17 de Marzo de 2010

Fase post-analítica. Variabilidadindividual. Influencia de la

enfermedad hepática, renal y diálisis en la disposición de los

fármacos

Monitorización de Fármacos

Carmen Carmen MihaelaMihaela MigdanMigdanMIR de Bioquímica año 3º

17 de Marzo de 2010

Efectos de la enfermedad renal sobre la disposición de fármacos

Monitorización de fármacos

17 de Marzo de 2010

Riñón

� Principal regulador del medio interno

� Equilibrio hidro-salino

� Equilibrio ácido-básico

� Volumen líquido extracelular

� Eliminación de sust. endógenas (fármacos)�

17 de Marzo de 2010

ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA

� Alta incidencia y prevalencia

� P 7,5 – 18,4% pobl. española

� P12,7% pobl. española (EPIRCE)�

� 6-8% diálisis/anual (EEUU)

� EEUU 340 000 pac.1999 – 651 000 pac. 2010

� Mayor longevidad, HTA, diabetes

� Morbimortalidad CV

17 de Marzo de 2010

ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA

Clasificación

� La uremia afecta a todos los sistemas del organismo

� ER Farmacocinética

� Absorción gastrointestinal� Grado de unión a proteínas� Volumen de distribución � Reabsorción y secreción tubular� Metabolismo hepático y renal� Excreción renal

(FG, secreción y reabsorción tubular)

17 de Marzo de 2010

Absorción fármacos en ERC

� ph gástrico

Sales de hierro, Ácido fólico, Cloxacilina

� Antiácidos

� Ciclo urea - amoniaco

� Nauseas, vómitos

� Gastroparesia

� Quelantes de fósforoDigoxina, Antibióticos

� Disminución de la absorción

17 de Marzo de 2010

Volumen de distribución de fármacos en ERC

� Edema y ascitis :

Vd fármacos hidrosolubles y unidos a proteínas

� Deshidratación y atrofia muscular : VdVd Digoxina, Metotrexate, Insulina

� Diálisis altera Vd

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Unión de medicamentos a tejidos en ERC

� Disminuida:

Teofilina, Fenitoína, Salicilatos

� Dosis de carga = Vd x IBW x Cp

� Digoxina, aminoglucósidos ototóxicos

25% de reducción de su dosis de carga

17 de Marzo de 2010

• Malnutrición• Trauma, incluyendo

quemaduras• Edad (> 75 años)�• Infección HIV• Interacciones fármaco-fármaco

• Uremia• Enfermedad hepática,

incluyendo cirrosis• Embarazo• Hipertiroidismo

Condiciones fisiopatológicas que reducen las concent raciones de albúmina incrementando la fracción de fármaco li bre

Unión de medicamentos a proteínas en ERC

Hammett-Stabler C, Dasgupta ATherapeutic Drug Monitoring Data: A Concise guide. AACC Press, 2007

17 de Marzo de 2010

Unión de medicamentos a proteínas en ERC

Ácidos orgánicos

endógenos

�Cefalosporina�Ciprofloxacino�Vancomicina

Uremia Hipoalbuminemia(malnutrición, sd. nefrótico) �

�Benzodiazepinas�Digitoxina

competición

17 de Marzo de 2010

Unión de medicamentos a proteínas en ERC

• Pancreatitis aguda• Fumar• Cirrosis hepática• Accidente cerebrovascular• Inflamación• Edema pulmonar• Malignidad• Trauma

• Infarto agudo de miocardio• Fallo renal• Quemaduras• Infecciones• Artritis reumatoide• Leucemia mieloide crónicaen fase avanzada

• Enfermedad de Crohn

Condiciones fisiopatológicas que elevan las concentr aciones de α1-glicoproteína ácida disminuyendo la fracción de fár maco libre

Reactantes de fase aguda

�Tobramicina

α1-glicoproteína ácida

17 de Marzo de 2010

Unión de medicamentos a proteínas en ERC

� Fracción libre biológicamente activa

� >80% unión a proteínas

� Vd bajo

� Indice terapéutico bajo

� Fenitoína, Valproico

Cp= 10-20 mg/L Cp= 3-6 mg/L

IRCNo ER

17 de Marzo de 2010

Metabolismo fármacos en ERC

� Biotransformación hepática:� Altera el metabolismo hepático de primer paso

� Fármaco activo en la circulación sistémica

Expert Opin Drug Metab Toxicol. Dreisbach and Lertora, 2009

17 de Marzo de 2010

Metabolismo farmacos en ERC

� Biotransformación hepática:

� Ralentiza la velocidad de las reacciones de reduccióne hidrólisis.

� Se reduce la oxidación microsómica por reducciónhasta en un 50% de isoenzimas CYP450.

� Se reduce la glucuronización.

Con esto se reduce la transformación de los fármacosliposolubles en polares e hidrosolubles.

17 de Marzo de 2010

Metabolismo fármacos en ERC

� Biotransformación renal:

� Metabolitos activos tóxicos

� Secreción biliar Deriv. Glucuronoconjugados plasma

� Interacciones metabolitos - medicamento inicial

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Eliminación fármacos

� Aclaramiento de creatinina en ml/min:� Cr orina (mg/dl) x Vol de orina (ml) / Cr sérica

(mg/dl)�

� *Esta fórmula debe corregirse a 1.73 m2 de superficie corporal� Cálculo de superficie corporal: m2

� Du Bois and Du Bois:� 0.20247 x talla (m)0.725 x peso (Kg)0.425

� Mosteller : Raiz cuadrada de [Talla (cm) x peso (kg)] / 3600

17 de Marzo de 2010

FFÓÓRMULAS DERIVADAS DE LA CREATININARMULAS DERIVADAS DE LA CREATININA

MDRD-7, fórmula de Levey

Filtrado glomerular (mL/min/1,73 m 2) �

170 x Cr (mg/dl) -0,999 x edad (años) –0,176 x (0.762 si mujer y/o1,180 afroamericano) x BUN (mg/dl) –0,170 x Alb (g/dl) 0,318

MDRD abreviada

Filtrado glomerular (mL/min/1,73 m 2) �

186 x Cr –1,154 x edad –0,203 x (0,742 si mujer y/o 1,210 afroamericano ) �

BUN= nitrógeno ureico. Urea= BUN x 2,14

Levey AS, Greene T, Kusek J, Beck JB, Group MS. A simplified equation to predict glomerular filtration rate from serum creatinine (abstract).J Am Soc Nephrol 2000; 11: A0828

17 de Marzo de 2010

Sistema de transporte de ácidos orgánicos

� Salicilatos

� Penicilinas

� Acetazolamida

� Ácido etacrínico

� Probenecid

� Furosemida

� Metabolitos

sulfato/glucoronidados

Acidosis metabólica

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Sistema tubular de transporte de base

� Morfina

� Tolazolina

� Tiamina

� Histamina

� Colina

� Catecolaminas

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Reabsorbción tubular

� pk fármaco

� ph urinario� Lipofilia

Intoxicación salicilatos

ph urinario Eliminación urinaria

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Eliminación fármacos mediante diálisis

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� Proceso físico-químico:� Difusión

� Osmosis

� Ultrafiltración o transporte convectivo

� Clasificación:

� Hemodiálisis (membrana sintética)�

� Diálisis peritoneal (peritoneo)�

Diálisis

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� Hidrosolubilidad

� Tamaño - Pm<500 dalton

� Flujo de dializado y sanguíneo

� Tipo de filtro

� Unión a proteínas

� Volumen de distribución

Hemodiálisis

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� HD elimina más eficazmente:

� Bajo peso molecular < 500 D

� Baja unión a proteínas plasmáticas

� Pequeño volumen de distribución

� Drep=Vd(Cpre-Cpos)

Desconocimiento de la función renalEstimación equivocada del filtrado glomerularIgnorancia de las vías de metabolización y eliminacióndel medicamentoDosificación inadecuadaFalta de control de la terapéutica y de los efectosadversosInducción de mayor deterioro de la función renal por el medicamento mal ajustado, con incremento progresivode sus niveles y mayor efecto tóxico

Errores más frecuentesen la prescripción de medicamentos en ERC

Recomendaciones

� Ajuste dosis fármaco:

� No necesaria� Metabolismo extrarrenal

� FG > 50 ml/min

Excepciones

� Aminoglucósidos

Metabolismo renalMuy Tóxicos

� Descartar fármacos que no llegan al sito de acción

� Antisépticos urinarios poco efectivos en IR

� Conocer si la IR impide el efecto del fármaco

� Diuréticos osmóticos, tiazídicos, poco efectivos en IR� Alterada la alfa-hidroxilación de colecalciferol

� Valorar concentraciones en plasma

� Fenitoína e IR

Cp= 10-20 mg/L Cp= 3-6 mg/L

17 de Marzo de 2010

Efectos de la disfunción hepática sobre la disposición

de fármacos

Monitorización de fármacos

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Hígado

� Rol central en la absorción, distribución, y eliminación de fármacos y sus metabolitos activos/inactivos

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Enfermedad hepática

� Biotransformación hepática

� Flujo sanguíneo hepático

� Unión a proteínas plasmáticas

� Excreción biliar

Farmacocinética

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Transporte basolateral (sinusoidal)

� SLC: OATPs, OATs, OCTs, NTCP� Transp. hacia hepatocito

� Algunos ABC� Eflujo hacia circulación sistémica

OATP: organic anion transporting polypeptideOAT: organic anion transporterNTCP: Na+-taurocholate cotransporting polypeptide

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Transporte apical (canalicular) �

� ABC:� MRP2, MDR1, BCRP, BSEP, and MDR2

BSEP: bile salt export pumpBCRP: breast-cancer-resistance proteinMDR, MRP, multi-drug transport protein

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Absorción

� Metabolismo hepático de primer paso � Shunt porto-sistémico� TIPS� Disminución activ. CYP3A

� Biodisponibilidad� AUC

Ajuste de dosis

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Biodisponibilidad

Chalasani et al.

Pacientes cirróticos con TIPS

0.76 ± 0.20

Pacientes cirróticos controlVoluntarios sanos

0.30 ± 0.10

Midazolam

vs

CYP3A

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Unión a proteínas y distribución

� Albúmina

� Alfa -1 glicoproteína

�Incrementa el Vd de algunos fármacos�Ajuste de dosis de carga

CeftazidimaVd cirrosis > 3 x Vd normal

17 de Marzo de 2010

Hígado

Metabolismo hepático

� Oxidación (oxidación, demetilación)�

� Reducción

� Síntesis (glucuronidación, acetilación, conjugación)�

� Hidrólisis (proteólisis, desesterificación)�

Metabolismo hepáticoR. fase I

� Reducción masa hepática� Shunt porto-sistémico� Capilarización sinusoidal� Perfusión reducida

�CYP450�NADPH-CYP450

�O2

17 de Marzo de 2010

Metabolismo hepáticoR. fase I

S-mefenitoina 20%

CYP2C19

Debrisoquina sd

CYP2D6

� CYP450� CYP3A Biodisponibilidad >50% fármacos

Metabolismo hepáticoR. fase I

� CYP3A4 (la más abundante)� CYP3A5 17-50%

� Midazolam

� Nifedipina� Tacrolimus, Ciclosporina,

Sirolimus, Everolimus

Metabolismo hepáticoR. fase II

� Glucuronidación

� UGT (UDP glucuroniltransferasa)�

� Oxazepam, Lorazepam,Temazepam Enf. Hepática moderada no se afecta la conjugación

� Morfina, lormetazepam, oxazepam, lamotrigina, zidovudina, mofetil micofenolato

Enf. Hepática severa

Excreción biliar

� Colestasis intra/extrahepática

� Ampicilina

� Piperacilina� Cefalosporinas

� Clindamicina

� Ciprofloxacion

� CYP2C/CYP2E1� CYP3A

� ABC: MRP2, MDR1, BCRP

� Sd. hepato-renal IR+EHC

Excrecion renalExcreción renal

� Diuréticos: Furosemida y Bumetanida

� Antag. - H2: Cimetidina, Ranitidina� Antiepilépticos: Levotiracetam

Recomendaciones

� 1. Fármacos con alta fracción de extracción hepática

� Biodisp. oral � Ajustar dosis

� Adm. sistémica (im, iv, sc, etc.)�

� Flujo hepático reducido CL plasma reducido

� 2. Fármacos con baja fracción de extraccion hepática y alta unión a proteínas plasmáticas (>90%)�

Recomendaciones

� CL hepático intrínseco

� fu

� CL oral/plasmático

No hay diferencias significativas

< 60%

Pacientes cirrosis alcohólica Voluntarios sanosvs

Recomendaciones

� 3. Fármacos con baja fracción de extracción hepática y baja unión a proteínas plasmáticas (<90%)�

� CL oral/plasmático

� CL hepático intrínseco

� fu sin modificaciones

Recomendaciones

� 4. Eliminación de fármacos alterada en Sd. hepato-renal

� CL creatinina sobreestima el FG

� 5. Vd de fármacos hidrófilos incrementado especial edema, ascitis.

Recomendaciones

Dosis de carga

Si se quieren efectos rápidos y completos del fármacoAdemás tener en cuenta la función renal

Recomendaciones

� 6.Extremada precaución con fármacos con intervalo terapéutico estrecho en pacientes con EHC y Child-Pugh C.

G R A C I A S