farmacogenetica

5/17/2018 FARMACOGENETICA - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/farmacogenetica-55b082daaf1e7 1/37

Haga clic para modificar el estilo de subtítulo delpatrón

5/17/12

Universidad Nacional Mayor de San Marcos Universidad del Perú, DECANA DE AMÉRICAFACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA

Escuela Académico Profesional de Farmacia yBioquímica

FARMACOGENÉTICA

INTEGRANTES-Cuevas Espinal, Mery

- Cuya Lopez, Edilberto- Díaz Martinez, Heydee

-Lozano Julian, Roxana

-Santiago Colquepisco,Raquel

-Santos Rojas, Lizet




5/17/12

2.1.- FARMACOGENÉTICA

2.2.- FARMACOGENÓMICA2.3.- GENOTIPO Y FENOTIPO2.4.- POLIMORFISMO GENÉTICO

4.1.- MEDICIONESFARMACOGENÉTICAS4.2.- METODOS DEL GEN CANDIDATO Y GENOMA COMPLETO4.3.- ESTUDIOS FUNCIONALES DE LOSPOLIMORFISMOS

4.4.- FENOTIPOSFARMACOGENÉTICOS

4.4.1.- FARMACOCINÉTICO

4.4.2.- FARMACODINAMICO



5/17/12

I.- INTRODUCCIÓNUNO DE LOS PROBLEMAS A LA CUAL SE ENFRENTA LA

INVESTIGACION FARMACOLOGICA ES A LAS DIFERENCIAS EN LARESPUESTA A FARMACOS ENTRE INDIVIDUOS, TANTO EN

TERMINOS DE EFICACIA, COMO EN TERMINOS DE TOXICIDAD.

A ESTE PROBLEMA DE LA VARIABILIDAD EN LA RESPUESTA, LAINFLUENCIA GENÉTICA PUEDE SER MAYOR O AL MENOS

COMPARABLE A LA DE OTRAS VARIABLES QUE SE EXPLORAN ENLOS ENSAYOS CLÍNICOS CON FÁRMACOS

LA CULMINACIÓN DE LA SECUENCIACIÓN DEL GENOMA HUMANOA TRAIDO NUEVAS ESPECTATIVAS EN EL CONOCIMIENTO DE LAPREDISPOSICION A PADECER ENF. Y DE MEJORAR LA

FARMACOTERAPIA A TRAVES DE TRATAMIENTOSPERSONALIZADOS, ES ESTA AREA A LA CUAL SE LLAMAFARMACOGENETICA.

LA INCORPORACION DE FARMACOGENETICA A LOS ENSAYOSCLINICOS ESTA EN AUGE, LA INVERSION SOBRE ESTOS ESTUDIOSES ENORME CON LA ESPERANZA DE QUE ESTOS DATOS PUEDANAYUDAR A OPTIMIZAR LA PRESCRIPCION, CONSIDERANDO ELGENOTIPO DEL PACIENTE



5/17/12

II.- TERMINOLOGIA

II.- IMPORTANCIA DE LA FARMACOCINÉTICAEN LA VARIABILIDAD DE LA RESPUESTAFARMACOLÓGICA

FARMACOGENÓMICA

FARMACOGENÉTICA

GENOTIPO

FENOTIPO

POLIMORFISMO GENETICO



5/17/12

2.1.- FARMACOGENÉTICA

INTERACCIÓN

DEPENDE DE:

VARIABILIDAD GENÉTICA (CAMBIOS DE SECUENCIA MUTACIONES OPOLIMORFISMO)



5/17/12

2.2.- FARMACOGENÓMICA


http://slidepdf.com/reader/full/farmacogenetica-55b082daaf1e7 7/375/17/12

2.3.-GENOTIPO YFENOTIPO

GENOTIPO ES LO QUE EL INDIVIDUOHEREDA

FENOTIPO ES LO QUE SE OBSERVA EN LOSINDIVIDUOS

EJM: DOSIS RECOMENDADA DE UN FARMACO + FACTORES AMBIENTALES- PUEDE ALTERAR DETERMINADAS PROTEINAS (FARAMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA)

ESTE FENOMENO PRODUCE UNA RESPUESTA FARMACOLOGICA (FENOTIPO FARMACOLOGICOVARIABLE DEPENDIENDO DEL GENOTIPO DEL PACIENTE



2.4 POLIMORFISMOGENÉTICO

PROVIENE DEL HALLAZGO DE QUE MUCHOSCARACTERES FENOTIPICOS APARECEN EN LA

POBLACIÓN CON UNOS VALORES DE FRECUENCIA QUENO PUEDEN EXPLICARSE EXCLUSIVAMENTE POR

MUTACIONES ESPONTANEAS

APARECE COMO CONSECUENCIA DE LA PRESENCIA EN LAMISMA POBLACIÓN DE MAS DE UN ALELO EN EL MISMO

LOCUS GENÉTICO, Y POR LO TANTO DE MAS DE UNFENOTIPO EN RELACION CON LA INTERACCION ENTRE EL

FARMACO Y EL ORGANISMO

ESTE FENÓMENO AUMENTA LAPROBABILIDAD DE SUPERVIVENCIA EN

RESPUESTA. EJM: A UNA AMENAZA

AMBIENTAL (AGENTES QUIMICOS,INFECCIOSOS, NUTRICIONALES, ETC)



II.- IMPORTANCIA DE LAFARMACOCINÉTICA EN LA VARIABILIDAD

DE LA RESPUESTA FARMACOLÓGICALA RESPUESTA DE CADA PERSONA A UNDETERMINADO FARMACO DEPENDE DE LA

INTERRELACION ENTRE LOS FACTORES AMBIENTALES Y LOS FACTORES GENETICOS

POR LO TANTO LA VARIABILIDAD DE LASRESPUESTAS FARMMACOLOGICAS PUEDENEXPLICARSE POR LAS VARIACIONES DE LOS

FACTORES AMBIENTALES Y GENETICOS,SOLOS O COMBINADOS



CONSIDERACIONES PARA LAPREPARACIÓN DE UN ESTUDIO

FARMACOGENETICO Mediciones farmacogeneticas:

¿Cuáles son los rasgos farmacogenéticos y cómo semiden?

Un rasgo farmacogenético es

cualquier rasgo medible o discerniblecon un fármaco.• Actividad enzimática

• Concentración de fármacos o

metabolitos en plasma o la orinaPara CYP2D6 (una enzima del

citocromo P450 )

GE

NDEXTROMETORFANO

QUINIDIN

A

http://es.wikipedia.org/wiki/Enzima

http://es.wikipedia.org/wiki/Citocromo_P450




http://es.wikipedia.org/wiki/Enzima



Metodos del gen candidato y genoma completo

• Una vez que se identifican los GENES que

participan en la ruta de la respuesta a losfármacos, el siguiente paso en la creación delestudio farmacogenetico de asociación congenes candidatos consiste en identificar lospolimorfismos genéticos que probablemente

contribuyen a las respuestas terapeuticas oadversas del fármacoEXISTEN DOS CATEGORIAS DEPOLIMORFISMO:1.-Aquellos que no provocan alteracionesfuncionales de la proteína expresada

2.-El segundo tipo de polimorfismo es elpolimorfismo causal, que produce directamente elfenotipo. Ejemplo el SNP(polimorfismo denucleótido único)

Métodos de genoma completo y alternativo a gran escala.-En elgen candidatose pueden estudiar genes equivocados



Estudios funcionales de los polimorfismos

• Permite pronosticar si resultara en uncambio en la función de la proteína,su ubicación o estabilidad subcelular

• Permite investigar las mutacionesque han sido vinculadas conenfermedad mendeliana en el ser

humano

GSSG+

NADPH+H+

GSSG

reductasa

2GSH+NADP

+

Glucosa-6-fosfato+NADP+

6-acido fosfogluconico +NADPH

EJEMPLO: Glucosa-6-fosfato




5/17/12

POLIMORFISMOS

FARMACOCINETICOS




5/17/12

FASE I: Principalmente la familiade los CYP

CYP2C9§Presenta dos alelos defectuosos que producen un fenotipometabolizador ultralento§Metaboliza farmacos con un índice terapéutico pequeño.§Por ejemplo Fenitoina y warfarina




5/17/12

CYP2C19•Presenta un fenotipo metabolizador lento que se hereda como uncaracter autosomico recesivo.•La eficacia de omeprazol en el tratamiento de la ulcera duodenales del 100% en metabolizadores lentos y del 25% enmetabolizadores rapidos.




5/17/12

CYP2D6

•Capacidad metabolica es baja, por lo tanto se satura facilmente.•Es un gen muy polimorfico.•El estudio de estos polimorfismos permitio identificar a losindividuos con diferente capacidad metabolica (lentos,

intermedios, rapidos y ultrarrapidos) con una presicion del 95%.




5/17/12

•Homocigota con dos alelos nulos: metabolizador lento.•variantes en los alelos 9, 10, 17 o 41: metabolizadores intermedios.•Variantes en los alelos 1 y 2:metabolizadores rapidos.•Amplificacion genetica por duplicacion o multiplicacion:metabolizadorultrarrapido.•Presentan diferentes predisposicion a los antidepresivos oantipsicoticos.



5/17/12



5/17/12

• Enzimas afectadas en la FASEII

Las reacciones deconjugación como:glucoronidación,

acetilación, sulfatación,metilación. c a

t a l i z a d o s

Gene

s



5/17/12

Polimorfismo de la N-acetiltransferasa

N-acetilaciónhepática

Enzimas

polimorficasN-cetiltrasferasa

s tipo 1 y 2.

Amplio

númerode

fármacos.

ACETILADOR LENTO- Transmisiónautosómica recesiva.- dos alelos deficientes.- hay mayor riesgo de:o neuropatía periféricapor isoniazida.oLupus por hidrolazina,procainamida eisoniazida.oMayor toxicidad poraminoglutemia,sulfamidas, etc.

ACETILADOR RÁPIDO-

Transmisiónautosómica dominante.-Alelos funcionantes(NAT2*4).-Puede haber ineficaciade la isoniazida,

sulfapiridina.- ej. en la raza oriental,esquimales.



5/17/12

Polimorfismo de la glutatión-S-transferasa

TRANSFERA-

SAS

Metaboliza

algunosantineoplásicos

conjugándoloscon glutatión.

Son usados para

neutralizacionesde compuestoselectrofilicos.

CON ACTIVIDADDEFICIENTE DE LAENZIMA- Se asocian con menosrecidivas, pero tambiéncon mayor toxicidad.

CON ALTA ACTIVIDADENZIMÁTICA- Son más resistentes.

El 50% de la población puede tener delecciones del gen GSTM1y el 20% del gen GSTT1.

Personas deficientes en GSTM1 y GSTT1 tienen mayor riesgo dehepatotoxicidad por tacrina y troglitazona.



5/17/12

• Enzimas afectadas en eltransporte del fármaco

TRANSPORTA-

DORES

en el genomahumanopueden ser500 – 4500.

Barrerasespeciales y

limitan el pasodel fármaco al

cerebro, feto,testículos,ovarios olinfocitos.

Formanparte

Reconocenfármacos e

influyen en susefectos.

Puedenafectar

- ABSORCIÓN (defármacos).- ELIMINACIÓN (a travésde la orina y la bilis).



5/17/12

Polimorfismo de C3435T del exón 26 del genMDR1 codifica la glucoproteína-P

•

No altera el aminocodificado

Pero los homocigotos con alelo CC expresan mas glucoproteínaP que los homocigotos con alelo TT.

PERSONAS CON GENOTIPO 3435C tienen menoresconcentraciones plasmáticas de algunos fármacos: digoxina,algunos antiepilépticos (fenitoina), algunos inmunosupresores(ciclosporina), algunos antiretrovirus.

PERSONAS CON GENOTIPO 3435TT que infraexpresa estaproteína se ha asociado con mayores concentraciones y mayorneurotoxicidad de la ciclosporina y el tacrolimus.



5/17/12

Estos polimorfismos afectan areceptores u otras

dianas farmacológicas como enzimas o

proteínasinvolucradas en la transducción deseñales. Por

ello, los polimorfismos generan

Polimorfismos

Farmacodinámicos



5/17/12

Polimorfismo en losreceptores

Contractibilidad yfrecuencia cardíaca



5/17/12

la frecuencia del polimorfismoß2AR Glu27Glu se asoció conuna mayor incidencia de infartoal miocardio.



5/17/12

Polimorfismo en dianas relacionadascon el efecto antitumoral

ErlotinibTrastuzumab

Imatinib

Son específicosActúan inhibiendofactores de los que

depende el desarrollodel tumor



5/17/12

Imatinib

Un ejemplo es el polimorfismo de las

dianas relacionadas con el efectoantitumoral como sucede con elimatinib. El imatinib es un avanceclaro en el tratamiento del carcinomade pulmón no microcítico avanzado,pero sólo es eficaz en los pacientes

que presentan una mutación en elreceptor para el factor de crecimientoepidermoide (EGFR) que aumenta laexpresión de la proteína erbB1 adonde se une éste fármaco



5/17/12

9 22

ABL

BCR Translaciónrecíproca

9 22

(9q34)

(22q11)

FUSIÓN BCR-ABL

Proteina TK quimérica(citoplasmática) P210

Cr.PH

Inhibidor señalde transducción(STI571: Imatinib)

2º

exón

2º o 3ºexón

ATPsustrato

BCR-ABL




5/17/12

FARMACOGENÉTICA Y

DESARROLLO DEFARMACOS




5/17/12

Posiblemente la farmacogenómica tenga repercusión en la obtenciónde fármacos.

Los métodos del genoma completo prometen identificar nuevosdestinos farmacológicos.El hecho de poder explicar la variabilidad interindividual genéticagenómica permitirá el desarrollo de medicamentos nuevos, degenotipo específicos y de esquemas posológicos también específicospara el genotipo.



5/17/12

La farmacogenética también tiene un

papel en el desarrollo de fármacos,eliminando productos inapropiados enetapas tempranas del desarrollo yexcluyendo pacientes inadecuados porsu perfil genético (Dubey et al., 2008).

El fármaco Trastuzumab es unejemplo importante del desarrollo defármacos utilizando la farmacogenética,es un anticuerpo monoclonal cuya dianaes HER-2 en células de cáncer de mama,

comercialmente exitoso después de la



5/17/12

Las mutaciones somáticas en el gen EGFRpermiten identificar con mucha precisión alos pacientes con cáncer pulmonar que

probablemente responderán al gefitinib uninhibidor de la tirosina cinasa.

Las variaciones de la línea germinativa en

la 5-lipooxigenasa (ALOX5) definen cualesson los pacientes asmáticos queresponderán a los inhibidores de ALOX

La vasodilatación como respuesta a losagonistas B2 se han vinculado conpolimorfismos del receptor adrenérgico B2



5/17/12

AI identificar los subtipos del antígenoleucocitarios humanos HLA , vinculados con

hipersensibilidad al inhibidor de latranscriptasa inversa de VIH –I abacair

Los niños con leucemia mieloide aguda que

son homocigotos para deleciones de lalínea germinativa en la transferasa de GSH(GSTT1) tienen un riesgo casi tres vecesmayor de morir por efectos adversos que

los pacientes que poseen cuando menosuna copia natural de GSTT1 después deltratamiento antileucémico intensivo. Perono después de recibir las dosis “habituales“ del medicamento.



5/17/12



5/17/12

• El EGFR es una diana relevante endiferentes neoplasias sólidas comocolon, pulmón, cabeza y cuello,páncreas. Las mutaciones del EGFRhan definido un nuevo subtipo de

cáncer del pulmón susceptible aterapia molecular dirigida.

• La evidencia parece indicar un papel

importante de la terapia anti-EGFRen un subgrupo de pacientes concáncer de mama.

•

Los componentes intracelulares de la



5/17/12

GraciasLo normal es lo raro

tiene una extrapolaciónperfecta a la disciplinade la Farmacogenética.

farmacogenetica

Documents