farmacoterapia antidiabÉtica oral -...

FARMACOTERAPIA ANTIDIABÉTICA ORAL

¿Cuándo?, ¿Cómo?, ¿Cuál? y ¿Quién?

DR. ODED STEMPA Jefe de la División de Endocrinología

Centro Médico ABC México D.F.

DM2 EN MÉXICO

Salud Publica Mex 2010;52 suppl 1:S72‐S79

PROPORCIÓN DE PACIENTES CON DM2 EN CONTROL METABÓLICO

1Xingbao C. Chinese Health Economics 2003; Ling T. China Diabetic Journal 2003. 2Harris SB, et al. Diabetes Res Clin Pract 2005; 70:90–97. 3Lopez Stewart G, et al. Rev Panam Salud Publica 2007; 22:12–20.

4Saydah SH, et al. JAMA 2004; 291:335–342. 5Liebl A, et al. Diabetologia 2002; 45:S23–S28.

EUA (NHANES)4 HbA1c < 7%

37%

63%

CHINA (CODIC-2)1

HbA1c < 7.5%

68%

32%

31%

69%

Latinoamérica (DEAL)3

HbA1c < 7%

EUROPA (CODE-2)5 HbA1c < 6.5%

43%

57%

<20%

>80%

Mexico (ENSANUT2006)

HbA1c < 7%

DM2: PRIMERA CAUSA DE MORTALIDAD EN MÉXICO

Mortalidad General

0

10

20

30

40

50

60

70

2000 2001 2002 2003 2004 2005

Año

Diabetes mellitus

Enfermedades isquémicas Del corazón

EVC’s

Cirrosis y otras enfermedades hepáXcas

EPOC

Cáncer

Afecciones perinatales

IRAs bajas

HAS

NefriXs y nefrosis

Desnutrición

Tasa de Mortalidad (x 100

mil

Habita

ntes)

hbp://www.salud.gob.mx/apps/htdocs/estadisXcas/mortalidad/tabs/m_005.xls

CRECIMIENTO CONTINUO DEL ARSENAL

¿CÓMO TOMAR LA MEJOR DECISIÓN?

¿Cuál es el mejor camino?

El profesional de la salud tomará una decisión adecuada siempre que sepa responder a las siguientes preguntas:

1.  ¿Cuál es el objeXvo del tratamiento? ¿Reducir la glucosa? 2.  ¿Conozco a mi enemigo? 3.  ¿Conozco realmente las herramientas con las que cuento?

¿CUÁL ES EL OBJETIVO DEL TRATAMIENTO DE LA DM2? ¿REDUCIR LA GLUCOSA?

↓ HIPERGLUCEMIA

Retrasar y/o evitar complicaciones microvasculares:

• NefropaWa • ReXnopaWa • NeuropWa

Retrasar desenlaces fatales:

• Infarto del miocardio • Enfermedad Cerebrovascular • Enfermedad Vascular periférica

Mejorar Calidad de vida Retrasar el “agotamiento” pancreáXco

(disfunción de la célula beta)

EL CONTROL GLUCÉMICO ESTRICTO REDUCE COMPLICACIONES MICROVASCULARES

Cualquier complicación de diabetes ↓12% p=0.029

Complicaciones microvasculares ↓25% p=0.0099

Necesidad de fotocoagulación ↓29% p=0.031

Extracción de cataratas ↓24% p=0.046

UKPDS Lancet 1998; 572: 837‐851


↓ HIPERGLUCEMIA







EL CONTROL GLUCÉMICO ESTRICTO NO REDUCE LA INCIDENCIA DE EVENTOS CARDIOVASCULARES

Infarto al Miocardio ↓16% p=0.052*

*UKPDS Lancet 1998; 572: 837‐851

EFECTOS DEL CONTROL GLUCÉMICO ESTRICTO SOBRE PROTECCIÓN CARDIOVASCULAR

ACCORD ADVANCE VADT

Objetivo primario Muerte CV IM No fatal

EVC No Fatal

Muerte CV IM No fatal

EVC No Fatal

Muerte CV IM No fatal

EVC No Fatal Hosp x ICC

Revascularizac

Razón de Riesgo (HR) Obj primario (IC 95%)

0.9 (0.78-1.04)

0.94 (0.84-1.06)

0.87 (0.73-1.04)

Razón de Riesgo (HR) Mortalidad (IC 95%)

1.22 * (1.01-1.46)

0.93 (0.83-1.06)

1.07 (0.80-1.42)

* p=0.04

Diabetologia (2009) 52:1219–1226


↓ HIPERGLUCEMIA







MEDICAMENTOS “ANTIAPOPTÓTICOS”

Wajchenberg B. Endoc Rev 2007; 28; 187‐218

¿CONOZCO A MI ENEMIGO?

Disfunción de IncreXnas

Deficiencia de Insulina

Resistencia a la insulina

Defectos Fisiopatológicos Fundamentales

DeFronzo RA. Am J Med 2010; 123 (3 Suppl): S38 ‐ 48

HIPERGLUCEMIA

↓Secreción de Insulina ↓Efecto IncreXna

↑ Lipólisis

Célula α: ↑secreción de glucagon

↑ PHG Disfunción de NT ↓ Captación de glucosa

↑ Reabsorción de glucosa

¿CONOZCO A MI ENEMIGO? EL OCTETO OMINOSO

¿CONOZCO LAS HERRAMIENTAS CON LAS QUE CUENTO?

DM2

TZD’s

BIG

IAG

i DPP IV

SU

MGLT

AnXdiabéXcos orales ≠ Hipoglucemiantes orales

FACTORES DE DECISIÓN

1.  Poder reductor de Hb A1c

2.  Disponibilidad

3.  Costo

4.  Fisiopatología

¿CONOZCO LAS HERRAMIENTAS CON LAS QUE CUENTO?

Tratamiento basado en Fisiopatología

RESISTENCIA A LA INSULINA

BIGUANIDAS TIAZOLIDINEDIONAS

METFORMINA PIOGLITAZONA

DEFICIENCIA DE INSULINA

(Disfunción de la célula beta)

SULFONILUREAS

MEGLITINIDAS

INSULINA

GLIBENCLAMIDA / GLICAZIDA

REPAGLINIDA

HUMANAS / ANÁLOGOS

DEFECTO INCRETINA AGONISTAS R GLP‐1 INHIBIDORES DPP IV

EXENATIDA/LIRAGLUTIDA SITA/VILDA/SAXA/LINA

INHIBIDOR ALFA GLUCOSIDASA INTESTINAL ACARBOSA

SULFONILUREAS

SU

• Pincipio de acción: •  Secretagogo de insulina •  Cierre de canales de K+ (SUR)

SU

• Ventajas principales •  Amplia experiencia / bajo costo •  Reducción veloz de glucosa y HbA1c

SU

• Desventajas principales • Hipoglucemia •  Incremento de peso • Baja durabilidad

• Glibenclamida • Glipizida • Glicazida • Glimepirida

Inzucchi S. Diabetes Care 2012; 35: 1364‐79

Defecto fisiopatológico a cubrir: DEFICIENCIA DE INSULINA (NO disfunción de célula beta)

SUR

SU

0 6

7

8

9

2 4 6 8 10

HbA

1c

(%)

Años desde aleatorización

Convencional Glibenclamida Clorpropamida

0

UK ProspecXve Diabetes Study Group. UKPDS 34. Lancet 1998; 352:854–865.

BIGUANIDAS

MTF

• Pincipio de acción: •  Inhibe producción hepáXca de gucosa •  AcXvación AMP kinasa

MTF

• Ventajas principales •  Amplia experiencia / bajo costo •  No causa hipoglucemia

MTF

• Desventajas principales •  Efectos adversos GI • Riesgo de acidosis lácXca

• METFORMINA

Inzucchi S. Diabetes Care 2012; 35: 1364‐79 *Knowler WC. Diabetes Care 2002; 346: 393‐403

Defecto fisiopatológico a cubrir: RESISTENCIA A LA INSULINA

Único aprobado para uso como PREVENTIVO en DM2*

MEGLITINIDAS

MGL

• Pincipio de acción: •  Secretagogo de insulina •  Cierre de canales de K+ (sin SUR)

MGL

• Ventajas principales •  Reduce oscilaciones de glucosa PP •  Flexibilidad en posología

MGL

• Desventajas principales • Hipoglucemia • Ganancia de peso • Costo elevado

• Repaglinida • Nateglinida

Inzucchi S. Diabetes Care 2012; 35: 1364‐79 *Knowler WC. Diabetes Care 2002; 346: 393‐403

Defecto fisiopatológico a cubrir: DEFICIENCIA DE INSULINA (No disfunción de la célula beta)

INHIBIDORES DE ALFA 1 GLUCOSIDASA

AIG

• Pincipio de acción: • Retrasa la digesXón/absorción de hidratos de carbono intesXnales •  Inhibe la alfa glucosidasa intesXnal

AIG

• Ventajas principales •  No causan hipoglucemia •  Reduce oscilaciones de glucosa PP

AIG

• Desventajas principales •  Efectos adversos GI importantes • Control débil sobre HbA1c • Dosis frecuentes

• Acarbosa • Miglitol


Defecto fisiopatológico a cubrir: NINGUNO

TIAZOLIDINEDIONAS

TZD

• Pincipio de acción: • Mejora captación de glucosa en músculo y tejido adiposo

• AcXva PPAR‐γ

TZD

• Ventajas principales •  No causan hipoglucemia •  Alta durabilidad •  Efecto protector sobre célula beta • ↓Tg, ↑ HDL

TZD

• Desventajas principales •  Incremento de peso/edema •  Riesgo de cáncer de vejiga ????

• Pioglitazona • Rosiglitazona


Defecto fisiopatológico a cubrir: RESISTENCIA A LA INSULINA

TZD’s actúan en el núcleo de la célula

RAPP RAPP

RAPP

RAPP RXR

Transcripción génica

COACTIVADORES

LIGANDOS

TZD

TRANSACTIVACIÓN TRANSREPRESIÓN

LIGANDOS

TZD

MCP‐1 VÍAS INFLAMATORIAS VARIAS

RAPP γ

INHIBIDORES DPP IV

iDPP IV

•  Pincipio de acción: • Mejora la secreción de insulina (dependiente de glucosa) y ↓ secreción de glucagon

• Inhibe DPP IV prolongando la vida media de GLP‐1

iDPP IV

•  Ventajas principales •  No causan hipoglucemia •  Excelente perfil de seguridad •  Efecto protector sobre célula beta

iDPP IV

• Desventajas principales •  Eficacia moderada sobre HbA1c •  Costo alto

• SitaglipXna • VildaglipXna • SaxaglipXna • LinaglipXna


Defecto fisiopatológico a cubrir: DISFUNCIÓN EJE ENTERO‐INSULAR

Páncreas

INHIBIDORES DPP IV

GLP‐1 acXvo (7‐36)

IntesXno

InacXve GLP‐1 (9‐36)

amide

Inhibidores DPP IV

Secreción de

insulina

Incremento de la uXlización de glucosa por los músculos y tejido

adiposo

Disminución de la liberación de glucosa hepáXca mejorando el control general de la glucosa

Supresión de glucagón

DPP‐4

células β

Células α

Adaptado de Drucker DJ. Expert Opin Invest Drugs. 2003;12(1):87–100 Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;3:365–372

His‐Ala cleaved from

amino terminus

Ingesta de alimentos

GLP‐1 (9‐36) amida inacXvo

His‐Ala segmento del término amino


HIPERGLUCEMIA


↑ Lipólisis




EL OCTETO OMINOSO TIAZOLIDINEDIONAS


HIPERGLUCEMIA


↑ Lipólisis




EL OCTETO OMINOSO METFORMINA


HIPERGLUCEMIA


↑ Lipólisis




EL OCTETO OMINOSO INHIBIDORES DPP IV


HIPERGLUCEMIA


↑ Lipólisis




EL OCTETO OMINOSO SULFONILUREAS

APEGO A TRATAMIENTO

La Glucosa Postprandial y su fundamental importancia en

DM2

Secr

eció

n de

insu

lina

Concentración de insulina basal

Fase temprana de secreción insulínica

Segunda fase de secreción insulínica

Patrón NORMAL de secreción de insulina

Alimento Alimento Alimento

Bolo: Con las comidas, se libera rápidamente insulina, en respuesta al alimento.

Basal: Las células beta secretan pequeñas cantidades de insulina durante el día.

Insulina Basal

Insulina en bolo

Patrón NORMAL de secreción de Insulina

800

6am

Sec

reci

ón In

sulín

ica

(pm

ol/m

in)

10am 2pm 6pm 10pm 2am 6am

700

600

500

400

300

200

100

Individuos Sanos

Pacientes con DM

Polonsky KS y col N Eng J Med 1996; 334:777

Patrones de secreción de insulina en pacientes sanos y con DM2

% función

de la célula β

↑GPP

DM 2

Diabetes tipo 2

25

100

75

0

50

-12 -10 -6 -2 0 2 6 10 14

Años del Diagnóstico

Lebovitz H, Diabetes Review 1999.

Historia natural de la DM2

ITG GAA

GA y GPP en sujetos sanos y pacientes con DM2

Variabilidad glucémica

Hora del Día

8AM 2PM 8PM

110 180

23

0

Glucosa Plasm

áXca (m

g/dl)

Contribuciones de la glucosa a la HbA1c

EVIDENCIA 1

¿Qué tan frecuente es la hiperglucemia PP en el paciente

diabético?

Prevalencia de hiperglucemia postprandial en adultos con DM2 en Arabia Saudita

Glucemia postprandial (2 horas):

Grupo 1 Grupo 2 Grupo 3

n (%) n (%) n (%)

97 (22) 31 (7) 315 (71)

(>180 mg/dl) (140-162 mg/dl) (163 –180 mg/dl)

Akbar D. Saudi Med J 2003;24(10):1109. Reproduced with special permission of Saudi Medical Journal

PREVALENCIA DE HIPERGLUCEMIA POSTPRANDIAL

Con

tribución (%

)

A1C (%)

GPA GPP

Adapted from Monnier L, et al. Diabetes Care. 2003;26:881‐885

70% 60%

55% 30% 50%

< 7.3 8.4 to 7.3 9.2 to 8.5 10.2 to 9.3 > 10.2

Contribución de la GPP a la cifra de HbA1c

EVIDENCIA 2

¿Es dañina la hiperglucemia postprandial?

HIPERLIPIDEMIA

Adaptado de Haller H. Diab Res Clin Pract 1998;40:S43–S49.

•  ESTRÉS OXIDATIVO •  P.G. AVANZADA •  ACTIVACIÓN DE PKC

COMIDA

HIPERGLUCEMIA

ESTRÉS DE LA PARED

VASCULAR ATEROSCLEROSIS

Impacto de la glucosa PP a nivel endotelial

IC = intervalo de confianza HbA1c = hemoglobina glucosilada

*P<0.01 para comparación entre mujeres y hombres (valores PP)

Adaptado de Cavalot F. J Clin Endocrin Metab 2006;91:813. Copyright 2006, The Endocrine Society

GPP y enfermedad Cardiovascular

EVIDENCIA 3

¿Es benéfico el tratamiento dirigido a la hiperglucemia PP?

GPP = glucosa PP; GA = glucosa de ayuno; GIMC = grosor de la íntima – media carotídea; IL-6 = interleucina-6; PCR = proteína C reactiva

GPP mmol/l

GA mmol/l

HbA1C %

GIMC mm*100

IL-6 pg/ml

PCR mg/l

P<0.001

P<0.001

P=0.13

P<0.02

P<0.02 P<0.04

-4.5

-4.0

-3.5

-3.0

-2.5

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

0

Repaglinida

Glibenclamida

Esposito K. Circulation 2004;110:214

GPP, inflamación y Enfermedad Cardiovascular

Chiasson J. JAMA 2003;290:486; Zeymer U. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2004;11:412

GPP e Infarto del Miocardio

•  Secretagogos de acción corta

•  Repaglinida

•  Terapias basadas en IncreXnas •  MiméXcos de GLP‐1: EXENATIDE / LIRAGLUTIDE

•  Inhibidores DPP IV: SITA / VILDA / SAXA / LINA

•  Inhibidores de alfa 1 glucosidasa intesXnal

•  Acarbosa •  Miglitol

•  Insulinas de acción corta

Opciones terapéuXcas para mejorar GPP

PRINCIPAL CAUSA DE MORTALIDAD

  Glucómetro sencillo   Sólo medición de glucosa   Frecuencia: Diario   Alternar mediciones preprandiales y postprandiales   Predice Hb A1C dentro de metas

AUTOMONITOREO DE GLUCOSA CAPILAR

MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCIÓN

farmacoterapia antidiabÉtica oral -...

Documents