INTRODUCCIÓN A LA FARMACOLOGÍALas ramas fundamentales de la farmacología son la farmacocinética y la farmacodinamia, que estudian el paso del medicamento a través del organismo y el efecto que tiene.

Impacto del medicamento en la salud de los pacientesEn Chile se comercializan uno 1300 productos farmacéuticos, y el consumo de medicamentos al año 2002 alcanza los $501 millones de dólares.

Uso racional de medicamentosPrescribir el fármaco apropiado, de eficacia y seguridad demostradas científicamente, de acuerdo a la fisiopatología de la enfermedad diagnosticada, en la dosis correcta y solo por el tiempo que sea necesario, a un riesgo controlado, un costo razonable, y con el acuerdo y la adhesión del paciente.

La OMS define el uso racional de medicamentos como aquella situación que se produce cuando los pacientes reciben la medicación adecuada a sus necesidad clínicas, en las dosis correspondientes a sus requisitos individuales, durante un tiempo adecuado y al menor costo posible.

El proceso de uso racional involucra a determinados actores y comprende ciertas etapas. Dentro de los actores:

- Productos- Distribuidor- Prescriptor- Administrador- Paciente

Las etapas que involucra el uso racional de medicamentos son:- Prescripción- Disponibilidad- Dispensación - Administración- Consumo

En el mundo, más del 50% de los medicamentos se prescriben, dispensan o administran de forma inadecuada. El 50% de los pacientes toma el medicamento de la forma incorrecta.

Algunas formas de uso racional por parte del médico son:- Prescripción adecuada de medicamentos- No prescripción de medicamentos de eficacia no

probada- Mala selección del medicamento- Selección, dosis, vía, intervalo y duración adecuada- No información del paciente- No monitorización del tratamiento- Precio acorde a la realidad del paciente

Formas de uso racional de medicamentos por parte del dispensador o administrador:

- Dispensación de medicamento equivocado- Dispensación de medicamentos vencido o en malas

condiciones

Uso racional de medicamentos por parte del pt:- Automedicación- No cumplimiento de indicaciones

El uso irracional de medicamentos lleva a:- Interacciones entre fármacos- Incremento innecesario de los costos de la

terapéutica

Hay fármacos que se desarrollan para simplemente aumentar la patente de comercialización de la empresa farmacéutica pero que no aportan nada nuevo a la terapéutica, y que reciben el nombre de “yo también” o “me too”.

Clasificación cualitativa de los medicamentos según el valor terapéutico potencial

- Valor elevado: Fármacos cuya eficacia ha sido demostrada en ensayos clínicos controlados. Su uso está justificado en indicaciones definidas. Sus efectos son inmediatos y obvio.

- Valor dudoso o nulo: Fármacos cuya eficacia terapéutica no ha sido demostrada en ensayos clínicos controlados para las indicaciones anunciadas.

- Valor relativo: Medicamentos en combinación, contienen un fármaco de valor elevado y uno o varios de valor dudoso o nulo, en una misma forma farmacéutica. Ej: penicilina + enzimas pancreáticas.

- Valor inaceptable: medicamentos en combinación irracional en una sola forma farmacéutica, los que presentan una relación beneficio/riesgo claramente desfavorable. Ej: sulfamidas, aines + antibióticos.

Medicamentos esenciales (OMS)- Útiles: Para el tratamiento, el diagnóstico o la

prevención de enfermedades que afectan al ser humano.

- Eficaces: Eficacia demostrada en ensayos clínicos controlados, randomizados y en número y extensión aceptados de acuerdo al método científico.

- Seguros: De calidad aceptable. No representan un riesgo incontrolable, superando controles de calidad, estándares o especiales.

- Disponibles: Pueden obtener en cualquier farmacia, institución asistencial, o centros de salud.

- Accesibles: Su costo debe estar al alcance de toda la comunidad.

Entre el 50 – 60% de la población mundial no tiene acceso regular a los medicamentos esenciales.

Cadena del medicamentoMédico, farmacéutico, enfermera, tecnólogo terapéutica razonada uso racional de medicamentos paciente

MedicamentoUn medicamento es una entidad compuesta por uno o más principios activos y adyuvantes.

El principio activo consiste en el fármaco propiamente tal, es decir, es la molécula responsable del efecto farmacológico. La estructura de la molécula posee ciertos grupos funcionales que son los que interactúan directamente con el receptor y que son conocidas como farmacóforos o “parte farmacofórica”.

Los excipientes o adyuvantes contribuyen únicamente a la formación de una forma farmacéutica adecuada y no poseen efecto farmacológico.

Existen distintos excipientes:- Diluyentes: Almidón de maíz, sacarosa, lactosa,

glucosa, manitol, etc.- Absorbentes: Talco, caolín, almidón, etc.- Aglutinantes: Engrudo de almidón, goma arabiga,

solución de gelatina, CMC, etc.- Desintegrantes: Bentonita, alginato de sodio, etc.- Lubricantes: Ácido esteárico, aceite mineral,

benzoato de sodio, etc.

Forma farmacéuticaSistema mediante el cual se presenta un fármaco para facilitar su administración. Distintas formas pueden ser apropiadas para distintas situaciones.

Un mismo fármaco puede estar disponible como medicamento en distintas formas farmacéuticas. Existen distintos tipos de formas farmacéuticas:

- Sólidas: Sólidas, cápsulas, grageas, comprimidos, polvos y gránulos, supositorios.

- Semisólidas: Pomadas, ungüentos, cremas, pastas, geles.

- Líquidas: Soluciones, jarabes, suspensiones, emulsiones, elíxires, infusiones, tinturas, inyectables. Algunas formas farmacéuticas líquidas de uso oral pueden tener conservantes, estabilizantes, colorantes, saborizantes.

- Gaseosas: Aerosoles. Son dispersiones finas de un líquido o sólido en un gas en forma de niebla, siendo las gotitas del líquido o partículas del sólido de -5 micrones de diámetro y se administra por inhalación. El inconveniente que tiene es que es muy difícil determinar la dosis exacta que estamos administrando.

De la forma farmacéutica dependerá la vía de administración del medicamento.

El medio hidroalcohólico es el medio que extrae la mayor cantidad de principio activo desde una hierva o planta, por lo que se preparan en elíxires o tinturas.

Las formas líquidas de uso oral:- No necesitan disolución ni disgregación en el tubo

digestivo para absorberse.- Presentan mayor rapidez en el inicio del efecto- Una limitación que presentan es que el fármaco no

está protegido de la acción del jugo gástrico.

Velocidad de absorción de medicamentos en el tracto GIDe mayor a menor velocidad de absorción, tenemos:

- Solución- Emulsión- Suspensión- Cápsulas- Comprimidos- Grageas

- Medicamento de liberación controlada (MLC)

Los medicamentos y su destino en el organismoPrincipio activo formulación aprobación sanitaria elaboración industrial medicamento administración en el paciente fase farmacocinética y farmacodinámica.

Bases farmacológicas de la terapéutica (LIBRO). TAREA Investigar ¿qué es un MLC?

FARMACOCINÉTICA ILa farmacocinética va a variar según la vía de administración y la forma farmacéutica.

La elección de la vía de administración depende de:- Efecto deseado (tópico o general)- Características del medicamento (absorbido,

inyectable, etc)- Estado del paciente

Vías enteralesVan a través del tubo digestivo

- Vía oral: El fármaco está sometido a una gran cantidad de transformaciones.

- Vía sublingual: Permite evadir los procesos de transformación que se sufren por la vía oral.

- Vía rectal

Vía oralDentro de sus ventajas tenemos:

- Es una técnica sencilla, comoda, no dolorsa y económica que permite la autoadministración.

- Es una vía relativamente segura y de fácil acceso en caso de sobredosis.

Dentro de sus desventajas:- El efecto del medicamento no aparece rápido, por lo

que no puede emplearse en casos de urgencia o cuando se requiere una efecto rápido.

- Algunos medicamentos producen irritación gástrica.- No se puede emplear en el caso de personas con

alteración de la conciencia que presenten abolición del reflejo de la deglución

- No se puede utilizar en pacientes con vómitos.- Pueden existir algunos medicamentos que son

destruidos por los digestivos o inactivados a través de su paso por la mucosa intestinal y del hígado, lo que se conoce como efecto del primer paso.

El efecto del primer paso son todos los inconvenientes que puede sufrir un fármaco una vez que es administrado por una vía oral que afectan a que el fármaco llegue al lugar de acción en la dosis adecuada. Cuando se habla de primer paso hepático no quiere decir que éste necesariamente este afectando a la dosis que es necesaria que alcance el sitio de acción.

Otras limitaciones de la vía oral es que existen múltiples factores que pueden alterar la absorción, como por ejemplo:

- Solubilidad del fármaco- pH del fármaco y del medio - Presencia de alimentos

- Superficie de absorción- Tránsito intestinal- Metabolismo hepático de primer paso

La tetraciclina administrada con agua se absorbe mucho mejor que cuando es administrada con leche.

A través de la vía oral se busca un efecto sistémico y su principal desventaja es que altera químicamente muchos fármacos, disminuyendo la cantidad absorbida por el efecto del primer paso, además de requerir de un paciente colaborador.

Es importante chequear ciertos aspectos al administrar por vía oral:

- El pt es capaz de deglutir?- Es capaz de comprender instrucciones?- Hay contraindicaciones?- Toma más de un medicamento?

Es muy importante no fraccionar los medicamentos que no están ranurados, ni tampoco administrar por vía oral preparados diseñados para ser administrados por otra vía.

Vía sublingualDentro de sus ventajas destacan:

- Es una técnica sencilla, no dolorosa, que permite la autoadministración y puede eliminarse de la boca un exceso del medicamento si el efecto es muy intenso.

- El efecto es más rápido que por la vía oral y presenta una absorción rápida que evita el efecto del primer paso.

Dentro de sus desventajas:- Solo pueden administrarse medicamentos

liposolubles potentes para garantizar el efecto deseado a partir de la absorción de pocas moléculas.

- Las características como la acidez, mal sabor, etc pueden afectar la administración

La vía sublingual es útil sólo para medicamentos muy liposolubles. Si no cumple con las condiciones se deglute y se absorbe, por lo que no cumple con su objetivo.

Vía rectalDentro de sus ventajas:

- La absorción es más rápida que por a vía oral.- No es una vía dolora y puede emplearse en

situaciones en que la vía oral no se pueda utilizar.- Se utiliza para ejercer acción local (anestésicos), o

producir efectos sistémicos (antipiréticos) pero también es empleada para provocar por vía refleja la evacuación del colon (glicerina).

- El proceso de absorción se realiza rápidamente por la gran vascularización que existe en esta zona.

Desventajas:- La absorción es irregular e incompleta.- Se dificulta o impide su utilización en casos de fisura

anal o hemorroides inflamadas.

- La presencia de MO en el tubo digestivo puede producir la degradación local del fármaco.

La vía rectal, al igual que la sublingual, evita el efecto del primer paso. Puede presentar absorción errática, para la mayor parte de los medicamentos no se dispone de preparados adecuados, puede producir irritación local.

Vías parenteralesAdministración de un preparado estéril por inyección en:

- Vena (EV)- Músculo (IM)- Tejido celular subcutáneo (SC)

Vía endovenosa (EV)Dentro de sus ventajas:

- Método más rápido para que el fármaco alcance la circulación

- Permite obtener un inicio de acción inmediato- Se puede suspender su administración si aparecen

RAM- Permite mantener un monitoreo de los niveles en

sangre de la droga- Se pueden administrar grandes volúmenes a

velocidad constante.- Es útil para medicamentos que son muy dolorosos,

irritantes o de absorción errática por la vía intramuscular.

- Se puede usar en pacientes que no cooperan.

Desventajas:- Administración muy rápida puede producir RAM.- Si se produce extravasación de líquidos es irritante y

puede aparecer dolor necrosis.- No se puede utilizar en soluciones oleosas o

suspensiones.- Se pueden transmitir enfermedades como SIDA,

hepatitis y otras.- Requiere de condiciones de asepsia.- Es costosa porque requiere de un personal

adiestrado para su aplicación; imposibilita autoadministración.

Los medicamentos que no pueden ser administrados por la vía endovenosa son los preparados oleosos y los preparados que precipitan.

Vía intramuscular (IM)Administración del fármaco por inyección en el tejido muscular, a partir del cual se absorbe por gradiente. Requiere de personal capacitado en algunos casos.

Ventajas:- Absorción es más rápida que por vía subcutánea. - Pueden administrarse sustancias que sean más

irritantes y volúmenes mayores de medicamentos (1 – 10 mL).

En cuanto a velocidad de absorción, de mayor a menor tenemos: EV, IM, y SC.

Desventajas:- Aunque se pueden administrar 1 - 10 mL, volúmenes

mayores de 5 ml pueden producir dolor por distensión.

- La inyección de sustancias muy irritantes pueden producir escaras o accesos locales

- La inyección en el nervio ciático puede implicar parálisis y atrofia de los músculos del miembro inferior.

Vía subcutánea (SC)- Administración del fármaco por inyección en el tejido

celular subcutáneo, a partir del cual se absorbe por gradiente.

- Esta zona es poco vascularizada por lo que la absorción es menor que la vía IM.

- Puede ser retrasa con uso de vasoconstrictores.- Tenemos en este caso fármacos depositados

inmediatamente bajo la capa dérmica. Para medicamentos de uso prolongado, las zonas de inyección van rotando de acuerdo a un patrón con dosis de 0,1 – 1 mL.

Dentro de sus ventajas está que permite la administración de microcristales, suspensiones o pellets que forman pequeños depósitos a partir de los cuales se adsorbe gradualmente el medicamento por largo período y así se logra un efecto sostenido de este.

Desventajas:- Sólo permite la administración de pequeños

volúmenes (0,5 - 2 mL) para no provocar dolor por distensión.

- No permite la administración de sustancias irritantes que puedan producir dolor intenso.

Vía intradérmicaEs muy poco usada donde se aplica directamente a la dermis el fármaco. Se emplea para las vacunas y test cutáneos de alergia. Las áreas del cuerpo más empleadas son la parte media anterior de los antebrazos.

La cantidad de medicamento que se debe administrar por esta vía es muy pequeña (no más de 0.1 mL) y la absorción es lenta. Tras la administración del fármaco debe aparecer una pequeña roncha en el sitio de aplicación que no dura más de 1 día.

Vías tópicasEstas vías siempre tienen un riesgo de absorción sistémica. Se usan para efectos tópicos pero pueden llegar a absorberse y presentar efectos sistémicos. Las principales son:

- Ojo- Oido- Piel- Nasal

Vía inhalatoriaDentro de sus ventajas destacan:

- Requiere dosis pequeñas de medicamentos debido a que los efectos aparecen rápidamente.

- Permite la automedicación.

Desventajas:- No es posible la dosificación exacta.- Puede producirse efectos indeseables debido a la

rápida absorción de fármacos potentes.

El 90% de una dosis se deglute (minima absorción sistémica), lo que se puede evitar usando espaciadores.

Acceso a la pequeña vía aérea depende del tamaño de las partículas (1 - 5 um).

ABSORCIÓN Y CURVAS FARMACOCINÉTICASLa farmacocinética no es más que lo que el organismo le hace al fármaco. Eso implica una serie de pasos que tienen que ver con todos los mecanismos en los que se ve involucrado un fármaco cuando entra al organismo.

La parte del efecto farmacológico del fármaco en nuestro organismo lo estudia la farmacodinamia.

Así, la farmacocinética estudia el curso temporal de la concentración del fármaco en fluidos biológicos en función del tiempo. Los procesos ocurren simultáneamente:

- Fármaco en lugar de absorción- Fármaco en el cuerpo- Metabolito excretado- Fármaco excretado- Metabolito en el cuerpo

Los procesos farmacocinéticos son los llamados procesos ADME. Tienen un aspecto cualitativo y otro cuantitativo. Estos procesos son:

- Absorción- Distribución- Metabolismo- Excreción

La farmacocinética va a estudiar la evolución del principio activo in vivo en el tiempo. Esta evolución va a estar determinada por:

- Estado fisiológico del organismo receptor- Propiedades fisicoquímicas de los fármacos: Peso

molecular, lipofilia, forma farmacéutica, características estereoquímicas, etc.

La farmacocinética se puede definir, finalmente, como el conjunto cualitativo y cuantitativo de los fenómenos de naturaleza fisicoquímica a los cuales se somete un fármaco, bajo la influencia del organismo receptor. Todos estos procesos no ocurren unos después de otros, sino que todos estos procesos ocurren de forma simultánea.

Los fenómenos farmacocinéticos pueden variar para los diferentes principios activos. La farmacocinética tiene parte que es descriptiva, o sea, puede decir cómo ocurren estos procesos, qué factores pueden influir en que estos procesos ocurran de mejor o peor manera. Y también tiene una parte cuantitativa o una parte en la cual podemos hablar gráficamente de estos procesos; podemos hablar de una curva farmacocinética y se pueden cuantificar ciertos parámetros que están relacionados con cada uno de estos procesos

Factores fisiopatológicos que influyen en la farmacocinética- Raza- Sexo- Edad- Farmacogenética- Estado nutricional- Gestación- pH urinario- Flujo urinario- Flujos sanguíneos- Patologías

Propiedades fisicoquímicas del fármaco- Tamaño de la molécula.- Naturaleza química, forma molecular, formación de

sales.- Liposolubilidad relativa de las forma ionizada y no

ionizada.- Solubilidad en el sitio de absorción.- Grado de ionización.

Procesos farmacocinéticos- Aspecto descriptivo

o Como ocurre el procesoo Que factores lo modifican

- Aspecto cuantitativoo Parámetros farmacocinéticoo Pautas de uso terapéutico

Liberación del principio activoLa profesora es partidaria de incluir dentro de los procesos ADME la liberación del principio activo (procesos LADME). En las formas farmacéuticas de administración oral o rectal, se requiere un proceso de liberación del fármaco, lo que ocurre con un tiempo y una velocidad de disolución determinada. La liberación también va a influir en la farmacocinética de un fármaco.

Estructura de la membrana celularEl fármaco, para ser absorbido, debe atravesar la membrana celular. Los fármacos tienen una cierta similitud, en casi todos los casos, con sustancias endógenas del organismo, lo que explica el porque los fármacos son capaces de utilizar los mecanismos de transporte a través de membrana para dichas moléculas endógenas.

- Difusión pasiva de fármacos solubles en agua y/o lípidos: No requiere energía, a favor de la gradiente. La velocidad de difusión depende de propiedades fisicoquímicas del fármaco:

o Tamaño molecular: Moléculas más pequeñas atraviesan con más facilidad.

o Liposolubilidad: Moléculas más liposolubles atraviesan la membrana más rápido. Está dado por el coeficiente de partición lípido/agua.

o Grado de ionización: Las formas no ionizadas atraviesan más fácilmente las membranas. Los fármacos por lo general son ácidos o bases débiles, por lo que se pueden ionizar con facilidad.

- Transporte activo

- Pinocitosis/fagocitosis- Difusión facilitada- Paso de drogas a través de gap junctions

El transporte de fármacos a través de membrana no solo sirve para absorción, sino también es utilizado para su transporte, distribución, excreción. Es decir, el transporte a través de la membrana juega un rol importante en la farmacocinética.

La mayor parte de los fármacos son ácidos o bases débiles. Para que un fármaco se transporte a través de la membrana va a influir no sólo su pKa, sino también del pH del medio en el que se encuentra. Un fármaco que es un ácido débil, va a atravesar mejor la membrana en un ambiente ácido.

Si tenemos un fármaco ácido débil necesita un pH ligeramente ácido para atravesar las membranas, ya que necesita estar en su forma no disociada (no ionizada).

Si el fármaco es una base débil (lidocaína y procaína) en presencia de un pH básico va a verse favorecida su forma no ionizada, atravesando más fácilmente las membranas celulares.

La proporción de moléculas cargadas o no cargadas depende del pKa del fármaco y del pH del medio.

Difusión facilitadaDifusión de moléculas poco liposolubles a través de transportadores de membrana. Es la difusión a favor de un gradiente, por lo que no requiere energía.

Transporte activoDifusión de moléculas poco liposolubles a través de transportadores de membrana. Puede ser:

- Selectivo- Competitivo- Saturable

Muchos fármacos utilizan este tipo de transporte:- Transportador neutro de aminoácidos (LNAA):

Levodopa, Alametildopa.- Transportador de oligopeptidos (Pept 1) Pept-:

Captopril, otros IECAs (inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina), y amino betalactámicos

- Transportador de ácidos monocarboxilicos: Acido aminosalicílico.

Fagocitosis – PinocitosisSi la insulina atravesara el SNC, atraviesa a través de una pinocitosis. No es la forma más común.

Uniones gapEn este transporte influye la concentración de Ca intracelular. Hay varios factores que pueden incluir en que este tipo de transporte no ocurra. Es un transporte muy útil para iones, glucosa, y para algunos fármacos. Depende del pH del medio, ya que si disminuye mucho las uniones se cierran.

Localización de los tipos de transporte

- Estómago: Difusión pasiva, transporte activo.- Intestino delgado: Difusión pasiva, difusión facilitada,

transporte activo, pinocitosis.- Colon: Difusión pasiva, transporte activo.- Recto: Difusión pasiva.

AbsorciónEs la verdadera entrada del fármaco al organismo luego de su administración. Denota la rapidez y el grado en que un fármaco sale de su sitio de administración.

Está dada por la biodisponibilidad, que es un parámetro que denota la fracción del fármaco que llega inalterado al sitio o a la circulación sistema; es la fracción del fármaco que está disponible para el organismo. Si un fármaco no se disuelve en un 100% hay una parte del fármaco que no va a disolverse totalmente y que no va a estar disponible en el plasma sanguíneo.

La biodisponibilidad puede perderse en algún grado debido a una metabolización hepática (primer paso hepático), digestión intestinal, etc. Por ende, no es toda la dosis del fármaco la que está totalmente disponible. Por ejemplo, si me tomo una tableta de 250 mg y a mi sangre pasan 100 mg del fármaco, yo digo que en esa tableta de 250 mg hay 100 mg biodisponibles del fármaco.

La concentración máxima (Cmax) es la concentración plasmática máxima a la cual puede llegar el fármaco. El tiempo máximo (Tmax) es el tiempo al cual se alcanza esa concentración máxima.

El tiempo de vida media es el tiempo en el cual la concentración máxima llega a la mitad.

Para hablar del proceso de absorción nos interesa hablar de la Cmax y del Tmax, ya que cuantifican el proceso de absorción. Hay una parte de la curva farmacocinética que viene después de la Cmax, en donde podríamos hablar de la distribución del fármaco. Luego de la parte de distribución, podemos hablar de eliminación del fármaco, que corresponde a la metabolización y excreción del mismo.

El área bajo la curva (AUC) denota la fracción biodisponible de forma general.

Ventana terapéuticaUmbral que existe entre la concentración mínima efectiva y la concentración máxima terapéutica. Esto quiere decir que lo ideal es que un fármaco se encuentre dentro de esos limites de concentraciones para que haya un efecto terapéutico.

El objetivo del tratamiento terapéutico es obtener concentraciones plasmáticas dentro de la ventana terapéutica.

BiodisponibilidadPara calcular la AUC se compara el área bajo la curva de una administración oral con el AUC de una administración EV, ya que esta última tiene una fracción de biodisponibilidad de un 100%.

Biodisponibilidad = [AUC oral/AUC EV] X 100BioequivalenciaCuando dos formulaciones de un medicamento tienen biodisponibilidad comparable, se dice que son bioequivalentes. Es decir, si tenemos un fármaco cualquiera y dos compañías farmacéuticas formulan esos dos principios activos en dos formulaciones diferentes, sus curvas farmacocinéticas deben ser muy similares para poder decir que son bioequivalentes.

La biodisponibilidad de un medicamento administrado vía oral depende de la fracción del fármaco absorbido y la fracción de fármaco que escapa al efecto del primer paso.

Factores que influyen en la biodisponibilidad- Procesos biofarmacéuticos y farmacotécnicos

o Disolución. o Excipientes. o Procesos tecnológicos.

- Procesos farmacocinéticoso Modalidad y vía de administración. o ADME. o Efecto del primer paso.

- Fisiológicos o Edad. o Vaciamiento gástrico. o Motilidad. o Polimorfismo genético.

Efecto del primer paso hepáticoEs la biotransformación que sufre el medicamento en su paso por la mucosa intestinal y/o del hígado, y que generalmente conlleva a la disminución de su efecto antes de alcanzar la circulación sistémica.

Depende de la cantidad de principio activo y las características del mismo.

Al analizar el porcentaje de biodisponibilidad, no hay que considerar el porcentaje del fármaco que se une a proteínas plasmáticas porque eso ocurre después del proceso de absorción. Es decir, si del 100% de un fármaco un 30% es digerido por enzimas intestinales, un 20% es eliminado en las heces y un 3% se une a proteínas plasmáticas, el porcentaje de biodisponibilidad del fármaco es de un 50%.

Hay fármacos que tienen una porción biodisponible menor de 0,5:

- Morfina- Naloxona- Propanolol- Verapamilo- Amitriptilina- Diltiaze

Tiempo de latenciaTiempo que toma alcanzar una concentración mínima efectiva del fármaco. Hay que considerarlo a la hora de administrar un fármaco de urgencia, ya que un fármaco con un bajo tiempo de latencia es más útil para una urgencia.

DISTRIBUCIÓNProceso mediante el cual el fármaco se transporta desde la sangre hasta su sitio de acción. El fármaco va a circular generalmente unido a las proteínas plasmáticas, por lo que es importante saber en que porcentaje se une a estas proteínas.

El paso del fármaco desde la sangre hacia los tejidos ocurre con el fármaco en forma libre. Es decir, es el fármaco en forma libre el que difunde. Si un fármaco se une con mucha afinidad a las proteínas plasmáticas, va a difundir con mayor dificultad porque es menor la probabilidad de que se encuentra en su forma libre.

El fármaco libre, que difunde, es el que lleva al sitio de acción y produce el efecto farmacológico. El fármaco puede unirse a proteínas plasmáticas desde un 0% - 99%.

La distribución depende de:- Flujo sanguíneo regional.- Unión a proteínas plasmáticas.- Liposolubilidad.

Hay algunos tejidos que sirven de reservorio para los fármacos, como son el tejido adiposo, los huesos (para tetraciclinas), etc. En los casos en que los fármacos son depositados en algunos tejidos, siempre va a haber un equilibrio entre el porcentaje de fármaco libre y el que se encuentra unido al tejido, no es que se vaya a quedar almacenado toda la vida.

Factores que modifican la distribución- Parámetro: porcentaje de unión a proteínas

plasmáticas.- Múltiples factores pueden afectar la cantidad de

proteínas, modificando la fracción libre del fármaco (como la Warfarina, que siempre va a desplazar a cualquier fármaco de su unión a proteínas plasmáticas).

- También puede existir competencia entre fármacos por los sitios de unión a proteínas plasmáticas.

- Puede influir el estado nutricional del paciente, ya que eso modificaría el numero de proteínas plasmáticas disponibles.

Barreras estructurales que afectan la distribución- Barrera hematoencefálica: Es atravesada únicamente

por fármacos que son muy liposolubles.- Barrera placentaria.- Depósitos: Reservorios para ciertos fármacos.

El organismo es un recipiente en el cual el fármaco se distribuye, pero el organismo no es homogéneo. El plasma seria como un compartimiento central, y en este plasma siempre habrá un equilibrio entre el fármaco libre y el que se encuentra unido a proteínas plasmáticas.

Hay fármacos que solamente se distribuyen en el plasma (heparina) pero hay otros que se van a distribuir en diferentes compartimientos, lo que va a hacer que el fármaco esté más o menos tiempo en nuestro organismo; es decir, la distribución

va a estar relacionada con el tiempo de vida media del fármaco.

Entre mayor distribución tenga el fármaco, mayor va a ser el tiempo de vida media del mismo. Todo fármaco que sale del plasma debe regresar a el para poder ser excretado.

Volumen de distribuciónEs un volumen teórico que se necesita para contener la cantidad de medicamento que está en el organismo a la misma concentración que está en el plasma.

Nos sirve para tener una idea de cuánto se va a distribuir el fármaco y cuánto tiempo va a estar en nuestro organismo. Se calcula como:

Volumen de distribución = (dosis/concentración plasmática)

Cuando el fármaco se distribuye de forma irreversible hablamos de que ha sido eliminado. Siempre va a haber una reversibilidad entre la forma del fármaco unido a proteínas y el que difunde, y si eso se pierde el fármaco se ha eliminado.

La eliminación del fármaco está determinada por la excreción y metabolización del fármaco.

METABOLISMOModificación enzimática de un fármaco a productos llamados metabolitos:

- Activos (más o menos)- Inactivos: Al convertirse en un metabolito inactivo,

por lo general, el fármaco se hace más hidrosoluble por lo que su excreción se ve facilitada.

- Tóxicos

ProfármacoEs un fármaco que no tiene actividad y que necesita del proceso del metabolismo para poder activarse. El principal responsable del metabolismo de fármacos es el hígado.

En el hígado ocurren dos tipos de reacciones:- Fase I: Participa citocromo P450. Ocurre oxidación,

reducción, hidrólisis. La P450, con sus distintas isoenzimas, son responsables del metabolismo de distintos fármacos. Por lo general, es en esta fase donde obtenemos fármacos activos.

- Fase II: Reacciones de síntesis o conjugación. Por lo general, en esta fase obtenemos metabolitos inactivos para ser eliminados. Ocurre una conjugación mediante metilación, acetilación, etc.

Por ejemplo: la aspirina, en la reacción de fase I se hidroliza y a continuación se conjuga con el ácido glucorónico para ser excretada.

Otros sitios de metabolización de fármacos son:- Riñón- Tubo digestivo- Pulmón- Piel: A través de la acción de hidrolasas presentes en

la piel.

El metabolismo es el proceso farmacocinético que está sometido a una mayor variabilidad.Factores que afectan el metabolismo

- Edad- Factores genéticos: Las velocidades con las cuales las

personas metabolizan los medicamentos son variables. Por ejemplo, los europeos presentan una metabolización más rápida de los fármacos.

- Inducción enzimática: Reduce concentración plasmática de otros fármacos, puede existir autoinducción (ej: carbamazepina). Ocurre lo mismo que en la inhibición enzimática, es decir, se prolonga o disminuye el efecto de un fármaco X que administremos en conjunto con el fármaco inductor enzimático Y.

- Inhibición enzimática: Aumenta la concentración plasmática de otros fármacos (ej: fluoxetina, cimetidina). Es decir, se prolonga el efecto de un fármaco X que administremos en conjunto con el fármaco inhibidor enzimático Y.

Acetilación de N-acetiltransferasa:- Isonizada, sulfonamidas, sulfonilureas, etc.- Con frecuencia el metabolito acetilado es más toxico

que la droga original (isonizda, sulfa, etc.)- En los acetiladores lentos se observan efectos tóxicos

de sobredosis por disminución del metabolismo.

EXCRECIÓNCuando hablamos de eliminación estamos hablando de metabolismo y excreción. La excreción fundamentalmente ocurre a través del riñón.

La excreción puede ser:- Renal: Principal responsable de la excreción. Excreta

con mayor eficacia compuestos que son hidrosolubles.

- Hepática: El fármaco es metabolizado en el hígado y excretado por las vías biliares.

Mecanismos de excreción renal- Filtración glomerular: Fármaco libre.- Secreción tubular activa en túbulo proximal:

Mediado por ciertas proteínas.- Reabsorción tubular pasiva: pH dependiente. Acá

también se considerará el pH y el pKa del fármaco; según el pH que tenga, un fármaco podrá ser reabsorbido.

Los fármacos ácidos por lo general se unen a la albumina, mientras que los básico a los 1-glicoproteína.

La filtración glomerular depende de:- Unión a proteínas plasmáticas (filtra la fracción libre).- Flujo plasmático renal.- Número de nefronas (función renal).

La secreción tubular es un proceso activo que requiere de un transportador específico.

La reabsorción tubular pasiva de ácidos y bases débiles en función de pH y pKa tiene utilidad para favorecer la excreción de fármacos en intoxicaciones.Otros sitios de excreción

- Biliar, fecal: los metabolitos formados en el hígado y excretados por la bilis pueden eliminarse por las heces fecales.

- Leche materna- Pulmones: Anestésicos generales.- Sudor, saliva, lágrimas

Parámetros de eliminación: Metabolismo y excreción- Clearance (CL) o aclaramiento: Cantidad de sangre

que es depurada del fármaco por unidad de tiempo. Puede ocurrir a nivel hepático, renal, pulmonar, etc, dependiendo del lugar en el cual el fármaco se esté eliminando. Siempre hay que considerar todas las partes donde el fármaco se elimina a la hora de considerar el clearance total.

- Vida media: Tiempo que tarde la concentración plasmática en reducirse a la mitad.

Parámetros farmacocinéticos- Volumen de distribución Vd = DOSIS/[ ]plasmática- Depuración plasmática CL = Kel. Vd- Vida media plasmática (t1/2): Se puede obtener

directamente del gráfico o t1/2 = 0,693/Kel- Biodisponibilidad (AUC)x / (AUC)iv

Kel = Constante de eliminación.Vd = Volumen de distribución.

La Kel es igual al (clearance/volumen de distribución)

Relación vida media/CL/Vd:T1/2 = 0,693 X (Vd/CL)

Hay menor clearance si el tiempo de vida media de un fármaco es muy prolongado. En el fondo, el clearance y el tiempo de vida media son parámetros de eliminación.

El tiempo de vida media es directamente proporcional al tiempo de distribución del fármaco, e inversamente proporcional al clearance.

Tabla resumen de farmacocinéticaProceso ParámetroAbsorción - Biodisponibilidad –

Área bajo la curva farmacocinética.

- Cmax- Tmax

Distribución - % Unión a proteínas plasmáticas.

- Volumen de distribución.

Eliminación- Metabolismo- Excreción

- Clearance.- Tiempo de vida

media.

FARMACODINAMIAEs lo que el fármaco le hace al organismo; lo que sucede una vez que el fármaco interactúa con los sistemas de receptores.

Se define como el estudio de cómo una molécula (fármaco o sus metabolitos) interactúan con otras moléculas (receptores, enzimas, etc.) originando una respuesta (acción farmacológica).

Esta interacción en un primer momento está dada por el reconocimiento y acoplamiento del fármaco con el receptor. Una vez que ocurre esto, se lleva a cabo una transducción de señales que desencadenan eventos que permiten el efecto farmacológico

Objetivos de la farmacodinamia- mecanismos de acción de los fármacos- Cuantificación de la interacción fármaco receptores- Efectos de los fármacos (tóxicos y terapéuticos)

Mecanismos de acciónSe clasifican en mecanismos mediados por receptores farmacológicos y no mediados por receptores.

Mecanismos mediados por receptoresUn receptor es un sensor para compuestos endógenos, como pueden ser:

- NT- Hormonas- Péptidos

Sobre estos receptores actúan los fármacos cuando queremos que exista alguna respuesta biológica determinada.

Los fármacos no crean funciones sino que modulan funciones fisiológicas del organismo.

Postulados de Clark- La unión del fármaco con el receptores es un proceso

reversible.- A mayor numero de receptores “ocupados” hay un

mayor efecto farmacológico- La respuesta máxima se alcanza cuando todos los

receptores están ocupados

La unión del receptor al fármaco está determinada por un una constante de asociación específica. El fármaco debe tener una constante de afinidad para el receptor específico para que, al unirse ambos, puedan ocurrir la cascada de eventos y la respuesta.

Receptores farmacológicosMoléculas con la que los fármacos interactúan selectivamente, generando una modificación constante especifica de la función celular.

El complejo fármaco - receptor es una la unión del fármaco con la molécula receptora.

El receptor se une al fármaco en el proceso en el que el fármaco está distribuyéndose y va al sitio en el cual el fármaco va a llevar a cabo su función.Unión fármaco – receptorSon uniones químicas normales, lábiles y reversibles:

- Fuerzas de Van der Waals- Puentes de H- Interacciones hidrófobas

Los factores que influyen en la unión fármaco - receptor:- Estructura química del fármaco: Modelo llave –

cerradura. El fármaco debe tener una estructura que permita su acoplamiento al receptor.

- Estreoespecificidad: Muchos de los fármacos que se comercializan son mezclas racémicas, y una de esas mezclas es la que tiene el efecto farmacológico porque se puede unir estereoespecíficamente al receptor.

Localización de los receptores- Membrana celular- Intracelular (esteroides, tiroxina, vit A)

o Núcleoo Citoplasmao Mitocondria

Clasificación de receptores- Para NT de respuesta rápida acoplados a canales

iónicos: Su efecto ocurre en milisegundos. El ejemplo más conocido es el del receptor GABA, que presenta 5 subunidades a las cuales se pueden unir diferentes tipos de sustancias:

o GABAo Etanolo Benzodiacepinaso Barbitúricos

Al llevarse a cabo la unión se produce la apertura de un canal de Cl y se puede llevar a cabo la despolarización celular y desencadenar el estímulo.

- Para NT de respuesta lenta acoplados a una proteína G: Sus efectos ocurren en segundos. Hay una gran cantidad de fármacos que se unen a este tipo de receptores. La unión con un fármaco agonista desencadena un cambio de GTP a GDP mediante activación de la adenil ciclasa, además de separarse las subunidades y , llevándose a cabo la respuesta. Los fármacos que usan estos receptores:

o Catecolaminaso Anfetaminaso Histaminao Opiodeso Serotonina

- Con actividad enzimática: Sus efectos ocurren en horas. Es el típico caso de la insulina que se une a una a la subunidad del receptor de membrana, estimulando a la tirosin quinasa de la subunidad , desencadenándose la inserción de transportadores de glucosa en la membrana celular para favorecer el ingreso de ésta. Así mismo, mediante la activación de segundos mensajeros celulares ocurren varios

procesos como síntesis de proteínas, fosforilaciones, etc.

- Regulan la transcripción de genes: Sus efectos ocurren en horas. Están relacionados con hormonas esteroidales, glucocorticoides, etc. La unión de glucocorticoides a receptores nucleares permiten la inhibición de ciertos factores transcripcionales del núcleo.

Transducción de señalesSon los eventos moleculares de transferencia y decodificación de información que ocurren dentro de las células o entre ellas y que condicionan las respuestas celulares en función de los cambios externos. Esta transducción comienza con el acoplamiento, que corresponde a los eventos que ocurren después de la unión del ligando al receptor y que dan lugar al efecto farmacológico. El fármaco puede necesitar de segundos mensajeros para ejercer su efecto.

El objetivo de la transducción de señales:- Comunicar la señal del mundo exterior al mundo

interior de una célula.- Comunicar una célula con otra- Amplificar y decodificar la señal

Los tipos de señales transduccionales están dadas por los 1º, 2º, 3º mensajeros. El receptor reconoce la señal externa, el transductor decodifica la señal para determinar la respuesta y el amplificador genera 2º mensajeros, multiplicando la señal.

Criterios para ser un 2º mensajero1. Deben imitar la acción biológica del 1º mensajero.2. Son compuestos químicos de masa molecular

pequeña que difunden al interior de la célula, transportando información.

3. Sus concentraciones intracelulares se modifican espacial y temporalmente.

4. Son generados enzimáticamente o liberados desde reservorios intracelulares específicos.

5. Son efímeros, es decir, tienen una vida media muy corta pues son rápidamente degradados por sistemas enzimáticos o almacenados en reservorios intracelulares específicos.

6. Son reconocidos por dominios específicos en efectores proteicos, regulando actividad biológica de enzimas, canales, transportadores, factores de transcripción, etc.

Alguno de los 2º mensajeros mas conocidos son el Ca2+, IP3, DAG, AMPc. La mayoría de los 2º mensajeros actúan mediante un efector de proteína (AMPc, GMPc, Ca2+, IP3) que están asociados a otras sustancias mensajeras en las membranas que por lo general están inactivas, por lo que al ser activadas por los 2º mensajeros se genera la señal.

Un fármaco produce el efecto biológico al unirse a un receptor gracias a 3 factores:

- Especificidad: El fármaco es capaz de reconocer a receptores específicos. Capacidad de unirse a un receptor en particular y no a otro.

- Afinidad: Capacidad del fármaco de unirse al receptor. No implica necesariamente producir un efecto. Que el fármaco tenga afinidad, no implica que tenga actividad.

- Actividad intrínseca: Capacidad de activar el receptor y producir el efecto.

Los fármacos que tienen afinidad y actividad intrínseca se denominan fármacos agonistas, mientras que los fármacos provistos de afinidad y que no poseen una actividad intrínseca se denominan antagonistas.

Tipos de antagonismo- Antagonismo químico- Antagonismo fisiológico: Por lo general ocurre donde

hay órganos que reciben doble inervación simpática y parasimpática. Un ejemplo seria el corazón donde la Norepinefrina provoca un aumento de la FC por estimulación de receptores adrenérgicos 1 y la ACh provoca una disminución de la FC por la estimulación de receptores colinérgicos M2 localizados en el mismo órgano.

- Antagonismo farmacológico: Se puede dividir en:o Competitivo reversible: La unión del

antagonista con el receptor resulta reversible y puede lograrse el desplazamiento del antagonista al aumentar la dosis del agonista.

Antihistamínicos H1 inhiben a la histamina de sus sitios de unión al receptor.

Atropina compite y antagoniza el efecto de la ACh con el sitio de unión al receptor.

o Competitivo irreversible: La unión del antagonista con el recetpor resulta irreversible y no puede lograr el desplazamiento del antagonista al aumentar la dosis del agonista. Ejemplos

Fenoxibenzamina: Actúa en receptores 1, forma enlaces covalentes.

Noradrenalina.o No competitivo: El antagonista no actúa

directamente en el sitio receptor, sino en otro sitio diferente que forma parte del mecanismo de transducción de señales. Ejemplo:

Verapinilo, Nifedipino: Impiden el paso de los iones de Ca a través de la membrana.

Regulación de los receptoresOcurre después de la exposición prolongada del sistema receptorial al fármaco:

- Aumento del nº de receptores (“upregulation”): Aumenta el nº de receptores disponibles, ya sea aumentado la síntesis de receptores o la afinidad de los mismos por los agonistas.

- Reducción del nº de receptores (“downregulation”): Modula la respuesta celular ante la sobre

estimulación o sobre ocupación, mediante la disminución del nº de receptores o la disminución de su afinidad por el agonista. La tolerancia a los fármacos ocurre mediante este mecanismo.

Otros mecanismos de acción no mediados por receptores- Efectos sobre enzimas: inhibición enzimática.

o Acetilcolinesterasa Inhibición reversible por

neostigmina, fisostigmina (efectos parasimpático-miméticos)

Inhibición irreversible por los organofosforados (intoxicación)

o Transpeptidasa bacteriana: Inhibida por penicilinas y las cefalosporinas (interfiere la síntesis de pared bacteriana)

o Cicloxigenasa: Inhibida por AINEs, efecto analgésico, antipirético, antiinflamatorio.

- Dependientes de las propiedades físico – químicas no especificas del fármaco

o Propiedades osmóticas: Manitol. Diurético osmótico.

o Agentes quelantes: Fuertes uniones con cationes metálicos. Ej: BAL o dimercaprol se une al mercurio o al plomo (quelación).

o Efectos de tipo indirecto: Tiramina, Efedrina, Amfetamina. Desplazamiento del pool móvil de catecolaminas, del axoplasma al espacio intersináptico.

Cómo medir el efecto farmacológico- Relación entre magnitud de la respuesta y dosis

administrada. - Curvas dosis – respuesta: Se hacen para graficar el

comportamiento farmacológico al administrar diferentes dosis. Nos dan una idea del efecto máximo y de la potencia del fármaco. Lo que se grafica es el logaritmo de la dosis versus el efecto máximo.

A partir de la curva dosis – respuesta de un agonista se puede obtener información acerca de:

- El efecto máximo (E100). También se le conoce como efecto 100; es un parámetro que cuantifica la eficacia. Es decir, si la EC50 caracteriza la potencia, el E100 permite estimar la eficacia.

- Se puede calcular la dosis efectiva 50 (EC50). Es la dosis que es capaz de producir el 50% del efecto farmacológico. La EC50 permite estimar la potencia del agonista.

Potencia del fármacoCapacidad de obtener un mayor o menor efecto farmacológico en función de la dosis. Un fármaco es más potente que otro cuando es capaz de producir el mismo efecto farmacológico a dosis menores.

Eficacia del fármacoEs el máximo efecto farmacológico que puede obtenerse. La actividad intrínseca es el efecto farmacológico que posee el fármaco, por lo tanto, eficacia y actividad intrínseca serían lo mismo.

Un fármaco es más eficaz que otro cuando es capaz de producir un mayor efecto máximo.Agonista parcial y agonista totalEl agonista total alcanza el 100% del efecto, mientras que el agonista parcial no logra alcanzar el 100% del efecto.

Curva dosis – respuesta de un antagonistaLa curva dosis – respuesta de un fármaco antagonista no existe. Sin embargo, lo que sí se grafica es la modificación de la curva dosis - respuesta del agonista cuando se une el antagonista al receptor. Así, a partir de la curva dosis – respuesta del agonista, uno puede saber si el antagonista es competitivo o no competitivo.

Un agonista en presencia de un antagonista no competitivo nunca podrá alcanzar su efecto máximo aún si se aumenta la dosis del fármaco agonista. En cambio, un agonista en presencia de un antagonista competitivo podrá alcanzar su efecto máximo si se aumenta su dosis.

Un antagonista no competitivo no se une al mismo sitio de unión del agonista, sino que a otros.

Todas las sustancias son un veneno. Lo que distingue a un fármaco de un veneno es la dosis.

Dosis letal 50 (DL 50) Dosis que produce la muerte en la mitad de los individuos.

Dosis efectiva 50 (DE 50)Dosis que produce el efecto deseado en la mitad de los individuos.

Índice terapéuticoLa relación entre DL50 y DE50 se denomina índice terapéutico y permite estimar la seguridad del fármaco. Entre mayor sea la DL50 con respecto a la DE50, más seguro será el fármaco.

IT = DL50/DE50

Lo importante es que la DL50 sea lo más lejana posible a la DE50. Si el índice terapéutico es igual a 1 el fármaco es malo, porque la DL50 y la DE50 son iguales.

Dicho de otra forma, lo mejor sería que la DE50 fuese lo más pequeña posible y que la DL50 sea lo más grande posible.

La DL50 estimada de la cafeína es de 10g, cuyo equivalente es de un promedio de 100 tazas de café al día.

Reducción del efecto de un fármacoA. Tolerancia: El uso crónico de algunos medicamentos

produce tolerancia. Esto quiere decir que el paciente requiere de dosis más alta para obtener el efecto que antes obtenía con dosis más bajas.

B. Taquifilaxis: Es una tolerancia de comienzo agudo. Cuando un fármaco produce su efecto a través de mecanismos directos. Ej: vaciamiento de NT, la velocidad de vaciamiento es mayor que la velocidad de síntesis.

C. Resistencia (antimicrobiana): Para fármacos antibióticos cuando los MO se hacen resistentes y no se influencian (no les hace efecto el fármaco).

Mecanismos que pueden causar una reducción en el efecto de los fármacos

- Reducción en el nº de receptores- Depleción o vaciamiento de un NT (anfetaminas) - Aumento de la degradación metabólica- Adaptación fisiológica