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FARMACOGENÉTICA

MÓDULO 5: FARMACOGENÉTICA Y MEDICINA PERSONALIZADA

TÍTULO DE EXPERTO UNIVERSITARIO EN MEDICINA GENÉTICA Y GENÓMICA 2019

Material didáctico: Módulo 5 - Clase 1

Material didáctico creado por Mar Benito, MSc https://www.linkedin.com/in/marbeni to/

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FARMACOGENÉTICA

Material didáctico: Módulo 5 – Clase 1

MÓDULO 5: FARMACOGENÉTICA Y MEDICINA PERSONALIZADA

5.1- FARMACOGENÉTICA

Dra. María José Herrero Cervera

1.-EL PROBLEMA........................................................................................................................... 1

2.-CONCEPTOS Y MÉTODOS.......................................................................................................... 3

3.-EJEMPLOS................................................................................................................................. 6

4.- REGULACIÓN........................................................................................................................... 7

5.-TRABAJO ACTUAL EN LA FE.......................................................................................................8

ANEXO I. Preguntas.................................................................................................................... 11

Título de Experto Universitario en Medicina Genética y Genómica 2019 Página 0

FARMACOGENÉTICA


1.-EL PROBLEMA

La farmacogenética es hoy en día uno de los pilares de la medicina personalizada, ya quesupone tratar a cada paciente de forma individualizada y a medida.

La farmacogenética no es algo nuevo, ya hacia 1900 Sir William Osler reconoció que existíauna variabilidad intrínseca de cada individuo, de manera que cada uno reacciona de formadiferente ante una enfermedad y ante un tratamiento. Hay multitud de variables como elsexo, la raza, el peso, etc. que influyen en la respuesta a los medicamentos, y que por tantoacarrean problemas de salud.

El problema en cuanto al sistema de administración de los fármacos reside en que:

1. Todavía tenemos un conocimiento limitado de la etiopatogénesis de las enfermedades.Es decir, desconocemos la mayoría de las causas moleculares reales de las enfermedades.

2. La clasificación de las enfermedades está basada principalmente en síntomas y signos, yno en causas moleculares. A veces se agrupan bajo un mismo nombre patologías quetienen una base molecular muy diferente. Por ejemplo, hace unos años solo se reconocíaun tipo de cáncer de pulmón, hoy en día, gracias a los avances moleculares, sabemos quehay muchos subtipos diferentes. Cada subtipo debe tratarse de una forma específica,porque las dianas moleculares son diferentes.

3. La eficacia terapéutica es limitada (consultar gráfica de diapositiva 5):

- En oncología la eficacia no llega al 30%.

- Sólo ¼ de enfermedades se trata correctamente (OMS).

- 1/3 de tratamientos no alcanza el objetivo terapéutico.

- En España 250000 personas/año son hospitalizadas por RAM (reacciones adversas a medicamentos), lo que provoca 40 muertes diarias. Por tanto acertar con el tratamiento y la dosis es my importante.

- Los fármacos que mejor funcionan son los analgésicos, en concreto los inhibidores de la COX2 (80% de eficacia).

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Ante esta problemática surge el interés en el estudio de la Farmacogenética.

El presidente Obama comunicó que hay que apostar por la medicina de precisión. Estetérmino ya existía pero él lo puso de actualidad.


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La medicina de precisión es personalizada, preventiva, predictiva y participativa. Cada vezhay más acceso a la información y el paciente es más proactivo.

Actualmente para un diagnóstico hay un único tratamiento. La medicina de precisiónsubestratifica la población mediante pruebas moleculares y mira a cada paciente que es loque le va bien, en cuanto al tipo de medicamento y a la dosis en cada caso. Así, seminimizan los efectos adversos y se maximiza la eficacia.

Historia:

- A principios de los 50 ya se sospechaba que había acetiladores rápidos y lentos para la isoniazida.- 1953 Modelo de doble hélice de Watson y Crick.- 1957 Motulsky- Relación entre la genética y la reacción a los medicamentos.- 1959 La palabra “farmacogenética” fue utilizada por el genetista Fiedrich Vogel.- 1997 Surgió la palabra “farmacogenómica” con el proyecto Genoma Humano.

La farmacogenética es uno de los pilares de la medicina de precisión

-Estudia aspectos genéticos relacionados con la variabilidad de la respuesta amedicamentos en individuos o poblaciones.

-Pretende predecir, en función de la dotación genética del paciente, qué medicamento y/oa qué dosis se ofrece un mayor beneficio terapéutico y/o menor probabilidad dedesarrollar una reacción adversa.

-Se encarga sólo del estudio de los cambios a nivel del ADN.

Farmacogenómica:

-Estudia de forma sistemática todo el genoma y sus productos en relación con eldescubrimiento y desarrollo de nuevos medicamentos. Busca dianas potenciales.

-Se encarga del estudio tanto del ADN como del ARN. Es más amplia que lafarmacogenética, y se centra en estudios de casos y controles para identificar regiones,genes o variantes genéticas más representadas en un grupo u otro. Después lafarmacogenética se encarga de profundizar en el estudio de esas dianas, genes, etc.

Nosotros nos centraremos en la Farmacogenética.

Relación enfermedad-Fármaco:

Cualquier enfermedad es una combinación entre factores genéticos y factores ambientales,y además factores epigenéticos. Por tanto, con los fármacos ocurre lo mismo: intervienentanto los genes como el ambiente.

De lo poco que sabemos sobre los fármacos es que todos pasan por 3 fases, 3 grandesgrupos de genes que codificarán enzimas y proteínas. Todo fármaco será TRANSPORTADOpor proteínas, tanto para entrar en células como para ser excretado. También ha de serMETABOLIZADO. Por último después deberá de llegar a sus DIANAS, a sus receptores, etc.estos tres grupos grandes de genes son los involucrados en la ruta del medicamento.


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Cualquier variación en uno de estos genes afecta al efecto del fármaco. También hay quetener en cuenta otras variables que pueden afectar, como interacciones entre fármacos ocon la alimentación, etc. Para los fármacos más modernos se conocen casi todos los genesque intervienen en estas rutas, pero hay muchos fármacos antiguos de los que no seconocen todos los elementos.

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2.-CONCEPTOS Y MÉTODOS

(Revisar Organización general del genoma: la doble hélice, composición (A, C, T, G)). Conlas 4 letras A, C, T y G podemos escribir todo el código genético.

Entre los individuos existe una elevada homología en el genoma. Sólo pequeños cambiosson la causa de esas diferencias en la farmacogenética.

Sólo un 25% del genoma son genes (exones e intrones). El restante 75% aunque a priori sepensaba que no hacía nada, que era ADN “basura”, cada vez más se están describiendopolimorfismos (cambios) en estas regiones que influyen mucho sobre la regulación de losgenes. Respecto al 25% de la región de los genes, el 24% corresponde a los intrones y sóloel 1% representa a los exones. Es decir, sólo el 1% del genoma codifica para proteínas,pero existen también en zonas no codificantes elementos reguladores muy importantes, enlos cuales también pueden darse variantes genéticas.

Variantes genéticas

Existen dos grandes grupos de variantes: polimorfismos y mutaciones

Polimorfismos: Son las variantes normales. Carácter monogénico mendeliano que secaracteriza por la presencia de más de un alelo en el mismo locus, donde la variante menosfrecuente existe como mínimo en un 1% de la población. Por tanto, están presentes deforma natural en la población. Si estas variaciones se dan en algún gen relacionado con laruta de un fármaco, pueden hacer que un individuo tenga una respuesta u otra a esefármaco.

Dentro de los polimorfismos, los tipos más abundantes son:

-SNPs: variación de un único nucleótido, representan el 90% de la variabilidad de nuestrogenoma. Aproximadamente existe uno cada 1000 nt. -RFLPs: polimorfismos en fragmentos de restricción (fragmentos creados con enzimas derestricción, el polimorfismo es en cuanto a la longitud de los mismos).-VNTR: repeticiones en tándem (como los microsatélites). Son repeticiones cortas.


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Mutaciones: son variaciones con una frecuencia menor al 1% en la población y suelen irasociadas a una “patología”.

-missense, no sinónimas (cambio aa)-nonsense (cambio a STOP)-inserciones/deleciones-grandes reordenamientos-silenciosas, sinónimas (no cambio aa)-splicing

Todavía no hay suficientes genomas humanos secuenciados de forma completa, por lo quelas variantes genéticas no están perfectamente establecidas, es decir que todavía no sesabe si todas las variantes descritas como polimorfismos lo son realmente o no.

Por ejemplo para un SNP dado, puede que no pase nada si el individuo está sano. Lo mismopara un microsatélite. Pero si el individuo se está medicando y presenta una de estasvariantes en uno de los genes implicados en la ruta del medicamento (transportadores,metabolizadores, receptores, etc) puede que ese polimorfismo sí que esté afectando.

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Metodología

A continuación vamos a ver qué metodologías son útiles para estudiar los polimorfismos.

Secuenciación:

Es el método clásico para genotipar, conocer la secuencia de una región concreta, enpolimorfismos que ya están descritos. La NGS es más exhaustiva y más cara(500€/gen/paciente) que la secuenciación por Sanger, en farmacogenética no se necesitatanto.

Sequenom:

Se basa en la secuenciación y en el genotipado por espectroscopía de masas MALDI-TOF.Nos permite saber que base hay en un punto según su peso molecular. Analiza fragmentoscortos específicos conocidos. La ventaja es que va dirigida a la región a estudiar acotándolamucho, y por tanto es mucho más económica que la secuenciación (100€ por paciente en40 polimorfismos/40 pacientes/1600 datos).

En la diapositiva 16 se muestra la interfaz del Sequenom. Tenemos un array con lospacientes y los polimorfismos que queremos analizar. Al final distribuye la población de


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muestras en 3 grupos, homocigotos para un alelo, homocigotos para el otro alelo yheterocigotos.

Hay otros equipos que hacen lo mismo como el MassArray y el OperArray. En el OpenArrayse trabaja sobre un chip, se pueden hacer muchos SNPs a la vez (120-180) y es muy rápido.No hace falta agrupar un gran número de pacientes, se pueden hacer 4-6 casos. La rapidezde los resultados es muy importante para poder llevar la farmacogenética a la prácticaclínica.

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Diseño de un proyecto de investigación en farmacogenética

Para diseñar un estudio en farmacogenética, lo que tenemos es una enfermedad de interés,y un conjunto de fármacos para esa enfermedad, o que los pacientes toman juntos. Lo quehay que buscar son SNPs sobre variantes de aquellos genes que pueden afectar a la vida denuestro fármaco:

- SNPs en genes transportadores- SNPs en genes del metabolismo del fármaco- SNPs en genes de dianas o de mecanismos de acción el fármaco

Para la búsqueda de SNPs se utilizan herramientas como por ejemplo PharmGKB (en laweb, www.pharmgkb.org), literatura, consorcios de expertos, etc. En la web de PharmGKBse encuentra todo el conocimiento sobre framacogenética. Se puede buscar pormedicamento, por gen o por enfermedad. Es gratuita, solo hay que registrarse. Nos da todala información que existe, artículos de PubMed, etc. También nos dice que fichas demedicamentos incluyen información genética y qué pruebas genéticas se tendrían quellevar a cabo para poder administrar el medicamento. Hay fármacos que llevamos décadasutilizando y que todavía no se tienen claro los genes implicados. Además en PharmGKBpodemos encontrar los grandes consorcios internacionales de expertos de todo el mundoque dan recomendaciones sobre farmacogenética.

También hay que tener en cuenta las interacciones (fármacos, alimentos…) y los haplotipos(no estudiar solo un polimorfismo, sino varios de un mismo gen, que irán ligados y queseguramente estudiando varios ya podríamos deducir el resto de relaciones con máspolimorfismos), desequilibrio de ligamiento, Tag SNPs…También afecta la epigenética,otros factores genéticos, el ambiente. etc.

Lo ideal sería estudiar todos los SNPs de todos los genes en la ruta o recorrido del fármacodentro del organismo: Absorción intestinal >> Barrera hematoencefálica >>Excreción renal.

No solo afecta un gen al medicamento, sino muchos, y además con polimorfismos, algunosde ellos con importancia clínica y otros no. Hay que saber cuáles tener en cuenta. Se hacen


http://www.pharmgkb.org/

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estudios reducidos con los principales genes transportadores, del metabolismo…enmodelos simplificados.

Por ejemplo, los fármacos inmunosupresores que se utilizan en el trasplante de órganos.Hay que ver todos los compartimentos del cuerpo por donde va a pasar el fármaco, lostransportadores y los metabolizadores, etc. En la diapositiva 20 se ve un ejemplo de diseñoen el estudio de los fármacos inmunosupresores en el trasplante de órganos. Hay queajustar muy bien las dosis de estos fármacos porque son de por vida, además si se deprimedemasiado el sistema inmunitario del paciente puede haber infecciones etc., pero si ladosis no es suficiente puede haber rechazo del órgano. Hay que pensar en toda la ruta quevan a tener esos medicamentos por el cuerpo. También hay que tener en cuenta todos losdemás fármacos que toman este tipo de pacientes y si se combinan diferentesinmunosupresores. En la diapositiva 20 se muestran todos los genes que se tuvieron encuenta. En cada uno de estos genes hay muchos polimorfismos. Hay que hacer unaselección, no se pueden estudiar todos.

En la diapositiva 21 se muestran otras bases de datos generales y específicas, y 3 vídeosque pueden ser útiles. En la página del proyecto 1000 genomas se pueden consultar lasfrecuencias de los polimorfismos según la población.

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3.-EJEMPLOS

1) Gen transportador: Glicoproteina P (gen ABCB1/MDR1,), es una proteína situada en lamembrana de las células, que actúa como bomba de expulsión de xenobióticos hacia elexterior de la célula.

Hay un SNP muy estudiado, el SNP 3435C>T o rs1045642. Si:

CC = elevado número de copias del gen. Actividad normal de la proteína Gtransportadora en las células epiteliales del intestino, por tanto hay una excreciónbastante alta del fármaco, y pasará poco a la sangre. Esta es la variante másfrecuente en caucásicos.

CT = situación intermedia. La expresión del gen no es tan buena como en laanterior. Actividad de expulsión menor.

TT = baja expresión de la glicoproteína en la membrana de la célula, menoractividad del gen responsable (o menor número), mayor absorción en sangre,peligro de toxicidad en sangre. Esto se da en un 15-20% de la población caucásica.

Por ello los fármacos, como por ejemplo un inmunosupresor, que sean transportados porglicoproteína P, serán muy peligrosos en caso del polimorfismo TT, ya que pasa mucho


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fármaco a la sangre resultando tóxico para el paciente. Por tanto si el paciente es TT ladosis tendrá que ser menor.

2) Genes metabolizadores:

Las principales enzimas metabolizadoras afectadas por polimorfismos pueden verse en ladiapositiva 23. Por ejemplo los citocromos, los “Cyps”, presentan muchísimospolimorfismos. Metabolizan alrededor del 90% de los fármacos. Se estudian haplotipos:una combinación de SNPs que se correlacionan con el tipo de metabolizador (lento, rápidoo intermedio). Por ejemplo, en el estudio del CYP2D6 en pacientes de cáncer de mamatratadas con tamoxifeno se vio que aquellas que presentaban un ”CYP2D6 metabolizadorlento” tenían peores resultados en supervivencia. Por tanto los polimorfismos afectan alresultado clínico, en eficacia y toxicidad.

3) Genes receptores/dianas en ADN tumoral:

Ejemplo de Cetuximab y el gen K-RAS en cáncer de colon. En las células epiteliales hayuna cascada desencadenada por la unión de los ligandos al EGFR en la que interviene k-ras, donde se activan una serie de genes que inducen metátasis, proliferación,angiogénesis, etc. Existen fármacos como el Cetuximab que son anticuerpos monoclonalesdirigidos a bloquear el receptor EGFR para que se inhiban las cascadas. Un 40% de lospacientes presentan mutaciones en el gen K-RAS en los tumores, que hacen que estépermanentemente activado, aunque no llegue la señal del EGFR. En estos casos laadministración de Cetuximab no es efectiva. Hay que dar otro tratamiento desde elprincipio y no perder el tiempo ni el dinero.

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4.- REGULACIÓN

Las Agencias Reguladoras, FDA (agencia americana) y EMA (agencia europea) han de darel visto bueno para que aparezca en la ficha técnica del fármaco aquello que se haaveriguado gracias a la farmacogenética (relación polimorfismo-fármaco). Si apareceinformación farmacogenética en una ficha técnica, es porque la relación está muy clara. Entodos los países se tendrían que estar haciendo los análisis farmacogenéticos indicadosantes de prescribir el medicamento.

Ambas agencias ya han presentado unos listados de medicamentos en los que se tienenque hacer tests farmacogenéticos, algunos son recomendados y otros obligatorios. Así seevitan reacciones adversas y que el fármaco no tenga efecto. En la práctica no se hacenmuchos tests farmacogenéticos, pero si un paciente tiene una reacción adversa a un


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medicamento en el que la ficha técnica dice que hay que hacer un test, se podría denunciaral médico.

La EMA va a sacar unas guías de buenas prácticas en farmacogenética (diapositiva 27).

Algunos polimorfismos ya se pueden analizar con una tecnología sencilla y accesible, kits otests de paneles genéticos comerciales en sangre. Para los cánceres a veces se tiene quehacer la prueba sobre biopsias del tumor. La FDA tiene ya un listado accesible derecomendaciones de dosis según el genotipo. Estos listados se van actualizandocontinuamente. Los médicos tienen que tener la información y los conocimientosnecesarios para aplicar todo esto, porque está relacionado con medicamentos de usohabitual.

Hoy en día han aparecido los tests de uso directo al consumidor, y empresas que hacen lostests farmacogenéticos. Tenemos que tener en cuenta que todos los polimorfismosrelacionados con la faramacogenética que han sido validados y respaldados por muchosestudios científicos están publicados en las webs de la EMA y la FDA. Todos los demásestán todavía en proceso de validación, y no tenemos que dejar que nos los vendan, porquesería un engaño.

Pharma GBK recoge los datos de la FDA, la EMA, y de 4 grandes consorcios expertos enfarmacogenética a nivel mundial. Estos consorcios publican las guías de como aplicar lafarmacogenética en la clínica. El consorcio más importante se llama CPIC (guía de ladiapositiva 31) y el segundo es el Dutch Pharmacogenomics Working Group. Estos dosgrupos están intentando llegar a un consenso.

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5.-TRABAJO ACTUAL EN LA FE

Se realizan diseños de placas de grupos de SNPs en Sequenom y después se genotipan. Esdecir se han elaborado una serie de paneles genéticos que ya están puestos en marchapara detección de:

- Inmunosupresores en el Trasplante- Antineoplásicos en cáncer de mama- Insuficiencia cardíaca: b-bloqueantes, antialdosterónicos, inhibidores de la la ECA- Quimioterapia en Leucemia Mieloide Aguda- Quimioterapia en Oncología Pediátrica

También se pueden realizar diseños a la carta para estudiar una patología-medicamentoen concreto, es decir estudios farmacogenéticos. Dentro de los ensayos clínicos demedicamentos siempre es recomendable incluir un estudio farmacogenético para saberque pacientes van a responder bien al fármaco y cuales no, o cuales van a presentartoxicidad.


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También se dispone del panel VIP patentado para analizar polimorfismos ya validados porlas agencias reguladoras y por las guías de los grandes consorcios, y de los niveles 1 y 2 dePharmGKB. Con la tecnología con la que se cuenta es lo mismo hacer un SNP por pacienteque 40 SNPs por paciente. Se puede hacer un análisis de varios polimorfismos, antes dedar un fármaco por primera vez, y además por si en un futuro se tiene que dar cualquierotro tipo de terapia, así el paciente ya sabe a que atenerse. Existe un panel para oncología yotro para el resto de fármacos más utilizados. Se da al médico un informe con lainformación con el máximo nivel de evidencia y explicada de forma muy sencilla para quepueda tomar una decisión clínica. En la diapositiva 35 se muestra un ejemplo de la placa defármacos básicos. Para cada paciente se da un resultado para cada fármaco. El color verdesignifica que a día de hoy no hay ningún polimorfismo con la evidencia suficiente y con lavariante del paciente que diga que no se le puede dar el fármaco. El color ámbar significaque hay que tener precaución porque hay una variable en el paciente con un nivel 2 paraese fármaco. El color rojo significa que el paciente tiene una variante de nivel 1, por lotanto no se le puede administrar el fármaco. En la diapositiva 36 vemos que para eltracrólimus, el paciente tiene la variante GA. En la tabla hay una recomendación de dosisde lo que tiene que hacer el médico en ese caso.

En la diapositiva 37 se muestran estudios farmacogenéticos muy grandes que se estándesarrollando. Hay un proyecto H2020 europeo que se llama UbiquitousPharmacogenomics. Es un ensayo clínico a gran escala que se espera que demuestre lautilidad de la farmacogenética tanto para el paciente como para los sistemas de saludpúblicos. En Estados Unidos hay una iniciativa muy importante en farmacología enoncología pediátrica en el hospital St. Jude que es un referente mundial, y que ya tienengenotipados a más de 4.000 niños. Hacen el panel farmacogenómico a todos los niños quevan a tratarse al hospital. También se está trabajando mucho en el Mount Sinai Hospital. LaClínica Mayo ha hecho una spinoff que se llama OneOme que, basándose en los mismospilares que en La Fe, hacen análisis de polimorfismos.

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Los resultados que se obtienen en todos estos estudios son siempre probabilidades. Porejemplo, no es 100% seguro que un paciente con un determinado genotipo vaya adesarrollar toxicidad a un fármaco específico, porque hay más variables que solo lasecuencia de nucleótidos. Existe un proyecto de investigación en oncología pediátrica,financiado por la Fundación Mutua Madrileña, en el que se ha puesto en marcha un estudiofarmacogenético que además tiene en cuenta la epigenética y la metabolómica. Se intentaidentificar la realidad de cada paciente juntando estas tres ómicas gracias a la informática.Esta información se incluye de forma sencilla en la historia clínica electrónica del paciente.

Esto es importante porque por ejemplo, si encontramos un polimorfismo en un gen, peroepigenéticamente el gen está apagado, el polimorfismo no va a ser relevante. A nivel demetabolómica puede ser que tengamos un metabolizador como CYP3A5 que no funcione


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bien. En este caso esperaríamos que el tacrólimus no se metabolizase, pero vemos que lospacientes están respondiendo bien a este tratamiento. Puede ser que haya víasmetabólicas alternativas. Sabemos si un medicamento se está metabolizando siencontramos los metabolitos en la sangre del paciente. Se tiene que intentarcomplementar unas técnicas con otras.

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Investigación en Inmunosupresores en el trasplante

Cuando hay un trasplante de órgano, se tienen que inmunodeprimir el organismo, paraque no se de un rechazo. La motivación en este estudio venía de que el Hospital La Fe es unhospital de referencia en trasplantes.

Los fármacos inmunosupresores:

- son agentes potentes, pero tóxicos y con un estrecho margen terapéutico. Por tanto hayque ajustar muy bien la dosis. - la heterogeneidad farmacocinética hace difícil determinar la dosis inicial.- la monitorización terapéutica del fármaco es posible, pero la asociación farmacocinética-dinámica es imperfecta y no resuelve el objetivo de alcanzar las concentraciones deseadasdel fármaco en sangre en los primeros 2-3 días, críticos tras el trasplante.- los polimorfismos que intervienen en la farmacocinética-dinámica de losinmunosupresores, pretenden contribuir de forma objetiva a la elección individualizadadel fármaco y la dosis inicial.

- Ejemplo: estancia hospitalaria tras trasplante renal en función del genotipo. Se les hizo elpanel anterior a 80 pacientes de trasplante renal.

Polimorfismo en gen metabolizador CYP2C19 donde se encuentra que los pacientes queeran GG estaban de media 15 días ingresados, los GA unos 16,20 días de media, pero en losAA se duplicaba la estancia. Este polimorfismo tiene baja frecuencia en la población.Investigaron y vieron que el CYP2C19 no interfiere con el Tacrólimus que dieron a esospacientes, su metabolizador real es CYP3A5 pero CYP2C19 sí metaboliza el Omeprazol quetomaron.

Si CYP2C19 es G/G ó G/A no pasa nada en la metabolización del Omeprazol, pero si es A/Ano hay suficiente CYP2C19 y el Omeprazol tiene que ser metabolizado por CYP3A5. Estohace que se una competitivamente al CYP3A5, impidiendo que se una el Tacrólimus. Portanto el Tacrólimus aumentará su concentración en sangre. Hay correlación entre estosniveles de exceso de Tacrólimus en sangre y el funcionamiento del nuevo órgano. En todoslos pacientes en que ocurrió esto (4), se vio un retraso en la función del injerto, se les tuvo


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que hacer hemodiálisis y biopsias postrasplante, etc. Incluso en uno de los casos se perdióel órgano trasplantado por culpa del exceso de Tacrólimus en sangre. Si se hubiesegenotipado a todos los pacientes antes del trasplante se podría haber dado otro protectorgástrico que no se metabolice por CYP2C19, y se hubiese ahorrado tiempo y dinero.

DIAPOSITIVAS 43-47

La secuenciación del genoma ya cuesta menos de 1000 euros. Pero tendremos que esperara que los médicos sepan interpretarlo, todavía hace falta mucha investigación paraentender el significado de todas las variantes. Después todo este conocimiento se tiene quetrasladar a la clínica. Cada vez se tiene más constancia de la importancia de implantar lafarmacogenética en la clínica lo antes posible.

La Sociedad Española de Farmacogenética y Farmacogenómica está trabajando muyactivamente y se está intentando implantar todo esto en los hospitales. Hay empresasprivadas que nos pueden hacer estudios, pero al final tenemos que ir al médico con estosdatos, porque él es el que prescribe los medicamentos, y por tanto es el que tiene quesaber que hacer con esta información. Todavía hay mucho trabajo que hacer para que losmédicos se familiaricen con todo esto y lo utilicen bien, hay que tener el apoyo de loshospitales.

ANEXO I. Preguntas

P. ¿Normalmente cuando se detecta un polimorfismo es necesario cambiar demedicamento o también se puede solucionar cambiando la dosis del mismo?

R. Sí, pueden darse las dos cosa: 1) que lo indicado sea un cambio de medicamento o 2)cuando es problema de toxicidad porque hay un desajuste del nivel de fármaco y por tantose indica un ajuste de la dosis.

P. ¿Se necesita el consentimiento informado para este tipo de estudios?

R. Cualquier tipo de estudio que se lleve a cabo en pacientes tiene que pasar por un comitéético, tiene un consentimiento informado y una hoja de información al paciente. Todo estoestá regulado. Por otra parte tenemos que tener en cuenta que hay estudios prospectivos yestudios retrospectivos. En los prospectivos se hace una intervención en el paciente, peroen los retrospectivos, analizamos los hechos una vez que han pasado. El que os heexplicado del Tacrólimus es retrospectivo, los pacientes ya habían recibido el trasplante yteníamos datos clínicos de cómo había funcionado, esto lo contrastamos con el genotipo deuna muestra que los pacientes habían cedido. Ahora estamos en la fase de convencer a losmédicos de que esto es útil, para que hagan los análisis antes del trasplante. Así se podrágenotipar a los pacientes cuando todavía estén en lista de espera, para con la ayuda de


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ciertos polimorfismos, poder ajustar bien la dosis inicial de Tacrólimus. Así, siempredentro de las dosis indicadas en la ficha técnica del medicamento, se podrá dar una dosismás adecuada a cada paciente.

Esto no se hace de momento a nivel rutinario en los hospitales españoles, solo se hace enunos pocos centros donde hay investigadores en farmacogenética. Solo se aplica lo queestá muy claro, no lo que todavía está en fase de investigación.

Hay empresas que ofrecen un genotipado de una batería de polimorfismos, pero la granmayoría no analizan lo que nosotros pensamos que es lo adecuado, te pueden meter detodo. Además, si después no te dan un informe médico y farmacogenético bueno, no sirvede nada. Si luego vamos con esos resultados al médico de cabecera que es el que receta losmedicamentos, puede que no lo sepa utilizar.

Esta innovación se tiene que implementar en los sistemas de salud. Yo creo que se hubieseimplementado ya para algunos polimorfismos en la práctica clínica, si no hubiese sido porla crisis. La prueba que sí se hace es la del K-RAS y el Cetuximab.

P. ¿Se tiene en cuenta la farmacocinética?

R. En los temas de trasplante tenemos mucha relación con el servicio de farmacia y sí quehay datos farmacocinéticos. Cuando se trata de fármacos inmunosupresores los médicossolo tienen en cuenta la concentración en sangre. Lo que hemos visto nosotros es quemirando esta concentración todos los pacientes estaban en el rango normal (entre 5-15ng/ml de Tacrólimus). Al tener en cuenta la concentración corregida por peso y por dosis,es cuando aparecen las diferencias, y esto no lo están utilizando los clínicos.

La farmacogenética es un dato más a tener en consideración, no podemos olvidar lafarmacocinética, las interacciones entre medicamentos, interacciones con la dieta y hábitosde vida, etc. Hay que agrupar toda esa información y trabajar con ella para sacarconclusiones, aunque es costoso.

P. ¿Cómo se pueden asociar los estudios in vitro con la farmacogenética?

R. Muchos de los estudios iniciales de farmacogenética para ver que polimorfismos afectana un medicamento en concreto, se hacen in vitro con líneas celulares extraídas de pacientese inmortalizadas, que mediante mutagénesis dirigida podemos hacer que tengan unpolimorfismo u otro. Lo que se quiere ver es como las células responden al medicamentocon el que se las incuba. Después de esto se tiene que pasar a los estudios in vivo, paraestudiar todo el recorrido del fármaco por el organismo.

En oncología, tanto en el tratamiento como en investigación hace falta multimodalidad, hayque tener muchas fuentes de conocimiento diferentes. Habrá estudios in vitro incluso concélulas de los propios pacientes que nos podrán servir mucho, pero hasta que no se pruebein vivo se estarán perdiendo muchos otros factores. También hay que pensar en lastoxicidades, estas no se podrán ver hasta que el medicamento se administre al sistemacompleto.

P. ¿No se tendrían que tener en cuenta también los genes relacionados con laexcreción de los medicamentos a la hora de buscar mutaciones o polimorfismos?


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R. Podemos mirar genes que codifican para transportadores de expulsión de la célula o deexpulsión a nivel renal. Podemos estudiar transportadores del riñón para la expulsión demetabolitos, etc. Hay que ver la vía de expulsión de cada fármaco en particular, el diseñoinicial es muy importante. Al diseñar un panel de polimorfismos hay que estudiarlo muybien, porque luego es muy costoso tener que cambiar alguno.

P. ¿Cuántos polimorfimos se pueden analizar a la vez?

R. En teoría se pueden analizar 40 polimorfismos de 40 pacientes diferentes cada vez. Enalgunos casos se pueden llegar a genotipar 70 polimorfismos por paciente.

P. ¿No sería más rentable usar las técnicas de NGS?

R. No estoy segura, pero creo que todavía el MALDI-TOF sigue siendo más económico. Detodas maneras en los hospitales tenemos que utilizar los equipos disponibles, si tenemosun aparato de NGS lo podríamos utilizar, pero no lo podemos comprar aposta.


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