UNIVERSIDAD AUTNOMA DEL ESTADO DE MORELOSFACULTAD DE FARMACIA

Investigacin acerca de usos y aplicaciones de la Fagoterapia

M. en F. Nallelyt Segundo

5A

Por: Yelzyn Dolores Galvn Ciprs

Fagoterapia

Introduccin

La fagoterapia no es una ciencia nueva; desde el descubrimiento de la existencia de virus que lisan bacterias se tuvo conciencia de su potencial como agentes bactericidas.1.

Antecedentes histricos

Los bacterifagos son virus que invaden clulas bacterianas y, en el caso de los fagos lticos, interrumpen el metabolismo de stas provocando muerte celular. La historia del descubrimiento de los bacterifagos ha sido objeto de largos debates. Ernest Hankin, un bacterilogo britnico, report en 1896 la presencia de una actividad antibacteriana marcada, la cual observ en las aguas de los ros Ganges y Jumna en India. Sugiri que una sustancia no identificada era tanto la responsable de este fenmeno como por limitar la diseminacin de la epidemia del clera. Dos aos despus, el bacterilogo ruso Gamelaya observ un fenmeno similar mientras trabajaba con Bacillus subtilis. Las observaciones de muchos otros investigadores se piensa tambin pueden estar relacionadas con este fenmeno bacteriano, sin embargo ninguno de estos investigadores indag en el tema hasta que Frederick Twort, un bacterilogo de Inglaterra entrenado en medicina, reintrodujo el tema casi 20 aos despus de las primeras observaciones de Hankin reportando un fenmeno similar.2Flix DHerelle fue un microbilogo y miclogo franco-canadiense quien crea que los organismos se adaptaban a su entorno en lugar de que el entorno los seleccionara mediante mutaciones. Por su puesto, DHerelle no tena idea de que los fagos de hecho contenan su propio material gentico y, por lo tanto, instrua a la clula a crear ms fagos usando pools de nucletidos y aminocidos derivados del hospedero.El inters principal de DHerelle estaba en la relevancia clnica de los bacterifagos. Intent correlacionar la patogenicidad y la severidad de una enfermedad con la presencia de bacterifagos especficos. Aisl fagos de pacientes e hizo ensayos tanto en cepas bacterianas indicadoras de laboratorio como en bacterias aisladas de pacientes. Estos estudios fueron realizados con cultivos de pacientes con disentera, fiebre tifoidea y, ms tarde y a una mayor escala, con cultivos derivados de pacientes que sufran de plaga bubnica y clera. l y sus colegas afirmaron que en la mayora de los casos, era la presencia del bacterifago y la subsecuente destruccin de la cepa patgena bacteriana que resultaba en la desaparicin de los sntomas. DHerelle propuso que esto tambin ocurre en plantas. l escribi El bacterifago es un agente infeccioso siempre y cuando la bacteria lo utilice como husped, hay una lucha constante entre la bacteria hospedera y el fago. Si el fago gana la lucha, la infeccin se atena o resuelve. Usando este razonamiento debera ser posible usar bacterifagos como tratamiento o, cmo DHerelle lo llamaba, inmunizar contra una infeccin bacteriana.3El laboratorio comercial en Paris de DHerelle produjo al menos cinco preparaciones fagocticas contra varias infecciones bacterianas. Las preparaciones fueron llamadas Bact-coli-phage, Bact-rhino-page, Bact-intesti-phage, Bact-pyo-phage y Bacte-staphy-phage y fueron comercializados por la que ms tarde se convirti en la gran compaa francesa LOral.2

Mecanismo de accin

Especificidad

Los fagos tienen como husped especfico a las bacterias. Como en toda interaccin virus-husped, hay una gran especificidad entre ellas.3 El primer paso y el ms importante, en el ciclo de replicacin del fago es el reconocimiento y la unin especficos de protenas de la cola del fagos al husped bacteriano. Slo luego de una unin exitosa, el fago puede insertar su material gentico en la bacteria. La produccin de partculas de fagos puede comenzar y el ensamblaje de estas partculas crea nuevos individuos que finalmente matan a su husped. Dado que esto es crucial para asegurar su supervivencia, los bacterifagos han co-evolucionado con su husped bacteriano y han desarrollado mecanismos altamente eficientes de reconocimiento de sus huspedes.

Ciclo ltico y ciclo lisognico1. Ciclo de la replicacin del fago

Los bacterifagos tienen dos ciclos de vida alternativos: el ciclo ltico y el ciclo lisognico. En el ciclo ltico un fago se adhiere a un receptor en la pared celular de la bacteria e inyecta su ADN a la clula. Una vez dentro de la bacteria, el ADN del fago se replica, se transcribe y se traduce, lo que produce ms ADN y protenas de fago. Los fagos producen entonces una enzima que rompe y abre la clula y libera los nuevos fagos.Los fagos atemperados pueden utilizar tanto el ciclo ltico como el ciclo lisognico. El ciclo lisognico comienza del mismo modo que el ciclo ltico pero una vez dentro de la clula, el ADN del fago se integra al cromosoma bacteriano donde permanece como un profago inactivo. El profago se replica junto con el ADN bacteriano y pasa a la generacin siguiente cuando la bacteria se divide.4Todos los virus tienen la misma estrategia: sus cidos nucleicos deben entrar de alguna manera. Una vez en el interior, debern hacer copias de su material nucleico y obtener moldes de ARNm para ser traducidos a protenas. La prctica totalidad de las herramientas para conseguirlo provienen de la clula que infectan.

Enzibiticos

Existen muchos estudios recientes reconociendo la eficacia de enzimas lticas asociadas a bacterifagos. Degradando la pared celular de la bacteria blanco, estas enzimas lticas han mostrado lisis eficiente de bacterias Gram+ sin afectar la biota normal. Entre estas enzimas se incluyen la fago-lisozima, endolisina y lisozima. Se ha demostrado que las endolisinas pueden usarse como nuevas herramientas teraputicas contra las infecciones bacterianas. Estas nuevas armas, denominadas enzibiticos, se han usado con xito para controlar infecciones causadas por bacterias patgenas resistentes a antibiticos en modelos animales.5Las endolisinas, son codificadas por el genoma fgico durante la ltima fase del ciclo ltico para degradar el peptidoglucano, el principal componente de la pared celular, y facilitar la liberacin de los viriones, las lisinas pueden distinguirse de otras enzimas lticas codificadas por las bacterias.6

Usos y aplicaciones

Durante mucho tiempo se consider que el bacterifago se podra utilizar con xito en el tratamiento de las enfermedades infecciosas, pero las esperanzas que se haban puesto en este mtodo no ha podido confirmarse, debido fundamentalmente a la dificultad de obtener en poco tiempo gafos que estuvieran bien adaptados a la cepa causal del proceso y a la rpida aparicin de anticuerpos antifgicos y de cepas resistentes.Sin embargo, se ha probado que, in vitro e in vivo, la adicin de estas endolisinas purificadas eliminaban estreptococos del grupo A y Streptococcus pneumoniae de la nasofaringe de animales colonizados experimentalmente. Muy recientemente se ha descrito un modelo animal que reproduce las infecciones en el odo medio. En este modelo, los ratones eran infectados va infeccin intranasal primeramente con Streptococcus pneumoniae y posteriormente con virus influenza. Usando este modelo animal se demostr que la endolisina del fago Cp-1 (denominada Cpl-1) especfica por neumococo era no solamente capaz de eliminar la colonizacin con S. pneumoniae sino tambin de prevenir el desarrollo de otitis media en los ratones.

Discusin

De acuerdo a toda la informacin recopilada, resulta obvio por qu la fagoterapia es tan prometedora. Si consiguiramos que algo ya existente se comporte de una manera conveniente en pro de la salud, sera mucho ms fcil tratar infecciones cuyas cepas causales son muy resistentes. Los bacterifagos en realidad son un tema fascinante ya que casi podran ser nuestros aliados. Los virus pueden verse como elementos genticos mviles, caracterizados por una larga co-evolucin entre virus y husped. El problema con esta gran propuestas es que, si bien la especificidad de cada bacterifago es ideal como blanco teraputico, tambin es una limitante ya que se tendran que estar actualizando bases de datos que presenten todas y cada una de las especificaciones para que el tratamiento sea lo ms eficiente posible.

Conclusin

Los bacterifagos son virus que atacan bacterias lisndolas. Debido a su mecanismo de accin, stos podran ser una gran alternativa al uso de antibiticos como tratamiento de infecciones bacterianas.

Referencias1. Gamazo C.; Snchez Gmez S. Microbiologa basada en la experimentacin, Fagoterapia, 2010, Elsevier Health Sciencies, 118-119p.2. Sulakvelidze A.; Alavidze Z.; Morris J. G. Jr. Bacteriophage Therapy, Antimicrobial Agents and Chemothery, 2001, 45, 3.3. Milton W. T. Viruses and Man: A History of Interactions, The Discovery of Bacteriophage and the DHerelle Controversy, 2014, Springer, 56-58p.4. Pierce B. Gentica: Un enfoque conceptual, Sistemas genticos bacterianos y virales, 2009, Ed. Mdica Panamricana, 218-220p.5. Trudil D. Phage lytic enzymes: A history, 2015, Virologica Sinica, 30, 1.6. Segundo N.; Hernndez E.; Lopez O.; Torres O. Los bacterifagos como una alternativa en el tratamiento de enfermedades infecciosas Bacterianas (Fagoterapia), 2010, Revista Mexicana de Ciencias Farmacuticas, 41, 3.