobre el fe-

notipo de los pacientes en que se basan en esta téc-

nica para establecer el diagnóstico.

En comparación con los pacientes diagnosticados en

la edad pediátrica los principales rasgos de los que

lo son en la edad adulta son : suficiencia pancreáti-

ca, mejor nutrición, menor frecuencia de diabetes y

enfermedad hepática, y mejor supervivencia.



1. Tellería Orriols JJ, Alonso Ramos MJ, Garrote Adrados JA, Fernández Carvajal I, Blanco Quirós A. Cribado ne-

onatal de lfibrosis quística. An Esp Pediatr 2002; 57 : 60-5.

2. Gartner S, Cobos N, Casals T, Marín J, Puliol M, Séculi JL et al. Despistaje neonatal para la Fibrosis Quística

¿Se han cumplido las expectativas?. IX Congreso Nacional de Fibrosis Quística.Playa de las Américas, Teneri-

fe 15-17 Noviembre 2007.Ponencias y Comunicaciones 7-8 .Canarias Pediátrica, La Laguna Tenerife 2007.Li-

tomaype SL

3. Wood RE, Boat TF, Doershuk CF. Cystic fibrosis. Am Rev Respir Dis 1976; 113 : 833 - 78.

4. Dodge JA, Lewis PA, Stanton M, Wilsher J. Cystic fibrosis mortality and survival in the UK 1947-2003. Eur Res-

pir J 2007; 29 : 522-6.

5. Gibson LE, Cooke RE. A test for concentration of electrolytes in sweat in cystic fibrosis of the pancreas utilizing

pilocarpine iontophoresis.Pediatrics 1958;23: 545 - 9.

6. Rommens JM, Iannuzzi MC, Kerem B, Drumm ML, Melmer G, Dean M, et al. Identification of the cystic fibro-

sis gene : chromosome walking and jumping. Science 1989; 245 : 1059 - 65.

7. Knowles MR, Garzy J, Boucher R. Relative ion permeability of normal and cystic fibrosis nasal epithelium. J Clin

Invest 1983; 71 : 1410-8.

8. De Gracia J, Alvarez A, Mata F, Guarner L, Vendrell M, Gartner S, Cobos N. Fibrosis Quística en adultos. Estu-

dio de 111 casos. Med Clin 2002; 119: 605-9.

9. Rosenstein BJ, Cutting GR, for the Cystic Fibrosis Consensus Panel. The diagnosis of cystic fibrosis : a con-

sensus statement. J Pediatr 1998; 132 : 589 - 95.

10. World Health Organization. Classification of cystic fibrosis and related disorders. Report of a Joint Working

Group of WHO/ICF(M)A/ECFS/ECFTN, 2001 (reprinted in J Cyst Fibros 2002;1:5–8.

11. De Boeck K, Wilschanski M, Castellani C, Taylor C, Cuppens H, Dodge J et al. Cystic fibrosis : terminology and

diagnostic algorithms.Thorax 2006; 61 : 627-35.

12. Farrell PM, Rosenstein BJ, White TB, Accurso FJ, Castellani C, Cutting GR et al. Guidelines for diagnosis of cys-

tic fibrosis in newborns through older adults : Cystic Fibrosis Foundation Consensus Report. J Pediatr 2008;

153 : S4 –14.

13. Bush A, Wallis C. Time to think again : Cystic fibrosis is not an “all or none” disease. Pediatr Pulmonol 2000;

30 : 139 - 44.

Bibliografía

14. Wilcken B. Neonatal screening for cystic fibrosis : present and future, Acta Paediatr 1999 ; 432 (Suppl) : 33-

5.

15. Sims EJ, Mugford M, Clark A,Aitken D, McCormick J ,Mehta G,Mehta A.. Economic implications of newborn

screening for cystic fibrosis : a cost of illness retrospective cohort. Lancet 2007; 369: 1187-95.

16. Abman SH, Reardon MC, Accurso FJ, Hammond KB.Hypoalbuminemia at diagnosis as markler for severe res-

piratory course in infants with cystic fibrosis identified by newborn screening.J Pediatr 1985; 107:933-5.

17. Wilcken B, Chalmers G.Reduced morbidity in infants with cystic fibrosis detected by neonatal screening.Lancet

1985; 2 : 1319-21.

18. Chatfield S, Owen G, Ryley HC,Williams M,Alfaham M,Goodchild MC,Séller P. Neonatal screening for cystic fi-

brosis in Wales and the West Midlands : clinical assessment after five years of screening.Arch Dis Child 1991;

66: 29-33.

19. Farrell PM,Kosorok MR, Rock MJ, Laxova A, Zeng L, Lai H-C et al. Early diagnosis in cystic fibrosis through ne-

onatal screening prevents severe malnutritrion and improves long-term growth.Pediatrics 2001; 107: 1-14.

20. Koscik RL, Lai HC, Laxova A,Zaremba KM, Kosorok MR, Douglas JA et al. Preventing early prolonged vitamin E

deficiency : an opportunity for better cognitive outcomes via early diagnosis through neonatal screening J Pe-

diatr 2005; 147 (Suppl 3) : S51-S56.

21. Mc Kay KO,Waters DL, Gaskin KJ.The influence of newborn screening for cystic fibrosis on pulmonary outco-

mes in New South Wales. J Pediatr 2005;147 (Suppl 3) : S47-S50.

22. Grosse SD, Khoury MJ, Hannon WH, Boyle CA, Farell PM.Early diagnosis of cystic fibrosis.Pediatrics 2001;

107:1492.

23. Southern KW, Munck A, Pollitt R on behalf of the ECFS CF Neonatal Screening Group.A survey of newborn scre-

ening for cystic fibrosis in Europe.J Cyst Fibros 2007;6: 57-65.

24. Munck A, Dhondt J-L, Sahler C, Roussey M. Implementation of the French Nationwide Cystic Fibrosis Newborn

Screening Program.J Pediatr 2008; 153 : 228-33.

25. Comeau AM, Accurso FJ, White TB,Campbell PW, Hoffmann G, Parad RB et al. Guidelines for Implementation

of Cystic Fibrosis Newborn Screening Programs : Cystic Fibrosis Foundation Workshop Report.Pediatrics

2007;119: 495-512.

26. Giusti R, Badgwell A, Iglesias AD, and the New York State Cystic Fibrosis Newborn Screening Consortium. New

York State Cystic Fibrosis Newborn Screening Consortium : The first 2.5 years of experience with Cystic Fibrosis

Newborn Screening in an ethnically diverse population.Pediatrics 2007; 160: 460-7.

27. Rock MJ, Mischler EH, Farrell PM,Wei LJ, Bruns WT,Hassemer DJ, Laessig RH.Newborn screening for cystic

fibrosis is complicated by age-relates decline in immunoreactive trypsinogen levels.Pediatrics 1990;85:1001-

7.

28. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Sweat testing : sample collection and quantitative analy-

sis ; approved guideline. NCCLS document C34-A (ISBN 1-56238-260-8). 1994.


29. Davis PB, Del Río S, Muntz JA, Dieckman L. Sweat chloride concentrations in adults with pulmonary diseases.

Am Rev Respir Dis 1983; 128 : 34 - 7.

30. LeGryss VA, Yankaskas JR, Quittell LM, Marshall BC,Mogayzel Jr PJ. Diagnostic sweat testing ; The Cystic Fi-

brosis Foundation Guidelines.J Pediatr 2007;15 : 85-9

31. Vazquez C. Fibrosis Quística : métodos diagnósticos. En Cobos N, Perez-Yarza E. Tratado de Neumología In-

fantil ,pp 673-82. Madrid 2003, Ergon.

32. The Cystic Fibrosis Genetic Analysis Consortium. Population variations of common cystic fibrosis mutations.

Human Mutations 1994 ; 4 : 167 - 77.

33. Alonso MJ, Heine-Suñer D, Calvo M, Rosell J, Jiménez J, Ramos MD et al. Spectrum of mutations in the CFTR

gene in cystic fibrosis patients of Spanish ancestryAnn Hum Genet 2006 ; 71 : 194-201

34. Dequeker E, Cuppens H, Dodge J, Estivill X, Goossens M, Pignatti PF et al. Recommendations for quality im-

provement in genetic testing for cystic fibrosis.European concerted actino on cystic fibrosis.Eur J Hum Genet

2000; 8 : S1-S24.

35. Knowles MR, Durie PR .What is cystic fibrosis?(Editorial).N Engl J Med 2002;347: 439-42.

36. Welsh MJ, Smith AE. Molecular mechanisms of CFTR chloride channel dysfunction in cystic fibrosis. Cell 1993;

73 : 1251 - 4.

37. Ferec C, Casals T, Chuzhanova M, Macek M, Bienvenu T, Holubova A et al. Gross genomic rearrangements in-

volving deletions in the CFTR gene : characterization of six new events from a large cohort of hitherto uniden-

tified cystic fibrosis chromosomes and meta-analysis of the underllying mechanisms. Eur J Hum Genet

2006;14: 567-76

38. Drumm Ml, Konstan MW, Schluchter MD, Handler A, Pace R, Zhou F et al. Gene Modifier Study Group.Genetic

modifiers of lung disease in cystic fibrosis.N Engl J Med 2005; 353: 1444-53

39. Sheridan MB, Fong P, Gorman J, Conrad C, Flume P, Diaz R, Harris C et al. Mutations in the beta-subunit of the

epithelial Na+ channel in patients with a cystic fibrosis-like syndrome. Hum Mol Genet 2005; 14: 3493-8.

40. Gilljam M, Ellis L, Corey M, Zielensky J, Durie P, Tullis DE.Clinical manifestations of cystic fibrosis among pa-

tients with diagnosis in adulthood.Chest 2004; 126: 1215-1224.

41. Hubert D, Bienvenu T, Desmazes-Dufeu N, fajac I, Lacronique J, Matran R et al. Genotype-phenotype rela-

tionships in a cohort of afult cystic fibrosis patients. Eur Respir J 1996; 9 :2207-14.

42. Hubert D, Fajac I, Bienvenue T, Desmazes-Dufeu N, Ellaffi M, Dall’Ava-Santucci J.Dusser D. Diagnosis of cys-

tic fibrosis in aduklts with diffuse bronchiectasis. J Cyst Fibros 2004; 3 : 15-22.


6 Complicaciones más frecuentes

ELISABETH MARTÍNEZ CERÓN, MARÍA CONCEPCIÓN PRADOS SÁNCHEZ, LUIS GÓMEZ CARRERA.


Introducción

Ya se ha dicho que la Fibrosis Quística (FQ) es la en-

fermedad hereditaria grave más frecuente en la raza

blanca. Aunque numerosos órganos y sistemas se ven

alterados en esta enfermedad, la afectación pulmo-

nar es la que causa mayor morbimortalidad. La mejo-

ría en la expectativa de vida, gracias a los avances en

el tratamiento nutricional y antibiótico, ha contribuido

al incremento de su supervivencia1 y a la existencia de

ciertas complicaciones (Tabla 1).

Complicaciones infecciosasrespiratorias

ASPECTOS ANATÓMICOS

En la enfermedad que nos ocupa, las secreciones se

caracterizan por ser muy espesas, por lo que el acla-

ramiento mucociliar se ve afectado y alterado, contri-

buyendo a las infecciones bacterianas. Éstas,

mantenidas en el tiempo, favorecen la respuesta in-

flamatoria que lleva a la obstrucción de la vía aérea y

acaba produciendo bronquiectasias. Existen dos hi-

pótesis que intentan explicar porqué esta alteración

de las secreciones respiratorias llevan a una infec-

ción endobronquial persistente2. 1) La hipótesis de

bajo volumen postula que en la FQ, los canales de

sodio están alterados, por lo que se produce un au-

mento en la absorción de fluido, disminuyendo el lí-

quido de la superficie respiratoria y, afectando al

aclaramiento mucociliar. 2) La teoría del aumento de

la sal indica que en la FQ, la absorción de sal está

disminuida existiendo un exceso de sal en el líquido

de la superficie respiratoria, que inactiva péptidos en-

dógenos antibacterianos3.

En el momento del nacimiento los pulmones son his-

tológicamente normales. Lo primero que se afecta es

la vía aérea y las glándulas mucosas, respetándose

el intersticio hasta estadios tardíos. Se asocia a gran

reacción inflamatoria neutrofílica localizada, funda-

mentalmente, en los espacios peribronquial y endo-

bronquial4, con cambios histológicos y anatómicos,

que dan lugar a bronquiectasias. En estadios más


Tabla 1.- Complicaciones de la fibrosis quística

Pulmonares

Digestivas

Otras

Infecciosas

No infecciosas

Esofágicas

Intestinales

Pancreáticas

Hepatobiliar

Diabetes

Deshidratación

Osteoporosis

Artropatía

Amiloidosis

Vasculitis

Trastornos gine-urológicos

Alteraciones psicosociales

Neumotórax,atelectasias, hemop-

tisis, ABPA

Reflujo gastroesofágico, ulcus

péptico, varices, neoplasia

Ileo meconial, SOID*, estreñimien-

to, invaginación, prolapso rectal,

apendicitis, colopatía fibrosante

Insuficiencia pancreática exocrina,

pancreatitis agua, quistes

Colelitiasis, esteatosis hepática,

colangitis esclerosante, cirrosis bi-

lar multifocal, hipertensión portal,

vesícula escleroatrófica (30%), fi-

brosis biliar focal (11-70%)

Artritis, osteoartropatía hipertrófica

Infertilidad, abortos

*SOID: síndrome de obstrucción del intestino delgado

tardíos, se forman atelectasias, neumonía, hipertrofia

de la circulación bronquial y quistes bronquiales.

CLÍNICA

Como hemos dicho, la expectativa de vida de los en-

fermos con FQ ha mejorado. Si en las primeras co-

municaciones la supervivencia no pasaba del año,

actualmente se estima que la esperanza de vida so-

brepasa los 40 años y que más del 40% de los pa-

cientes, son adultos1.

El inicio de los síntomas respiratorios es muy variable

y pueden aparecer hasta en la edad adulta. Podemos

decir que la afectación pulmonar resulta casi univer-

sal en la adolescencia y en los adultos. Sin embargo,

la progresión de la enfermedad es diferente de unos

pacientes a otros.

Uno de los síntomas iniciales es la tos crónica, que

puede incrementarse con las infecciones. Se acom-

paña de expectoración, que puede aparecer cuando

el niño es mayor. Inicialmente la expectoración suele

ser blanquecina, volviéndose más purulenta con el

tiempo de evolución. Se asocia, además, a una dis-

minución en la capacidad de esfuerzo con disnea,

que puede llegar a ser invalidante y responde mal al

tratamiento con broncodilatadores. En las reagudiza-

ciones, el enfermo refiere aumento de la tos y de la

expectoración, con cambios en la coloración de la

misma, siendo más verdosa, y en la viscosidad. En

ocasiones, es hemoptoica. En estos casos, también

refieren astenia y anorexia, con fiebre y leucocitosis5.

Se ha descrito asociado a esta enfermedad, afecta-

ción de la vía aérea superior. Desde sinusitis y pansi-

nusitis, sobre todo maxilar y etmoidal (90%) hasta

mucoceles que requieren drenaje quirúrgico, pasan-

do por poliposis nasal (20-30%), sobre todo en la

adolescencia. En muchas ocasiones, están asinto-

máticos5,6.

La exploración física de los pacientes dependerá de

la gravedad de la enfermedad. En la auscultación, lo

más frecuente es encontrar crepitantes inspiratorios

y espiratorios y, en ocasiones, sibilancias, sobre todo

con una hiperreactividad bronquial asociada. Al ir

avanzando la enfermedad se van desarrollando acro-

paquias, cuya etiología no es bien conocida. La obs-

trucción de la vía aérea conduce a una

hiperinsuflación pulmonar que llega a producir una

deformidad de la caja torácica con aumento del diá-

metro anteroposterior y abombamiento del esternón

(Pectux carinatum). En etapas finales, puede existir

cianosis por insuficiencia respiratoria con signos de

hipertensión pulmonar y cor pulmonale5,6.

MICROBIOLOGÍA

Aunque se ha señalado antes, vamos a recordar de

forma rápida los gérmenes que pueden afectar a las

vías respiratorias de estos pacientes. Parece que las

infecciones bacterianas se adquieren siguiendo un

patrón dependiente de la edad7. En los niños, las co-

lonizaciones bacterianas más frecuentes son el

Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae y

Steptococcus pneumoniae. Más tarde aparece la

Pseudomonas aeruginosa, que suele coexistir con el

S. aureus. Más del 80% de los adultos están infecta-

dos por P. aeruginosa 7. Una vez que se ha adquirido

ésta, su erradicación es casi imposible. La Burkhol-

deria cepacia nos la encontramos hasta en un 7% de

los pacientes adultos. El “problema” que se asocia a

este germen es su posible evolución, que va desde

los que no sufren deterioro alguno, hasta los que tie-

nen un empeoramiento progresivo con múltiples rea-

gudizaciones, pasando por los que presentan un

deterioro rápido de curso fulminante (Síndrome de la

Cepacia). Por ello, se recomiendan medidas adecua-

das de aislamiento para evitar contactos 8.

En adultos, cada vez se están encontrando más ais-

lamientos de micobacterias no tuberculosas (20% de

los casos), con un significado clínico incierto. Podría

existir una relación con el tratamiento crónico con

azitromicina6. En la Comunidad de Madrid, se ha lle-


vado a cabo un estudio de dos años de evolución, en

el que se hacia un seguimiento sobre la infección con

estas micobacterias9. Se observó que esta infección

es más frecuente en los enfermos con FQ, por lo que

hay que llevar a cabo un seguimiento si tenemos un

primer cultivo positivo.

No es raro encontrar, que hasta en el 50% de los

adultos con FQ puedan estar colonizados por Candi-

da albicans y Aspergillus fumigatus7. Aunque el pa-

pel de estos hongos en la progresión de la

enfermedad no está claro, el Aspergillus fumigatus,

en un 5-10% de los casos, puede ocasionar aspergi-

losis broncopulmonar alérgica.

Se debe repetir el cultivo de esputo cada tres meses o

antes si es necesario, para conocer infección-coloni-

zación pulmonar y tratamientos cuando es necesario.

PRUEBAS DE FUNCIÓN RESPIRATORIA

La mejor forma de conocer la progresión de la enfer-

medad, en los enfermos con FQ mayores de cinco

años, son las pruebas de función respiratoria (espiro-

metría y pletismografía), que permiten detectar de for-

ma precoz el grado de obstrucción bronquial (FEF25-75

y FEV1) y la presencia de atrapamiento aéreos

(RV/TLC)10. Además, constituye un indicador de cam-

bios importantes en relación con etapas de exacerba-

ción infecciosa y respuesta al tratamiento 10-12.

Los cambios en el FEV1 se manifiestan cuando la

obstrucción está más avanzada. Sin embargo, una

vez que se afecta, se convierte en el primer marcador

de progresión y de respuesta favorable al tratamien-

to. El declinar del FEV1 puede asociarse a múltiples

variables, como son el sexo femenino, la presencia

de crepitantes y sibilancias en la auscultación pul-

monar, pérdida de peso según la edad, infección por

P.aeruginosa, presencia de sinusitis, reagudizaciones

que requieren tratamiento antibiótico IV, aumento de

las enzimas hepáticas e insuficiencia pancreática13,14.

Se han desarrollados técnicas con gas inerte, mucho

más precisas a la hora de detectar patología de la pe-

queña vía aérea, lo que supone una medida de gran

valor clínico15.

En las formas más avanzadas de la enfermedad, se

asocia hipoxemia y alteraciones en el factor de trans-

ferencia del monóxido de carbono, causada por alte-

raciones del intercambio gaseoso, producido por un

desequilibrio en la relación ventilación-perfusión, jun-

to con aumento del espacio muerto fisiológico y del

efecto shunt 16.

La capacidad para el ejercicio ha demostrado ser un

factor independiente de mortalidad en este grupo de

pacientes. En los diferentes estudios llevados a cabo

se ha visto una limitación al ejercicio al tiempo que

progresa la enfermedad 16. Se ha comprobado en la

edad pediátrica que, si bien el óxido nítrico exhalado

está incrementado, este parámetro no nos sirve para

predecir una exacerbación ni para monitorizar la en-

fermedad pulmonar leve14,18.

RADIOLOGÍA

Los hallazgos radiológicos van a ir dependiendo de la

gravedad de la enfermedad. El cambio más precoz es

la hiperinsuflación pulmonar, que es el sinónimo de

obstrucción de las vías aéreas y atrapamiento aéreo.

Con la edad o el empeoramiento pulmonar, se observa

engrosamientos peribronquiales e impactos mucosos.

La presencia de bronquiectasias, normalmente quísti-

cas y en lóbulos superiores, se vislumbran desde pocos

años de vida si la enfermedad está avanzando. Más

adelante, se observan bullas subpleurales, e incluso,

signos radiológicos de hipertensión pulmonar.

Se recomienda hacer radiografía de tórax una vez al

año, en reagudizaciones graves o si sospechamos al-

guna complicación, y ante cualquier deterioro de la

función pulmonar que no responda al tratamiento, ya

que se ha visto que existe relación entre sus hallaz-

gos y el estado de la enfermedad. Su evaluación se

realiza en esta enfermedad con los sistemas de

Bradsfield o de Crispin-Norman19.


La tomografía axial computarizada (TAC), especial-

mente la de alta resolución, permite visualizar las

anomalías morfológicas en la FQ con más deteni-

miento, creándose para ello diversos sistemas de

puntación 20,21, siendo el más usado el de Bahlla et

al.21. Las correlaciones entre el TAC y las variables

espirométricas son muy contradictorias. Algunos no

las encuentran, mientras que otros observan relación

entre ciertos parámetros y las imágenes de la radio-

grafía de tórax y con el TAC, sobre todo, durante las

reagudizaciones 20,22,23. Esta prueba se recomienda

previa al trasplante pulmonar y ante determinadas

complicaciones, en las que se requiere ver con deta-

lle ciertas alteraciones radiológicas.

La resonancia magnética nuclear no nos aporta mu-

cho, salvo en la existencia o no de adenopatías hilia-

res y los vasos pulmonares. La gammagrafía

pulmonar de ventilación es muy sensible para detec-

tar áreas de hipoventilación, pero muy poco eficaz

para el seguimiento de estos enfermos. Se usa para

la evaluación pretrasplante.

Complicaciones respiratoriasno infecciosas

Las complicaciones respiratorias aumentan la morbi-

mortalidad en pacientes con fibrosis quística (FQ),

por ello la detección precoz y el tratamiento de las

mismas es de gran importancia. Gracias al enfoque

multidisciplinario y a los nuevos tratamientos de la

enfermedad y sus complicaciones, se ha conseguido

una notable mejoría en la supervivencia de estos pa-

cientes. Vamos a explicar las más frecuentes.

NEUMOTÓRAX

Es una complicación común en la FQ e influye nega-

tivamente en el pronóstico del paciente. Aumenta la

mortalidad de los pacientes en los siguientes dos

años de haberse presentado y empeora la función

pulmonar respecto al año previo del neumotórax 24.

En conjunto, el 5-8% de todos los pacientes tendrán

neumotórax en algún momento de su vida, elevándo-

se este porcentaje al 16-20%, en los mayores de 18

años y no hay diferencia entre los sexos24.

Los factores de riesgo para que un paciente fibró-

tico quístico presente neumotórax son: la edad y

gravedad de la obstrucción pulmonar (sobre todo,

con FEV1<40%), infecciones por determinados

gérmenes (P. aeruginosa, B.cepacia y Aspergi-

llus), la existencia previa de aspergilosis bronco-

pulmonar alérgica (ABPA), la insuficiencia

pancreática o hemoptisis masivas anteriores. Sin

embargo, la detección de S. aureus en esputo po-

dría ser un factor protector frente al neumotórax

en estos pacientes 24.

La clínica que presentan es muy similar a la de otros

enfermos que cursan con esta complicación.

En cuanto al tratamiento, hay que tener en cuenta

que se trata de un neumotórax espontáneo secunda-

rio y con gran tendencia a la recidiva, lo que implica

que se deba adoptar una actitud intervencionista en

casi todas las ocasiones. Sólo en los pacientes con

neumotórax asintomático y menor del 20% del volu-

men del hemitórax afectado, se mantendrá una acti-

tud conservadora manteniendo al paciente en reposo

con oxigenoterapia y en observación 24 horas25.

Si el neumotórax es sintomático o mayor del 20 %

del hemitórax afectado, se colocará un tubo de dre-

naje torácico. Si el neumotórax persiste o recurre, se

debe pensar en el tratamiento definitivo con pleuro-

desis. Según recomendaciones de los consensos, la

mejor opción sería la pleurodesis quirúrgica, reali-

zando una bullectomía25. La pleurodesis química se

emplea menos en la actualidad por la creación de

adherencias que dificultarían, posteriormente, el

trasplante pulmonar si llegase a ser necesario. Algu-

nos autores, dada la alta proporción de recurrencias

de neumotórax en FQ (> 50%) les parece correcto


realizar pleurodesis, incluso, después del primer

neumotórax25. Se usan tratamiento antimicrobiano

adyuvante si existe infección respiratoria concomi-

tante.

ATELECTASIA

La atelectasia lobar o segmentaria puede afectar al 4-

11% de los pacientes con FQ, siendo más frecuente

en el lóbulo superior derecho. Puede producirse en

cualquier momento de la enfermedad. Las causas

pueden ser de dos tipos: por la presencia de tapones

de moco intrabronquial con buena respuesta al trata-

miento conservador o por enfermedad parenquimato-

sa grave, en la que empeora el pronóstico del

paciente.

El tratamiento convencional de la atelectasia se basa

en la intensificación de la fisioterapia respiratoria y en

la administración de antibióticos, broncodilatadores

inhalados y, en ocasiones, corticoides sistémicos. Se

puede asociar con DNasa humana recombinante o

suero salino hipertónico en aerosol 26.

En el caso de que las medidas conservadoras no fue-

ran suficientes, el siguiente paso sería realizar una fi-

brobroncoscopia para aspirar las secreciones espesas

o el tapón mucoso responsable. Esto no siempre da

buenos resultados debido a la mala visualización y di-

ficultosa movilización de los mismos, en estos casos

se han obtenido buenos resultados con instilaciones

“in situ” de Dnasa a través del fibrobroncoscopio 26.

Con fracaso de las medidas anteriores y con una ate-

lectasia de larga evolución que haya dado lugar a

bronquiectasias importantes en el lóbulo afectado y

con una función pulmonar aceptable, se valorará rea-

lizar lobectomía, teniendo en cuenta que el paciente

puede ser un futuro candidato para el trasplante pul-

monar.

HEMOPTISIS

En la FQ es muy frecuente la aparición de hemoptisis

que va, desde una manifestación leve, hasta tan gra-

ve que puede ser fatal para la vida del paciente. Esta

se produce por la inflamación pulmonar crónica, que

se asocia a tortuosidad de las arterias bronquiales y

a fenómenos de angiogénesis. Este sangrado es es-

pecialmente frecuente en el transcurso de la infec-

ción respiratoria, aunque pueden contribuir otros

factores, como: déficit de vitamina K, disfunción pla-

quetaria o trombocitopenia25,27. La hemoptisis masiva

se asocia a mayor mortalidad en la FQ.

Aproximadamente, el 1% de los enfermos de FQ van

a presentar un episodio de hemoptisis masiva al año.

Afectará con más frecuencia a mayores de 16 años

de edad, de raza caucásica y a los que presentan pe-

or función pulmonar (FEV1<40). No hay diferencias

significativas entre afectación según sexo del pacien-

te. Se ha asociado también a las infecciones por S.

aureus, P. aeruginosa, y B. cepacia, poliposis nasal,

neumotórax, nutrición enteral y diabetes mellitus, pe-

ro no con la aspergilosis broncopulmonar alérgica

(ABPA)25.

En cuanto a la localización del sangrado, la ausculta-

ción puede ser útil; en la radiografía de tórax se pue-

den visualizar las imágenes causantes del sangrado

(bronquiectasias infectadas…) o la zona de sangra-

do, siendo la TAC torácica mucho más fiable. La fi-

brobroncoscopia nos permite hallar el punto

sangrante, incluso previamente a la embolización,

aunque a veces ni siquiera se puede visualizar el ár-

bol bronquial si el sangrado es masivo25.

En el tratamiento del paciente con FQ y hemoptisis se

considerarán las medidas clásicas junto con trata-

miento antibiótico (figura 1).

Se deben suspender la fisioterapia respiratoria y los

fármacos (antibióticos, broncodilatadores, mucolíti-

cos y corticoides) en aerosol ya que ambos aumentan

la irritación de la mucosa bronquial. La mayoría de


los pacientes dejarán de sangrar en menos de cuatro

días. Si no es así, se considerará la embolización de

las arterias sangrantes, siempre que se trate de he-

moptisis persistente a pesar de otras opciones tera-

péuticas o que ponen en peligro la vida del paciente,

hemoptisis no masivas pero recurrentes y hemoptisis

masivas27. Las recurrencias tras la primera emboli-

zación son frecuentes y el tratamiento de las mismas

será con nuevas embolizaciones (la eficacia de las

reembolizaciones aumenta en los sucesivos intentos,

siendo en la tercera de un 93%). En los casos ex-

cepcionales en los que las sucesivas embolizaciones

no hayan sido efectivas, se puede plantear la opción

quirúrgica (lobectomía o segmetomía)25.

ASPERGILOSIS BRONCOPULMONAR ALÉRGICA

La aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA) es

una eosinofilia pulmonar secundaria a una reacción

de hipersensibilidad al Aspergillus fumigatus. Aunque

el principal agente es el A. fumigatus también se han

descrito con otras especies. Aunque el A. fumigatus

coloniza al 57% de los pacientes con FQ, sólo una


Figura 1. Algoritmo de tratamiento de hemoptisis

* EF= exploración física. RX= radiografía de tórax. ECG= electrocardiograma. FBC: fibrobroncoscopia. (quitar lo de GART)

parte de ellos desarrollarán ABPA. La prevalencia de

ABPA en estos pacientes, oscila entre 1-15%. La

edad de aparición es variable y se asocia con fre-

cuencia a historia familiar de alergia o atopia (2-3%

de asmáticos)28.

Las características clínicas de esta entidad son: as-

ma habitualmente grave, infiltrados pulmonares re-

currentes, tos, expectoración y eosinofilia29.

Dentro de los factores que se asocian a mayor pre-

valencia de la enfermedad están: la edad (pico en la

adolescencia), la presencia de atopia y el deterioro de

la función pulmonar. Según algunos autores los pa-

cientes con ABPA están más frecuentemente coloni-

zados por P.aeruginosa, B. cepacia y S. maltophilia y

presentan con mayor frecuencia complicaciones co-

mo hemoptisis masiva, neumotórax y mal estado nu-

tricional. Otros factores que se asocian a ABPA en

pacientes con FQ son: el incremento del uso de anti-

bióticos debido al aumento y gravedad de las infec-

ciones pulmonares bacterianas y algunas mutaciones

del gen CFTR junto con HLA -DR2 y DR5 y menos con

DR4, DR7 y HLA-DQ228.

Los criterios diagnósticos de ABPA en FQ según la

Conferencia Consenso de Fibrosis Quística se reco-

gen en la tabla 2 y figura 2.

Las pruebas cutáneas continúan siendo una buena

herramienta para establecer el diagnóstico de ABPA

en FQ. Los valores séricos de IgE total son de gran

importancia; sus niveles varían con la edad y se han

sugerido como criterios diagnósticos varios puntos de

corte > 500 UI/ml o incluso >1.000 UI/ml, utilizán-

dose la respuesta de la IgE a esteroides como crite-

rio diagnóstico. Dado que el diagnóstico de ABPA es

complicado, es importante disponer de pruebas se-

rológicas más específicas que ayudarán a confirmar

la sospecha. Por esta razón, es importante señalar la

importancia de los alergenos recombinantes de A. fu-

migatus: la determinación de Asp f 1 y Asp f 3 es su-


Tabla 2.- Criterios diagnósticos de la ABPA

CRITERIOS DIAGNÓTICOS DE ABPA EN PACIENTES CON FQ

1. Deterioro clínico agudo-subagudo (tos, disnea, sibilancias, intolerancia al ejercicio, aumento

de expectoración,deterioro funcional, asma inducida por el ejercicioo) no atribuible a otras

causas.

2. Concentración de IgE total sérica > 1.000 UI/ml (2.400 ng/ml) a menos que el paciente esté

recibiendo corticoides sistémicos. (Si fuera así habría que reevaluarlo cuando el tratamiento

hubiese finalizado).

3. Reacción cutánea inmediata frente a Aspergillus (prick test > 3 mm de diámetro siempre que

el paciente no esté tomando antihistamínicos sistémicos) o presencia in vitro de anticuerpos

IgE frente A. fumigatus.

4. Precipitinas frente a . A. fumigatus o presencia in vitro de IgG sérica específica frente a A.fumigatus.

5. Nuevas o recientes alteraciones radiológicas (infiltrados o impactaciones de moco) en radio-

grafía de tórax o bronquiectasias en TAC que no se hayan resuelto con antibioterapia y fisio-

terapia.

ficiente para demostrar la sensibilización en pacien-

tes con/sin ABPA y mientras que las determinaciones

Asp f 4 y Asp f 6 se produce exclusivamente en pa-

cientes que tienen la enfermedad 28,29.

Los corticoides son la base del tratamiento de la in-

flamación y la actividad inmunológica28. Se reco-

mienda que el tratamiento se inicie con una dosis de

prednisona de 0,5-2 mg/kg/día (máximo 60 mg/día)

durante 1-2 semanas, pasando después a la misma

dosis pero en días alternos durante 1-2 semanas

más, valorando la respuesta en función de la clínica,

hallazgos radiológicos, exploración funcional y nive-

les séricos de IgE (al inicio de la terapia, con segui-

miento durante los 3 primeros meses y cada 8

semanas durante los 6 siguientes meses del trata-

miento). No existe evidencia para recomendar itraco-

nazol como terapia inicial de la exacerbación de

ABPA; se debe utilizar si no hay respuesta a los cor-

ticoides o aparece toxicidad de los mismos28,30.

Complicaciones digestivas

El pronóstico del enfermo con FQ depende principal-

mente de la gravedad de la afectación pulmonar; sin

embargo, el control de las manifestaciones digestivas

es de gran importancia para evitar que la malnutri-

ción favorezca la colonización bacteriana y el deterio-

ro de la función pulmonar.

AFECTACIÓN ESOFÁGICA

El reflujo gastroesofágico (RGE) en los pacientes con

FQ tiene mayor incidencia que en el resto de la po-

blación, puede llegar hasta el 30% siendo más fre-

cuente en lactantes menores de 6 meses de edad.

Sin embargo, la úlcera péptica es poco frecuente. El

tratamiento de estas dos complicaciones, es el habi-

tual. Otras complicaciones son las varices esofágicas

y las posibles neoplasias 31.


Figura 2. ASPERGILOSIS BRONCOPULMONAR ALÉRGICA en paciente con FQ

AFECTACIÓN INTESTINAL

El íleo meconial es otra de las manifestaciones más

precoces de la FQ, afecta al 15-20% de los recién

nacidos con esta enfermedad. Se ha identificado

un locus asociado al ileo meconial en el cromoso-

ma 19 que podría explicar el que sólo ocurra en

una pequeña proporción de pacientes con FQ. En

todo recién nacido, la presencia de esta entidad

obliga a descartar una FQ. El tratamiento va a de-

pender de la gravedad , y varía desde la utilización

de enemas de gastrografín (tanto diagnóstico como

terapéutico) hasta la cirugía en casos de ileo me-

conial complicado.

El Síndrome de obstrucción de intestino distal (SOID)

es casi exclusiva de la insuficiencia pancreática. Su

prevalencia es variable en función de la edad, siendo

más frecuente en adultos (10-47%). Predomina en el

sexo masculino. El diagnóstico se basa principalmen-

te en la clínica, exploración (masa palpable en fosa

iliaca derecha) y en las técnicas de imagen. Los pun-

tos clave del tratamiento son: uso de soluciones de la-

vado con polietilenglicol por boca o sonda

nasogástrica, la corrección de las alteraciones hidro-

electrolíticas que pueda haber asociadas y la regula-

ción de la dosis de enzimas pancreáticas una vez

reiniciada la alimentación oral. Si con estas medidas

conservadoras no se restablece el tránsito o el pa-

ciente está en situación crítica, puede ser necesario el

tratamiento quirúrgico. Para la prevención hay que

optimizar las dosis de suplementos pancreáticos (tan-

to el exceso, como el defecto, o como los cambios

bruscos e intensos de dosificación) y regularizar el há-

bito intestinal, valorando la utilización de acetilcisteína

a dosis bajas de soluciones de lavado de manteni-

miento con episodios recidivantes.

El estreñimiento es menos frecuente que SOID. Esta

complicación se relaciona con un mal tratamiento en-

zimático, con una ingesta escasa de fibra o alimentos

que la contengan.

La colonopatía fibrosante se asocia a la sobredosifi-

cación de enzimas pancreáticos y, más concretamen-

te, con la cubierta entérica de las mismas. Su

tratamiento se basaría en la resección quirúrgica del

segmento de colon afecto32.

Afectación pancreática

La alteración digestiva más importante de estos pa-

cientes depende fundamentalmente de la función

pancreática. El daño a nivel de los acinos pancreáticos

se produce, en el primer año de vida, en el 85 % de

los fibróticos quísticos. La afectación pancreática se

correlaciona con el genotipo, cosa que no pasa con la

afectación pulmonar, especialmente con la F508del31.

Las manifestaciones clínicas de la insuficiencia pan-

creática son las típicas de una maladigestión: deposi-

ciones abundantes, fétidas y pastosas, pálidas por la

esteatorrea, disminución de peso, distensión abdomi-

nal, malnutrición e hipovitaminosis (vitaminas liposo-

lubles).

Los métodos para el estudio de la función pancreáti-

ca más empleados son el estudio de la eliminación de

grasa mediante el método de Van de Kamer o me-

diante la absorción en el infrarrojo cercano (FENIR) y la

determinación de enzimas en heces33. Las técnicas de

imagen (ecografía digestiva, TAC o resonancia mag-

nética) muestran los cambios habituales en los pa-

cientes con insuficiencia pancreática.

El tratamiento de las manifestaciones pancreáticas se

basa en la administración de enzimas pancreáticas.

Además, todos estos pacientes reciben también su-

plementación con vitaminas hidrosolubles.

La pancreatitis aguda también puede ser considerada

una posible complicación de los pacientes con FQ, con

una frecuencia del 0,5%. Se puede producir tanto en

pacientes con insuficiencia pancreática como en los que

presentan suficiencia, aunque, tanto los episodios de

pancreatitis aguda como la aparición de quistes pancre-

áticos, tienen mayor prevalencia en los últimos34.


Afectación hepatobiliarEl tratamiento de la afectación hepática ha cobrado ma-

yor importancia al aumentar la supervivencia de estos

pacientes35. El fármaco que se emplea habitualmente es

el ácido ursodeoxicólico, que tiene efectos beneficiosos

porque reemplaza los ácidos biliares hidrofóbicos rete-

nidos en los cuadros colestáticos y también tiene un

efecto citoprotector directo, ya que estimula la secreción

de Cl- a través de canales dependientes de Ca2+ .

Diabetes mellitus Es importante realizar el diagnóstico precoz de la in-

tolerancia a hidratos de carbono, ya que ésta se aso-

cia a peor estado nutricional y a peor función

pulmonar. La prevalencia es 100 veces mayor en pa-

cientes con FQ que en la población general y el índice

aumenta con la edad. La edad media de aparición es-

tá entre los 18 y los 21 años 36.

DeshidrataciónLa disfunción del CFTR hace que los pacientes con FQ

tengan unas pérdidas hidroelectrolíticas aumentadas

por esta vía, lo que les somete a un riesgo especial en

situaciones ambientales extremas (calor o ejercicio fí-

sico intenso) y en las épocas de su vida con mayor

riesgo de deshidratación, como la lactancia.

OsteoporosisLa osteoporosis en FQ puede estar favorecida por dis-

tintos factores: uso de glugocorticoides, bajo índice de

masa corporal, disminución de la vitamina liposoluble

D, deterioro de la función respiratoria. La mayoría de

ellos presentan osteopenia, pero sólo un 9% desarro-

llan osteoporosis.

ArtropatíaLa artritis es una complicación rara pero produce gran

morbilidad. El 30% de los pacientes van a tener sín-

tomas inespecíficos y solo 2-8% tendrán una verda-

dera artritis. La osteoartropatía hipertrófica es la se-

gunda complicación articular más frecuente después

de la artritis. La edad media de comienzo suele ser los

20 años. Se presenta con más frecuencia en pacien-

tes con afectación pulmonar grave y puede exacer-

barse con las infecciones respiratorias37.

InfertilidadHOMBRE: la infertilidad del hombre con FQ es casi

universal, y ocurre sobre un 95 % de los varones fi-

bróticos. Se debe a las alteraciones morfológicas en

las estructuras derivadas del conducto de Wolff, va-

sos deferentes, vesícula seminal y epidídimo, produ-

ciéndose azoospermia obstructiva. Los varones que

deseen tener hijos pueden recurrir a técnicas de fer-

tilización in vitro o inseminación artificial.

MUJER: en el caso de la mujer, la infertilidad no es tan acu-

sada como en el varón con FQ, pero también existen distin-

tas alteraciones, como la deshidratación del moco cervical.

Con frecuencia, estas mujeres presentan alteraciones

menstruales, relacionadas con la peor función pulmonar.

EMBARAZO: los cambios fisiológicos que se producen

durante el embarazo, asociados a las complicaciones

propias de la enfermedad, como una función pulmonar

alterada, desnutrición y diabetes, aumentan la inciden-

cia de abortos y muerte perinatal, y la morbimortalidad

de la paciente. Aquellas mujeres con FQ y con una fun-

ción pulmonar aceptable no presentaran mayor riesgo

en el embarazo que la población normal38.

Aspectos psicosocialesSe ha descrito depresión, ansiedad y deficiente funcio-

namiento social por los múltiples ingresos por reagudiza-

ciones, afectando al ámbito familiar, escolar, laboral y a

las relaciones sociales. Sorprendentemente se ha en-

contrado una relación inversa entre el índice de masa

corporal y los niveles de ansiedad, aunque se incremen-

ta al empeorar la función pulmonar. Cuanto mejor sea el

soporte social, menor será el estrés, por lo que se valora

el apoyo social para una mejor función psicosocial.


1. Kulich M, Rosenfeld M, Goss CH, Wilmott R. Improved survival among patients with cystic fibrosis. J Pe-

diatr 2003;142:631-6.

2. Guggino WB. Cystic fibrosis salt/fluid controversy: in the thick of it. Nat Med 2001;7:888-9

3. Yankaskas JR, Marshall BC, Sufian B, Simon RH. Cystic fibrosis adult care: consensus conference report.

Chest 2004;125:S1

4. Wine JJ. The genesis of cystic fibrosis lung disease. J Clin Invest 1999;103:309-12.

5. Davis PB, Drumm M, Konstan W. Cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 1996;154:1229-56.

6. Gilljam M, Ellis L, Corey M, Zielenski J, Durie P, Tullis DE. Clinical manifestation of cystic fibrosis among pa-

tients with diagnosis in adulthood. Chest 2004;126:1215-24

7. Cystic Fibrosis foundation Patient Registry. 2001 Annual data report to the center directors. Bethesda, MD:

Cystic Fibrosis Foundation; 2002.

8. Weidmann A, Webb AK, Dodd ME, Jones AM. Successful treatment of cepacia syndrome with combination

nebulised and intravenous antibiotic therapy. J Cyst Fibros 2008;18 (pendiente de publicación).

9. Girón RM, Domingo D, Buendía B, Ruiz-Velasco LM, Ancoechea J. Nontuberculous mycobacteria in pa-

tients with cystic fibrosis. Arch Bronconeumol 2005;41:560-5.

10. Corey M, Edwards L, Levison H, Knowles M. Longitudinal analysis of pulmonary function decline in patients

with cystic fibrosis. J Pediatr 1997;131:809-14.

11. Emerson J, Rosenfeld M, McNamara S, Ramsey B, Gibson RL. Pseudomonas aeruginosa and others pre-

dictors of mortality and morbidity in young children with cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 2002;34:91-100.

12. Kerem E, Reisman J, Corey M, Canny GJ, Levison H. Prediction of mortality in patients with cystic fibrosis.

N Engl J Med 1992;326:1187-91.

13. Steinkamp G, Wiedemann B. Relationship between nutritional status and lung function in cystic fibrosis:

cross sectional and longitudinal analyses from the German CF quality assurance (CFQA) project. Thorax

2002;57:596-601.

Bibliografía



14. Kostan MW, Morgan WJ, Butter SM, Pasta DJ, Craib ML, Silva SJ, et al. Risk factors for rate of declining for-

ced expiratory volume in one second in children and adolescent with cystic fibrosis. J Pediatr 151:134-9.

15. Gustafsson PM, Aurora P, Lindblad A. Evaluation of ventilation maldistribution as an early indicator of lung

disease in children with cystic fibrosis. Eur Respir J 2003;22:972-9.

16. Frangolias DD, Holloway CL, Vedal S, Wilcox PG. Role of exercise and lung function in predicting work sta-

tus in cystic fibrosis. Am J Respi Crit Care Med 2003;167:150-7.

18. Horak FJr, Muller A, Singer F, Stramb A, Höller B, Helbich TH, et al. Longitudinal monitoring of pediatric

cystic fibrosis lung disease using nitrite in exhaled breath condensate. Pediatr Pulmonol 2007;42:1198-

206.

19. Gutierrez V, Oliveira MJ, Girón RM, Rodríguez-Salvanés F, Caballero P. Fibrosis quística del adulto: acuer-

dos inter e intraobservador para las escalas de puntuación de Brasfield y Crispin-Norman en las radiogra-

fías de tórax y relación con los datos clínicos y espirométricos. Arch Bronconeumol 2005;41:553-9

20. Brody AS, Klein JS, Molina PL, Quan J, Bean JA, Wilmott RW. High-resolution computed tomography in

young patients with cystic fibrosis: distribution of abnormalities and correlation with pulmonary function

test. J Pediatr 2004;145:32-8.

21. Bhalla M, Turcios A, Aponte V, Jenkins M, Leitman BS, McCauley DI, et al. Cystic fibrosis. Scoring system

with thin-section CT. Radiology 1991; 179:783-8.

22. Cademartiri F, Luccichenti G, Palumbo AA, Maffei E, Pisi G, Zampatori M, et al. Predictive value of chest

CT in patient with cystic fibrosis: a single-center 10-year experience. AJR 2008;190:1475-80

23. de Jong PA, Lindblood A, Rubin L, Hop WC, de Jongste JC, Berink M, et al. Progression of lung disease on

computed tomography and pulmonary function test in children and adults with cystic fibrosis. Thorax

2006;61:80-5

24. Patrick A. Flume, Charlie Strange, Xiaobu Ye, Ebeling M, Husley T, Clarck LL. Pneumothorax in cystic fi-

brosis. Chest 2005;128:720-8.

25. Prados C, Máiz L, Antelo C, Baranda F, Blázquez J, Borro JM, et al. Fibrosis quística: consenso sobre el tra-

tamiento del neumotórax y de la hemoptisis masiva y sobre las indicaciones de trasplante pulmonar. Arch

Bronconeumol 2000;36:411-6.

26. Slattery DM, Waltz DA, Dehnham B, O´Mahony M, Greally P. Bronchoscopically administered recombinant

human Dnase for lobar atelectasis in cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 2001;31:383-8.

27. Schidlow DV, Taissing LM, Knowles MR. CF foundation consensus conference report on pulmonary com-

plications of cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 1993;15:187-98.

28. Stevens DA, Moss RB, Kurup VP, Knutsen AP, Greenberger P, Judson MA, et al. Participants in the cystic

fibrosis foundation consensus conference. Allergy bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis. Cystic

fibrosis foundation consensus conference. Clin Infect Dis 2003;37(Suppl 3):S225-64.

29. Skov M, Koch C, Reimert CM, Poulsen LK. Diagnosis of allergic broncopulmonary aspergillosis (ABPA) in

cystic fibrosis. Allergy 2000;55: 50-8.

30. Mastella G, Rainisio M, Harms HK, Hodson ME, Koch C, Navarro J et al. Allergy bronchopulmonary asper-

gillosis in cystic fibrosis. An European epidemiological study. Epidemiologic registry of cystic fibrosis. Eur

Respir J 2000;16:464-71.

31. Park RW, Grand RJ. Gastrointestinal manifestations in cystic fibrosis: a review. Gastroenterology

1981;81:1143-61.

32. Dicken BJ, Ziegler MM. Surgical management of pulmonary and gastrointestinal complications in children

with cystic fibrosis. Curr Opin Pediatr 2006;18:321-9.

33. Walkowiak J, Nousia-Arvanitakis S, Henker J, Radke M, Dalväg A, Sköld B, et al. Indirect pancreatic func-

tion tests in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005;40:107-14.

34. Wolkowiak J, Lisowska A, Blaszczynski M. The changing face of the exocrine pancreas in cystic fibrosis:

pamcreatitic sufficiency, pancreatitis and genotype. Eur J Gastroenterol Hepatol 2008;20: 157-60.

35. Colombo C, Russo MC, Zazzeron L, Romano C. Liver disease in cystic fibrosis. J Pediatr Gastroenterol Nutr

2006;43:S49-S55.

36. Tofé S, Moreno JC, Máiz L, Alonso M, Escobar H, Barrio E. Insulin-secretion abnormalities and clinical de-

terioration related to impaired glucose tolerance in cystic fibrosis. Eur J Endocrinol 2005;152:241-7.

37. Botton E, Saraux A, Laselve H, Josusse S, Le Goff P. Musculoskeletal manifestations in cystic fibrosis. Joint

Bone Spine 2003;70:327- 35.

38. Gilljam M, Antoniou M, Shin J, Dupuis A, Corey M, Tullis DE. Pregnancy in cystic fibrosis: fetal and mater-

nal outcome. Chest 2000;118:85-91.


7 Pautas terapéuticas actuales

SILVIA GARTNER, NICOLÁS COBOS BARROSO.


Introducción

La Fibrosis Quística (FQ) es una enfermedad multi-

sistémica pero la importante morbimortalidad está

relacionada con la afectación pulmonar y sus com-

plicaciones que son responsables del 95% de los

fallecimientos de los pacientes que la padecen. La

expectativa de vida de los pacientes afectos de FQ

ha aumentado de manera extraordinaria a lo largo

de los últimos 50 años. En la década de los 50,

más del 80% de los niños afectos fallecían a lo lar-

go de los 2 primeros años de la vida. La supervi-

vencia estimada actualmente en la mayoría de los

países occidentales supera los 35 años1.

Entre los múltiples factores que se consideran res-

ponsables de esta evolución tan positiva, destacan

el diagnóstico precoz, el mejor conocimiento del

gen y de la proteína, el tratamiento precoz y agre-

sivo de la infección por Pseudomonas aeruginosa,

el control adecuado de los trastornos nutritivos y

particularmente el hecho de que los enfermos se

traten en unidades especiales dedicadas a esta pa-

tología.

Estas unidades están formadas por diferentes espe-

cialistas que incluyen a neumólogos, gastroenterólo-

gos, dietistas, enfermeras, fisioterapeutas y

asistentes sociales, entre otros. Se aconseja contro-

lar a estos pacientes cada 1-2 meses, para cuya va-

loración objetiva se utiliza una serie de sistemas de

puntuación, de tipo clínico, de imágenes y de función

respiratoria.

En la FQ, la proteína CFTR anómala da lugar a una

alteración en el transporte iónico de las secreciones

de las glándulas serosas, a una hiperviscosidad del

moco asociada a obstrucción bronquial y a una res-

puesta inflamatoria anormal con susceptibilidad a la

infección endobronquial por bacterias específicas ge-

nerando un círculo vicioso que conduce finalmente a

una lesión irreversible del pulmón.

La detección precoz de la enfermedad, a través del

cribaje neonatal, permitirá la instauración de una te-

rapéutica temprana a fin de retrasar su progreso, evi-

tar las complicaciones y aumentar la supervivencia

de estos pacientes.

Las posibilidades terapéuticas actuales y de futuro

inmediato están en relación con los diferentes niveles

del proceso fisiopatológico (Tabla 1). El tratamiento

tradicional de la patología pulmonar incluye la fisiote-

rapia respiratoria, los broncodilatadores, la adminis-

tración de desoxirribonucleasa (DNasa), el

tratamiento antibiótico y el soporte nutricional ade-

cuado. A estos enfoques habituales se pueden aña-

dir otros más novedosos en diferentes niveles. Se

pueden considerar nuevos aspectos farmacológicos

con respecto a la inflamación como son los macróli-

dos o con respecto a la fluidificación de las secrecio-

nes como es el suero salino hipertónico. En fase de

investigación clínica se encuentran las antiproteasas

o los agentes secretagogos de cloro, como los nucle-

ótidos trifosfatos (ATP y UTP), que estimulan los ca-

nales ORCC y los calcio-dependientes. Otro agente

que se está investigando es el nonadecapéptido Mo-

li1901 (Duramicin), que aumenta el calcio intracelu-

lar y podría estimular el canal de cloro que se activa

por el calcio. Si consideramos el problema genético,

la terapia génica y la terapia reparadora de la proteí-

na, aunque en terreno experimental, son muy pro-

metedoras. Y la alternativa final, cuando se llega a la

insuficiencia respiratoria es el trasplante pulmonar.


Tabla 1 - Posibilidades terapéuticas actuales yde futuro en la fibrosis quística

Gen mutado Terapia génica

Proteína anómala: Terapia reparadora de la proteína

Transporte de iones Agentes secretagogos del Cloro

alterado (ATP,UTP)

Análogo del UTP, el INS365, INS37217

(Denufosol tetrasódico)

Canales alternativos de Calcio

(MOLI 1901)

Bloqueantes del canal del Cloro

(Amiloride)

Drenaje de secreciones Fisioterapia respiratoria

DNasa. Suero salino hipertónico 7%

Obstrucción del flujo aéreo Broncodilatadores

Inflamación bronquial Corticoides orale s e inhalados

Ibuprofeno / Macrólidos

Antiproteasas

Infección bronquial Antibióticos orales; endovenosos; inhalados

Lesión pulmonar irreversible Trasplante pulmonar

Tratamiento del drenajemucociliar

La fisioterapia respiratoria es uno de los pilares bá-

sicos en el tratamiento de la enfermedad pulmonar.

Sus objetivos son movilizar y drenar las secrecio-

nes, desobstruyendo las vías aéreas con la consi-

guiente disminución del riesgo de infecciones y la

mejora en la función pulmonar. En la literatura exis-

ten controversias relacionadas con la eficacia y los

beneficios de las diferentes técnicas pero la premi-

sa unánime es que realizar regularmente algún ti-

po de fisioterapia siempre es beneficioso. La

fisioterapia respiratoria debe iniciarse cuando se

realiza el diagnóstico de la enfermedad incluso en

aquellos pacientes con una enfermedad pulmonar

leve o en los que se realiza el diagnóstico a través

del cribado neonatal. A la hora de elaborar un plan

fisioterapéutico se debe tener en cuenta no sólo la

gravedad de la patología pulmonar que presenta el

paciente, sino su edad, capacidad de aprendizaje,

grado de colaboración, tiempo disponible y posibi-

lidad de modificar dicho programa terapéutico

cuando se crea necesario. En el tratamiento de los

lactantes predominan las técnicas pasivas; en los

niños mayores se van complementando y sustitu-

yendo por las técnicas activas. Las técnicas que se

recomiendan son múltiples pudiéndose asociar in-

clusive algunas de ellas2.

TÉCNICAS PASIVAS

Drenaje postural

Se trata de posturas que el paciente adopta duran-

te un tiempo determinado (10 minutos aproxima-

damente) y que cambia después para obtener

ciertos efectos en pulmones y bronquios. El empleo

asociado de la percusión y la vibración, aumentan

la eficacia de la técnica.

El drenaje postural es bien tolerado por la mayoría

de los pacientes aunque existen contraindicaciones

para la posición de Trendelemburg como las disne-

as graves, la alimentación continua por sonda na-

sogástrica y el reflujo gastroesofágico.

Percusión y vibración

La técnica de la percusión consiste en palmadas

rítmicas con las manos ahuecadas sobre la zona de

pulmón afectado. La percusión debe ser suave y

se efectúa en las fases de inspiración y espiración.

Su eficacia aumenta si es realizada conjuntamente

con el drenaje postural.

TÉCNICAS ACTIVAS

Consisten en efectuar una serie de maniobras res-

piratorias, con o sin aparatos complementarios, en-

caminadas a desencadenar accesos de tos, que

constituye la acción más útil de todas las que se

pueden realizar.

• SIN APARATOS

Ciclo activo de técnicas respiratorias

A partir de los 2-3 años se puede comenzar con

una serie de ejercicios respiratorios que a manera

de juego los introduce en las técnicas activas de in-

fluenciar la respiración con el fin de prolongar la

espiración.

Esta técnica se compone de un ciclo de respira-

ción controlada, un ejercicio de expansión torácica

y un ejercicio de espiración forzada.

Durante esta secuencia del ciclo activo se puede

intercalar drenaje postural, percusión o vibracio-

nes.


Técnicas de drenaje autógeno

El drenaje autógeno es una técnica de control res-

piratorio a diferentes frecuencias y profundidades

de la ventilación que ayuda a eliminar las secrecio-

nes mucosas de las vías respiratorias asociada a

un aumento de la función pulmonar3. Al final de la

inspiración se produce una pausa respiratoria de

dos a tres segundos. La espiración es pasiva en la

primera fase (relajación del diafragma) y activa en

la segunda (contracción activa de los músculos es-

piratorios).

• CON APARATOS

Presión espiratoria positiva (PEP)

La respiración PEP es una técnica en la cual se

respira contra una resistencia, creando una presión

de espiración positiva que desprende la mucosidad

y ayuda a la eliminación de las secreciones abrien-

do zonas del pulmón poco ventiladas. Los aparatos

que tienen estas resistencias son la máscara PEP

y el sistema Pari-PEP. Exige concentración y un

buen trabajo de respiración, por lo cual se debe

aprender a utilizarlo bajo la dirección de un fisio-

terapeuta3.

Respirar con una presión positiva oscilante:

Flutter

El Flutter es un aparato portátil a través del que se

puede realizar una espiración y permite generar si-

multáneamente una presión positiva oscilante con-

trolada. Su principal ventaja es que es portátil. El

Cornet es otro aparato portátil de acción similar al

Flutter.

• COMPRESIÓN TORÁCICA DE ALTA FRECUENCIA

En esta técnica se utiliza un chaleco inflable co-

nectado a un aparato que genera un flujo de aire

oscilante que provoca compresiones en la pared

torácica aumentando la movilidad de las secrecio-

nes. Comparada con otras técnicas, su eficacia no

ha sido demostrada4 y su utilización es limitada de-

bido al elevado coste y su difícil traslado.

Todas las técnicas de fisioterapia respiratorias que

se han mencionado, deben aprenderse bajo la di-

rección de un fisioterapeuta. Debe tenerse en

cuenta que una determinada técnica no siempre es

igualmente efectiva para todos los pacientes y que

es muy importante el grado de colaboración del

mismo. Es preferible indicar un número menor de

técnicas, pero que sean bien aprovechadas.

Ejercicio físico

El ejercicio físico tiene un papel central en el ma-

nejo de los pacientes con FQ dado que aumenta la

eliminación de secreciones, la capacidad pulmonar

y mejora los parámetros cardiovasculares. Ade-

más, un mejor estado físico se relaciona con ma-

yor supervivencia. Se debe prescribir un programa

de ejercicio sobre la base de los resultados de las

pruebas de esfuerzo y las preferencias del pacien-

te5.

El ejercicio físico se debe incluir siempre en el tra-

tamiento. Los programas de ejercicios se deben in-

dividualizar y elegir aquel que sea más agradable,

sencillo y menos agotador para que el paciente lo

pueda realizar de manera habitual.

Tratamiento broncodilatador

Diferentes autores han publicado que entre el 25-

50% de los pacientes con FQ tienen una hiperres-

puesta bronquial a la histamina, a la metacolina o

al aire frío. Esta hiperrespuesta bronquial en la FQ

podría ser el resultado de diversos factores entre

ellos la inflamación progresiva, y el daño del epite-


lio que alteraría la permeabilidad de la mucosa y

por lo tanto una mayor penetración de la histami-

na. Con el progreso de la enfermedad, la vía aérea

sufre un daño mayor que aumentaría la repuesta al

tratamiento con broncodilatadores. En la literatura

existe controversia sobre la utilización de los bron-

codilatadores y algunos autores concluyen que,

producen un deterioro de la función pulmonar co-

mo consecuencia del colapso dinámico de las vías

aéreas o por causar un vaciamiento de forma hete-

rogénea de los diferentes segmentos pulmonares.

Por otra parte, algunos estudios encuentran que un

mismo paciente puede presentar una respuesta

positiva o negativa a los broncodilatadores en dife-

rentes períodos de su enfermedad pulmonar. Sin

embargo, la utilización de los broncodilatadores de

acción corta forma parte del tratamiento de la obs-

trucción bronquial de la mayoría de los pacientes

con FQ. Hordvik y col, demuestran en un estudio

reciente que la administración de salmeterol a do-

sis elevadas a pacientes con FQ hospitalizados au-

menta la función pulmonar y que esa mejoría no

decae durante la noche6. Según estos resultados,

el uso de broncodilatadores de acción prolongada

en los pacientes con FQ parece tener mejor rela-

ción con la fisiopatología de su obstrucción bron-

quial. En la actualidad se está realizando un

estudio sobre eficacia de un anticolinérgico en ae-

rosol de acción prolongada en pacientes adultos

Aunque el uso de broncodilatadores es controverti-

do en la literatura, la mayoría de los pacientes los

utilizan a dosis habituales. En general se reco-

mienda su uso en pacientes con hiperrespuesta

bronquial. También se utilizan previo a la adminis-

tración de antibióticos inhalados para prevenir el

broncoespasmo y previo a la fisioterapia, ya que se

ha comprobado que tras su utilización se mejora el

aclaramiento mucociliar. La prescripción de estos

fármacos se debería tener en cuenta siempre que

el paciente tenga una prueba broncodilatadora po-

sitiva.

Agentes mucolíticos

Las propiedades de viscoelasticidad de las secre-

ciones de los pacientes con FQ están afectadas por

dos macromoléculas, el ácido desoxirribonucleico

(ADN) y la glicoproteína del moco. La fuente princi-

pal de ADN proviene de la degradación de los neu-

trófilos, acumulados como respuesta al proceso de

inflamación e infección endobronquial crónica lo

que determina un aumento de la densidad de las

secreciones bronquiales.

En la actualidad se ha podido sintetizar una enzima

recombinante, la DNasa, que degrada el ADN y re-

duce la viscosidad de las secreciones.

Los diversos trabajos que se han ido publicando a

lo largo de estos últimos años demuestran una me-

joría significativa en el FEV1 aunque no todos los

pacientes se benefician con este tratamiento7. Esto

es debido a que algunos pacientes experimentan

un empeoramiento en su función pulmonar al inicio

del tratamiento. Se especula que la liberación de

proteasas, previamente unidas al ADN podría tener

un papel en producir un mayor daño pulmonar. En

la actualidad algunos autores proponen que la res-

puesta durante los primeros 3 – 6 meses de admi-

nistración puede representar un buen criterio para

decidir si se mantiene o se suspende el tratamien-

to8. Como resumen, en la actualidad se recomien-

da el uso de DNasa en pacientes con enfermedad

pulmonar con un FVC entre el 40-70% de sus va-

lores de predicción. Su utilización en casos leves o

graves es más limitada. La dosis habitual es de

2,5 mg una vez al día con compresores y nebuliza-

dores adecuados. En cuanto a la hora de adminis-

tración los datos publicados demuestran mejor

eficacia administrada unas horas antes de la fisio-

terapia respiratoria.


Solución salina hipertónica

Debido a la deshidratación de las secreciones mu-

cosas y a la disminución del volumen del líquido

periciliar la administración de solución salina hi-

pertónica (SSH) por vía inhalatoria a corto plazo se

ha visto que mejora el “clearance” mucociliar y la

función pulmonar en los pacientes FQ.

Cuando la administración de solución salina hiper-

tónica al 7% (4 ml dos veces al día) es precedida

de un broncodilatador, se concluye que es una te-

rapéutica adicional efectiva, segura y barata9. Su

efecto a largo plazo todavía no está establecido y

por lo tanto su administración no se recomienda

como tratamiento de rutina en los pacientes con

FQ. Un estudio piloto en niños entre 6 meses y 3

años con SSH nebulizada demostró que su admi-

nistración es bien tolerada y segura en este grupo

de pacientes aunque todavía no hay estudio de efi-

cacia en menores de 6 años.

Tratamiento de la inflamaciónpulmonar

Varios trabajos publicados han introducido el concep-

to de que la inflamación jugaría un papel clave en el

proceso de autodestrucción pulmonar y que ya está

presente en los primeros meses de vida. Esta res-

puesta inflamatoria que normalmente es protectora y

autolimitada, es sobrepasada por la presencia conti-

nua de bacterias y sus antígenos en las vías aéreas

estableciendo una inflamación crónica, más destruc-

tiva que beneficiosa. Es el llamado círculo vicioso. Re-

sulta razonable pensar que el tratamiento

antiinflamatorio sea un aspecto terapéutico básico en

esta enfermedad y que se debe investigar más.

CORTICOIDES

Los estudios publicados con prednisona oral en dias

alternos (1 o 2 mg / kg) administrados a pacientes con

FQ mostraron una mejoría de la función pulmonar y un

número menor de hospitalizaciones pero también

efectos secundarios muy importantes.

La mayoría de los clínicos utilizan los corticoides ora-

les en la aspergilosis broncopulmonar alérgica, y en

las exacerbaciones pulmonares de los pacientes con

afectación pulmonar avanzada, recordando que en la

última revisión de la Cochrane Cystic Fibrosis and Ge-

netic Disorders se concluye que en el uso de corti-

coides sistémicos a largo plazo se deben de tener

muy en cuenta los efectos secundarios10.

CORTICOIDES INHALADOS

El aspecto más atractivo de los corticoides inhalados

(CIS) es la escasez de efectos secundarios en compa-

ración con los sistémicos. Una revisión reciente de la

Cochrane Cystic Fibrosis and Genetic Disorders con-

cluye que los resultados de ensayos clínicos de corti-

coides inhalados son insuficientes para determinar si

producen un efecto beneficioso o perjudicial en pa-

cientes con FQ11.

A pesar de ello datos recientes indican que en el Rei-

no Unido el 52% de los niños y el 56% de los adultos

afectos de FQ los toman. En este sentido Balfour-Lynn

y colaboradores publican un trabajo multicéntrico,

randomizado y controlado con placebo muy intere-

sante12. El objetivo del trabajo era comprobar si la su-

presión de los CIS en pacientes FQ que los toman

desde hace más de 3 meses, da lugar a que el pa-

ciente empeore en algun sentido. Cumplieron todos

los criterios de inclusión 171 pacientes de más de 6

años y con un FEV1 igual o superior al 40%. Durante

un período de 2 meses todos los pacientes pasaron a

tomar fluticasona, luego se randomizaron. Un grupo

de 84 siguió con fluticasona y otro grupo de 87 con


placebo. El estudio duró 6 meses, y al finalizar, no

existían diferencias significativas en ninguno de los

parámetros de control que se utilizaron, a saber, tiem-

po que pasó hasta que se produjo la primera exacer-

bación, evolución de la función pulmonar, infección

por Pseudomonas aeruginosa, ciclos de antobióticos,

y uso de broncodilatadores de rescate.

De acuerdo con estos resultados los autores conclu-

yen que en general no es perjudicial para los pacien-

tes FQ suprimirles los CIS, lo cual apoya la idea de

que la mayoría no los necesita y de que para prescri-

birlos se necesita una justificación, no una rutina.

IBUPROFENO

Estudios recientes han demostrado que los antiinfla-

matorios no esteroideos pueden tener un papel en la

terapéutica de los pacientes con FQ. Konstan y col

administraron Ibuprofeno en un ensayo clínico a 85

pacientes entre 5 y 39 años, con enfermedad pulmo-

nar leve durante 4 años13. La dosis utilizada fue de

20-30 mg / kg/ día para alcanzar una concentración

plasmática entre 50 y 100 µg/ml. Los resultados ob-

tenidos en el grupo tratado con ibuprofeno evidencia-

ron un retraso en la declinación del FEV1

manteniendo el score de Brasfield en la radiografía de

tórax y un estado nutricional adecuado. Su indicación

parece ser útil en pacientes con enfermedad pulmo-

nar leve aunque estaría limitada por su toxicidad renal

y gástrica, aconsejandose una concentración sanguí-

nea que no supere 50µg/ml 14. En definitiva, son muy

pocas las unidades de FQ que recomiendan el ibupro-

feno de manera sistemática a sus pacientes.

MACRÓLIDOS

En las dos últimas décadas ha llamado la atención el

potencial efecto antiinflamatorio de los macrólidos.

Estos antibióticos, utilizados a dosis bajas que no lle-

gan a la CIM, han aumentado de forma dramática la

supervivencia en pacientes japoneses con panbron-

quiolitis difusa que guarda gran similitud con la FQ .

La eritromicina produciría una disminución en el influ-

jo de neutrófilos, disminuyendo la producción de dife-

rentes citoquinas como IL 8, 1‚ y el factor de necrosis

tumoral. Además es capaz de disminuir la adherencia

de bacterias como la Pseudomonas aeruginosa (P.ae-

ruginosa). La azitromicina ocasiona la pérdida de los

flagelos de la P. aeruginosa y ambos macrólidos dis-

minuyen la formación del alginato que forma el biofilm

que ayuda a la formación de colonia bacterianas me-

diante la interferencia del “quorum sensing”15. Si bien

el papel inmunomodulador de los macrólidos está

aceptado, el verdadero mecanismo de acción no está

claro aún. Jaffé publicó el primer trabajo de los efec-

tos de la azitromicina en 7 pacientes con FQ durante

3 meses. Se evidenció una mejoría en el FEV1 del

11% tras el tratamiento. Ante estos resultados tan

alentadores se han realizado varios ensayos clínicos

con mejoría del FEV1 y un riesgo menor de exacerba-

ciones pulmonares, hospitalizaciones, y ciclos de an-

tibioterapia en los grupos tratados.

La administración de azitromicina a largo plazo en ni-

ños y adolescentes FQ, a dosis de 250-500 mg me-

jora su evolución clínica incluso en aquellos pacientes

que todavía no estan infectados por la P.earuginosa16.

La azitromicina ha sido eficaz tanto en régimen diario

como a dias alternos o semanal por lo que la admi-

nistración de azitromicina está indicada en todos

aquellos pacientes FQ que no evolucionan lo suficien-

temente bien con el tratamiento convencional17.

OTROS MEDICAMENTOS ANTIINFLAMATORIOS

La terapia con antiproteasas había sido investigada a

principios de los años 90 mediante el uso inhalado de

alfa-1 antitripsina y el inhibidor de la leucoproteasa

sérica humana (rh SLPI). Los pacientes tratados pre-

sentaban un descenso en los niveles de proteasas,


de la elastasa de los neutrófilos y de la IL 8, sin mejo-

ría clínica.

La alfa 1-antitripsina recombinante (AATr) nebulizada

a pesar de disminuir la concentración de la elastasa

neutrofílica, no demostró una mejoría en la clínica de

los pacientes.

Tratamiento de lasinfecciones respiratorias

Desde los primeros meses de la vida algunos pacientes

desarrollan una colonización e inflamación crónica en-

dobronquial. En la fase inicial es característica la pre-

sencia de Haemophilus influenzae (H. influenzae) y de

Staphylococcus aureus (S. aureus). Posteriormente la

casi totalidad de los pacientes, presentan colonización

por P. aeruginosa, que se asocia a un deterioro progre-

sivo e irreversible de la función pulmonar, siendo la in-

fección endobronquial crónica por P. aeruginosa la

causa más importante de morbilidad y mortalidad en los

pacientes con FQ. El tratamiento antibiótico dirigido con-

tra este patógeno se ha convertido en la piedra angular

para controlar la progresión de la enfermedad. La moni-

torización del esputo es importante para identificar el mi-

croorganismo y determinar a que antibióticos es

sensible. Éstos se pueden administrar por vía oral, inha-

lada o intravenosa, dependiendo de la situación clínica

del paciente, del patógeno aislado y de su antibiogra-

ma18.

Los pacientes con FQ presentan una farmacocinética di-

ferente, especialmente con los aminoglucósidos y los

betalactámicos, cuando se comparan con los individuos

normales. El volumen de distribución de estos fármacos

por kilo de peso está aumentado, existe una mayor eli-

minación por la vía renal y, como consecuencia, su vida

media está disminuida. Por lo tanto, resulta razonable

utilizar dosis más altas y monitorizar las concentracio-

nes alcanzadas en sangre, con el fin de minimizar su

riesgo potencial de ototoxicidad y nefrotoxicidad.

TRATAMIENTO FRENTE A LA P. aeruginosa

De acuerdo con los patrones microbiológicos de la co-

lonización infección pulmonar por P. aeruginosa, he-

mos de diferenciar los conceptos de colonización

inicial con o sin signos de infección, colonización es-

porádica o intermitente, y colonización crónica en fa-

se estable, o en fase de exacerbación.

Se han publicado consensos para el tratamiento de la

P. aeruginosa en europa19 y en estados unidos20. En el

año 2005 se publicó el primer consenso español so-

bre el tratamiento antibiótico frente a la colonización

por P. aeruginosa21 donde quedan reflejadas las si-

guientes indicaciones:

1) Tratamiento precoz y agresivo, si se detecta la apa-

rición de P. aeruginosa, con antibióticos inhalados y

antibióticos por vía oral o endovenosos.

2) Tratamiento de mantenimiento con antibióticos in-

halados, con o sin antibióticos orales o intrave-

nosos.

3) Tratamiento de las exacerbaciones pulmonares con

antibióticos orales o intravenosos.

TRATAMIENTO DEL PRIMER AISLAMIENTO DE

P. aeruginosa

La erradicación de P.aeruginosa de las secreciones

bronquiales de estos pacientes es prácticamente im-

posible, pues tras su instauración en la vía aérea va a

producir una matriz (alginato) que además de permi-

tirle formar colonias, actúa como una barrera que im-

pide a los antibióticos alcanzar una concentración

adecuada. Cuando P. aeruginosa se aísla por primera

vez se debe iniciar de inmediato un tratamiento com-

binado con antibióticos inhalados y orales o endove-

nosos. El consenso español recomienda efectuar

tratamiento de la primocolonización por P.aeruginosa

sin signos de infección, con ciprofloxacino oral a la

dosis de 15-20 mg/kg/12 horas durante 21 días y un


antibiótico por vía inhalatoria ya sea con tobramicina

solución para inhalación, o con colimicina. Al cabo de

1 mes, se repite el cultivo. Si el cultivo resulta positi-

vo, se administra un nuevo ciclo de ciprofloxacino oral

de 21 o 30 días, manteniendo la antibioterapia inha-

latoria. Si pasados 1 ó 2 meses mas el cultivo todavía

persiste positivo, se pautará un ciclo de antibióticos

endovenosos de 14 días de duración. Si se sigue cul-

tivando el microorganismo se considerará situación de

colonización crónica. Si por el contrario, el cultivo se

ha negativizado cuando transcurran 6 – 9 meses se

puede suspender el antibiótico inhalado.

En la actualidad se dispone de tobramicina inhalada,

específica para nebulización, en dosis de 300 mg dos

veces al día, administrada en ciclos intermitentes de

28 días de duración22. También existe una amplia y

prolongada experiencia con la colimicina inhalada, a

la dosis de 1 – 2 millones de unidades cada 12 horas

en régimen continuo, con resultados similares a los

obtenidos con los aminoglucósidos y escaso desarro-

llo de resistencias. Las dosis utilizadas se detallan en

la Tabla 2.

Los antibióticos inhalados se deben administrar con

compresores de alto flujo, de ≥ 6-8 l/min., siendo

preferible utilizar un nebulizador que dispense la me-

dicación solo en la fase inspiratoria, para aprovechar

mejor la dosis administrada y disminuir la contamina-

ción ambiental. En la actualidad se dispone de apara-

tos electrónicos de malla vibradora como el e-Flow®

y el INeb®. Con estos sistemas se logra mayor efica-

cia y más comodidad para el paciente. Con el e-

Flow® se puede administrar tanto colimicina como

tobramicina, mientras que con el INeb® solo colimi-

cina. Éste último, presenta la novedad de incorporar

el sistema AAD® (Adaptative Aerosol Delivery), que

analiza el ritmo de respiración 23 y sólo administra el

fármaco cuando el paciente inspira y cuando realiza la

técnica inhalatoria de manera correcta, lo que permi-

te disminuir la dosis a la mitad.

En cuanto a otras novedades de los sistemas de inha-

lación, recientemente se han publicado dos estudios

de antibióticos en polvo seco: uno con la administra-

ción de tobramicina24 y otro de colimicina25. Los re-

sultados de fase II y III son alentadores aunque es

preciso esperar estudios multicéntricos a largo plazo.

Se están realizando estudios en fase III con otros an-

tibióticos como el aztreonan26, o con péptidos antimi-

crobianos como las defensinas o catelicidinas que se

encuentran en el líquido periciliar del epitelio bron-

quial.

El mayor efecto adverso de los antibióticos inhalados

es el broncoespasmo, desencadenado por la presen-

cia de sustancias aditivas como sulfitos y fenoles, por

la osmolaridad de la solución, y por el propio medica-

mento. Por esto se recomienda utilizar broncodilata-

dores previo a su inhalación, y emplear antibióticos

con soluciones libres de aditivos (TOBI®, Bramitob®)

o con soluciones isoosmolares (colistina, Promixin®).

A pesar de que no hay evidencia de toxicidad a nivel

renal ni auditiva, es recomendable controlar la función

renal y hacer una audiometría anual en aquellos pa-

cientes que reciban un tratamiento prolongado.

En el tratamiento oral se utiliza el ciprofloxacino. Los

posibles efectos secundarios que éste puede ejercer

sobre el cartílago de crecimiento limitaron inicialmen-

te su uso en la edad pediátrica. Sin embargo, se han

realizado estudios ecográficos y de resonancia mag-

nética en pacientes con FQ que recibieron ciprofloxa-

cino y no se han evidenciado efectos adversos,

aunque la experiencia en niños menores de 5 años es

limitada. Algunos pacientes pueden desarrollar foto-

sensibilidad que es controlable con el uso de panta-

llas solares. Las dosis utilizadas se detallan en la

Tabla 2.

TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO

En la situación de colonización crónica en fase esta-

ble, el paciente presenta siempre cultivos positivos, o,



Tabla 2 - Antibióticos empleados en la afectaciónrespiratoria en la Fibrosis Quística

Antibiótico Dosis Vía de administración Frecuencia

(horas)

Penicilinas

Amoxicilina 50-100mg/kg/día Oral 8

Amoxicilina/ 40-80 mg/kg/día Oral 8

Ac.clavulánico 100 mg/kg/día EV 8

Cloxacilina 100 mg/kg/día EV 6

50 mg/kg/día Oral 6

Piperacilina/ 300 mg/kg/día EV 6

Ticarcilina

Cefalosporinas

Cefuroxima 30 mg/kg/día Oral 12

Ceftazidima 200mg/kg/día EV 8

Cefepime 150 mg/kg/día EV 8

Otros betalactámicos

Aztreonam 150 mg/kg/día EV 6

Imipenen 50-100 mg/kg/día EV 6

Meropenem 60-120 mg/kg/día EV 6-8

Aminoglucósidos

Amikacina 20-30 mg/kg/día EV 24

Gentamicina 6-15 mg/kg/día EV 24

Tobramicina 5-10 mg/kg/día EV 24

Tobramicina 300mg Inhalado 12

Otros antibióticos

Ciprofloxacino 20-40 mg/kg/día Oral 12

10-20 mg/kg/día EV 12

Colimicina 1-2 millones Inhalado 12

Trimetroprim/ 6mg/kg/día Oral 12

Sulfametoxazol 10 mg/kg/día EV 12

Vancomicina 60 mg/kg/día EV 12


cuando durante un período de 6 meses presenta por lo

menos 3 cultivos positivos en muestras separadas entre

sí mas de 1 mes. El tratamiento de mantenimiento tiene

como objetivos prevenir la infección o colonización cró-

nica por P.aeruginosa, disminuir el número y gravedad

de las exacerbaciones pulmonares y enlentecer el cír-

culo infección- inflamación que conduce al daño pulmo-

nar irreversible. En algunas unidades se utilizan las

denominadas pautas programadas de tratamiento anti-

biótico intravenoso (Tabla 2) cada 3-4 meses, incluso

asumiendo que la situación clínica se halla estabilizada.

Cada ciclo de tratamiento dura unos 14-21 días y com-

bina generalmente un beta-lactámico y un aminoglucó-

sido. La combinación posiblemente mas utilizada es la

formada por ceftazidima a la dosis de 50-70

mg/kg/8horas ó cefepima a 50 mg/kg/8horas, mas to-

bramicina a 10 mg/kg/24 ó amikacina a 20-30

mg/kg/24 horas. Estos ciclos de tratamiento intraveno-

so los realiza el paciente cada vez con mayor frecuencia

en su propio domicilio. Se aconseja monitorizar las con-

centraciones de los antibióticos en sangre para minimi-

zar efectos adversos.

Otra modalidad de tratamiento de supresión crónica,

consiste en la terapia inhalatoria antimicrobiana diaria,

que se prolonga a lo largo del tiempo al igual que la co-

lonización bacteriana. En los pacientes con afectación

pulmonar de base moderadamente grave, puede aso-

ciarse al tratamiento mantenido inhalado un ciclo de 3 a

4 semanas de ciprofloxacino oral cada 3 – 4 meses. En

los pacientes con afectación grave estos ciclos se reco-

mienda se realicen con antibioterapìa intravenosa.

TRATAMIENTO DE LAS EXACERBACIONES

PULMONARES

Es característico de los pacientes con FQ que presen-

ten exacerbaciones de la infección pulmonar, que se

definen por un conjunto de signos y síntomas respira-

torios que se exponen en la tabla 3. El tratamiento an-

tibiótico a emplear puede ser por vía oral si la

exacerbación es leve o moderada o por vía intraveno-

sa si la exacerbación es moderada o grave. El régimen

del tratamiento antibiótico puede ser hospitalario o

domiciliario.

Tabla 3 - Exacerbación respiratoria

• Aumento de la tos

• Aumento de la expectoración

• Cambios de las características del esputo

• Aumento de la disnea

• Disminución de la tolerancia al ejercicio

• Disminución del apetito

• Aumento de la frecuencia respiratoria

• Cambios en la auscultación pulmonar

• Empeoramiento de la función pulmonar

• Fiebre y leucocitosis

• Pérdida de peso

• Infiltrados radiológicos nuevos

Tratamiento endovenoso hospitalario

La terapia combinada de un betalactámico, como la

ceftazidima, y de un aminoglucósido, es la elección

para la mayoría de los centros. Las dosis utilizadas se

detallan en la Tabla 2. Últimamente, se ha preconiza-

do el tratamiento con aminoglucósidos administrados

una vez al día, con el objeto de lograr los mismos re-

sultados terapéuticos y disminuir los efectos secun-

darios. En los casos de exacerbaciones por

microorganismos multiresistentes se tratara según

antibiograma. La duración del tratamiento oscila ha-

bitualmente entre dos y tres semanas, pero se puede

prolongar en casos especiales.

Tratamiento endovenoso domiciliario

Esta modalidad se utiliza cada vez con mayor fre-

cuencia, ya que reduce el número de ingresos hospi-

talarios, el gasto sanitario y proporciona al paciente

una calidad de vida superior, al permitirle proseguir

con la mayor parte de sus actividades. Para decidir si

un paciente está apto para recibir un tratamiento en-

dovenoso domiciliario debe cumplir una serie de re-

quisitos como presentar una exacerbación moderada,

tener una función renal normal, no requerir otro tipo

de soporte terapéutico, no presentar reacciones ad-

versas a los medicamentos y tener una vía de acceso

venoso segura.

La administración de la primera dosis siempre se de-

be realizar en el hospital, siguiendo posteriormente

controles semanales.

TRATAMIENTO DEL STAPHYLOCOCCUS AUREUS

En la fase inicial el paciente con FQ puede presentar

colonización por S. Aureus con o sin clínica de exa-

cerbación respiratoria. El papel de los antibióticos an-

tiestafilococos ha mejorado el pronóstico de estos

pacientes con FQ. Existe experiencia con la flucloxaci-

lina y con la cefalexina. Se ha observado un aumento

de aislamiento de la P.aeruginosa en niños tratados

con profilaxis antiestafilococcica 27.

Por lo tanto no existe ningún consenso sobre el tra-

tamiento del S aureus. La mayoría de los centros tra-

tan al S.aureus solo en las exacerbaciones y según

antibiograma.

El S. aureus meticilin resistente (SAMR) es un patóge-

no emergente en los últimos años ante el que estaría

indicado un tratamiento para su erradicación. Su pa-

pel en la evolución de la enfermedad no está claro aún.

Aunque la mayoría de los pacientes no experimentan

un deterioro de su función pulmonar, en algunos casos

si se observa una progresión de la enfermedad pulmo-

nar de forma global28. Ante un paciente portador de

SAMR, el estudio de los familiares es discutido. La

aplicación de una política de prevención de la infección

por SAMR en los pacientes con FQ colonizados por es-

te microorganismo está justificada. Hay publicaciones

con la vancomicina nebulizada, teicoplanina o con ri-

fampicina. Se debe tener en cuenta la aparición de re-

acciones adversas de tipo alérgico (“Red Man

Syndrome”) con la vancomicina administrada de forma

sistémica o de broncoespasmo por la vía inhalada lo

que limita su uso. Se aconseja broncodilatadores pre-

vio a su utilización nebulizada29. Otra nueva opción te-

rapéutica la constituye los antibióticos del grupo

oxazolidinona, como el linesolid. Aunque todavía su

uso es limitado hay publicados estudios con su utiliza-

ción exitosa en el tratamiento de pacientes con FQ

aunque un inconveniente es su elevado coste30.

TRATAMIENTO DEL HAEMOPHILUS INFLUENZAE

Tambíen se encuentra el H.influenzae en etapas ini-

ciales pero a diferencia del S. aureus disminuye el

porcentaje de aislamiento en los primeros años y en

raras ocasiones se aisla de forma crónica. La mayoría

de los centros tratan al H. influenzae solo en las exa-

cerbaciones y según antibiograma.


BURKHOLDERIA CEPACIA

En los últimos años se ha incrementado el aislamien-

to de otros patógenos como la Burkholderia cepacia

(B. cepacia), Stenotrophomonas maltophilia (S mal-

tophilia), Achromobacter xylosoxidans (A.xylosoxi-

dans), otros Gram negativos y micobacterias no

tuberculosas.

Estudios moleculares y epidemiológicos han permitido

conocer 10 especies diferentes (genomovars) de

B.cepacia lo que se denomina “Complejo Burkholde-

ria cepacia”. La afectación clínica que puede causar

es variable, pudiendo llegar a producir en algunos pa-

cientes el síndrome cepacia (asociado frecuentemen-

te a B. cenocepacia, genomovar III) caracterizado por

fiebre alta, bacteremia, rápida progresión hacia una

insuficiencia respiratoria y muerte31. Su principal for-

ma de adquisión es la transmisión entre los pacientes

por lo que una política de segregación estricta de los

pacientes colonizados con este microorganismo esta

ampliamente justificada .

La B. cepacia es resistente a la mayoría de los anti-

bióticos y las opciones terapéuticas son limitadas. El

tratamiento debe ser agresivo desde el principio aso-

ciando varios antibióticos, previa determinación de la

sensibilidad del gérmen por antibiograma. Los anti-

bióticos que pueden ser útiles son la ceftazidima, el

trimetropim-sulfametoxazol, el cloranfenicol, el mero-

penem, o la minociclina31. En ningún caso ni la su-

ceptibilidad, ni la resistencia "in vitro" garantizan el

éxito terapéutico. Una nueva opción terapéutica pro-

metedora es la temocillina del grupo de penicilinas re-

sistentes a las lactamasas de las enterobacterias.

STENOTROPHOMONAS MALTOPHILIA Y

ACHROMOBACTER XYLOSOXIDANS

La patogenicidad de la S maltophilia y del A.xylosoxi-

dans no ha sido establecida. Aunque se las relaciona

con menor grado de virulencia que la B. cepacia, se

han descrito casos aislados de evolución clínica tórpi-

da tras la colonización por estos gérmenes. Ambos

microorganismos son resistentes a la mayoría de los

antibióticos31. Para el tratamiento S maltophilia el an-

tibiótico más activo es el trimetropim –sulfametoxazol;

otras opciones terapéuticas podrían ser ticarcilina-

clavulánico asociado al anterior o a la minociclina31.

En cuanto al tratamiento del A. xylosoxidans, las op-

ciones podrían ser el imipenem, piperracilina tazo-

bactam, meropenem, colistina o minociclina31.

Como conclusión diremos que el tratamiento de estos

gérmenes multiresistentes debe ser dirigido por los

resultados de las pruebas de sensibilidad in vitro y los

estudios de sinergismos.

MYCOBACTERIAS ATÍPICAS

Las micobacterias no tuberculosas son también mi-

croorganismos emergentes en la FQ, cuya prevalen-

cia está en aumento y oscila entre un 7 y un 24% 32.

Las especies que se aislan con mayor frecuencia son

Mycobacterium avium complex (MAC) y Mycobacte-

rium abscessus (M.abscessus). La importancia clíni-

ca de estos microorganismos no está bien

determinada en la mayoría de los pacientes con FQ.

Los tratamientos recomendados para el MAC son la

claritromicina, rifampicina y etambutol. Para el M.abs-

cessus la cefoxitin, amikacina y claritromicina 6 -8 se-

manas de tratamiento para posteriormente seguir con

amikacina inhalada asociada a claritromicina32. La du-

ración del tratamiento específico no deberá ser infe-

rior a un año.

Trasplante pulmonar

Si a pesar de todos los tratamientos la enfermedad pro-

gresa a una insuficiencia respiratoria irreversible el tras-

plante bipulmonar es la única alternativa. Aunque

resulta difícil determinar el momento mas adecuado pa-


ra introducir a un paciente en lista de trasplante, la ma-

yoría de las unidades consideran que un FEV1 inferior al

30% respecto al teórico, deterioro rápido de la función

pulmonar, necesidad de tratamientos endovenosos fre-

cuentes, hipoxemia (pO2 < 55 mmHg) y/o hipercapnia

(pCO2 > 50 mmHg), malnutrición refractaria o cor pul-

monale, son buenos indicadores para recomendar el

trasplante.

En la actualidad, la mayoría de los centros que realizan

trasplante pulmonar no consideran contraindicaciones

absolutas del mismo situaciones como infección por

Pseudomonas aeruginosa multiresistente o Aspergillus

fumigatus, pleurodesis previa, ventilación mecánica no

invasiva o infección por Bulkholderia cepacia, pero el

pronóstico del trasplante es peor en estos pacientes.

Tras el trasplante pulmonar se produce una mejoría

muy importante en la calidad de vida de los niños

trasplantados.

Terapias futuras

TERAPIA FARMACOLÓGICA DE LA PROTEÍNA

ALTERADA

Tratamiento del CFTR

Resulta razonable pensar que si se ha identificado y

aislado la proteína CFTR, se investigue la posibilidad

de realizar una terapia sustitutiva con proteína normal.

En la actualidad se está investigando la posibilidad de

restablecer la proteína funcionante de acuerdo con la

clase de mutación que la altere34.

En mutaciones clase I, la presencia de un “codon

stop” en la traducción del ARN a proteína termina de

forma prematura su lectura y por lo tanto la síntesis

es incompleta. Se ha comprobado que algunos ami-

noglucósidos hacen que dicho codón no sea recono-

cido como stop. El resultado es una lectura completa

que formará una proteína CFTR funcional. Estos re-

sultados in vitro fueron el inicio de ensayos clínicos

con la administración de gentamina nasal a pacientes

con estas mutaciones y se observó una respuesta

moderada al isoproterenol al medir la diferencia de

potencial nasal. Recientemente PTC Therapeutics ha

informado que su compuesto PTC 124 (por Prematu-

re Termination Codon) porduce efectos similares a la

gentamicina aunque se puede dar por vía oral y ten-

dría menos efectos adversos 35. Los ensayos de fase II

en pacientes con FQ ya se estan realizando.

En las mutaciones de clase II se sintetiza una proteína

aparentemente normal pero hay un fallo en su replie-

gue y queda atrapada en el retículo endoplasmático

en lugar de ser transportada a la membrana apical35.

A esta clase pertenece la mutación F508del. Uno de

los hallazgos más esperanzadores radica en que

cuando la proteína CFTR F508 del llega a la membra-

na resulta funcional como canal del cloro. Si se en-

contrara la manera de liberar esa proteína alterada,

sería posible analizar sus efectos terapéuticos en los

pacientes. Se postula que el Hsc70 (chaperón quími-

co) se uniría a la F508del formando un complejo de

degradación intracelular. En la actualidad hay varias lí-

neas de investigación cuyo objetivo es conducir la

proteína F508del a la zona apical de la célula, ya sea

reduciendo su degradación o mejorando su transpor-

te hacia la membrana. La mayoría de ellos son cha-

peronas químicas o moleculares que estabilizarían la

proteína mutada ayudando a que se libere del retícu-

lo endoplasmático y llegue por lo tanto a la membra-

na. Se están investigando la deoxyspergualin (DSG, un

potente inmunosupresor) que se une de forma activa

con el Hsc70 y de esta manera, el DGS disminuiría la

cantidad del complejo degradable Hsc70-F508del,

permitiendo que la proteína se traslade a la membra-

na apical36.

Otra sustancia que se ha estudiado es el 4fenilbutira-

to (4PBA) aunque el beneficio clínico no está todavía

comprobado y es un fármaco que continúa en experi-

mentación.


Clase III: la síntesis y la localización de la CFTR son

normales pero no activa o no regula correctamen-

te el transporte de cloro. El CPX (8 - ciclopentil-1,3

- dipropilxantina) es un receptor adenosin-antago-

nista que se uniría a la proteína F508 del y au-

mentaría su transporte hacia la membrana apical,

dando como resultado una conductancia de cloro

prácticamente normal, como se ha demostrado en

estudios in vitro. Se han publicado los resultados

de un ensayo clínico fase I placebo controlado con

CPX. No se han detectado efectos adversos por lo

que se esperan los resultados de la fase II del en-

sayo37.

Clase IV: la conducción del cloro y por lo tanto el funcio-

namiento del canal está alterado. La fosforilación de la

CFTR vía AMPc es necesaria para una correcta conduc-

tancia del cloro. Particularmente a este nivel se está en-

sayando el milrinone que es un inhibidor de la

fosfodiesterasa y se usa como agente inotrópico. Una

estrategia similar podría utilizarse en las mutaciones de

clase V dado que estos compuestos pueden aumentar la

eficacia del CFTR normal que está reducido en estos pa-

cientes.

TRATAMIENTO DE OTROS CANALES IÓNICOS

La compensación del fallo del CFTR por otros canales ió-

nicos ha sido objeto de varios estudios que incluyen los

agonistas de receptores purinérgicos, activadores de

canales de cloro activados por calcio y los canales de

sodio (ENaC), los agentes secretagogos de cloro, como

los nucleótidos trifosfatos (ATP y UTP), estimulan los ca-

nales ORCC y los calcio-dependientes.

El INS37217 (Denufosol tetrasódico) es un agonista se-

lectivo del receptor purinérgico P2Y(2) que estimula la

respuesta ciliar y la secreción de cloro en los epitelios y

se está usando en ensayos de pacientes con FQ leve y

moderada38. Otro agente que se está investigando es el

nonadecapéptido Moli1901 (Duramicin), que aumenta

el calcio intracelular y podría estimular el canal de cloro

que se activa por el calcio.

Tanto la terapia del CFTR como de la de otros canales

iónicos son importantes alternativas terapéuticas en ex-

perimentación. Es muy posible que ninguna de ellas por

sí sola sea efectiva por lo que la estrategia será la com-

binación de algunas de ellas hasta llegar a la posibilidad

de curación con terapias más complejas.

Terapia génica

El tratamiento tradicional de la FQ ha servido para me-

jorar de forma significativa la supervivencia y calidad

de vida de quienes la padecen. Sin embargo, ninguna

de ellas cura el defecto básico de la enfermedad. Los

resultados in vitro que se obtuvieron al introducir un

gen normal en células cultivadas de pacientes con FQ,

hicieron vislumbrar la posibilidad de que una terapia

similar se podría realizar in vivo. Dado que la mayor

morbimortalidad está relacionada con el aparato res-

piratorio, las células de este epitelio eran las dianas

para el tratamiento. La introducción de la copia del

gen (que es un fragmento de ADN con la secuencia

que codifica para la proteína CFTR) por sí sola no es

efectiva y debe ayudarse por medios físicos y quími-

cos. Los liposomas son sustancias catiónicas que re-

accionan envolviendo el ADN cargado negativamente

mejorando la entrada de ADN en la célula. También es

posible ayudarse de vectores virales como el AAV (por

Adeno-Associated-Virus). Esta “inserción” al azar po-

dría dañar algún otro gen y además estos virus nece-

sitan que la célula que infectan continúe dividiéndose

para expresar sus proteínas. Casi siempre provocan

reacciones inmunológicas en el huésped debido a la

exposición previa. Los AAV no se integran al genoma

si se asocian a un adenovirus y, si ésta ocurre, pare-

ce hacerla en sitios específicos, no al azar.


La finalidad de la terapia génica en los pacientes con FQ

consiste en una transferencia lo más eficiente posible

del gen sano con un alto grado de seguridad y eficacia

terapéuticas.

El adenovirus está muy asociado a la reacción inmune

del huésped y, a pesar de que sea un vector que no se in-

tegre en el genoma, el riesgo teórico existe, así como po-

sibles efectos en el ciclo celular y la muerte celular

programada (apoptosis). Los liposomas son biológica-

mente más seguros aunque su eficiencia en el epitelio

respiratorio diferenciado parece ser menos importante.

Actualmente existen varios centros en Estados Uni-

dos, Gran Bretaña y Francia en los que se experimen-

tan la terapia génica por vía intranasal o inhalación

intrabronquial. Los protocolos incluyen el uso de ade-

novirus y AAV como vectores y liposomas. La espe-

ranza tan alentadora en el inicio de estos protocolos

se vio desplazada actualmente por resultados poco

prometedores como la respuesta inmunológica por

parte del huésped y la falta de corrección en el trans-

porte del cloro.

Perspectivas

En la primera década del siglo XXI, se dispone de

un enorme caudal de información y de un amplio

conocimiento de la biología celular y la genética de

la FQ. Pero para que la terapia génica sea una re-

alidad aplicable a los pacientes con FQ, son nece-

sarios estudios más profundos con respecto a la

razón por la que la disfunción de CFTR causa en-

fermedad y definir la célula diana y la vía de admi-

nistración correctas39. La terapia celular a partir de

células madre también ha sido objeto de valora-

ción en la FQ. A pesar de ello, las posibles aplica-

ciones están todavía en un terreno muy

experimental40.

Como conclusión diremos que la terapia convencional

ha cambiado de forma significativa la supervivencia

de estos pacientes. La combinación de fármacos ac-

tuando a distintos niveles fisiopatológicos podrá esta-

bilizar la evolución de la enfermedad mientras se

espera la aplicación de una terapia génica o proteica

segura, probada y curativa.



1. Cobos N, Gartner S, Liñan S. Epidemiología de la Fibrosis Quística. En: Dapena Fernandez FJ, eds. Fibrosis

Quística. Editorial Alhulia, S.L.1998; p 31- 40.

2. Pryor J, Main E, Agent P, Bradley J. Physiotherapy in Cystic Fibrosis. En: Bush A, Alton E, Davies J, Grie-

senbach U, Jaffe A, eds. Cystic Fibrosis in the 21st century. Basel: Kargen Press. 2006; 38: 301-8

3. McIlwaine M. Chest physical therapy, breathing techniques and exercise in children with cystic fibrosis. Pa-

ediatr Respir Rev 2007; 8(1):8-16

4. Varekojis SM, Douce FH, Flucke RL, Filbrum DA, Tice JS, McCoy KS, Castile RG. A comparison of the the-

rapeutic effectiveness of and preference for postural drainage and percussion, intrapulmonary percussive

ventilation, and high-frequency chest wall compression in hospitalized cystic fibrosis patients. Respir care

2003; 48 (1): 24-8.

5. Bradley J, Moran F. Physical trainning for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2008; Jan 23; 1: CD

002768.

6. Hordvik NL, Sammut PH, Gerald Judy C, Colombo JL. Effectiveness and tolerability of high-dose salmeterol

in cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 2002; 34: 287-96.

7. Ramsey BW, Astley SJ, Aitken ML, Burke W, Colin AA, Dorkin HL, et al. Efficacy and safety of short-term ad-

ministration of aerosolized recombinant human deoxyribonuclease in patients with cystic fibrosis. Am Rev

Respir Dis 1993; 148: 145-51.

8. Cobos N, Danes I, Gartner S, González M, Liñán S, Arnau JM for the DNase National Study Group. Eur J Pe-

diatr 2000; 159: 176 - 81.

9. Elkins MR, Robinson M, Rose BR, Habour G, Moriarty CP, Marks GB. et al for the National Hypertonic Sali-

ne in Cystic Fibrosis (NHSCF) Study Group. A Controlled Trial of Long-Term Inhaled Hypertonic Saline in Pa-

tients with Cystic Fibrosis. N Engl J Med 2006; 354: 229-40.

10. Cheng K, Ashby D, Smyth R. Oral steroids for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2000; (2) : CD

000407.

Bibliografía


11. Dezateux C, Walters S, Balfour-Lynn I. Inhaled corticosteroids for cystic fibrosis. Cochrane Databese Syst

Rev 2000 (2) CD001915.

12. Balfour-Lynn I, Walters S, Dezateux C, Phillips G, Khan M, Flather M et al. Multicenter randomized contro-

lled trial of withdrawal of inhaled corticosteroids in cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2006;

173:1356-62.

13. Konstan MW, Byard PJ, Hoppel CL, Davis PB. Effect of high dose ibuprofen in patients with cystic fibrosis: A

randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Engl J Med 1995; 332: 848-54.

14. Knostan MW, Schluchter MD, Xue N, Davis PB. Clinical use of ibuprofen is associated with slower FVE1 De-

cline in children with cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176(11):1084-9.

15. Favre-Bonte S, Kohler T, van Delden C. Biofilm formation by Pseudomonas aeruginosa: role of the C4-HSL

cell-to-cell signal and inhibition by azithromycin. J Antimicrob Chemother 2003; 52:598-604.

16. Clement A, Tamalet A, Leroux E, Ravilly S, Fauroux B, Jais JP. Long term effects of azithromycin in patients

with cystic fibrosis: a double blind, placebo controlled trial. Thorax 2006; 61: 895-902.

17. Southern K, Barrer P, Solis A. Macrolide antibiotics for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2004;

2:CD002203.

18. Gartner S, Moreno A, Cobos N. Tratamiento de la enfermedad respiratoria en la Fibrosis Quística. En: Cobos

N, Pérez-Yarza EG, editors. Tratado de Neumología Pediátrica. Madrid. Ergon: 2008, 42:849-66.

19. Döring G, Hoiby N. Early intervention and prevention of lung disease in cystic fibrosis: an european consen-

sus. J Cystic Fibros 2004; 3: 67-91.

20. Flume PA, O´Sullivan BP, Robinson KA, Goss CH, Mogayzel PJ, Willey- Courand DB, et al. Cystic fibrosis pul-

monary guidelines. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 957-69.

21. Cantón R, Cobos N, de Gracia J, Baquero F, Honorato J, Gartner S y col. Tratamiento antimicrobiano frente

a la colonización pulmonar por Pseudomonas aeruginosa en el paciente con fibrosis quística. Arch Bronco-

neumol 2005; 41 Supl 1:1-25.

22. Ramsey BW, Pepe MS, Quan JM, Otto KL, Montgomery AB, Williams-Warren J, et al. Intermittent adminis-

tration of inhaled tobramycin in patients with cystic fibrosis. N Engl J Med 1999; 340: 23-30.

23. Nikander K. Lung deposition of 99 m TC-DTPA delivered with an AAD system. ERS 2007.

24. Geller DE, Konstan MW, Smith J, Nooberg SB, Conrad C. Novel tobramycin inhalation powder in cystic fi-

brosis subjets: pharmacokinetics and safety. Pediatric Pulmonol 2007; 42: 307-13.


25. Westerman EM, de Boer AH, Le Brun PP, Touw DJ, Roldán AC, Frijlink HW, Heijerman HG. Dry powder inha-

lation of colistin in cystic fibrosis patients:a single dose pilot study. J Cyst Fibros 2007; 6(4): 284-92.

26. Retsch-Bogart GZ, Burns JL, Otto KL, Liou TG, McCoy K, Oerman C, et al. A phase II study of aztreonan ly-

sine for inhalation to treat patients with cystic fibrosis and Pseudomonas aeruginosa infection. Pediatr Pul-

monol 2008; 43(1): 47-58.

27. Stutman HR, Lieberman JM, Nussbaum E, Marks MI. Antibiotic prophylaxis in cystic fibrosis study group.

Antibiotic prophylaxis in infants and young children with cystic fibrosis: a randomised controlled trial. J Pe-

diatr 2002; 140:229-305.

28. Ren C, Morgan W, Konstan M, Schechter M, Wagener J, Fisher K et al. Presence of methicillin resistant

Staphylococcus aureus in respiratory cultures from cystic fibrosis oatients is associated with lower lung func-

tion. Pediatr Pulmonol 2007; 42:513-18

29. Maiz L, Canton R, Mir N, Maquero F, Escobar H. Aerosolized vancomycin for the teatment of methicillin-re-

sistant Staphylococcus aureus infection in cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 1998; 26:287-289.

30. Serisier DJ, Jones G, Carroll M: Eradication of pulmonary methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MR-

SA) in cystic fibrosis with linezolid. J Cyst Fibros 2004, 3: 61.

31. Davies JC, Rubin BK. Emerging and unusual Gram-negative infections in cystic fibrosis. Semin Respir Crit

Care Med 2007; 28(3):312-21.

32. Olivier KN, Weber DJ, Wallace RJ Jr, Faiz AR, Lee JH, Zhang Y, et al. Nontuberculous mycobacteria. I: Mul-

ticenter prevalence study in cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167(6):828-34.

33. Aurora P, Spencer H, Moreno-Galdó A. Lung transplantation in children with cystic fibrosis a view from Eu-

rope. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177(9): 935-6.

34. Du M, Liu X, Welch EM, Hirawat S, Peltz SW, Bedwell DM. PTC124 is an orally bioavailable compound that

promotes suppression of the human CFTR-G542X nonsense allele in a CF mouse model. Proc Natl Acad Sci

U S A. 2008;105:2064-9

35. Tizzano E, Gartner S. Genética y Fisiopatología de la Fibrosis Quística. En: Cobos N, Pérez-Yarza EG, editors.

Tratado de Neumología Pediátrica. Madrid. Ergon: 2008, 38:775-92.

36. Zhang XM, Wang XT, Yue H, Leung SW, Thibodeau PH, Thomas PJ, Guggino SE. Organic solutes rescue the

functional defect in delta F508 cystic fibrosis transmembrane conductance regulator. J Biol Chem. 2003 19;

278: 51232-42.

37. McCarty NA, Standaert TA, Teresi M, Tuthill C, Launspach J, Kelley TJ, Milgram LJ, Hilliard KA, Regelmann

WE, Weatherly MR, Aitken ML, Konstan MW, Ahrens RC. A phase I randomized, multicenter trial of CPX in

adult subjects with mild cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol. 2002; 33: 90-8.

38. Deterding R, Retsch-Bogart G, Milgram L, Gibson R, Daines C, Zeitlin PL, Milla C, Marshall B, Lavange L, En-

gels J, Mathews D, Gorden J, Schaberg A, Williams J, Ramsey B; Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics

Development Network. Safety and tolerability of denufosol tetrasodium inhalation solution, a novel P2Y2 re-

ceptor agonist: results of a phase 1/phase 2 multicenter study in mild to moderate cystic fibrosis. Pediatr

Pulmonol. 2005; 39: 339-48.

39. Griesenbach U, Geddes DM, Alton EW Gene therapy progress and prospects: cystic fibrosis. Gene Ther.

2006;13:1061-7

40. Sueblinvong V, Suratt BT, Weiss DJ. Novel therapies for the treatment of cystic fibrosis: new developments

in gene and stem cell therapy. Clin Chest Med. 2007; 28: 361-79.


8APARATO DIGESTIVO:

intestino, páncreas e hígado

FRANCISCO JAVIER DAPENA FERNÁNDEZ, VIRGINIA DAPENA RAMOS.


IntroducciónLa fibrosis quística (FQ) se caracteriza en esencia por

ser una enfermedad multisistémica y por la elevada

morbilidad de la afectación respiratoria, causa princi-

pal del pronóstico severo de este padecimiento, sin

embargo hay otros aspectos de la enfermedad que

también son de gran interés, como el estado nutricio-

nal del paciente y la enfermedad digestiva que englo-

ba intestino, páncreas e hígado.

Síndrome de obstrucciónintestinal distalLa obstrucción por contenido intestinal espeso en en-

fermos con fibrosis quística más allá del periodo neo-

natal se le denominó previamente ileo meconial

equivalente. Actualmente se refiere como síndrome de

obstrucción intestinal distal (SOID) al conjunto de sín-

tomas y signos: dolor abdominal, masa fecal palpable

y obstrucción parcial o completa por material fecal vis-

coso en ileo terminal, ciego y colón ascendente1.

La incidencia del síndrome de obstrucción intestinal

distal en pacientes con fibrosis quística no es elevada,

aproximadamente 10 a 20% de los enfermos, aunque

varía según el rango de edad de la población estudia-

da, y es más frecuente en el adolescente y el joven

adulto con fibrosis quística2,3.

Varias causas pueden contribuir a la aparición de es-

te síndrome:

1) malabsorción de grasas por una dosis insuficiente

de enzimas pancreáticos. 2) moco espeso como re-

sultado de un fallo en la secreción de electrolitos y

agua. Y 3) dismotilidad intestinal: tiempo del transito

orocecal prolongado4. Sin embargo, se ha descrito el

SOID en enfermos con fibrosis quística suficientes

pancreáticos5 y los problemas de motilidad intestinal

no están demostrados claramente en la fibrosis quís-

tica4; por lo que el funcionamiento anómalo del canal

del cloro regulador transmembrana de la FQ (RTFQ)

en la células del epitelio intestinal parece que es la

principal causa del tapón del material fecal que causa

el síndrome de obstrucción intestinal distal con la con-

tribución de los demás factores. El fallo de la secre-

ción de cloro y por consiguiente del paso de sodio y

de agua vía paracelular a la luz intestinal ocasiona

el espesamiento y el aumento de la viscosidad del

moco6. El SOID es una complicación de los prime-

ros días post-trasplante pulmonar y otras interven-

ciones quirúrgicas por la conjunción, además, del

uso de analgésicos opiodeos, ileo adinámico posto-

peratorio, ingestión oral pobre, deshidratación y re-

poso en cama7.

La clínica del síndrome de obstrucción intestinal dis-

tal se caracteriza principalmente por dolor abdominal

espasmódico en cuadrante inferior derecho, al princi-

pio ocasional que se hace gradualmente más fre-

cuente; se acompaña de distensión abdominal y

ocasionalmente de vómitos biliosos. Se palpa masa

abdominal dolorosa en hemiabdomen derecho. Pue-

de asociarse o no a estreñimiento. Estos síntomas

pueden ser causados por otros problemas obstructi-

vos. Varias causas de obstrucción intestinal pueden

presentarse en enfermos con fibrosis quística, como

una invaginación intestinal, cuya guía puede ser ma-

terial fecal espeso y puede presentarse complicando

un SOID; bridas de una cirugía abdominal anterior,

una diverticulitis y una fibrosis colónica. La sintoma-

tología de una apendicitis y de un absceso apendicu-

lar puede parecerse a la de un síndrome de

obstrucción intestinal distal. El estreñimiento también

puede simular un SOID aunque a diferencia de éste, el

dolor en el estreñimiento no suele ser constante y se

palpa una masa en hemiabdomen izquierdo corres-

pondiente a colon descendente y sigmoides ocupados

por heces8.

Una radiografía simple de abdomen mostrará una ma-

sa fecal moteada en fosa iliaca derecha con colon dis-

tal vacío y, en un episodio agudo de SOID, niveles

hidroaéreos. Puede estar justificado realizar una eco-

grafía y/o un TAC abdominal para descartar un abs-

ceso apendicular o una invaginación. Es necesario

realizar la analítica de un dolor abdominal agudo que

incluye hemograma, amilasa y análisis de orina. Si

hay suficientes datos para pensar en una obstrucción

por materia fecal puede realizarse una enema diag-

nóstico con diatrizoato (Gastrografin®) que puede re-

sultar terapéutico.

Como tratamiento en algunos casos, es suficiente con

ajustar la dosis de enzimas pancreáticos y dar un

aporte adecuado de líquidos. Otras veces es preciso

recurrir a N-acetilcisteína 20% (Fluimucil antídoto

20%®) vía oral y/o en enema. Si este tratamiento no

tiene éxito en 48 horas, se debe intentar otro tipo de

tratamiento como, diatrizoato (Gastrografín®) por vía

oral y/o en enema. Últimamente para el tratamiento

oral y también según nuestra experiencia, las dos dro-

gas anteriores están siendo desplazadas por solucio-

nes balanceadas con electrolitos y polietilglicol

utilizadas para el lavado intestinal (tabla I). Sin embar-

go el uso de soluciones de lavado tiene el peligro en

obstrucciones persistentes de perforación intestinal y

compromiso del riego sanguíneo intestinal de la zona

si se continua con el lavado; en estos casos, debe dis-

minuirse la velocidad del lavado o interrumpirlo si la

obstrucción no se vence o si causa gran distensión

abdominal8,9,10. Para paliar el dolor abdominal intenso

que padecen estos enfermos es recomendable utilizar

analgésicos no-opiodeos.

Íleo meconial

El 10 al 15 % de los recién nacidos con fibrosis quís-

tica tiene un grado variable de obstrucción intestinal

por meconio viscoso y espeso particularmente en in-

testino delgado terminal y ciego. Aunque puede ser

diagnosticado intrautero por ecografía, generalmente

se manifiesta con síntomas en las primeras 48 horas

de vida o antes si acontece una peritonitis meconial

por la perforación del intestino obstruido y dilatado.

Las características físicas del meconio de los neona-

tos con fibrosis quística son atribuibles al contenido


escaso de agua por un fallo de secreción de cloro a

través del epitelio intestinal y al alto contenido de ma-

cromoléculas intraluminales 11. El íleo meconial apa-

rece principalmente en pacientes con insuficiencia

pancreática, pero puede aparecer en casos con feno-

tipo de suficiencia pancreática12. Se sugiere que el

mayor determinante de la aparición del íleo meconial

es la presencia de dos o más modificadores genéticos

del gen RTFQ, mientras que en el síndrome de obs-

trucción intestinal distal son factores no-genéticos la

principal causa13.

Clínicamente el íleo meconial se caracteriza por re-

traso en la expulsión de meconio, distensión abdomi-

nal y vómitos biliosos. La radiografía simple de

abdomen muestra dilatación de asas del intestino

delgado sin niveles hidro-aéreos y con aspecto en

“vidrio sin brillo o deslustrado” por la presencia de

burbujas de aire atrapadas dentro del meconio espe-

so. Una enema con diatrizoato (Gastrografin®)

muestra un microcolon.

El tratamiento comprende la descompresión del intes-

tino obstruido y en casos no complicados el intento de

desobstrucción con una enema de diatrizoato (Gas-

trografin®) al emulsionar el meconio espeso con el

componente “Tween 80”. La cirugía será necesaria en

caso de fallo del tratamiento conservador, perforación

o vólvulo.

Colonopatía fibrosante

Hasta hora es considerada como una enfermedad ia-

trogénica rara, cuyo agente etiológico principal es la

ingestión de una dosis total de enzimas pancreáticas

elevada durante un periodo prolongado, sin embargo

se han descrito algunos casos en la ausencia de pan-

creatina exógena14. La mayor incidencia ha sido en ni-

ños de 2 a 7 años. La clínica no es específica y se

asemeja al síndrome de obstrucción intestinal distal

con episodios de dolor abdominal y obstrucción intes-

tinal; en algunos de los casos estudiados los pacien-

tes también presentaron diarrea con moco y sangre.

Frecuentemente afecta al ciego y colon ascendente.

Los hallazgos en la ecografía incluyen engrosamiento

de la pared del colon de más de 2 mm, peristaltismo

disminuido y líquido libre asociado con las áreas afec-

tadas. Cuando existen estas alteraciones ecográficas


Tabla 1 - Tratamiento del síndrome deobstrucción intestinal distal (8,9,10)

N-acetilcisteína 20% (Fluimucil antídoto 20%®), 10-30 ml diluidos en una bebida de cola o zumo de

frutas cada 4-8 horas y/o 50 ml diluidos en 50 ml de suero salino fisiológico en enema 2-3 veces al día.

Diatrizoato (Gastrografín®) por vía oral, 100 ml diluidos en 400 ml de agua o zumo (niños menores de

8 años, 50 ml en 200ml) y/o 100 ml en enema; se puede administrar 1-2 veces al día durante 1-2 días

y se puede repetir al cabo de 1-2 días.

Solución balanceada con electrolitos y polietilglicol (Solución evacuante de Bohm®), 750-1000

ml /hora por boca o sonda nasogástrica hasta un total de 4-6 litros (niños 20-40 ml/Kg/hora, máximo 1

litro/hora).

esta indicado hacer una enema opaca; los hallazgos

que se encontraron en los pacientes que padecieron

colonopatía fibrosante entran dentro de dos grupos

principales: en el primer grupo de enfermos se veía

engrosamiento de la pared que causaba estrecha-

miento localizado de la luz del colon sin anormalidad

de la mucosa y podía haber evidencia de obstrucción;

el diagnostico diferencial hay que hacerlo principal-

mente con la enfermedad de Crohn. En el segundo

grupo había evidencia de una inflamación del colon

más extensa, pérdida de las haustras y anormalidad

marcada de la mucosa; en este segundo grupo el

diagnóstico diferencial es más amplio y hay que ha-

cerlo con la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y

colitis infecciosa pseudomembranosa. Se confirma el

diagnóstico con el estudio histológico de la zona rese-

cada, que muestra fibrosis submucosa marcada y au-

sencia o muy escasos cambios inflamatorios en el

epitelio, con eosinofilia en estados precoces; las

muestras de biopsia por colonoscopia generalmente

son sólo de mucosa y por tanto con escaso poder

diagnóstico; un material de biopsia adecuado puede

obtenerse por laparotomía. La estenosis del colon

suele ser extensa con estrechamiento intraluminal y

sin reducción significativa del diámetro externo. Esta

complicación de la fibrosis quística ha llevado a limi-

tar la dosis total de enzimas pancreáticas a ingerir al

día (ver apartado de dosificación de enzimas). El tra-

tamiento en el inicio de la patología consiste en dis-

minuir la dosis de enzimas a la estrictamente

necesaria y en casos avanzados la resección quirúrgi-

ca del segmento obstruido15.

Prolapso rectal

Aparece generalmente en niños de 1 a 2 años causa-

do por la combinación de las deposiciones volumino-

sas frecuentes, la hipotonía e hipotrofia de la

musculatura perineal por la desnutrición y el aumen-

to de la presión intra-abdominal por la tos. Se reduce

manualmente y se corrige la mayoría de las veces

ajustando la dosis de enzimas pancreáticos.

Páncreas exocrino

La maladigestión, y la subsiguiente malabsorción,

consecuencia de la insuficiencia pancreática exocrina

se presenta en un 85 a un 90% de los pacientes con

fibrosis quística desde su nacimiento. Se manifiesta

como una diarrea crónica con deposiciones abundan-

tes, hipocólicas, brillantes (con grasa) y olor fétido; y

se acompaña de una distensión abdominal por gases.

Un 10 a un 15%, por consiguiente, no padece diarrea

crónica, y la ausencia de este síntoma se suele pro-

longar hasta la edad del joven adulto.

Cuando la insuficiencia pancreática exocrina aún no

se ha tratado, el enfermo presenta, la mayoría de las

veces, desnutrición y retraso de su crecimiento; en un

número menor de los casos, el apetito voraz llega a

compensar las pérdidas calórico-proteicas por heces.

El déficit de vitaminas liposolubles puede también

presentarse si no se controla la maladigestión. El con-

trol de la malabsorción es una parte más del trata-

miento nutricional de la fibrosis quística al que hay

que añadir una ingestión calórica adecuada que su-

pere las pérdidas, evitar la deficiencia de vitaminas li-

posolubles y disminuir el gasto energético con el

control de la infección respiratoria.

En el fenotipo pancreático se ha observado correla-

ción con el genotipo, de modo que la concurrencia en

un paciente con FQ de dos mutaciones del gen RTFQ

de las clases I, II, III y VI se acompaña de insuficiencia

pancreática exocrina por fallo funcional del canal del

cloro regulado por cAMP en las superficies epiteliales,

mientras que el enfermo que porta una o dos muta-

ciones de las clases IV y V es suficiente pancreático

por mantener una corriente apical de cloro reducida.

No se ha podido establecer esta correlación con otras

características del fenotipo de la fibrosis quística11.


Las manifestaciones pancreáticas de la fibrosis quís-

tica son consecuencia del fallo en la secreción del flui-

do ductal pancreático. Los canales RTFQ de cloro en

los conductos pancreáticos pequeños de un páncreas

FQ no funcionan adecuadamente o no funcionan en

absoluto y por la ausencia secreción de cloro, el sodio

no sale a la luz y por consiguiente no arrastran agua

que tiene la misión de llevar a la luz intestinal de for-

ma fluida los enzimas formados en los acinos pancre-

áticos; además el cloro no puede intercambiarse con

bicarbonato que tendría que alcalinizar el fluido pan-

creático y así aumentar el pH intestinal. Como conse-

cuencia primaria los enzimas y otras proteínas

pancreáticas altamente concentradas precipitan obs-

truyendo los conductos pequeños del páncreas. Con

el tiempo, por acumulación y subsiguiente distensión

de los conductos o por la activación de los enzimas

proteolíticos se produce la destrucción de los acinos y

conductos substituyéndose por tejido fibroso y grasa.

En los enfermos con suficiencia pancreática (PS) se

supone que las secreciones pancreáticas son semi-

viscosas y dan lugar a la obstrucción de los conduc-

tos de forma parcial e intermitente y un proceso de

destrucción latente con ataques de pancreatitis. Con

el tiempo la masa acinar se reducirá por debajo del

valor crítico de 98% y se manifestará como maladi-

gestión 16. La deficiencia de enzimas pancreáticas es

la causa principal de la maladigestión/malabsorción

intestinal en los enfermos con FQ, pero hay otros fac-

tores que también contribuyen17: la deficiencia de bi-

carbonato pancreático además de inactivar las

enzimas, precipita las sales biliares; la pérdida fecal

de sales biliares y la disminución de las sales biliares

taurina-conjugadas con aumento de las glicina-conju-

gadas, que son menos efectivas en la solubilización

de los lípidos; las alteraciones en el transporte iónico

a nivel del epitelio intestinal con el consiguiente fallo

en el paso de agua a la luz intestinal; el aumento del

transito intestinal por disminución de la motilidad;

puede ocurrir un déficit en la entrada y el transporte

de los ácidos grasos de cadena larga a nivel de mu-

cosa intestinal. Y también puede coincidir un intestino

corto, malrotaciones, bridas, etc. secundarios a ciru-

gía previa por íleo meconial.

Antes de comenzar el tratamiento con fermentos pan-

creáticos hay que demostrar que el enfermo presenta

malabsorción por maladigestión pancreática y una vez

iniciado el tratamiento comprobar que la dosis de en-

zimas calculada es la efectiva. Los síntomas y signos

de malabsorción: deposiciones abundantes, pálidas,

brillantes y fétidas, molestias abdominales o clara-

mente dolor, distensión abdominal y malnutrición pue-

den ser altamente sugestivos, pero no totalmente

fiables en algunos casos y sobre todo si se utiliza pa-

ra saber si la dosis de enzimas es la correcta. El estu-

dio de grasas en heces recogidas en 72 horas18 unido

a una encuesta de la alimentación durante estos 3 dí-

as es un buen método para conocer la ingestión, dis-

tribución calórica y para saber el coeficiente de

absorción, que depende de la grasa ingerida y la ex-

cretada. La cantidad de grasa excretada diaria suele

ser menor de 7 gramos en adultos sanos, no sobre-

pasa los 4,9 gramos en adolescentes, 3,1 gramos en

niños y 4,3 gramos en lactantes17. El coeficiente de

absorción se calcula restando a la cantidad de grasa

diaria ingerida la eliminada por heces y dividiendo el

resultado por la grasa diaria ingerida para finalmente

multiplicarlo por 100. En un individuo sano el coefi-

ciente de absorción suele ser superior al 95%. Un co-

eficiente superior al 85-90% puede conseguirse en la

mayoría de los enfermos; se suele considerar que la

malabsorción está controlada adecuadamente cuan-

do el coeficiente de absorción es superior al 85% 17.

Una alternativa a este estudio de grasas es el método

esteatocrito 19 y, aunque cara, la prueba del aliento

con triglicéridos mezclados con carbono 13. La elas-

tasa pancreática 1 es una proteasa humana sintetiza-

da por las células acinares; su determinación en

heces es una prueba muy adecuada para identificar

insuficiencia pancreática al diagnóstico y para cono-

cer si un enfermo con suficiencia pancreática se ha-

ce insuficiente, sin embargo no sirve para controlar la


dosis adecuada de enzimas pancreáticas. Los valores

normales están por encima de 200 µg/g de heces 20.

Las enzimas pancreáticas requieren para ser eficaces

estar incluidas en minimicroesferas (Kreon 10.000®)

o en microtabletas (Pancrease®) con cubierta sensi-

ble al pH alcalino del duodeno y, de este modo, evitar

que sean neutralizados por el ácido y la pepsina a su

paso por el estómago. Estas microcápsulas se pre-

sentan comercialmente en el interior de cápsulas de

gelatina para mejor administración; si es preciso, se

pueden abrir las cápsulas para administrar el conte-

nido al enfermo que no puede tragarlas enteras, sin

embargo las microcápsulas no se deben triturar ni

echar en líquidos con pH alcalino. Es necesario que el

paciente tome enzimas pancreáticas con todas las co-

midas y se recomienda que las ingiera al comenzar a

comer. Con los alimentos que no contengan grasas,

como las frutas, no se suele necesitar tomar fermen-

tos pancreáticos. El enfermo con FQ suele tener su

dosis de enzimas pancreáticas individualizada y varía

según el volumen y la composición de la comida (ta-

bla II) 21,22. La forma más conveniente para ajustar la

dosis es comprobando su eficacia con el estudio de

grasas en heces de 3 días. No todos los pacientes

pueden pasar de un preparado comercial al otro sin

problemas de maladigestión porque no tienen con-

centraciones similares de cada una de las enzimas

(amilasa, lipasa y proteasas); en caso necesario es

conveniente saber que se dosifican por la concentra-

ción de lipasa. Actualmente en España únicamente

disponemos de un preparado de pancreatina, Kreon

10.000®, que contiene 10.000 unidades de lipasa

por cápsula.

La sobredosis de fermentos pancreáticos debe ser

evitada por la relación de ésta con la colonopatía fi-

brosante. No deberían ser utilizadas las dosis supe-

riores a 2.500 unidades de lipasa/Kg/comida, 10.000

unidades de lipasa/Kg/día o 4.000 unidades de lipa-

sa/gramo de grasa/día 21,22.

Se supone que las enzimas pancreáticas rompen el

moco espeso y viscoso que puede obstruir el intesti-

no, por lo que se aconseja dar en los períodos de ayu-

nas de 1/4 a1 cápsula de Kreon®, según la edad,

cada 4 horas. También es conveniente dar fermentos

pancreáticos cuando el paciente este recibiendo ali-

mentación enteral nocturna aunque la lipasa gástrica

contribuirá a la digestión de las grasas23; se suele dar

al principio y al final una pequeña cantidad depen-

diendo de la edad del paciente y el número de cápsu-

las que toma a lo largo del día.

Si un paciente con FQ presenta síntomas gastrointes-

tinales, como dolor abdominal recurrente, cuando la

malabsorción está controlada adecuadamente (coefi-

ciente de absorción >85%) se tienen que descartar

otras patologías como síndrome de obstrucción intes-

tinal distal, estreñimiento, reflujo gastroesofágico, in-

tolerancia a proteínas vacunas, enfermedad

inflamatoria intestinal, pancreatitis, infección por He-

licobacter pylori, enfermedad celíaca, enfermedad he-

pática y de vías biliares e intolerancia a las

preparaciones de enzimas porcinas 17. Si la malabsor-

ción no está adecuadamente controlada (coeficiente

de absorción <85%) y la dosis de lipasa es de 10000

unidades/Kg de peso/día requiere: averiguar si hay

cumplimiento en la toma de la dosis calculada de fer-

mentos pancreáticos; ajustar el contenido de grasas

de las comidas a la dosis de lipasa sin que suponga

una disminución de la densidad calórica de la dieta

que perjudique al estado nutricional del enfermo; pro-

bar distintas formas de administración de las enzimas,

como distribuir el número de cápsulas a lo largo de la

comida, especialmente si el paciente tarda más de 30

minutos en comer; reducir el pH gástrico con bicarbo-

nato sódico, lo cual no es bien aceptado por los en-

fermos porque es una medicación más con las

comidas y, además es más efectivo reducir la acidez

gástrica con cimetidina, ranitidina, omeprazol o lan-

soprazol 24; finalmente hay alguna evidencia que la

administración de taurina a 30 mg/Kg/día mejora la

malabsorción porque los ácidos biliares taurina-con-


jugados están disminuidos por pérdida gastrointesti-

nal en la fibrosis quística en favor de un aumento de

los glicina-conjugados que son menos eficaces en la

disolución de los lípidos25.

Enfermedad hepática

La enfermedad hepática asociada a la fibrosis quística

se considera una colangiopatía genética, es una mani-

festación de aparición temprana relativamente fre-

cuente y la segunda causa de mortalidad en la fibrosis

quística después de la enfermedad respiratoria.

La enfermedad hepática se presenta en menos de un

tercio de los enfermos con fibrosis quística y respon-

de del aproximadamente 2.5% de la mortalidad glo-

bal en fibrosis quística. Esta patología aparece pronto,

en el período de final de la niñez y la media adoles-

cencia, y no aumenta significativamente después 26.

El aumento de la esperanza de vida y el seguimiento

más continuado que se lleva a cabo con los enfermos

con fibrosis quística desde hace 3 a 4 décadas ha

permitido observar un aumento de las manifestacio-

nes hepáticas relacionadas en su mayoría directa-

mente con el fallo de la función del canal del cloro

RTFQ, otras de origen iatrogénico y otras secundarias

a problemas extrahepáticos 27.

La cascada fisiopatológica de la enfermedad hepática

comienza con la alteración hidroelectrolítica causada

por el funcionamiento anómalo de la proteína RTFQ

que se expresa (o debería expresarse) en la membra-

na apical de los colangiocitos y en las células epite-

liales de la vesícula biliar. Los iones cloruro no pueden

salir a la luz ductal por el malfuncionamiento del canal

RTFQ del cloro, por lo tanto no pueden tirar de iones

de sodio vía paracelular y subsiguientemente por es-

ta misma vía de agua a la luz, tampoco pueden inter-

cambiarse con iones de bicarbonato para alcalinizar la

bilis28. Se supone que la bilis con menor contenido de

agua y por la secreción anómala de mucinas aumen-

ta su viscosidad ocasionando la disminución del flujo

biliar y/o el atascamiento de los conductillos biliares.

Se favorece de esta manera primero el daño epitelial

de los conductos, secundariamente de los hepatoci-

tos, por los componentes citotóxicos de la bilis, como

los ácidos biliares hidrofóbicos, y por patógenos bac-

terianos, que dispara la inflamación y activa las célu-


Tabla 2 - Dosificación de los fermentos pancreáticos (21,22)

Lactantes: 2000 a 4000 U de lipasa por 120 ml de fórmula o toma de pecho.

Niños < 4 años: 1000 U de lipasa por Kg de peso y comida como inicio.

Niños > 4años y adultos: 500 U de lipasa por Kg de peso y comida hasta un máximo de 2500 U de li-

pasa por Kg de peso y comida para todas las edades. Estos pacientes tienden a ingerir menos grasa por

Kg de peso.

La dosificación por gramos de grasa ingerida es menos práctica pero más fisiológica:

Lactantes: 450 a 900 U de lipasa por gramo de grasa ingerida.

Resto de las edades: 500 a 4000 U de lipasa por gramo de grasa ingerida y día (media 1800 U de lipa-

sa/gr de grasa/día). No es aconsejable sobrepasar el límite de 4000 U de lipasa/gr de grasa.

las estrelladas que sintetizan colágeno. La fibrosis pe-

riportal progresiva lleva a la fibrosis o cirrosis biliar fo-

cal. Este proceso fibrogénico inicialmente focal puede

extenderse a las zonas adyacentes y llegar a una ci-

rrosis biliar multilobular (10% de los pacientes) con hi-

pertensión portal y fallo hepático27.

Cabe preguntarse porque la enfermedad hepática

aparece en un número pequeño de enfermos con fi-

brosis quística y con severidad variable; en pocos pa-

cientes, generalmente en edad pediátrica, la

enfermedad progresa rápidamente destacando sobre

la enfermedad respiratoria. Esta variabilidad no se ha

podido relacionar con las diferentes clases de muta-

ciones severas o leves, por lo que se piensa que al

igual que en el íleo meconial13 puedan identificarse

modificadores genéticos independientes del gen

RTFQ.

Las manifestaciones clínicas, como síntomas y sig-

nos, están ausentes en los primeros estadios de la

cascada fisiopatológica hasta que aparece la inflama-

ción y la fibrosis biliar focal en que puede manifestar-

se con hepatomegalia y menos frecuentemente con

alteración bioquímica hepática. En caso de que pro-

grese a cirrosis biliar multilobular con hipertensión

pulmonar está presente una hepatoesplenomegalia y

puede complicarse con hiperesplenismo, sangrado

por varices esofágicas, ascitis y finalmente encefalo-

patía27.

La dificultad para detectar a través de síntomas y sig-

nos las primeras etapas de la afectación hepática an-

tes de una cirrosis multilobular, causa que la

enfermedad hepática de la fibrosis quística pase de-

sapercibida. Nuestra preocupación por detectarla y,

por lo tanto, de tratarla precozmente nos obliga al afi-

namiento de las pruebas analíticas conocidas (bioquí-

micas, ecografía, gammagrafía, TAC, RM, biopsia

como “el patrón de oro”) y a la búsqueda de otras

nuevas más informativas. Las alteraciones bioquími-

cas no son generalmente muy llamativas o son inter-

mitentes y no se correlacionan con los hallazgos

histológicos29. Con el estudio histológico podemos co-

nocer el tipo de lesión predominante (esteatosis o ci-

rrosis biliar focal), la extensión de la fibrosis portal, el

índice de progresión de la enfermedad hepática y la

respuesta al tratamiento; sin embargo la biopsia he-

pática puede no ser demostrativa por la distribución

parcheada de las lesiones 27. La ecografía hepatobiliar

debe de ser la primera prueba a realizar y sirve para

distinguir los diferentes patrones de la enfermedad,

como fibrosis, cirrosis, hipertensión portal, anormali-

dades de las vías biliares e infiltración grasa; el ha-

llazgo de tejido periportal hiperecogénico con un

grosor de 2 mm puede preceder a las manifestacio-

nes clínicas y bioquímicas30. Una ecografía normal no

excluye el hallazgo de fibrosis significativa en el estu-

dio histológico de la biopsia hepática pero los hallaz-

gos ecográficos de cirrosis predicen enfermedad

hepática de moderada a severa y podía en potencia

evitar la biopsia31. La resonancia magnética con co-

langiografía puede demostrar alteraciones del árbol

biliar intra y extrahepático de forma no invasiva. La

gammagrafía con ácido iminoacético (IDA) de tercera-

generación puede demostrar dilataciones de los con-

ductos biliares intra y extrahepáticos y retardo en la

excreción biliar y de la aparición intestinal del traza-

dor32. El control de la enfermedad hepática en fibrosis

quística incluye bioquímica hepática y ecografía he-

pática anuales; la endoscopia gastrointestinal puede

descubrir la presencia de varices y gastropatía hiper-

tensiva portal y debería programarse anualmente en

enfermos con hipertensión portal; en caso de cirrosis

es aconsejable determinar niveles de alfa-fetoproteina

para poder detectar posible malignización por carci-

noma hepatocelular 33.

Aunque no hay evidencia de que el ácido ursodesoxi-

cólico modifique la progresión hacia la cirrosis hepá-

tica, es prudente tratar con una dosis de 20

mg/Kg/día de ácido ursodesoxicólico dividida en dos

dosis a los pacientes con fibrosis quística que tengan

datos clínicos, bioquímicos o histológicos de disfun-

ción hepática, colestasis o fibrosis34. El inicio del tra-


tamiento probablemente debería ser desde las prime-

ras etapas asintomáticas de la enfermedad, aunque

mejor sería poder identificar y tratar a los pacientes

con FQ en riesgo de padecer enfermedad hepática, lo

que permitiría conocer si el tratamiento con ácido ur-

sodesoxicólico es preventivo de enfermedad hepática.

Se supone que el mecanismo de acción del ácido ur-

sodesoxicólico es impedir la agresión hepática al des-

plazar y reemplazar los ácidos biliares hidrofóbicos

tóxicos, aunque posiblemente hay otros mecanismos

implicados, como la protección de las membranas ce-

lulares contra los ácidos biliares endógenos y la esti-

mulación de la secreción biliar por los hepatocitos y

las células epiteliales de los conductillos biliares35. El

tratamiento con ácido ursodesoxicólico es general-

mente bien tolerado y no se han publicados reaccio-

nes adversas importantes. En cambio los beneficios

están bien documentados: mejoría significativa de

pruebas de bioquímica hepática36; mejoría de los ha-

llazgos histológicos con disminución de la prolifera-

ción de conductos biliares, de la inflamación y de la

fibrosis37; mejoría de la función excretora hepatobiliar

estudiada con gammagrafía38; y mejoría de la defi-

ciencia de ácidos grasos esenciales39.

El tratamiento de las complicaciones de la cirrosis he-

pática FQ (hipertensión portal, hiperesplenismo, he-

morragia digestiva por rotura de varices esofágicas)

no difiere del de otras etiologías. No es conveniente el

uso de beta-bloqueantes para evitar el sangrado por

rotura de las varices por la posibilidad de favorecer el

broncoespasmo.

Es difícil elaborar guías de indicación de trasplante

hepático en fibrosis quística porque en la enferme-

dad hepática de estos enfermos la hipertensión por-

tal es predominante y el fallo hepatocelular tardío; se

sugiere que el trasplante hepático no puede estar

justificado sólo por la hipertensión portal, por tanto

es conveniente tratar ésta con shunt portosistémico

intrahepático transyugular, aparte de tratar el san-

grado de varices, y una vez controlada la hiperten-

sión portal seguir las guías actuales de trasplante

hepático40. No obstante en la enfermedad hepática

de la fibrosis quística hay que tener en cuenta el

grado de afectación pulmonar y el estado nutricional.

La evidencia en el trasplante hepático de enfermos

con FQ en la edad pediátrica es la mejoría de la en-

fermedad respiratoria, pero no es así la experiencia

con adultos FQ en los que la función pulmonar de-

clinaba de forma significativa 40.



1. Park RW, Grand RJ. Gastrointestinal manifestations of cystic fibrosis: a review. Gastroenterology 1981;

51:344-348.

2. Rosenstein BJ, Langbaum TS. Incidence of distal intestinal obstruction symdrome in cystic fibrosis, J Pe-

diatr Gastroenterol Nutr 1983; 2:299-30.

3. Dray X, Bienvenu T, Desmazes-Dufeu N, Dusser D, Marteu P, Hubert T. Distal intestinal obstruction symdro-

me in adults with cystic fibrosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2:498-503.

4. Gregory PC. Gastrointestinal pH, motility/transit and permeability in cystic fibrosis. J Pediatr Gastroenterol

Nutr 1996; 23(5):513-523.

5. Millar-Jones L, Goodchild MC. Cystic fibrosis, pancreatic sufficiency and distal intestinal obstruction sym-

drome: a report of four cases. Acta Paediatrica. 1995; 84:577-578.

6. Taylor CJ, Hardcastle J, Gut disease: clinical manifestations, patophysiology, current and new treatments. En:

Bush A, Alton EWFW, Davies JC, Griesenbach U, Jaffe A (Eds). Cystic fibrosis in the 21st century. Karger

2006; 30:232-241.

7. Gilljam M, Chaparro C, Tullis E, Chan C, Keshavjee S, Hutcheon M. GI complications after lung transplanta-

tion in patients with cystic fibrosis. Chest 2003;123(1): 37-41.

8. Rolles Ch. Gastroenterology. En: Hill CM (ed). Practical Guidelines for Cystic Fibrosis Care. Londres: Chur-

chill Livingston, 1998:79-88.

9. Bishop WP. Distal intestinal obstruction syndrome. Pediatr Pulmonol 2002; S24:112-113.

10. Dapena FJ, Dapena V. Manejo actual de la fibrosis quística. Rev And Pat Digest 2006; 29(2):111-117.

11. Wilschanski M; Durie P. Patterns of GI disease in adulthood associated with mutations in the CFTR gene. Gut

2007; 56(8):1153-1163.

12. Kerem E, Corey M, Kerem B et al. Clinical and genetic comparisons of patients with cystic fibrosis, with or

without meconium ileus. J Pediatr 1989; 114:767-773.

Bibliografía


13. Blackman S, Deering-Brose R, McWillians R et al. Relative contribution of genetic and nongenetic modifiers

to intestinal obstruction in cystic fibrosis. Gastroenterology 2006; 131:1030-1039.

14. Walters BL. Cystic fibrosis with fibrosing colonopathy in the absence of pancreatic enzymes. Pediatr Dev

Pathol 1998; 1:74-78.

15. Smyth RL, Van Velzen D, Smyth AR. Strictures of the ascending colon and high strenth pancreatic enzymes.

Lancet 1994; 343: 85-6.

16. Augarten A, Yov AB, Madgar I et al. The changing face of the exocrine pancreas in cystic fibrosis: the co-

rrelation between pancreatic status, pancreatitis and cystic fibrosis genotype. Eur J Gastroenterol 2008;

20(·):164-168.

17. Littlewood J, Wolfe S, Conway S. Diagnosis and treatment of intestinal malabsorption in cystic fibrosis. Pe-

diatr Pulmonol 2006; 41:35-49.

18. van de Kamer JH, ten Bokkel H, Wellers HA. Rapid method for the determination of fat in faeces. J Biol Chem

1949; 177:347-355.

19. Wagner MH, Bowser VK, Sherman JM, Francisco MP, Theriaqued D, Novac DA. Comparison of steatocrit and

the fat absorption in persons with cystic fibrosis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002; 35:202-205.

20. Borowitz D. Update of the evaluation of pancreatic exocrine status in cystic fibrosis. Curr Opin Pulm Med

2005; 11:524-527.

21. Borowitz DS, Grand RJ, Durie PR. Use of pancreatic enzyme supplements for patients with cystic fibrosis in

the context of fibrosing colonopathy. J Pediatr 1995; 127: 681-4.

22. Kalnins D, Forstner GG. Pancreatic enzyme supplements – Canadian data. XIIth International CF Congress.

Israel J Med Sci 1996; 32: S164-65.

23. Armand M, Hamosh M, Philport JR et al. Gastric function in children with cystic fibrosis: effect of diet on

gastric lipase levels and fat digestion. J Pediatr Res 2004; 55:457-465.

24. Ng SM, Jones AP. Drug therapies for reducing gastric acidity in people with cystic fibrosis. Cochrane Data-

base Syst Rev 2003; 2:CD003424.

25. Smith LJ, Lacaille F, Lepage G, Ronco N, Lamrre A, Roy CC. Taurine decreases fecal faffy acid and sterol ex-

cretion in cystic fibrosis. A randomized double blind trial. Am j Dis Child 1991; 145:1401-1404.

26. Scott-Jupp R, Lama M, Tanner MS. Prevalence of liver disease in cystic fibrosis. Arch Dis Child 1991;

66:698-701.


27. Colombo C. Liver disease in cystic fibrosis. Curr Opin Pulm Med 2007; 13(6):529-536.

28. Dapena FJ, Ramos C. Fisiopatología y patogenia de la fibrosis quística. En: Dapena FJ ed. Fibrosis quística.

Atención integral, manejo clínico y puesta al día. Editorial Alhulia, sl, 1998: 83-104.

29. Potter cJ, Fishbein M, Hammond S et al. Can the histologic changes of cystic fibrosis-associated hepatobi-

liary disease be predicted by clinical criteria®. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1997; 25:32-36.

30. Akata D, Akhan O. Liver manifestations of cystic fibrosis. Eur J Radiol 2007; 61:11-17.

31. Mueller-Abt P, Kieran J, Creer R, Lewindon P. Comparison of ultrasound and biopsy findings in children with

cystic fibrosis related liver disease. J Cystic Fibrosis 2008; 7:215-221.

32. O´Connor PJ, Southern KW, Bowler IM. The role of hepatobiliary scintigraphy in cystic fibrosis. Hepatology

1996; 23:281-287.

33. Kellenher T, Stauton M, O´Mahony S, McCormick PA. Advaced hepatocellular carcinoma associated with cys-

tic fibrosis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2005; 17:1123-1124.

34. Sokol RJ, Durie PR. Recommendations for management of liver and biliary tract disease in cystic fibrosis. J

Pediatr Gastroenterol Nutr 1999; 28: S1-13.

35. Paumgartner G, Beuers U. Ursodeoxycholic acid in cholestatic liver disease: mechanisms of action and the-

rapeutic use revisited. Hepatology 2002; 36:525-531.

36. Colombo C, Battezatti PM, Podda M et al. Ursodeoxycholic acid for liver disease associated with cystic fi-

brosis: a double-blind multicenter trial. Hepatology 1996; 23.1484-1490.

37. Lindblad A, Glaumann H, Strandvik B. A two-year prospective study of the effect of ursodeoxycholic acid on

urinary bile acid excretion and liver morphology in cyscit fibrosis. Hepatology 1998; 23:166-174.

38. Colombo C, Castellani MR, Balistreri WF, et al. Scintigraphic documentation of an improvement in hepatol-

biliary excretory function after treatment with ursodeoxycholic acid in patients with cystic fibrosis and asso-

ciated liver disease. Hepatology 1992; 15:677-684.

39. Lepage G, Paradis K, Lacaille F, et al. Ursodeoxycholic acid improves the hepatic metabolism of essencial

fatty acids and retinol in children with cystic fibrosis. J Pediatr 1997; 130:52-58.

40. Nash K, Collier J, French J, et al. Cystic fibrosis liver disease: to transplant o not to transplant?. Am J Tans-

plant 2008; 8:162-169.

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