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i
FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA
ESCUELA ACADÉMICO PROFESIONAL DE FARMACIA
Y BIOQUÍMICA
“ANÁLISIS DE LAS CONDICIONES AMBIENTALES DE FABRICACIÓN DE
PRODUCTOS FARMACÉUTICOS VETERINARIOS ESTÉRILES
(INYECTABLES) EN TRES LABORATORIOS VETERINARIOS DE LIMA
METROPOLITANA”.
Tesis para optar el Título Profesional de Químico Farmacéutico
Presentado por:
Br.: Farfán Gamarra, Vanessa Irene
Br.: Moreno Esquivel, Rosa Lucila
Asesor:
Dr. Edgar Máximo Palomino Fernández
Lima - Perú
2016
ii
INDICE
INDICE .................................................................................................................... ii
DEDICATORIA ..................................................................................................... viii
INTRODUCCION ................................................................................................... ix
SUMMARY .............................................................................................................. x
CAPITULO I .......................................................................................................... 11
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA: .................................................................. 11
1.1. DESCRIPCIÓN DEL PROBLEMA ............................................................... 11
1.2. FORMULACIÓN DEL PROBLEMA ................................................................ 12
1.2.1. Problema general ................................................................................................ 12
1.2.2. Problemas específicos ....................................................................................... 12
1.3. JUSTIFICACIÓN ...................................................................................... 13
1.4. OBJETIVOS ................................................................................................ 14
1.4.1 Objetivo general .................................................................................................... 14
1.4.2 Objetivos específicos ......................................................................................... 14
1.5. LIMITACIONES DE LA INVESTIGACIÓN ...................................................... 14
CAPITULO II ......................................................................................................... 16
MARCO TEÓRICO ................................................................................................ 16
2.1. ANTECEDENTES .......................................................................................... 16
2.1.1. Antecedentes Nacionales.................................................................................. 16
2.1.2. Antecedentes Internacionales .......................................................................... 17
2.2.MARCO LEGAL .............................................................................................. 18
2.2.1. Marco legal nacional ........................................................................................... 18
2.2.2. Marco legal internacional .................................................................................. 18
2.3. MARCO HISTÓRICO ..................................................................................... 21
2.4. BASES TEÓRICAS ........................................................................................ 22
2.4.1. Definición de productos farmacéuticos .......................................................... 22
iii
2.4.2. Clasificación de productos farmacéuticos ..................................................... 22
2.4.3. Formas farmacéuticas ........................................................................................ 24
2.4.4 Preparaciones Parenterales .............................................................................. 24
2.4.4.1 Requisitos de preparaciones parenterales ................................................. 25
2.4.5 Tipos de preparaciones parenterales .............................................................. 26
2.4.6. Condiciones ambientales de fabricación de productos estériles ............. 27
2.4.7. Validación de las condiciones ambientales de fabricación de productos
estériles ............................................................................................................................. 30
2.4.8. Calificación de las condiciones ambientales de fabricación de productos
estériles ............................................................................................................................. 33
2.4.9. Salas blancas en la industria farmacéutica ................................................... 40
2.5. DEFINICIÓN DE TÉRMINOS: ..................................................................... 40
CAPITULO III ........................................................................................................ 43
HIPOTESIS Y VARIABLES ................................................................................... 43
3.1HIPÓTESIS ...................................................................................................... 43
3.1.1. Hipótesis general ................................................................................................. 43
3.1.2. Hipótesis específicos .......................................................................................... 44
3.2. VARIABLE ...................................................................................................... 44
CAPITULO IV ........................................................................................................ 44
METODOLOGIA DE INVESTIGACION ................................................................. 44
4.1 DISEÑO METODOLÓGICO ........................................................................ 45
4.1.1Tipo de Investigación ............................................................................................ 45
4.1.2 Población y Muestra ........................................................................................... 45
4.2 MÉTODOS .................................................................................................. 46
4.3 TÉCNICAS, INSTRUMENTOS Y PROCEDIMIENTOS DE RECOLECCIÓN
DE DATOS ............................................................................................................ 47
4.4 PROCESAMIENTOS DE DATOS ............................................................... 47
4.5ANÁLISIS DE DATOS ...................................................................................... 47
CAPÍTULO V ......................................................................................................... 47
iv
RESULTADOS ...................................................................................................... 47
5.1. RESULTADOS DE OBSERVACIÓN ........................................................... 48
5.1.1. Laboratorio “A” ..................................................................................................... 48
5.1.2. Laboratorio B ........................................................................................................ 57
5.1.3. Laboratorio C........................................................................................................ 63
5.2 INTERPRETACIÓN DE RESULTADOS ...................................................... 74
5.2.1 Porcentajes comparativos entre laboratorios respecto a la normatividad
............................................................................................................................................ 74
5.2.2 ............................................................... Cumplimiento total de cada laboratorio
............................................................................................................................................ 75
5.2.3 Cumplimiento de cada laboratorio por áreas ............................................ 78
5.3. RESULTADOS DE LA ENTREVISTA ......................................................... 83
5.3.1. Guía de Entrevista .............................................................................................. 83
5.4 INTERPRETACIÓN Y DISCUSIÓN DE RESULTADOS ............................. 84
5.4.1 De la problemática que se presenta en las condiciones ambientales de
fabricación de productos farmacéuticos veterinarios estériles inyectables....... 84
5.4.2 De las causas que generan la problemática que se presenta en las
condiciones ambientales de fabricación de productos farmacéuticos
veterinarios estériles inyectables ................................................................................ 85
5.4.3 De las consecuencias que genera la problemática que se presenta en
las condiciones ambientales de fabricación de productos farmacéuticos
veterinarios estériles (inyectables) ............................................................................. 86
5.4.4 De la situación de las condiciones ambientales de fabricación de
productos farmacéuticos veterinarios estériles (inyectables) en los laboratorios
veterinarios en lima metropolitana .............................................................................. 86
CAPÍTULO VI ........................................................................................................ 83
PROPUESTADE REGISTRO DE CONDICIONES AMBIENTALES ..................... 83
EN ÁREA ESTÉRIL ............................................................................................... 83
CONCLUSIONES ................................................................................................ 135
RECOMENDACIONES ....................................................................................... 137
v
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS .................................................................... 138
A N E X O S ........................................................................................................ 141
vi
INDICE DE TABLAS
Tabla 1 Guía de observación. Laboratorio A. Elaboración de Formas
Farmacéuticas Estériles 50
Tabla 2 Guía de observación. Laboratorio B. Elaboración de Formas
Farmacéuticas Estériles 55
Tabla 3: Guía de observación. Laboratorio C. Elaboración de Formas
Farmacéuticas Estériles 64
Tabla 4: Tabla de Puntaje 72
Tabla 5 Total general de porcentajes de condiciones ambientales de fabricación
de laboratorios veterinarios respecto a la normatividad 74
Tabla 6 Cumplimiento de la normatividad de Laboratorio A 75
Tabla 7 Cumplimiento de la normatividad de Laboratorio B 76
Tabla 8 Cumplimiento de la normatividad de Laboratorio C 77
Tabla 9 Cumplimiento de laboratorios en el área de lavado de ampollas 78
Tabla 10 Cumplimiento de laboratorios en el área de fabricación con
esterilización final. 79
Tabla 11 Cumplimiento de laboratorios en el área de envasado con esterilización
final. 80
Tabla 12 Cumplimiento de laboratorios en el área de esterilización (autoclave). 81
Tabla 13 Listado de todos los laboratorios veterinarios inscritos, de estos cuántos
son droguerías o importadoras, cuántos son laboratorio propio donde fabrican sus
productos, cuántos de estos fabrican productos inyectables estériles. 143
Tabla 14Clasificación de salas blancas en el sector farmacéutico – Buenas Prácticas de Fabricación (BPF) 150
vii
INDICE DE FIGURAS
Figura 1Laboratorios farmacéuticos veterinarios nacionales 45
Figura 2Porcentaje total de laboratorios veterinarios fabricantes de inyectables 46
Figura 3Total general de porcentajes entre laboratorios respecto a la
normatividad 74
Figura 4Cumplimiento de la normatividad de Laboratorio A 75
Figura 5Cumplimiento de la normatividad de Laboratorio (B) 76
Figura 6Cumplimiento de la normatividad de Laboratorio C 77
Figura 7Cumplimiento de laboratorios en el área de lavado de ampollas 78
Figura 8Cumplimiento de laboratorios en el área de fabricación con esterilización
final 79
Figura 9Cumplimiento de laboratorios en el área de envasado con esterilización
final 80
Figura 10Cumplimiento de laboratorios en el área de esterilización (autoclave). 81
Figura 11Área de Fabricación de productos con esterilización final (por filtración)
82
Figura 12Área de envase de productos con esterilización final 82
viii
DEDICATORIA
DEDICATORIA
El presente trabajo va dedicado en primer lugar,
a Dios, por guiarme e iluminarme con Su
Sabiduría en cada etapa del mismo.
A mis padres y hermanos, por su apoyo en todos
los aspectos de mi formación profesional.
A mi esposo, por su apoyo incondicional.
A mi asesor, por sus enseñanzas y buena
voluntad.
“Y todo lo que hacéis, sea de palabra o de
hecho, hacedlo todo en el nombre del
Señor Jesús, dando gracias a Dios Padre
por medio de él” (Colosenses 3:17)
Esta tesis se la dedico a Dios; a mi familia
quienes me apoyaron, aconsejaron y
amaron en los momentos difíciles, y por
apoyarme con los recursos necesarios
para estudiar.
A mi asesor por su apoyo en el desarrollo
de la tesis.
ix
INTRODUCCION
En el presente trabajo se realizó el análisis de las condiciones ambientales
del proceso de fabricación de inyectables en industria veterinaria en Lima
Metropolitana en tres laboratorios, verificando el cumplimiento o no de
estas condiciones y analizando los puntos críticos de éstos, de acuerdo a
las BPM y a la Norma ISO 14644.
El análisis se realizó a través de una guía de observación, adaptada del
modelo de la Guía de Inspección de Buenas Prácticas de Manufacturadela
DIGEMID (Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas); para
productos veterinarios estériles; tomando en cuenta los siguientes
parámetros: Sistemas HVAC, recuento de partículas, muestreo
microbiológico del aire y muestreo de superficies.
En el transcurso de este análisis de observó que el ente regulador para
productos veterinarios que es el Servicio Nacional de Sanidad y Productos
Pecuarios (SENASA), recién se está preocupando de inspeccionar y
verificar que estos productos se fabriquen en óptimas condiciones, ya que
anteriormente sólo velaba por el registro de productos, más no
profundizaba sobre cómo se elaboraban éstos, a diferencia de otros
países.
La importancia del presente trabajo radica en la contribución del análisis de
las condiciones ambientales, dentro del aseguramiento de la calidad, el
cumplimiento de las BPM y de las regulaciones gubernamentales en la
fabricación de inyectables de uso veterinario dentro de ambientes de Clase
100 en la industria farmacéutica. Los resultados de éste análisis son
presentados en guías de observación, proponiéndose luego un protocolo
para el cumplimiento de las condiciones ambientales.
x
SUMMARY
In this research work, the analysis of the environmental conditions of the
manufacturing process injectable veterinary industry in Punjab was
conducted in three laboratories, verifying compliance or otherwise of these
conditions and analyzing the critical points of these, according to GMP and
ISO 14644 Standard.
The analysis was performed through an observation guide adapted model
Inspection Guide Good Manufacturing Practices DIGEMID (General
Directorate of Medicines, Supplies and Drugs); for sterile veterinary
products; taking into account the following parameters: HVAC systems,
particle counting , microbiological sampling of air and surface sampling .
In the course of this analysis he noted that the regulatory body for veterinary
products is the National Health Service and Animal Products (SENASA),
recently is worrying to inspect and verify that these products are produced
under optimal conditions, since previously only looked after product
registration, but not delved on how they were produced, unlike other
countries.
The importance of this work lies in the contribution of the analysis of
environmental conditions, in the assurance of quality, GMP compliance and
government regulations in the manufacture of injectable veterinary use
within environments Class 100 in industry pharmaceutical. The results of
this analysis are presented in observation guides, then proposing a protocol
for compliance with environmental conditions.
11
CAPITULO I
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA:
1.1. DESCRIPCIÓN DEL PROBLEMA
En el Perú, los productos farmacéuticos de uso humano están regulados
por la Dirección General de Medicamentos Insumos y Drogas (DIGEMID), el
cual es un órgano de línea del Ministerio de Salud a diferencia de los
productos farmacéuticos de uso veterinario que están a cargo del Servicio
Nacional de Sanidad Agraria (SENASA), el cual es un Organismo Público
Técnico Especializado adscrito al Ministerio de Agricultura, lo que no
garantiza una supervisión eficaz ya que dicha institución no cuenta con las
políticas adecuadas y definidas de Control de Calidad de productos
farmacéuticos veterinarios ni está habilitado para dar certificación en Buenas
Prácticas de Manufactura (BPM), además los responsables de realizar la
regulación son profesionales veterinarios que no cuentan con el perfil
profesional de los químicos farmacéuticos para realizar estas funciones y por
ende no están capacitados a cabalidad en normas como Buenas Prácticas
de Manufactura (BPM), Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL), Buenas
Prácticas de Almacenamiento (BPA), etc.; que es lo que garantiza que los
medicamentos administrados sean seguros , eficaces y estables y no
causen perjuicio a la salud del usuario.
Las condiciones ambientales de fabricación de productos farmacéuticos
veterinarios estériles inyectables no son controladas de forma adecuada
debido a que en el país, la legislación vigente no está actualizada; el no
cumplir con estas condiciones ambientales propicia un riesgo de calidad al
producto, y perjuicio a la salud del usuario animal que en la mayoría de casos
son de consumo humano.
12
Este hecho ha generado diversos cuestionamientos de profesionales
farmacéuticos en relación a la calidad de productos farmacéuticos
veterinarios.
Según la Conferencia Mundial de la Organización Mundial de Sanidad
Animal (OIE) -2010 - sobre legislación veterinaria, muchos países,
especialmente en desarrollo y en economías de ‘transición’, como el nuestro,
no cuentan con una legislación veterinaria actualizada y, por consiguiente,
no están correctamente posicionados para satisfacer las necesidades que
suscitan los retos actuales y futuros en el ámbito sanitario.(1)
Son muchos los laboratorios fabricantes de productos farmacéuticos
veterinarios tanto en la capital como el interior del país que se dedican a
dicho rubro, de los cuales no todos elaboran productos farmacéuticos
veterinarios estériles ya que la elaboración de éstos requiere ciertas
exigencias.
1.2. FORMULACIÓN DEL PROBLEMA
1.2.1. Problema general
¿Cuál es la situación de las condiciones ambientales de fabricación de
productos farmacéuticos veterinarios estériles (inyectables) en
treslaboratorios veterinarios ubicados en Lima Metropolitana?
1.2.2. Problemas específicos
a. ¿Cuál es la problemática que se presenta en las condiciones ambientales
de fabricación de productos farmacéuticos veterinarios estériles –
inyectables?
b. ¿Cuáles son las causas que generan la problemática que se presenta en
las condiciones ambientales de fabricación de productos farmacéuticos
veterinarios estériles- inyectables?
13
c. ¿Qué consecuencias genera la problemática que se presenta en las
condiciones ambientales de fabricación de productos farmacéuticos
veterinarios estériles inyectables?
1.3. JUSTIFICACIÓN:
Las Buenas Prácticas de Manufactura (BPM) constituyen el factor que
asegura que los productos se fabriquen en forma uniforme y controlada, de
acuerdo con las normas de calidad adecuadas al uso que se pretende dar a
los productos, y conforme a las condiciones exigidas para su
comercialización.
La fabricación de productos estériles debe realizarse conforme a requisitos
especiales para reducir al mínimo los riesgos de contaminación
microbiológica, contaminación por partículas y contaminación por pirógenos.
La calidad de un producto farmacéutico estéril debe asegurarse
completamente, esto para cumplir con las exigencias de las autoridades
sanitarias y sobre todo para brindar un producto confiable al usuario, por ello,
la industria farmacéutica se ha preocupado por implementar metodologías
que garanticen la calidad de estos productos. Por otra parte, las condiciones
ambientales juegan un papel muy importante en la fabricación de productos
farmacéuticos estériles, tanto físico (partículas) y microbiológico.
Es así, que se ha empleado una guía de observación para conocer las
condiciones ambientales de fabricación de productos farmacéuticos
veterinarios estériles inyectables en tres laboratorios veterinarios ubicados
en Lima Metropolitana; razón por la cual se ha considerado importante
formular una propuesta que servirá para implementar y controlar dichas
condiciones.
La presente investigación aportará para mejorar las condiciones ambientales
de fabricación de productos farmacéuticos veterinarios estériles e
14
incrementará el conocimiento en el área investigada a su vez generará
reflexión y discusión sobre las condiciones ambientales mencionadas.
El estudio es viable, pues se dispone de los recursos económicos y de
información necesaria para llevarla a cabo.
1.4. OBJETIVOS
1.4.1 Objetivo general
Conocer la situación de las condiciones ambientales de fabricación de
productos farmacéuticos veterinarios estériles (inyectables) en tres
laboratorios veterinarios en Lima Metropolitana.
1.4.2 Objetivos específicos
a. Determinar la problemática que se presenta en las condiciones
ambientales de fabricación de productos farmacéuticos veterinarios estériles
inyectables.
b. Identificar las causas que generan la problemática que se presenta en las
condiciones ambientales de fabricación de productos farmacéuticos
veterinarios estériles inyectables.
c. Precisar qué consecuencias genera la problemática que se presenta en
las condiciones ambientales de fabricación de productos farmacéuticos
veterinarios estériles inyectables.
1.5. LIMITACIONES DE LA INVESTIGACIÓN
A nivel nacional existen 25 establecimientos pertenecientes al rubro
veterinario, de los cuales 14 son laboratorios fabricantes de
inyectablesdonde 13 de ellos tiene su planta en Lima Metropolitana y uno de
ellos tiene su planta en Arequipa.
Finalmente se delimitó que en Lima Metropolitana son trece laboratorios que
fabrican inyectables de uso veterinario; de éstos,cinco laboratorios
15
veterinarios fabrican con marca propia, de los cuales se visitaron tres, ya que
se brindaron las facilidades para el presente estudio.
16
CAPITULO II
MARCO TEÓRICO
2.1. ANTECEDENTES
2.1.1. Antecedentes Nacionales
Castañeda y Durán(2), en su tesis titulada: Implementación de un área estéril
para preparaciones oftálmicas, propusieron la distribución adecuada del
área como son las esclusas, vestuarios, fabricación, envasado y
acondicionado; filtros HEPA con presión positiva; luz ultravioleta; cuidado del
personal y básicamente para la obtención de la esterilidad del área
propusieron la utilización de diversas soluciones desinfectantes como el
alcohol etílico al 70%, la solución de amonio cuaternario al 0,05%,etc.; todo
ello al inicio mitad y fin de la jornada laboral así como desinfecciones
semanales, mensuales y anuales. Para comprobar la esterilidad utilizó las
pruebas microbiológicas de control ambiental. Luego, tras la fabricación de
un ungüento oftálmico de tetraciclina clorhidrato en el área implementada,
llegaron a la conclusión que su producto satisface las exigencias de las
Farmacopeas para productos estériles.
Miyashiro y Rios(3) en su trabajo de investigación titulado: Protocolo de
validación de las condiciones ambientales de un área estéril, realizó un
trabajo de validación del ambiente estéril del área de fabricación de
productos farmacéuticos parenterales de uso humano de una planta
farmacéutica nacional mediante los ensayos de integridad y eficiencia de
filtros HEPA, control de temperatura, y humedad, presión diferencial,
cálculos de las renovaciones de aire, recuento de partículas viables y no
viables, recuento microbiológico de superficies, encontrándose que los
resultados de cada ensayo cumplen con las especificaciones y los límites
permisibles de acuerdo a estándares internacionales.
17
Los resultados fueron presentados en formato de un protocolo de validación,
concluyendo que las condiciones ambientales del área estéril para
fabricación de inyectables en dicho laboratorio se encuentran validadas
según el Protocolo y reporte de validación presentada.
2.1.2. Antecedentes Internacionales
Quintana(4), en su trabajo titulado: Las Buenas Prácticas en la Producción de
Biológicos y los Sistemas de Gestión de la Calidad, presenta un análisis de
los aspectos reguladores relacionados con las Buenas Prácticas de
Fabricación, en particular en la producción de productos biológicos y
biotecnológicos, y se especifican los requerimientos complementarios que
se deben cumplir en estos procesos. Se describen los rasgos distintivos de
la industria biotecnológica, destacándose su variabilidad intrínseca debido a
su origen, tipo de proceso y el uso de ensayos biológicos. Se introducen los
nuevos paradigmas de la industria farmacéutica en el siglo XXI,
incorporándose el uso de las técnicas modernas de gestión tipo ISO 9000 y
su armonización con las Buenas Prácticas de Fabricación. Se describen las
herramientas actuales para llevar a cabo este objetivo. Se plantea que
implementar un Sistema de Calidad Farmacéutico según la International
Conference of Harmonization (ICH) Q10 basado en estos criterios, permite
seguir disminuyendo los riesgos asociados en la fabricación de
medicamentos, aumentar la eficiencia y lograr mayores éxitos dentro y fuera
de la organización.
Santos(5), en su trabajo titulado: Propuesta de la documentación integrada
de un programa de Buenas Prácticas de Manufactura para las áreas de
fabricación de productos estériles en un laboratorio farmacéutico nacional,
propone integrar la Documentación de un Programa de Buenas Prácticas de
Manufactura para las áreas de fabricación de productos estériles en un
Laboratorio Farmacéutico nacional para lo cual elaboró una Guía de
Evaluación de las Normas de Correcta Fabricación de Medicamentos para
la Industria Farmacéutica, donde se detallaron los lineamientos de
evaluación en una auditoría realizada en el Laboratorio Farmacéutico
18
Veterinario. El resultado obtenido fue que el Laboratorio antes mencionado;
cumple con los criterios de aceptación, obteniendo una nota de evaluación
superior al 70%, estos resultados permiten evidenciar todas las deficiencias
identificadas en el Laboratorio para posteriormente implementar las acciones
correctivas.
2.2.MARCO LEGAL
2.2.1. Marco legal nacional
Manual de Buenas Prácticas de Manufactura de Productos Farmacéuticos.
Ministerio de Salud. DIGEMID.
Título Tercero Capítulo XVII. Normas Complementarias y de Apoyo.
Productos Farmacéuticos Estériles.
Generalidades. Artículo 267°.-La producción de preparaciones estériles
debe llevarse a cabo en áreas limpias, el ingreso a las cuales debe
efectuarse a través de esclusas de aire, tanto para el personal como para los
materiales. Las áreas limpias deben mantenerse de conformidad con normas
apropiadas de limpieza, a las cuales se debe suministrar solamente aire que
ha pasado por filtros de comprobada eficiencia.(6)
2.2.2. Marco legal internacional
a. Capítulo <797> USP – NF 39
Este capítulo describe las condiciones y prácticas para evitar daños en el
paciente a consecuencia de:
(1) Contaminación microbiana no esterilidad.
(2) Endotoxinas bacterianas en exceso.
(3) Variabilidad en la concentración pretendida de los ingredientes correctos,
que sea bien sea los límites para la monografía particular para artículos
oficiales o 10% para los artículos no oficiales.
(4) Contaminantes químicos y físicos no esperados. Por último,
(5) Ingredientes de calidad inadecuada en las preparaciones magistrales
estériles (PME).(7)
b. Directiva 2003/94/CE de la Comisión de 8 de octubre de 2003
19
Esta directiva establece los principios y directrices de las prácticas correctas
de fabricación de los medicamentos de uso humano y de los medicamentos
en investigación de uso humano.
En el artículo 8: Instalaciones y equipos indica: “Las instalaciones y equipos
de fabricación deberán estar situados, diseñados, construidos, adaptados y
mantenidos en función de las operaciones previstas”.(8)
Además: “La disposición, el diseño y la utilización de las instalaciones y
equipos de fabricación deberán permitir reducir al mínimo el riesgo de error
y efectuar una limpieza y un mantenimiento eficaces con objeto de evitar la
contaminación, la contaminación cruzada y, en general, cualquier efecto
negativo para la calidad del producto”.(9)
c. Directiva 91/412/CEE de la Comisión de 23 de julio de 1991
En esta directiva se establecen los principios y directrices de las prácticas
correctas de fabricación de los medicamentos veterinarios.
“Considerando que los principios y directrices de las prácticas correctas de
fabricación deben referirse principalmente al personal, instalaciones y
equipo, documentación, producción, control de calidad, contratos de
ejecución de obra, reclamaciones y retirada de productos y a la auto-
inspección”.(10)
d. Guía de Normas de Correcta Fabricación de Medicamentos de Uso
Humano y Veterinario. Anexo I: Fabricación de medicamentos estériles.
Esta norma entró en vigor a partir del 01 de marzo de 2009. La Guía de
Normas de Correcta fabricación se revisa de forma periódica. Se basa en el
siguiente principio:
20
“La fabricación de productos estériles está sujeta a requisitos especiales
para minimizar los riesgos de contaminación microbiana. Depende, en gran
parte, de la habilidad, formación y actitud del personal implicado. La Garantía
de Calidad reviste una importancia especial y esta fabricación debe seguir
estrictamente métodos de preparación y procedimientos cuidadosamente
establecidos y validados.
La garantía de la esterilidad y de otros aspectos de calidad de los
medicamentos no debe depender únicamente de los ensayos realizados al
final del proceso o sobre el producto terminado”.(11)
e. Decisión 769: Normas para el registro, control, comercialización y uso
de Productos Veterinarios. Comisión de la Comunidad Andina.
En el Capítulo II: Requisitos para el registro de establecimientos fabricantes
o elaboradores, semi-elaboradores y fabricantes o elaboradores por contrato
de productos veterinarios, según el siguiente artículo cita:
Artículo 22.-Los establecimientos que fabriquen o elaboren, semi-elaboren y
fabriquen o elaboren por contrato productos farmacológicos y biológicos que
exijan condiciones asépticas de preparación, deberán estar provistos de
cámaras o salas especialmente destinadas a esta finalidad. Las plantas
mixtas destinadas a la elaboración de productos veterinarios farmacológicos
y biológicos, deberán mantener los aspectos de seguridad aplicables a los
distintos tipos de productos. Adicionalmente deben cumplir con otros
requerimientos de BPM que se establezcan en el Manual Técnico.(12)
f. Norma ISO 14644-1
La norma ISO 14644-1 considera la clasificación de la limpieza del aire en
las salas limpias y otros entornos controlados. La clasificación de esta norma
se basa exclusivamente en la concentración de partículas en suspensión.
Además, las únicas poblaciones de partículas que se tienen en cuenta para
la clasificación son las de distribución acumulativa basada en umbrales
(límite inferior) de 0,1 µm a 5 µm.(13)
21
En las salas limpias se instalan sofisticados sistemas de ventilación para
reducir la cantidad de partículas a un nivel definido. La reglamentación de
referencia es la serie de normas ISO 14644. La norma ISO 14644-1:1999 fue
la primera norma básica del sector. Originariamente, esta norma se basaba
en el Federal Standard 209 E del año 1988, que se ha modificado y ampliado
regularmente desde su publicación. El comité técnico ISO 209 "Salas limpias
y ámbitos correspondientes" es el responsable de definir las normas. En la
actualidad se sigue citando con frecuencia la "antigua" clasificación del US
Federal Standard 209. Esta norma fue durante casi dos décadas la única
referencia. Se caracterizaba por la clara representación de la concentración
de partículas con un tamaño de referencia de 0,5 µm. En el año 2001 se
retiró el US Federal Standard 209 y entró en vigor la nueva norma ISO
14644-1.
2.3. MARCO HISTÓRICO
Existen vestigios que indican que desde tiempos del antiguo Egipto se
practicaban tratamientos rudimentarios en algunos animales.
En la Edad Media, la mayoría de las enfermedades de los animales se
atribuían a brujerías y su cura consistía en una mezcla de magia con purgas,
sangrías y aplicaciones de sustancias que provocaban fuertes sudoraciones
en los animales así tratados.
Muchos indicios nos indican la preocupación que siempre existió y existe por
mantener la salud y el bienestar de los animales por ser fieles compañeros
en el progreso de la humanidad y por el cariño que a muchos de ellos se les
tiene.
Al ser algunos animales fuente de alimentación para los humanos, nació la
necesidad de especializar su crianza y explotación a niveles que permitieran
hacer de ella una actividad rentable; sin embargo, siempre están al acecho
las enfermedades, que en algunos casos han alcanzado niveles exagerados,
valga mencionar algunos episodios ocurridos en Europa entre los años 1711
22
y 1769, en esos años la peste bovina asoló repentinamente sus países
causando la muerte a más de doscientos millones de animales, tan solo en
la parte occidental. Otros casos fueron los del carbunclo y la glosopeda (Siglo
XVIII d.C.) que alcanzaron niveles de virulencia tal que incluso afectaron a
los humanos; la rabia (humana y animal), el distemper, que hizo su aparición
en las jaurías de caza de Inglaterra, España y Europa Occidental, allá por
los años de 1761.
El hombre ha demostrado gran interés en aras de protección a sus animales;
ha realizado investigaciones que le han llevado a producir medicamentos
para contar con una producción pecuaria óptima; es así que de la forma
correcta como se manejen y utilicen estos insumos (antibióticos,
estimulantes del crecimiento, hormonas, vacunas, minerales, etc.),
dependerá el éxito o fracaso que se obtenga en el presente y en el futuro.(14)
2.4. BASES TEÓRICAS
2.4.1. Definición de productos farmacéuticos
Según el informe 32 de la OMS; producto farmacéutico es todo
medicamento destinado al uso humano, o todo producto veterinario
administrado a animales de los que se obtienen alimentos,
presentando en su forma farmacéutica definitiva o como materia prima
destinada a usarse en dicha forma farmacéutica.(15)
Asimismo, se define como una sustancia natural o sintética o mezcla
de ellas, que se destina a la administración en el ser humano o a los
animales, con fines de curación, atenuación, tratamiento, prevención
y diagnóstico de las enfermedades o sus síntomas y mantenimiento
de la salud.(6)
2.4.2. Clasificación de productos farmacéuticos
a. Medicamento de uso humano: Toda sustancia o combinación de
sustancias que se presente como poseedora de propiedades para
23
el tratamiento o prevención de enfermedades en seres humanos o
que pueda usarse en seres humanos o administrarse a seres
humanos con el fin de restaurar, corregir o modificar las funciones
fisiológicas ejerciendo una acción farmacológica, inmunológica o
metabólica, o de establecer un diagnóstico médico.(16)
b. Medicamento de uso veterinario: Toda sustancia o combinación
de sustancias que se presente como poseedora de propiedades
curativas o preventivas con respecto a las enfermedades animales
o que pueda administrarse al animal con el fin de restablecer,
corregir o modificar sus funciones fisiológicas ejerciendo una
acción farmacológica, inmunológica o metabólica, o de establecer
un diagnóstico veterinario. También se considerarán
«medicamentos veterinarios» las «pre-mezclas para piensos
medicamentosos» elaboradas para ser incorporadas a un
pienso.(16)
Según la Legislación Sanitaria Animal en su tomo I, Regulación
GMC - MERCOSUR 11/93, República Oriental de Uruguay:definea
los productos veterinarios de la siguiente manera:
“Se entiende por producto veterinario a toda sustancia química,
biológica, biotecnológica o preparación manufacturada, cuya
administración sea individual o colectiva o directamente
suministrado mezclado con los alimentos con destino a la
prevención, diagnóstico, curación o tratamiento de las
enfermedades de los animales, incluyendo en ellos a aditivos,
suplementos, promotores, mejoradores de la producción animal,
antisépticos, desinfectantes de uso ambiental o en equipamiento,
pesticidas y todo otro producto que, utilizado en los animales y su
hábitat, proteja, restaure o modifique sus funciones orgánicas y
fisiológicas. Comprende además, los productos destinados al
embellecimiento de los animales”.(17)
24
2.4.3. Formas farmacéuticas
La existencia de formas para los medicamentos es imprescindible
para su desarrollo industrial; no obstante, y aunque resulte paradójico,
éstas no fueron inventadas por los grandes laboratorios
farmacéuticos, sino por modestos boticarios, en un intento por
resolver algunas de las imperfecciones fármaco técnicas, arraigadas
en los tradicionales formatos medicinales. Pero aquello que, en un
principio, tan sólo trataba de solucionar determinados problemas
operativos de índole cotidiana fue transformado por la industria del
medicamento en uno de sus principales brazos ejecutores.(18)
2.4.4 Preparaciones Parenterales
Las preparaciones parenterales son preparaciones estériles
destinadas a su administración por inyección, perfusión o
implantación en el cuerpo humano o animal.
Las preparaciones parenterales pueden requerir el empleo de
excipientes, por ejemplo, para asegurar la isotonía con la sangre,
ajustar el pH, aumentar la solubilidad, evitar la degradación de los
principios activos o proveer a la preparación de propiedades
antimicrobianas. Estos excipientes no afectan a la acción medicinal
deseada ni provocan fenómenos de toxicidad o excesiva irritación
local a las concentraciones utilizadas.(19)
Los envases destinados a las preparaciones parenterales están
fabricados, en la medida de lo posible, con materiales suficientemente
transparentes para permitir la comprobación visual del aspecto del
contenido, excepto en los implantes y en otros casos justificados y
autorizados.(19)
25
a. Preparaciones parenterales de gran volumen. Disoluciones para
perfusión e inyectables suministradas en envases con un contenido
nominal mayor que 100 ml.(19)
b. Preparaciones parenterales de pequeño volumen.
Disoluciones para perfusión e inyectables suministradas en envases
con un contenido nominal menor o igual a 100 ml.(19)
2.4.4.1 Requisitos de preparaciones parenterales
a. Limpidez: Referido a la ausencia de partículas en suspensión
detectables ópticamente, aplicable a disoluciones. Para evitar la
presencia de partículas, todas las disoluciones deben someterse a
filtración.(7)
b. Neutralidad: El valor del pH influye tanto en la estabilidad como en
la actividad y la tolerancia del preparado. Puesto que el pH de los
fluidos corporales se encuentra entre 7,35 y 7,4, es necesario
respetar esta neutralidad.(7)
c. Isotonía: Siempre que sea posible, los preparados parenterales,
deben poseer una presión osmótica similar a la de los líquidos con
los que entran en contacto, para evitar fenómenos como la hemólisis
o como la plasmólisis.(7)
d. Esterilidad: Todos los preparados parenterales deben prepararse
con productos y mediante procedimientos que impidan la
introducción de contaminantes y la proliferación de
microorganismos. Siempre que sea posible, los preparados
parenterales deberán esterilizarse en su envase definitivo, los
envases. Cuando no sea posible, el preparado deberá elaborarse en
condiciones que eviten toda contaminación empleando productos y
26
materias primas previamente esterilizadas y trabajando en un
ambiente controlado (preparación aséptica o preparación en zona
estéril).(7)
e. Apirogeneidad: Todas la preparaciones parenterales deben estar
libre de pirógenos (endotoxinas bacterianas), que cuando se
inyectan en el organismo son capaces de desencadenar una
reacción febril. Aunque los métodos de eliminación de pirógenos son
variados, un lote declarado pirogénico no es recuperable. Por ello,
es necesario detectar su presencia en preparados parenterales
mediante controles precisos.(7)
2.4.5 Tipos de preparaciones parenterales:
Pueden distinguirse varios tipos de preparaciones parenterales tales
como: preparaciones inyectables, preparaciones para perfusión,
preparaciones concentradas para inyectables o para perfusión, polvos
para inyectables o para perfusión e implantes.(19)
a. Preparaciones inyectables
Las preparaciones inyectables son disoluciones, emulsiones o
suspensiones estériles. Se preparan por disolución, emulsificación o
suspensión de los principios activos y, eventualmente, de los
excipientes añadidos en Agua para preparaciones inyectables
(0169), en un líquido no acuoso apropiado o en una mezcla de
ambos vehículos.
Las disoluciones inyectables, examinadas en condiciones
apropiadas de visibilidad, son límpidas y están prácticamente
exentas de partículas.Las emulsiones inyectables no presentan
indicios de separación de fases. Las suspensiones inyectables
pueden presentar un sedimento que se dispersa fácilmente por
agitación, de modo que la suspensión resulte lo suficientemente
estable para permitir la extracción de la dosis requerida.(19)
27
b. Preparaciones para perfusión
Las preparaciones para perfusión son disoluciones o emulsiones
acuosas y estériles cuya fase continua es agua; generalmente son
isotónicas con la sangre. Están destinadas, principalmente, a su
administración en grandes volúmenes.Las preparaciones para
perfusión no contienen conservantes antimicrobianos.Las
disoluciones para perfusión, examinadas en condiciones apropiadas
de visibilidad, son límpidas y están prácticamente exentas de
partículas.Las emulsiones para perfusión no presentan señales de
separación de fases.(19)
c. Concentrado para preparaciones inyectables o para perfusión
Los concentrados para preparaciones inyectables o para perfusión
son disoluciones estériles, destinadas a su inyección o perfusión
después de su dilución. Antes de su administración se diluyen hasta
el volumen indicado en un líquido especificado. Tras su dilución,
satisfacen las exigencias establecidas para las preparaciones
inyectables o las preparaciones para perfusión.(19)
d. Polvos para preparaciones inyectables o para perfusión
Los polvos para preparaciones inyectables o para perfusión son
sustancias sólidas y estériles, distribuidas en sus envases
definitivos; después de su agitación con el volumen prescrito de un
líquido estéril especificado, producen rápidamente disoluciones
límpidas y prácticamente exentas de partículas o suspensiones
uniformes. Tras su disolución o suspensión, la preparación satisface
las exigencias prescritas para las preparaciones inyectables o las
preparaciones para perfusión.Están incluidas en esta categoría las
sustancias liofilizadas para uso parenteral.(19)
2.4.6. Condiciones ambientales de fabricación de productos estériles
2.4.6.1 Fabricación de medicamentos estériles.
a. Principio
28
La fabricación de medicamentos estériles está sujeta a requisitos
especiales para minimizar los riesgos de contaminación
microbiana, de partículas y de pirógenos. Depende en gran parte
de la habilidad, formación y actitud del personal implicado. La
garantía de calidad reviste una importancia especial y esta
fabricación debe seguir estrictamente métodos de preparación y
procedimientos establecidos y validados cuidadosamente. La
confianza en la esterilidad u otros aspectos de la calidad no debe
basarse exclusivamente en un proceso final o en los ensayos sobre
producto terminado.(10)
b. General.
La fabricación de productos estériles debe realizarse en zonas
limpias. El acceso a estas zonas debe realizarse a través de
esclusas reservadas para el personal y/o los equipos y materiales.
Las zonas limpias deben mantener un nivel de limpieza adecuado
y han de estar dotadas de aire filtrado a través de filtros de una
eficacia apropiada(10)
Las diversas operaciones de preparación de los componentes,
preparación del producto y llenado deben realizarse en zonas
separadas dentro de la zona limpia. Las operaciones de fabricación
se clasifican en dos categorías: en primer lugar, aquellas en que el
producto se esteriliza al final y, en segundo lugar, aquellas que se
realizan asépticamente en todas o algunas de sus fases.(10)
Las zonas limpias para la fabricación de productos estériles se
clasifican según las características requeridas del entorno. Cada
operación de fabricación exige un grado adecuado de limpieza del
entorno en estado de funcionamiento para minimizar los riesgos de
contaminación microbiana o de partículas en el producto o los
materiales que se estén manipulando.(10)
29
A fin de cumplir las condiciones “en funcionamiento”, estas zonas
deben diseñarse de forma que alcancen ciertos niveles
especificados de limpieza del aire cuando estén “en reposo”. La
situación “en reposo” es aquella en la que la instalación está
completa y operativa, con los equipos de producción instalados
pero sin que esté presente el personal. La situación “en
funcionamiento” es aquella en la que la instalación está
funcionando de la forma definida de trabajo con el número de
personas definidas trabajando.
Los estados “en funcionamiento” y “en reposo” deben estar
definidos en cada sala limpia o zona de salas limpias.(10)
Para la fabricación de medicamentos estériles se distinguen cuatro
grados:
Grado A: zona donde se realizan operaciones de alto riesgo tales
como la zona de llenado, de bandejas de tapones, de ampollas y
viales abiertos y de realización de conexiones asépticas.
Normalmente estas condiciones son provistas por estaciones de
trabajo de flujo laminar. Los sistemas de flujo laminar deben
proporcionar una velocidad homogénea del aire en un intervalo de
0,36 – 0,54 m/s (valor orientativo) a nivel del punto de trabajo en
entorno abierto.
Debe demostrarse y validarse el mantenimiento de la laminaridad.
Se puede utilizar un flujo de aire unidireccional y velocidades más
bajas en aisladores cerrados y con guantes.
Grado B: entorno para la zona de grado A en el caso de
preparación y llenado asépticos.
Grados C y D: zonas limpias para realizar fases menos críticas de
la fabricación de productos estériles.(10)
30
Por ello, las condiciones ambientales de fabricación de productos
estériles abarca también las condiciones adecuadas para salas
blancas que demostrados por la cualificación adecuada de
calefacción, sistemas de ventilación y aire acondicionado (HVAC),
sistemas de servicios públicos (incluyendo procedimientos de
agua), de limpieza y de desinfección, así como los procedimientos
adecuados de uso de batas y la limitación del acceso sólo personal
entrenado.(20)
Todos los servicios que se ponen en contacto con los componentes
estériles o productos estériles deben estar diseñados para
proporcionar una seguridad de esterilidad. El agua para los
sistemas de inyección (WFI) debe someterse a un riguroso proceso
de cualificación que demuestre la constante entrega de agua de
alta calidad.(20)
Todas las superficies de sala limpia, como paredes, techos,
bancos, pisos, puertas, intercomunicadores, respiraderos y
equipos de llenado deben limpiarse y desinfectarse utilizando
procedimientos validados.
2.4.7. Validación de las condiciones ambientales de fabricación de
productos estériles
Los productos estériles tienen por característica el estar exentos de
toda contaminación microbiana y de partículas. Pese a que gran
parte de ello depende de la exactitud, habilidad y entrenamiento del
personal que realiza el trabajo en esta área, el método de
manufactura y las condiciones ambientales y de trabajo presentes
influyen en gran medida para la obtención de medicamentos
veterinarios estériles, en los que aún más que con otros, no es
suficiente que el producto terminado cumpla unas pruebas
específicas, así, una esterilización terminal del producto o una
31
prueba de esterilidad positiva no son hechos suficientes como para
asegurar la total ausencia de contaminación microbiana en todo el
lote.(21)
En un área estéril se manipulan productos que deben ser
manufacturados evitando la contaminación microbiana y las
partículas. Estos productos se pueden clasificar ampliamente en
dos categorías: los que deben ser procesados con técnica aséptica
y los que se esterilizan en su recipiente final.
Aunque con la esterilización terminal por el calor se logra unos
niveles aceptables de seguridad de la esterilidad, nos podemos
encontrar con una degradación de los componentes del producto o
bien con una alteración del envase que la contiene que la haga
inadecuada para su uso (en caso de plásticos). En el caso de que
el producto deba ser estéril y no se pueda esterilizar terminalmente
se manipulará empleando la llamada técnica estéril o procesado
aséptico que requiere la pre-esterilización de todos los
componentes del producto, del recipiente y de los elementos de
cierre (tapas, tapones, precintos, cápsulas, etc).(22)
Las manipulaciones a realizar para procesar estos productos se
deben llevar a cabo bajo unas condiciones tales que no aporten
gérmenes y/o contaminación por partículas. La seguridad de que
un producto sea estéril estará garantizada en que cada operación
a seguir en el procesado aséptico sea validada a unos niveles
conocidos de seguridad de esterilidad.(21)
Un área estéril deberá ser diseñada adecuadamente utilizando
materiales que no cedan partículas, evitando ángulos rectos en
paredes y techos con habitaciones separadas para preparación,
filtración, mezclado, llenado, almacenamiento del producto, etc.
Estará provista de filtros de alta eficiencia para la retención de
32
microorganismos y partículas, el aire circulará a una velocidad tal
que las renovaciones sean las especificadas, creando una
sobrepresión sobre las áreas adyacentes; los niveles de
temperatura y humedad serán los adecuados para la estabilidad de
los productos que se manipulen y para el confort de las personas
que trabajan en ellas, quienes estarán entrenadas adecuadamente
para realizar su trabajo en las condiciones críticas que se
precisan.(23)
La cabina de flujo laminar, necesaria en la fabricación de productos
estériles, tiene la característica de transportar las partículas a la
misma velocidad, suspendidas en el aire, de dimensiones
comprendidas entre unas décimas y varias micras, y es ello lo más
importante desde el punto de vista de la contaminación, ya que
estas partículas tienen una baja velocidad de sedimentación junto
con una gran tendencia a difundirse en el ambiente.
La cantidad media de partículas de dimensiones de alrededor de 1
micra en el aire es del orden de algunos millones por m3 y el
cociente entre partículas y microorganismos está valuado en
alrededor de 1000 a 1; al pasar el aire a través de un filtro absoluto
de eficiencia 99,97%, se reducirá el número de partículas a algunos
cientos por m3, mientras el contenido en microorganismos
descenderá a menos de 1 por m3(21).
La validación de la eficiencia del filtro HEPA se puede realizar
mediante la prueba de ftalato de dioctilo (DOP). La máxima
penetración permitida es del 0,03% (por ello, la mínima eficiencia
es del 99,97%). Esta prueba será realizada por el fabricante del
filtro que anotará que anotará en cada uno de ellos el resultado,
certificando así su eficiencia.
33
Es preciso que una vez instalado el filtro y se comience a trabajar,
hacer una comprobación de la hermeticidad junta/marco y de la
integridad del filtro para conocer si se ha colocado adecuadamente
y si no hay roturas por la manipulación.
Estas pruebas se repetirán periódicamente, según las horas
trabajadas por el techo y cabina de flujo laminar o como estudio de
validación completo del medio ambiente del área estéril.
El sistema mayormente usado para determinar la integridad y la
hermeticidad del filtro es la prueba del DOP. La mayoría de
laboratorios no poseen este sistema especializado de
comprobación pero existen empresas especializadas que realizan
la prueba.(24)
En cuanto a la limpieza y sanitización, la validación incluye elección
de los desinfectantes, las pruebas de desinfectantes para
demostrar la eficacia tanto in vitro como in situ, las pruebas de
producto en superficies de contacto de los residuos, la rotación de
desinfectantes / desinfectantes según sea necesario, el método de
limpieza en sí, los materiales utilizados (trapeadores, mopas) y la
formación adecuada del personal de limpieza.
2.4.8. Calificación de las condiciones ambientales de fabricación de
productos estériles
Las comprobaciones que se deben realizar para poder validar todo
este conjunto tan heterogéneo de condiciones ambientales son:
velocidad del flujo de aire, integridad y eficacia de los filtros
absolutos, temperatura, humedad relativa, renovaciones de aire,
diferenciales de presión, recuento de partículas, muestreo
microbiológico del aire y muestreo de superficies.
A. Velocidad del flujo de aire
34
La velocidad del flujo de aire se medirá con un anemómetro digital
calibrado, realizando una serie de determinaciones por la superficie
del filtro y tomando como dato final la lectura promedio de todos los
resultados.
Según la definición de la ISO 14644, el flujo de aire laminar o flujo
laminar se produce cuando todo el aire que pasa a través del filtro
absoluto HEPA se mueve con velocidad uniforme según líneas de
flujo paralelas. Este aire producirá la Clase 100 o ISO 5 que es
necesaria para las zonas donde el producto está expuesto, tal
como habitaciones de llenado aséptico o de filtración esterilizante.
B. Prueba Patrón de Flujo de aire
En una sala blanca clase 100, después de que se establecen los
tipos de cambio de aire de las habitaciones, el usuario puede
requerir algún tipo de visualización de flujo de aire, se hace
referencia como ''prueba patrón de humo '' o ''prueba patrón de flujo
de aire”. La visualización del flujo de aire es una prueba más
descriptiva. La prueba de humo es una prueba más destructiva de
lo que realmente es.
La visualización de flujo de aire se ha convertido en una prueba
muy empleada, sobre todo por su definitivacaracterización en que
la se puede visualizar lo que está sucediendo dentro de una
habitación y la visualización dará lugar a una comprensión de lo
que está ocurriendo en términos de control de partículas y, por
supuesto, como el proceso puede afectar el flujo de aire a través
del área de trabajo.
C.Integridad y eficacia de los filtros absolutos
El filtro tendrá que ser certificado en cuanto a su eficacia por el
fabricante, que indicará el tipo de prueba realizada y sus
resultados. Existe el DOP, descrito en el MIL-STD de la US
35
ArmyChemicalCorp utilizado en EE.UU., y en la British Standard
5295 adoptado por Inglaterra y los países de la Comunidad
Europea.
El método DOP es un método óptico, fotométrico que se realiza
vaporizando dioctil-ftalato en un recipiente denominado generador.
El vapor producido se utiliza para saturar un pequeño caudal de
aire calentando a unos 200ºC y que se conduce a una cámara de
amortiguación donde se mezcla con otro caudal de aire frío
prefiltrado que está a 21ºC de temperatura. Este amortiguamiento
provoca la condensación del vapor dioctilftalato formando un humo
constituido por partículas que tienen una medida de 0,3 micras.
Luego se pasa a través del filtro a ensayar y se detecta el
porcentaje de partículas DOP que atraviesan el filtro con un aparato
que un turbidímetro con lectura fotométrica directa, determina el
grado de concentración de partículas.21
D.Temperatura
La temperatura se establece según el producto que se procese y
en consideración al personal que trabaje en área estéril. Se debe
tener en consideración que se trabaja con el cuerpo completamente
con vestimenta que no es permeable por lo que se deberá evitar
una temperatura que produzca sudor y molestia al personal.
Generalmente se recomienda trabajar entre 19º - 23ºC. Son
excepciones aquellas áreas donde sean necesarias otras
temperaturas debido a las características del material procesado
en ellas.(21)
E.Humedad relativa
Los parámetros básicos de humedad, están definidos por la
relación de la masa de vapor de agua a la masa de aire seco en
una muestra.
36
La Norma Federal de los Estados Unidos 209E especifica que, a
menos que se establezca otra cosa, la humedad relativa será del
55% +/- 5% (50% - 60%).
Además se tiene en evidencia lo crítico que es trabajar con
humedad alta, que favorece el crecimiento bacteriano y la alta
probabilidad de descargas estáticas por el tipo de ambiente, así
como, humedades bajas que afectan directamente a las vías
respiratorias, seca la piel y mucosas.
F.Renovaciones de aire
La determinación de las renovaciones de aire es esenciales para
asegurar el suministro suficiente de cantidad de aire a la sala Clase
10 000, la cual contiene en su interior a la cabina de flujo laminar
Clase 100.
La Norma ISO 14644 indica que se considerará como mínima una
renovación de aire cada tres minutos (20 por hora) para
habitaciones de 2,43 a 3,65m de altura y de Clase 10 000. 21
El valor fijo de 20 v/h de las renovaciones de aire por hora ha sido
sustituido por una expresión más flexible: “Para alcanzar los grados
de aire B, C y D, el número de renovaciones de aire debe estar
relacionado con la dimensión de la sala y los equipos y personal
presentes en ella; el sistema de aire debe tener filtros apropiados
como los HEPA para los grados A, B y C”. El filtro HEPA no se
menciona para el grado D.
Por lo que respecta a la norma generalmente válida para todo tipo
de salas limpias, la organización ISO ha decidido preparar la norma
internacional para salas limpias.
37
Actualmente la ISO 14644-1 es la única ya publicada; está
dedicada a especificar el valor límite de la posible concentración de
partículas en suspensión para una determinada clase de limpieza
del aire. Se corresponde con la FS209E.
G. Diferenciales de presión
La presión diferencial entre habitaciones adyacentes es un
parámetro crítico. La presión de aire deberá ser siempre la más alta
en las áreas de mayor riesgo para el producto o sea en aquellas
áreas donde esté expuesto directamente, habitaciones de filtrado,
preparación y llenado. La presión diferencial más aceptada es de
15 Pa, pero la presión diferencial puede estar entre 5 Pa y 20 Pa,
lo cual también es aceptable.
El flujo de aire deberá ir siempre en la dirección de las habitaciones
con mayor sobrepresión (llenado y filtración o manufactura estéril)
a las de menor sobrepresión. Por ello, se deben comprobar zonas
críticas donde puede haber un flujo turbulento de aire que podría
incrementar la contaminación por partículas de los productos
elaborados en esa zona. Para esto, se pueden utilizar lápices de
humo de cloruro de Titanio (Cl4Ti) o cualquier otro sistema que
proporcione un humo denso. El flujo se considera aceptable si el
humo se desplaza en forma regular en la dirección adecuada.(21)
Los dispositivos para controlar la presión (manómetros), deben
estar calibrados y calificados; deben haber barreras físicas
(esclusas) entre dos zonas con diferente calidad de aire: ejemplos
transferencia de materiales y circulación de personal.(25)
H.Recuento de partículas
La ISO 14644 regula el diseño y la construcción de cuartos limpios
y ambientes controlados; esta norma sobre la limpieza del aire se
establece en base a la concentración absoluta de partículas de aire.
38
Esta norma incluye los métodos utilizados para la asignación de la
clasificación del aire y del ambiente controlado y para el control de
partículas del aire. Este documento federal se aplica solamente a
partículas del aire dentro de un ambiente controlado y no está
destinado a caracterizar la naturaleza viable o no de las
partículas.(25)
El polvo o el humo debería ser removido lo más cerca de la fuente
donde se produce.
Debe ser diseñado con la suficiente potencia y velocidad para
extraer el polvo independientemente de su densidad. (15 a 20 m/s).
En la industria farmacéutica existe un interés bien definido sobre el
recuento de las cantidades totales de partículas en productos
inyectables.(25)
La presencia de una mínima cantidad de partículas, viables o no es
esencial para determinar la contaminación de productos
elaborados en una zona estéril. Las partículas tienen todas las
formas y tamaños, pueden ser de cualquier material, orgánico o
inorgánico y encontrarse en gases, líquidos o sólidos, ya sea en
suspensión o depositada sobre las superficies. Al ser objetos
tridimensionales se pueden describir por su volumen, por su mayor
dimensión o por una dimensión tomada sobre todas las partículas
en la misma dirección. Actualmente, existen aparatos que miden de
manera precisa, desde 0,5 micras de diámetro a 10 micras y
mayores.(21)
I. Muestreo microbiológico del aire
Los microorganismos presentes en el aire son un riesgo potencial
de contaminación de materias primas, productos semiterminados,
39
de procesos, de pacientes, y personal que trabaja en áreas que
requieran calidad de aire controlado.
El propósito es determinar cuantitativamente, la presencia de
organismos viables en el aire de un área estéril. Para ello, se utiliza
el método de impacto empleando el equipo MAS-100 NT™,quees
un instrumento de alto rendimiento que está basado en el principio
de muestreador de aire Andersen, el cual aspira aire a través de
una placa perforada. El flujo de aire resultante es dirigido sobre una
placa estándar de agar. Después del ciclo de colección, la placa
Petri es incubada y las unidades formadoras de colonias (UFC) son
contadas. El MAS 100 NT™ opera con un dispositivo de succión de
alto rendimiento y el volumen aspirado es continuamente
monitoreado. El sistema mide el flujo de aire que ingresa y regula
el volumen aspirado a un valor constante estándar de 100 litros por
minuto. Este equipo regula automáticamente el volumen de
acuerdo a la presión y temperatura ambiental arrojando resultados
comparables de forma constante. Para mediciones en áreas
biolimpias y/o de contaminación controlada, el volumen de muestra
recomendado de acuerdo a parámetros internacionales debe ser
de 1000 litros.(26)
J. Muestreo de superficies
El método más común y eficaz es el de las placas de contacto, que
se preparan con un medio de cultivo apropiado, de tal manera que
la superficie del medio sobresale por encima de los bordes de la
placa. Luego de quitar la tapa, la superficie del medio estéril se
aplica sobre la superficie a comprobar, luego se coloca la tapa y se
incuba.Luego del tiempo de incubación se cuentan las colonias.
Esta técnica es muy útil para comprobar superficies planas, tales
como maquinarias, mesas, suelos, paredes, ropa, guantes, etc. (5)
40
2.4.9. Salas blancas en la industria farmacéutica
Las salas blancas, llamadas también salas limpias o de ambiente
controlado son un instrumento imprescindible en determinados
procesos de producción e investigación. En el caso de la industria
farmacéutica, su función es garantizar la calidad en operaciones de
fabricación y control.
Las salas blancas deben garantizar la exclusión microbiana para
prevenir la contaminación de materiales estériles, componentes y
superficies en operaciones asépticas y conjuntamente con la
exclusión debe conseguir una limitación microbiana en las zonas
ocupadas próximas a operaciones asépticas, para minimizar la
introducción de contaminación en la zona de exclusión. También
deben garantizarse la exclusión de partículas, asociada a menudo
con la exclusión microbiana, pero que también se aplica
independientemente para materiales lavados antes de su
esterilización. Finalmente, también debe ser objetivo primordial de
las salas blancas la exclusión de cualquier contaminación cruzada.
2.5. DEFINICIÓN DE TÉRMINOS:
A. Área aséptica o área estéril: Habitación, conjunto de habitaciones o
área especial comprendida dentro de un área limpia. Diseñada,
construida y utilizada con el propósito de evitar la contaminación
microbiana de los productos que se manipulen en ella.
B. Área limpia: Habitación o conjunto de habitaciones con un control
definido de partículas del medio ambiente y de la contaminación
bacteriana, construida y utilizada de tal manera que se reduzca la
introducción, generación y retención de contaminación dentro del área.
C. Área controlada: Área en la que se mantienen, dentro de límites
establecidos, parámetros físicos tales como la temperatura, la humedad
y la presión.
D. Área limpia: Área en la que, además de los parámetros anteriores, se
controla la concentración de partículas en el aire.
41
E. Anemómetrodigital: Medidor de velocidad de aire. Este instrumento
hace posible medir la fuerza eólica y la velocidad de circulación del aire.
F. Cabina de Seguridad Biológica: Cabina ventilada para protección
ambiental de la PME, del personal y del producto que tiene un frente
abierto, con flujo de aire hacia el interior para protección del personal,
flujo de aire laminar descendente con filtración de alta eficiencia para
partículas aéreas (HEPA) para protección del producto y salida del aire
con filtración HEPA para protección ambiental.
G. Contaminación cruzada: Contaminación de materia prima, producto
intermedio, o producto acabado, con otro material de partida o producto
durante la producción.
H. DOP (Prueba): Esta prueba consiste en dejar evaporar en un flujo de aire
no contaminado la sustancia DiOctil-Phtalato. Esta sustancia, al
condensarse genera partículas minúsculas uniformes en tamaño. El Filtro
es sometido al flujo del aire contaminado con DOP y la eficiencia se
determina por la medición de la reflexión de la luz causada por el
contenido remanente de DOP en el lado del aire limpio.
I. Estéril: Producto libre de microorganismos viables. En la práctica no hay
una demostración absoluta. Este concepto es muy importante.
J. Esclusa de aire:Un lugar cerrado, con dos o más puertas, que se
interpone entre dos o más habitaciones que sean, por ejemplo, de
diferentes grados de limpieza, que tiene por objeto controlar el flujo de
aire entre dichas habitaciones cuando se precisa ingresar a ellas. Una
esclusa de aire está destinada a ser utilizada por personas o cosas.
K. Esterilización: Proceso validado utilizado para obtener un producto libre
de microorganismos viables. Es una función exponencial que se expresa
como probabilidad (SAL).
L. Esterilización terminal: Aplicación de un proceso letal (p. ej: vapor bajo
presión o autoclavado) a los envases sellados o precintados, con el fin
de conseguir un nivel de garantía de esterilidad predeterminado,
generalmente menor que 10-6, o una probabilidad menor a uno en un
millón de que haya una unidad no estéril.
42
M. Fabricación: Todas las operaciones que incluyan la adquisición de
materiales y productos, producción, control de la calidad, autorización de
circulación, almacenamiento, embarque de productos acabados, y los
controles relacionados con estas operaciones.
N. Filtros de Alta Eficiencia: Estos filtros denominados HEPA y ULPA por
sus iniciales en inglés (High EfficiencyParticulate Air y Ultra
LowPenetration Air), son los filtros más eficientes conocidos por el
hombre, retienen el 99.97 y el 99.999% respectivamente, de partículas
tan pequeñas como 0.3 micrones y fueron desarrollados por la Comisión
Atómica de los EE.UU. durante la segunda guerra mundial, para remover
el polvo radiactivo de los ductos de ventilación de las plantas atómicas.
Estos filtros se componen de fibras, compuestas por fibra de vidrio y con
diámetros entre 0.2 y 0.5 micrones, entrelazadas de forma aleatoria y
espaciadas entre sí más de 0.3 μm.
Los filtros HEPA y ULPA evitan la propagación de bacterias y virus a
través del aire y, por tanto, son muy importantes para prevenir
infecciones.
O. Lote: Una cantidad definida de materia prima, material de envasado, o
producto procesado en un solo proceso o en una serie de procesos, de
tal manera que puede esperarse que sea homogéneo. En el caso de un
proceso continuo de fabricación, el lote debe corresponder a una fracción
definida de la producción, que se caracterice por la homogeneidad que
se busca en el producto. A veces es preciso dividir un lote en una serie
de sublotes, que más tarde se juntan de nuevo para formar un lote final
homogéneo.
P. SAL: Término probabilístico donde la ocurrencia de una unidad
contaminada es aceptable. Ej. Se acepta para productos con
esterilización terminal un valor de SAL de 10-6. Con esto se asegura una
probabilidad de 1 en 1.000.000 de existencia de un organismo viable.
Q. Validación: Es el acto documentado de probar que cualquier
procedimiento, proceso, equipo, material, actividad o sistema conduce
realmente a los resultados esperados.
43
R. Validación de Procesos: Establecimiento de manera objetiva que un
proceso produce de manera consistente un resultado o que un producto
cumple con los requerimientos predeterminados.
S. Zona amortiguadora: Sitio donde está localizado físicamente el control
de ingeniería primario (CIP). Las actividades que ocurren en esta área
incluyen la preparación y clasificación de componentes y suministros
usados al preparar la PME.
CAPITULO III
HIPOTESIS Y VARIABLES
3.1HIPÓTESIS
3.1.1. Hipótesis general
Las condiciones ambientales de fabricación de productos
farmacéuticos veterinarios estériles (inyectables) en tres laboratorios
44
veterinarios de Lima Metropolitana presentan deficiencias y no se
cumplen a cabalidad con los estándares normativos vigentes.
3.1.2. Hipótesis específicos
a. La falta de implementación y la infraestructura inadecuada es la
problemática que se presenta en las condiciones ambientales de
fabricación de productos farmacéuticos veterinarios estériles
(inyectables)
b. La falta de regulación, de presupuesto y de un sistema de calidad son
las causas que generan la problemática que se presenta en las
condiciones ambientales de fabricación de productos farmacéuticos
veterinarios estériles (inyectables)
c. El incumplimiento de los requisitos para la fabricación de productos
farmacéuticos estériles y por ende la posibilidad de efectos nocivos en
el animal son las consecuencias que genera la problemática que se
presenta en las condiciones ambientales de fabricación de productos
farmacéuticos veterinarios estériles (inyectables).
3.2. VARIABLE
❏ Condiciones ambientales de fabricación.
CAPITULO IV
METODOLOGIA DE INVESTIGACION
45
4.1 DISEÑO METODOLÓGICO
4.1.1Tipo de Investigación
En la presente investigación se empleó el diseño no experimental,
esto debido a que no se manipularon las variables en estudio, es
decir, se observaron los fenómenos en su contexto natural.
4.1.2 Población y Muestra
Al revisar la página web de SENASA se delimitó que a nivel nacional
existen 25 establecimientos pertenecientes al rubro veterinario, de los
cuales 14 son laboratorios fabricantes de inyectables donde 13 de
ellos tiene su planta en Lima Metropolitana y uno de ellos tiene su
planta en Arequipa.
La población que se delimitó son los laboratorios veterinarios que
fabrican inyectables en Lima Metropolitana de los cuáles son trece,
por otra parte, para el desarrollo del presente estudio se tomó como
muestra tres laboratorios veterinarios que fabrican inyectables en
Lima Metropolitana, debido a que permitieron la visita a sus
instalaciones y se pudo aplicar la guía de observación.
Figura 1Laboratorios farmacéuticos veterinarios nacionales
46
Fuente:http://200.60.104.77/SIGIAWeb/ip_productoprincipal.html -
SENASA PERU
Figura 2Porcentaje total de laboratorios veterinarios fabricantes de inyectables
Fuente:http://200.60.104.77/SIGIAWeb/ip_productoprincipal.html -
SENASA PERU
4.2 MÉTODOS
En la presente investigación se empleó el método – transversal
descriptivo, ya que se determinó la problemática, causas y consecuencias
de las condiciones ambientales de fabricación de productos
farmacéuticos veterinarios estériles (inyectables) en tres laboratorios
veterinarios de Lima Metropolitana en un tiempo determinado y no se
manipularon dichas condiciones.
47
4.3 TÉCNICAS, INSTRUMENTOS Y PROCEDIMIENTOS DE
RECOLECCIÓN DE DATOS:
La entrevista y la observación fueron las técnicas de recolección que
fueron aplicadas en la presente investigación.
Los instrumentos para aplicar las técnicas antes mencionadas fueron las
guías de entrevista y la guía de observación. El procedimiento de
recolección de datos fue el siguiente:
a) Elaboración de instrumentos
b) Administración de instrumentos y
c) Organización de la data según los objetivos planteados.
4.4 PROCESAMIENTOS DE DATOS:
El procesamiento de la información fue cualitativo según los objetivos
propuestos en la presente investigación.
4.5ANÁLISIS DE DATOS
Dada la naturaleza cualitativa de la investigación, el análisis comenzó con
la organización de la información que se fue recogiendo a medida que se
desarrolló la investigación. La tarea principal consistió en formular una
guía de observación con la cual se obtuvo la información necesaria para
desarrollar el estudio y a su vez con toda esta información se realizó la
propuesta de registro de control de las condiciones ambientales de
productos farmacéuticos veterinarios estériles (inyectables) con la
finalidad de cumplir con los estándares internacionales para la elaboración
de dichos productos.
CAPÍTULO V
RESULTADOS
48
5.1. RESULTADOS DE OBSERVACIÓN
5.1.1. Laboratorio “A”
GUÍA DE OBSERVACIÓN
Objetivo: Esta guía es realizada con el propósito de realizar un diagnóstico de la
situación en que se encuentran los laboratorios farmacéuticos veterinarios en Lima
Metropolitana.
Nota: Responder los siguientes enunciados con un aspa “X”.
Los enunciados contestados afirmativamente (SI) tienen un valor de 2 puntos
y los enunciados contestados negativamente, un valor de 1 punto.
La información proporcionada sólo será utilizada con fines científico-técnicos, de
forma que los resultados serán absolutamente confidenciales.
PREGUNTAS GENERALES:
a) Tiempo de Funcionamiento:
55 años
b) Certificaciones y/o autorizaciones que cuentan:
No cuenta con certificaciones de BPM, pero sí tienen autorización de
SENASA y registros de sus productos.
c) Tipo de fabricación:
Inyectables de Pequeño Volumen: Sí
Inyectables de gran Volumen: Sí
Otros: No
1.- Cumplen las BPM (Buenas Prácticas de Manufactura) para elaboración de
productos estériles u otra normativa similar.
Sí cumplen las BPM.
2.- Cuentan con ambientes calificados.
Sí
3.- Todos los ambientes de la planta de fabricación, envasado, acondicionado se
encuentran clasificados y calificados.
Sí
49
4.- La calificación de las áreas es realizada por personal propio o se realiza por
terceros.
Por terceros
5.- Si fuese el caso el tercero es local o del extranjero.
Local
6.- Los vestidores y zonas de ingreso a la planta están clasificados?
Sí
7.- La clasificación de vestidores considera la Zona negra, gris y blanca?
Sí
8.- Con respecto a los productos que elaboran:
El % de productos que tienen esterilización terminal es: 100%
El % de productos que no tienen esterilización terminal (asépticos) es: 0%
9.- Se tiene implementado la validación del proceso de esterilización final (por
filtración):
Sí, aunque no cuentan con área de clasificación A, sólo hasta B.
10.- ¿Tiene validados otros procesos?
Sí, como el de limpieza y sanitización de envases
50
Tabla 1 Guía de observación. Laboratorio A. Elaboración de Formas
Farmacéuticas Estériles
PRODUCTOS INYECTABLES DE PEQUEÑO VOLUMEN Observaciones
Comentarios ÍTE
M
DESCRIPCIÓN SÍ
(2)
NO
(1)
A ÁREA DE LAVADO AMPOLLAS
ABIERTAS
1 ¿El local está visiblemente limpio? Cuentan con
registros
X -
2 ¿Se verifica la limpieza del local con pruebas
de recuento bacteriano o bioluminiscencia?
Otros, indique cuales.
X Se realiza por recuento
bacteriano.
3 ¿El piso es liso, impermeable y de fácil
limpieza?
Indicar tipo de piso:
X El piso es de revestimiento
autonivelanteepóxico y
ángulos sanitarios.
4 ¿Las paredes y techos están revestidos con
material fácilmente lavable?
Indique tipo de material:.
X Material Esmalte sintético,
epóxico
5 ¿Las paredes, techos y pisos no presentan
rajaduras o pintura descascarada?
X -
6 ¿Las ventanas y/o visores existentes están
perfectamente sellados?
X Tiene doble vidrio
7 ¿La iluminación del local es adecuada? X No se observan sombras
8 ¿Las instalaciones eléctricas, de agua potable,
agua para inyectables, gas, aire comprimido y
X Si tienen un código de
colores en la pared
51
vapor están identificadas y en buenas
condiciones?
Cumplen alguna codificación de identificación,
por ejemplo colores?
9 ¿El área posee instalaciones para filtración de
aire (aire comprimido)
X Se observa que tienen filtro
10 ¿Hay registros sobre los controles de filtración
de aire (aire comprimido)?
X Cuentan con registros –
formatos
11 ¿Las ampollas y frascos-ampolla esterilizados-
DESPIROGENIZADOS son transferidos con
seguridad al área de envase, para evitar una
posible contaminación?
X Indicar cómo: A través de
un canal de comunicación
de doble puerta.
Sub total 22 100% Bueno
PRODUCTOS INYECTABLES
ÍTE
M
DESCRIPCIÓN SÍ
(2)
NO
(1)
B. ÁREA DE FABRICACIÓN DE PRODUCTOS
CON ESTERILIZACIÓN FINAL (POR
FILTRACIÓN)
1 ¿Hay lugares específicos de fabricación para la
elaboración de productos inyectables?
X No cuentan con área de
fabricación definida
2 ¿Hay vestuarios específicos para esta área? X Posee un vestuario para el
ingreso al área de
fabricación
3 ¿Existe registro de limpieza del área estéril? X
52
4 ¿El piso es liso, continuo, impermeable y de fácil
limpieza?
Indicar tipo de material:
X Monolítico
5 ¿Las superficies de las paredes y los techos son
lisos e impermeables?
Indicar tipo de material:
X Monolítico y resistente a
agentes desinfectantes.
6 ¿Las paredes, techos y pisos carecen de
rajaduras o pintura descascarada?
X No se observan
7 Las ventanas y/o visores existentes ¿están
perfectamente sellados?
X Ventana con doble vidrio
8 ¿Se utilizan sistemas de filtración esterilizante?
Filtro de celulosa terminal
Eficiencia del Filtro terminal
X Se ubican en el techo del
ambiente
Filtrode 0,22 micras
Eficiencia del Filtro: 99,9%
9 ¿Se verifica la integridad de los filtros?
Indicar el método
X Lo realiza un tercero,
prueba de DOP
10 ¿La clasificación de esta área es C?
X -
11 ¿Hay registros sobre los controles de filtración
de aire?
X Si muestra registros en
formato
12 ¿El área posee sistema de control de
temperatura y humedad?
X Si ,cuenta con control
automático
13 ¿Hay registros de ello? X Si llevan registros
manuales
14 ¿Las instalaciones eléctricas, de agua potable,
agua para inyectables, gas, aire comprimido y
X Si cuentan con
identificación y además
indican el flujo.
53
vapor están identificadas y en buenas
condiciones?
15 ¿No hay desagües de piletas en el local?
Si lo hubiera:¿Los desagües de piletas son
sifonados?
¿Son desinfectados frecuentemente?
X No tienen lavaderos dentro
del ambiente
16 ¿El agua para inyectables usada en la
elaboración es analizada por Control de
Calidad?
X Antes de la fabricación se
envía muestra para
análisis
Sub total 29 91% Bueno
PRODUCTOS INYECTABLES
ÍTE
M
DESCRIPCIÓN SÍ
(2)
NO
(1)
Observaciones
Comentarios
C. ÁREA DE ENVASE-PRODUCTOS CON
ESTERILIZACIÓN FINAL
1 ¿Existe área separada, específica y con
instalación para filtración de aire?
X Clasificación del ambiente:
B
Tipo de filtración: HEPA
Tipo de Filtro: 90,0 %
2 ¿El envasado es realizado bajo Flujo Laminar?
X El envasado es realizado
en área B, más no cuentan
con cabina de flujo laminar.
3 ¿Hay registros sobre los controles de filtración
de aire?
X Cuentan con registros
4 ¿Hay vestuarios específicos para esta área con
esclusa?
X Si cuentan con vestuarios
54
5 El área circundante al flujo laminar ¿es al menos
grado C? Indicar que grado es?
X Grado B
6 ¿El piso es liso, continuo, impermeable y de fácil
limpieza?.Indicar tipo de material:
X El piso es de material
Epóxido
7 ¿Las paredes y techos están revestidos con
material fácilmente lavable, sin salientes ni
huecos?
X Están revestidos con
pintura epóxica, no se
observan grietas.
8 ¿Las paredes, techos y pisos no presentan
ralladuras o pintura descascarada?
X No presentan
desprendimiento de pintura
9 ¿Poseen ángulos redondeados (sanitarios)? X Si poseen ángulos
sanitarios pared- pared,
pared-techo,pared- piso
10 ¿El área posee presión positiva de aire?
Tipo de presión Diferencial :
Positiva: X
En Cascada
Valor mínimo de presión diferencial:………..
X El área cuenta con presión
diferencial positiva con
respecto al otro ambiente y
además
encascada.Presión
diferencial del área 15Pa
11 ¿El área posee instrumentos que permitan
verificar diferenciales de presión?
Tipo de instrumento:
Fijo:
Portátil:
X Cuenta con
manómetrosdiferenciales
colocados en las puertas
que facilitan su lectura.
12 ¿Las instalaciones eléctricas, de gas, de aire
comprimido están debidamente identificadas y
en buenas condiciones?
Emplean código de colores para la
identificación:
X Cuentan con códigos de
colores para identificar los
diferentes fluidos.
55
13 ¿No hay desagües de piletas en el local?
Si lo hubiera ¿Están correctamente tapados y
sellados?
X En el área no hay
lavaderos
14 ¿La entrada del personal en el área es
controlada?
Cuentan con procedimientos de ingreso?
X Cuentan con instructivos
de ingreso de personal y
materiales.
Sub total 26 93% Bueno
PRODUCTOS INYECTABLES
ÍTE
M
DESCRIPCIÓN SÍ
(2)
NO
(1)
Observaciones
Comentarios
D. ÁREA DE
ESTERILIZACIÓN(AUTOCLAVE)
1 ¿El área de esterilización es adecuada para el
volumen de las operaciones?
X Si es adecuado no se
observa material
acumulado
2 ¿El local está limpio? X El local se limpia tres veces
al día,cuenta con registro
de limpieza.
3 ¿El piso es liso, continuo, impermeable y de fácil
limpieza?
TIPO DE MATERIAL
X El piso es liso leve pintado
con pintura epóxica
4 ¿Las paredes y techos están revestidos con
material fácilmente lavable?
TIPO DE MATERIAL
X Las paredes y techos se
encuentran revestidoscon
pintura epóxica
5
¿Las paredes, techos y pisos carecen de
rajaduras o pintura descascarada?
X No se observa
6 ¿La ventilación del local es adecuada? X Clasificación
56
Cuenta con clasificación de ambiente el local
Tipo de clasificación: C
C= 10,000
7 ¿Existe un sistema de extracción de aire
adecuado?
Esta medido el número de renovaciones de aire:
X Tiene sistema de
extracción ubicado cerca al
piso divide el número de
renovación de aire mínimo
20
8 ¿Las instalaciones eléctricas, de agua potable,
de vapor condensado, aire y gases auxiliares
están bien identificadas y en buenas
condiciones?
Emplean código de colores para la
identificación: Sí
X Cuentan con código de
colores para identificar las
tuberías con los diferentes
fluidos.
9 ¿No hay desagües en el área?
¿Los desagües de piletas son sifonados?
¿Son desinfectados frecuentemente?
X En el área de observa un
desagüe para salida de
vapor
Los desagües tienen sifón
Se adiciona hipoclorito de
sodio semanalmente.Hay
registros.
Subtotal 17 94% Bueno
TOTAL GENERAL 94 95% Bueno
57
5.1.2. Laboratorio B
GUÍA DE OBSERVACIÓN
Objetivo: Esta guía es realizada con el propósito de realizar un diagnóstico de la
situación en que se encuentran los laboratorios farmacéuticos veterinarios en Lima
Metropolitana.
Nota: Responde las siguientes preguntas con un aspa “X”.
Las preguntas contestadas afirmativamente (SI) tienen un valor de 2 puntos y
las preguntas contestadas negativamente, un valor de 1 punto.
La información proporcionada sólo será utilizada con fines científico-técnicos, de
forma que sus respuestas serán absolutamente confidenciales.
Agradecemos sinceramente su apoyo en el éxito de esta encuesta.
PREGUNTAS GENERALES:
a) Tiempo de Funcionamiento: 5 años en las nuevas instalaciones.
b) Certificaciones y/o autorizaciones que cuentan: Se cuenta con autorización de
funcionamiento de SENASA; adicionalmente contamos con una certificación de
SENASA en BPM.
c) Tipo de fabricación:
Inyectables de Pequeño Volumen: Sí
Inyectables de gran Volumen: Sí
1.- Cumplen las BPM (Buenas Prácticas de Manufactura) para elaboración de
productos estériles u otra normativa similar: Se cumple con las BPM
2.- Cuentan con ambientes calificados: Sí
3.-Todos los ambientes de la planta de fabricación, envasado, acondicionado se
encuentran clasificados y calificados: Sí
4.- La calificación de las áreas es realizada por personal propio o se realiza por
terceros: Por terceros
5.- Si fuese el caso el tercero es local o del extranjero: Local
6.- Los vestidores y zonas de ingreso a la planta están clasificados: Sí
7.- La clasificación de vestidores considera la Zona negra, gris y blanca: Sí
8.- Con respecto a los productos que elaboran:
El % de productos que tienen esterilización terminal es: 100%
El % de productos que no tienen esterilización terminal (asépticos) es: 0 %
58
9.- Se tiene implementado la validación del proceso de esterilización final (por
filtración): Si
10.- Tiene Validados otros procesos: Esterilización con calor seco y húmedo.
55
Tabla 2Guía de observación. Laboratorio B. Elaboración de Formas
Farmacéuticas Estériles
PRODUCTOS INYECTABLES DE PEQUEÑO VOLUMEN
ÍTE
M
DESCRIPCIÓN SÍ
(2)
NO
(1) Observaciones
Comentarios A ÁREA DE LAVADO
AMPOLLAS ABIERTAS
1 ¿El local está visiblemente limpio?
Cuentan con registros
X -
2 Se verifica la limpieza del local con
pruebas de recuento bacteriano o
bioluminiscencia u otros.
X
Recuento bacteriano
3 ¿El piso es liso, impermeable y de
fácil limpieza?
X -
4 ¿Las paredes y techos están
revestidos con material fácilmente
lavable?
X -
5 ¿Las paredes, techos y pisos no
presentan rajaduras o pintura
descascarada?
X -
6 ¿Las ventanas y/o visores existentes
están perfectamente sellados?
X -
7 ¿La iluminación del local es
adecuada, tiene la cantidad de luces
sugeridos para la industria
X -
8 ¿Las instalaciones eléctricas, de
agua potable, agua para inyectables,
X -
56
gas, aire comprimido y vapor están
identificadas y en buenas
condiciones?
Cumplen alguna codificación de
identificación, por ejemplo colores?
9 ¿El área posee instalaciones para
filtración de aire (aire comprimido)?
X -
10 ¿Hay registros sobre los controles de
filtración de aire (aire comprimido)?
X -
11 ¿Las ampollas y frascos-ampolla
esterilizados-despirogenizados son
transferidos con seguridad al área de
envase, para evitar una posible
contaminación?
En caso de ser así, cómo se realiza?
X
-
Subtotal 22 100% Bueno
PRODUCTOS INYECTABLES
ÍTE
M
DESCRIPCIÓN
SÍ
(2)
NO
(1)
OBSERVACIONE
S B. ÁREA DE FABRICACIÓN DE
PRODUCTOS CON ESTERILIZACIÓN
FINAL (POR FILTRACIÓN )
1 ¿Hay lugares específicos DE
FABRICACION para la elaboración de
productos inyectables?
X ----
2 ¿Hay vestuarios específicos para esta
área?
X ----
57
3 ¿Existe registro de limpieza del área
estéril?
X ----
4 ¿El piso es liso, continuo, impermeable
y de fácil limpieza?
X -
5 ¿Las superficies de las paredes y los
techos son lisos e impermeables?
X -
6 ¿Las paredes, techos y pisos carecen
de rajaduras o pintura descascarada?
X -
7 Las ventanas y/o visores existentes
¿están perfectamente sellados?
X -
8 ¿Se utilizan sistemas de filtración
esterilizante?
X -
9 ¿Se verifica la integridad de los filtros? X -
10 ¿La clasificación de esta área es C?
X El área donde se
fabrica el producto
es clase 10 000
(Clase C))
11 ¿Hay registros sobre los controles de
filtración de aire?
X ----
12 ¿El área posee sistema de control de
temperatura y humedad?
X ---
13 ¿Hay registros de ello? X ---
14 ¿Las instalaciones eléctricas, de agua
potable, agua para inyectables, gas,
aire comprimido y vapor están
identificadas y en buenas condiciones?
X Las instalaciones
son externas, solo
los terminales son
visibles, están
58
debidamente
identificados y en
buenas
condiciones.
15 ¿No Hay desagües de piletas en el
local?
Si lo hubiera ¿Los desagües de piletas
son sifonados?
¿Son desinfectados frecuentemente?
X
-
16 ¿El agua para inyectables usada en la
elaboración es analizada por Control de
Calidad?
X
-
Subtotal 32 100% Bueno
PRODUCTOS INYECTABLES
ÍTEM DESCRIPCIÓN
SÍ
(2)
NO
(1)
OBSERVACIONE
S
C
.
ÁREA DE ENVASE-
PRODUCTOS CON
ESTERILIZACIÓN FINAL
1 ¿Existe área separada, específica y
con instalación para filtración de aire?
X Clasificación del
ambiente: Clase
10,000 (Grado B)
Tipo de filtración:
HEPA (Filtro
absoluto)
Tipo de Filtro: 99,97
% eficiencia
2 ¿El envasado es realizado bajo Flujo
Laminar?
X No cuenta con flujo
laminar.
59
3 ¿Hay registros sobre los controles de
filtración de aire?
X Si cuentan con
formatos.
4 ¿Hay vestuarios específicos para esta
área con esclusa?
X -
5 El área circundante al flujo laminar ¿es
al menos grado C?
X -
6 ¿El piso es liso, continuo,
impermeable y de fácil limpieza?
X Indicar tipo de
material:revestimie
ntoautonivelanteep
óxico y ángulos
sanitarios
7 ¿Las paredes y techos están
revestidos con material fácilmente
lavable, sin salientes ni huecos?
X Pintura esmalte
sintético y ángulos
sanitarios.
8 ¿Las paredes, techos y pisos no
presentan ralladuras o pintura
descascarada?
X -
9 ¿Poseen ángulos redondeados
(sanitarios)?
X -
10 ¿El área posee presión positiva de
aire?
X Tipo de presión
diferencial: presión
diferencial entre
ambientes
Valor mínimo de
presión diferencial:
No menor a 0,05
pulgadas de agua
60
11 ¿El área posee instrumentos que
permitan verificar diferenciales de
presión?
X Tipo de
instrumento:
Fijo: Manómetros
diferenciales
Portátil: No
12 ¿Las instalaciones eléctricas, de gas,
de aire comprimido están
debidamente identificadas y en
buenas condiciones?
X Emplean código de
colores para la
identificación
13 ¿No hay desagües de piletas en el
local?
S lo hubiera ¿Están correctamente
tapados y sellados? :
X En el área no hay
pileta, por tanto no
hay desagüe de
pileta.
14 ¿La entrada del personal en el área es
controlada?
X Cuentan con
procedimientos de
ingreso
Subtotal 26 93% Bueno
PRODUCTOS INYECTABLES
ÍTEM DESCRIPCIÓN SÍ
(2)
NO
(1)
Observaciones
Comentarios D ÁREA DE ESTERILIZACIÓN
(AUTOCLAVE)
1 ¿El área de esterilización es
adecuada para el volumen de las
operaciones?
X
2 ¿El local está limpio? X
61
3 ¿El piso es liso, continuo,
impermeable y de fácil limpieza?
X Tipo de material:
Revestimiento
autonivelanteepóxico
y ángulos sanitarios
4 ¿Las paredes y techos están
revestidos con material fácilmente
lavable?
X Tipo de material:
Pintura esmalte
sintético y ángulos
sanitarios.
5
¿Las paredes, techos y pisos
carecen de rajaduras o pintura
descascarada?
X
6 ¿La ventilación del local es
adecuada?
X Cuenta con
clasificación de
ambiente el local : Sí
Tipo de clasificación:
Clase 100000
(Grado C) en la zona
de carga y Clase
10000 (Grado B) en
la descarga
7 ¿Existe un sistema de extracción de
aire adecuado?
X Está medido el
número de
renovaciones de
aire: Sí, mayor a 20
renovaciones de aire
por hora.
8 ¿Las instalaciones eléctricas, de
agua potable, de vapor condensado,
aire y gases auxiliares están bien
X Las instalaciones
son externas, solo
los terminales son
visibles, están
62
identificadas y en buenas
condiciones?:
debidamente
identificados y en
buenas condiciones.
Emplean código
de colores para la
identificación: Si
9 ¿No hay desagües en el área?
Si los hubiera ¿Los desagües de
piletas son sifonados?
¿Son desinfectados
frecuentemente?
X -
Subtotal 18 100% Bueno
TOTAL GENERAL 98 98% Bueno
63
5.1.3. Laboratorio C
GUÍA DE OBSERVACIÓN
Objetivo: Esta guía es realizada con el propósito de realizar un diagnóstico de la
situación en que se encuentran los laboratorios farmacéuticos veterinarios en Lima
Metropolitana.
Nota: Responde las siguientes preguntas con un aspa “X”.
Las preguntas contestadas afirmativamente (SI) tienen un valor de 2 puntos y
las preguntas contestadas negativamente, un valor de 1 punto.
La información proporcionada sólo será utilizada con fines científico-técnicos, de
forma que sus respuestas serán absolutamente confidenciales.
Agradecemos sinceramente su apoyo en el éxito de esta encuesta.
PREGUNTAS GENERALES:
d) Tiempo de Funcionamiento: 12 años.
e) Certificaciones y/o autorizaciones que cuentan: Se cuenta con autorización
de funcionamiento de SENASA; además de una certificación de la misma
institución en BPM.
f) Tipo de fabricación:
Inyectables de Pequeño Volumen: Sí
Inyectables de gran Volumen: Sí
1.- Cumplen las BPM (Buenas Prácticas de Manufactura) para elaboración de
productos estériles u otra normativa similar: Sí.
2.- Cuentan con ambientes calificados: Sí
3.- Todos los ambientes de la planta de fabricación, envasado, acondicionado se
encuentran clasificados y calificados: Sí
4.- La calificación de las áreas es realizada por personal propio o se realiza por
terceros: Por terceros
5.- Si fuese el caso el tercero es local o del extranjero: Local
6.- Los vestidores y zonas de ingreso a la planta están clasificados: Sí
7.- La clasificación de vestidores considera la Zona negra, gris y blanca: Sí
8.- Con respecto a los productos que elaboran:
El % de productos que tienen esterilización terminal es: 100%
El % de productos que no tienen esterilización terminal (asépticos) es: 0 %
64
9.- Se tiene implementado la validación del proceso de esterilización final (por
filtración): Sí
10.- Tiene Validados otros procesos: Limpieza y esterilización con calor seco y
húmedo.
Tabla 3:Guía de observación. Laboratorio C. Elaboración de Formas
Farmacéuticas Estériles
PRODUCTOS INYECTABLES DE PEQUEÑO VOLUMEN
ÍTEM DESCRIPCIÓN SÍ (2) NO
(1)
Observaciones
Comentarios A ÁREA DE LAVADO AMPOLLAS
ABIERTAS
1 ¿El local está visiblemente limpio?
Cuentan con registros
X -
2 Se verifica la limpieza del local con
pruebas de recuento bacteriano o
bioluminiscencia u otros, cuales:
X Recuento
bacteriano
3 ¿El piso es liso, impermeable y de
fácil limpieza?
X Indicar tipo de
piso: revestimiento
autonivelanteepóxi
co y ángulos
sanitarios
4 ¿Las paredes y techos están
revestidos con material fácilmente
lavable?
X Indique tipo de
material : Pintura
esmalte sintético y
ángulos sanitarios
5 ¿Las paredes, techos y pisos no
presentan rajaduras o pintura
descascarada?
X -
65
6 ¿Las ventanas y/o visores existentes
están perfectamente sellados?
X -
7 ¿La iluminación del local es
adecuada?:
X Tiene la cantidad
de luces sugeridos
para la industria
8 ¿Las instalaciones eléctricas, de agua
potable, agua para inyectables, gas,
aire comprimido y vapor están
identificadas y en buenas
condiciones? :
X Las instalaciones
son externas, solo
los terminales son
visibles, están
debidamente
identificados y en
buenas
condiciones.
Cumplen
alguna codificación
de identificación,
por ejemplo
colores?
9 ¿El área posee instalaciones para
filtración de aire (aire comprimido)?
X -
10 ¿Hay registros sobre los controles de
filtración de aire (aire comprimido)?
X -
11 ¿Las ampollas y frascos-ampolla
esterilizados-DESPIROGENIZADOS
son transferidos con seguridad al área
de envase, para evitar una posible
contaminación?
Indicar cómo?:
X Cuentan con
hornos de doble
puerta. La puerta
de descarga da
directamente al
área de envase.
Subtotal 22 100% Bueno
66
PRODUCTOS INYECTABLES
ÍTEM DESCRIPCIÓN SÍ (2) NO
(1)
Observaciones
Comentarios B. ÁREA DE FABRICACIÓN DE
PRODUCTOS CON
ESTERILIZACIÓN FINAL (POR
FILTRACIÓN)
1 ¿Hay lugares específicos de
fabricación para la elaboración de
productos inyectables?
X -
2 ¿Hay vestuarios específicos para esta
área?
X -
3 ¿Existe registro de limpieza del área
estéril?
X -
4 ¿El piso es liso, continuo, impermeable
y de fácil limpieza?
X Indicar tipo de
material:
Monolítico, con
revestimiento
autonivelanteepóxi
coyángulos
sanitarios
5 ¿Las superficies de las paredes y los
techos son lisos e impermeables?
X Indicar tipo de
material: Pintura
esmalte sintético y
ángulos sanitarios
6 ¿Las paredes, techos y pisos carecen
de rajaduras o pintura descascarada?
X Carecen de
rajaduras
7 Las ventanas y/o visores existentes
¿están perfectamente sellados?
X -
67
8 ¿Se utilizan sistemas de filtración
esterilizante?
X Indicar el tipo de
filtro: Filtro de
celulosa terminal
de 0,22 micras
Eficiencia del Filtro
terminal : 99,9%
9 ¿Se verifica la integridad de los filtros?
X Indicar el método:
Punto de burbuja
10 ¿La clasificación de esta área es C?
X El área donde se
fabrica el producto
es clase 10 000
(Clase C)
11 ¿Hay registros sobre los controles de
filtración de aire?
X -
12 ¿El área posee sistema de control de
temperatura y humedad?
X -
13 ¿Hay registros de ello? X -
14 ¿Las instalaciones eléctricas, de agua
potable, agua para inyectables, gas,
aire comprimido y vapor están
identificadas y en buenas
condiciones?
X Las instalaciones
son externas, solo
los terminales son
visibles, están
debidamente
identificados y en
buenas
condiciones.
15 ¿No Hay desagües de piletas en el
local?
Si los hubiera ¿Los desagües de
piletas son sifonados?
X En el área de
fabricación no hay
pileta, por tanto no
68
¿Son desinfectados frecuentemente? hay desagüe de
pileta.
16 ¿El agua para inyectables usada en la
elaboración es analizada por Control
de Calidad?
X -
Subtotal 32 100% Bueno
PRODUCTOS INYECTABLES
ÍTEM DESCRIPCIÓN SÍ (2) NO
(1)
Observaciones
Comentarios C
.
ÁREA DE ENVASE-
PRODUCTOS CON
ESTERILIZACIÓN FINAL
1 ¿Existe área separada, específica y
con instalación para filtración de aire?
X No cuenta con un
área específica
para filtración de
aire. El aire
comprimido que
abastece al área
de envase es el
aire que abastece
a la planta; el cual
antes de ser
utilizado es filtrado
por filtros
esterilizantes
hidrófobos
Clasificación del
ambiente: Clase
10,000 (Grado B)
69
Tipo de filtración:
HEPA (Filtro
absoluto)
Tipo de Filtro:99,97
% eficiencia
2 ¿El envasado es realizado bajo Flujo
Laminar?
Tipo de flujo laminar :
X -
3 ¿Hay registros sobre los controles de
filtración de aire?
X -
4 ¿Hay vestuarios específicos para esta
área con esclusa?
X -
5 El área circundante al flujo laminar ¿es
al menos grado C?
Indicar que grado es?
X Clase 10 000
(Grado B)
6 ¿El piso es liso, continuo, impermeable
y de fácil limpieza?
X Revestimiento
autonivelanteepóxi
co y ángulos
sanitarios.
7 ¿Las paredes y techos están
revestidos con material fácilmente
lavable, sin salientes ni huecos?
X Pintura esmalte
sintético y ángulos
sanitarios.
8 ¿Las paredes, techos y pisos no
presentan ralladuras o pintura
descascarada?
X -
9 ¿Poseen ángulos redondeados
(sanitarios)?
X -
70
10 ¿El área posee presión positiva de
aire?
X Tipo de presión
diferencial: Presión
diferencial entre
ambientes
Valor mínimo de
presión diferencial:
No menor a 0,05
pulgadas de agua
11 ¿El área posee instrumentos que
permitan verificar diferenciales de
presión?
X Tipo de
instrumento:
Fijo: Manómetros
diferenciales
Portátil: No
12 ¿Las instalaciones eléctricas, de gas,
de aire comprimido están debidamente
identificadas y en buenas
condiciones?
X Emplean código de
colores para la
identificación: Sí
13 ¿No hay desagües de piletas en el
local?
¿Están correctamente tapados y
sellados?
X En el área no hay
pileta, por tanto no
hay desagüe de
pileta.
14 ¿La entrada del personal en el área es
controlada?
¿Cuentan con procedimientos de
ingreso?
X -
Subtotal 26 93% Bueno
PRODUCTOS INYECTABLES
ÍTEM DESCRIPCIÓN NO (1) Observaciones
71
D ÁREA DE ESTERILIZACIÓN
(AUTOCLAVE)
SÍ
(2)
Comentarios
1 ¿El área de esterilización es adecuada
para el volumen de las operaciones?
X -
2 ¿El local está limpio? X -
3 ¿El piso es liso, continuo,
impermeable y de fácil limpieza?
X Revestimiento
autonivelanteepóxi
co y ángulos
sanitarios
4 ¿Las paredes y techos están
revestidos con material fácilmente
lavable?
X Tipo de material:
Pintura esmalte
sintético y ángulos
sanitarios
5
¿Las paredes, techos y pisos carecen
de rajaduras o pintura descascarada?
X -
6 ¿La ventilación del local es adecuada?
X Cuenta con
clasificación de
ambiente el local :
Sí
Tipo de
clasificación: Clase
100000 (Grado C)
en la zona de carga
y Clase 10000
(Grado B) en la
descarga
7 ¿Existe un sistema de extracción de
aire adecuado?
X Está medido el
número de
renovaciones de
72
aire: Sí, mayor a 20
renovaciones de
aire por hora.
8 ¿Las instalaciones eléctricas, de agua
potable, de vapor condensado, aire y
gases auxiliares están bien
identificadas y en buenas
condiciones?:
X Las instalaciones
son externas, solo
los terminales son
visibles, están
debidamente
identificados y en
buenas
condiciones.
Emplean código de
colores para la
identificación: Si
9 ¿No hay desagües en el área?
Si los hubiera ¿Los desagües de
piletas son sifonados?
¿Son desinfectados frecuentemente?
X -
Subtotal 18 100% Bueno
TOTAL GENERAL 97 98% Bueno
Fuente: Elaboración Propia
Tabla 4: Tabla de Puntaje
73
Área de
lavado
ampollas
abiertas
Área de
formulación
y/o
fabricación
Área de
envase-
productos
con
esterilización
final
área de
esterilización
(autoclave)
Total
general
11 – 14= Malo 16– 21= Malo 14 – 18= Malo 9 – 11= Malo 50 – 66 =
Malo
15 – 18 =
Regular
22– 27 =
Regular
19 – 23 =
Regular
12– 14 =
Regular
67 – 83 =
Regular
19 - 22 =
Bueno
28 -32 =
Bueno
24 - 28 =
Bueno
15 - 18 =
Bueno
84 - 100 =
Bueno
Fuente: Elaboración Propia
Para calificar como bueno, regular o malo, se realizó un ponderado; dándole
un valor de cumplimiento de un tercio del total de ítems como malo, asu vez
si cumple los dos tercios del total se consideró como regular y si cumple los
tres tercios se consideró como bueno.
74
5.2 INTERPRETACIÓN DE RESULTADOS
5.2.1 Porcentajes comparativos entre laboratorios respecto a la
normatividad
Tabla 5Total general de porcentajes de condiciones ambientales de fabricación
de laboratorios veterinarios respecto a la normatividad
Porcentaje
Lab. A 95%
Lab. B 98%
Lab C 98%
Fuente: Elaboración Propia
Figura 3Total general de porcentajes entre laboratorios respecto a la
normatividad
Fuente: Elaboración Propia
93%
94%
95%
96%
97%
98%
Lab. ALab. B
Lab C
95%
98%98%
Con respecto a la tabla 5, así como en la figura 3.Se observó que los tres
laboratorios visitados presentan deficiencias. Sus deficiencias se analizaron
por cada área en donde se observó que se presentan en mayor porcentaje
en las mismas áreas (fabricación, envasado y autoclave).
75
5.2.2 Cumplimiento total de cada laboratorio
Tabla 6Cumplimiento de la normatividad de Laboratorio A
Laboratorio A Cumplimiento
Cumple
normatividad
95%
No cumple
normatividad
5%
Fuente: Elaboración Propia
Figura 4Cumplimiento de la normatividad de Laboratorio A
Fuente: Elaboración Propia
95%
5%
Cumplimiento de la normatividad de Laboratorio A
Cumple normatividad No cumple normatividad
Respecto a la tabla 6, así como en la figura 4 se observa que el
Laboratorio A presenta deficiencias en las áreas de fabricación,
envasado y autoclave; con respecto a infraestructura y reforzamiento
de puntos críticos en éstas.
76
Tabla 7Cumplimiento de la normatividad de Laboratorio B
Laboratorio B Cumplimiento
Cumple
normatividad
98%
No cumple
normatividad
2%
Fuente: Elaboración Propia
Figura 5Cumplimiento de la normatividad de Laboratorio (B)
Fuente: Elaboración Propia
98%
2%
Cumplimiento de la normatividad de Laboratorio B
Cumple normatividad No cumple normatividad
Con respecto a la tabla 7, así como en la figura 5 se observa que el
Laboratorio B presenta deficiencias en las áreas de fabricación,
envasado y autoclave; con respecto a infraestructura y reforzamiento
de puntos críticos en éstas.
77
Tabla 8Cumplimiento de la normatividad de Laboratorio C
Fuente: Elaboración Propia
Figura 6Cumplimiento de la normatividad de Laboratorio C
Fuente: Elaboración Propia
98%
2%
Cumplimiento de la normatividad de Laboratorio C
Cumple normatividad No cumple normatividad
Laboratorio C Cumplimiento
Cumple
normatividad
98%
No cumple
normatividad
2%
Con respecto a la tabla 8, así como en la figura 6 se observa que el
Laboratorio C presenta deficiencias en las áreas de fabricación,
envasado y autoclave; con respecto a infraestructura y reforzamiento
de puntos críticos en éstas.
78
5.2.3 Cumplimiento de cada laboratorio por áreas
Tabla 9Cumplimiento de laboratorios en el área de lavado de ampollas
Laboratorio Porcentaje
Lab. A 100%
Lab. B 100%
Lab. C 100%
Fuente: Elaboración Propia
Figura 7Cumplimiento de laboratorios en el área de lavado de ampollas
Fuente: Elaboración Propia
Lab. A Lab. B Lab C
100% 100% 100%
ÁREA DE LAVADO DE AMPOLLAS
Series1
En la tabla 9 como en la figura 7 se puede observar que
en el área de lavado de ampollas, los tres laboratorios
cumplen los requisitos necesarios.
79
Tabla 10Cumplimiento de laboratorios en el área de fabricación con
esterilización final.
Laboratorio Porcentaje
Lab. A 91%
Lab. B 100%
Lab C 100%
Fuente: Elaboración Propia
Figura 8Cumplimiento de laboratorios en el área de fabricación con
esterilización final
Fuente: Elaboración Propia
91%
100% 100%
86%
88%
90%
92%
94%
96%
98%
100%
102%
Laboratorio A Laboratorio B Laboratorio C
Respecto a la tabla 10 y la figura 8. Se observó que en el
Laboratorio A, el área de fabricación presenta deficiencias
ya que dicha área es común para fabricar otras formas
farmacéuticas.
80
Tabla 11Cumplimiento de laboratorios en el área de envasado con esterilización
final.
Laboratorio Porcentaje
Lab. A 93%
Lab. B 93%
Lab C 93%
Fuente: Elaboración Propia
Figura 9Cumplimiento de laboratorios en el área de envasado con esterilización
final
Fuente: Elaboración Propia
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
L A B . AL A B . B
L A B C
93%93%
93%
Respecto a la tabla 11 y la figura 9, se observa que en el área
de envasado presenta deficiencia porque en ésta área el aire
comprimido proveniente es de uso común para todas las
áreas, es decir no presentan un sistema de HVAC completo
y no cuentan con flujo laminar.
81
Tabla 12Cumplimiento de laboratorios en el área de esterilización (autoclave).
Laboratorio Porcentaje
Lab. A 94%
Lab. B 100%
Lab C 100%
Fuente: Elaboración Propia
Figura 10Cumplimiento de laboratorios en el área de esterilización (autoclave).
Fuente: Elaboración Propia
91%
92%
93%
94%
95%
96%
97%
98%
99%
100%
L A B . AL A B . B
L A B C
94%
100%100%
En la tabla 12 y figura 10, se observa que en el área de
esterilización por autoclave en el Laboratorio A, tiene
deficiencias presenta desagüe que sería conveniente estar
fuera del área, a diferencia de los laboratorios B y C.
82
Figura 11Área de Fabricación de productos con esterilización final (por
filtración)
Fuente: Elaboración Propia
En la figura 11 se observa que de los tres laboratorios (100% )se encontró que uno
cuenta con un área específica(33%) para la fabricación de productos estériles , los
otros dos no cuentan con área específica (67%).
Figura 12 Área de envase de productos con esterilización final
Fuente: Elaboración Propia
En la figura 12: Se observa que de los tres laboratorios se encontró que ninguno
cuenta con área separada específica para instalación de filtración de aire
comprimido (100%) y en uno de ellos el aire que abastece al área de envase es el
aire que abastece a la planta, el cual antes de ser usado es filtrado por filtros
esterilizantes hidrófobos.También se encontró que el área de envasado no se
realiza bajo flujo laminar (área clase A).
67%
33%
¿Hay lugares específicos de fabricación para la elaboración de productos …
No cumple
Si cumple
83
5.3. RESULTADOS DE LA ENTREVISTA
5.3.1. Guía de Entrevista
a. Entrevista
Químico Farmacéutico. Director Técnico de Laboratorio veterinario.
Experiencia: 10 años.
Conocimiento: Producción
1. ¿Cuál es la problemática que se presenta en las condiciones
ambientales de fabricación de productos farmacéuticos veterinarios
estériles inyectables?
R.- La problemática es que si bien es cierto que las normas nacionales e
internacionales proporcionan todas las pautas y requerimientos a seguir,
la institución fiscalizadora no es tan estricta y muchos no caso de las
normas que se deben seguir.
2. ¿Cuáles las causas que generan la problemática que se presenta en
las condiciones ambientales de fabricación de productos
farmacéuticos veterinarios estériles inyectables?
R.- Entre las causas tenemos: Informalidad, porque no se siguen las
normas. Y otra causa es falta de capacitación en estos temas y recalcar
la importancia que se debe a la fabricación y envasado, es decir todo el
proceso de principio a fin de la fabricación de productos veterinarios
estériles.
3. ¿Qué consecuencias genera la problemática que se presenta en las
condiciones ambientales de fabricación de productos farmacéuticos
veterinarios estériles inyectables?
R.- Mala fabricación, y por ende, perjuicio a la salud del animal usuario y
del humano que lo consume.
4. ¿Se han tomado medidas correctivas para solucionar la problemática
de las condiciones ambientales?
R.- Sí, se han tomado medidas de mejora. Por ejemplo, se implementó
los filtros HEPA en las salas de fabricación y envasado, con todos sus
requerimientos. También se han instalado termo-higrómetros calibrados
que son verificados semanalmente. Y aún se está por implementar más.
84
5. Qué recomendaría usted para solucionar la problemática en
condiciones ambientales de fabricación de productos farmacéuticos
veterinarios estériles inyectables?
R.- Que se tomen en serio las normas de condiciones ambientales y que
se supervise a la institución a cargo que supervisa que ello se cumpla. Y
existan penalidades para los laboratorios que las infrinjan.
5.4 INTERPRETACIÓN Y DISCUSIÓN DE RESULTADOS
5.4.1 De la problemática que se presenta en las condiciones
ambientales de fabricación de productos farmacéuticos veterinarios
estériles inyectables.
Los laboratorios veterinarios visitados que fabrican inyectables en el Perú,
no cumplen con todas las condiciones necesarias para fabricación, debido a
la falta de regulación por la entidad competente; esto es porque no cuentan
con un proceso de fabricación aséptica que asegure cada uno de los
subproceso, ello se evidencia porque se observó que la fabricación en uno
de los laboratorios visitados la fabricación se lleva a cabo en un ambiente
común para otras formas farmacéuticas.
En el área de envasado, no cuentan con área específica clase A, sólo
utilizan hasta clase B, por tanto realizan el envasado de los productos
estériles con esterilización final en ausencia de flujo laminar, cabe mencionar
que la fabricación de productos estériles está sujeta a requisitos especiales
para minimizar los riesgos de contaminación microbiana, de partículas y de
pirógenos, y éste es un punto crítico ya que el uso de flujo laminar evita los
riesgos de contaminación debido al flujo innecesario de materiales o
personal.
En la investigación observamos que en el área de envasado utilizan filtro con
tamaño de poro de 0,22 um, lo cual asegura en parte la esterilidad al quedar
retenidas partículas de tamaño igual o mayor pero esto no asegura la
85
esterilidad al 100% del producto, ya que no asegura el paso de endotoxinas
bacterianas a través de este filtro.
Se observó que el aire comprimido que abastece al área estéril es el común
para todas las demás áreas, ya que no contar con un sistema HVAC
completo, que sería el idóneo para este caso.
En el área de esterilización (autoclave), uno de los laboratorios posee un
desagüe dentro, lo cual no es correcto porque su sistema de eliminación
debe tener un conducto que lo lleve hacia afuera de ésta área o ser sifonado.
5.4.2 De las causas que generan la problemática que se presenta en las
condiciones ambientales de fabricación de productos farmacéuticos
veterinarios estériles inyectables.
En esta problemática observamos que entre las causas tenemos:
Al tratarse de animales, es más difícil controlar el hecho de que si hay
reacciones adversas debido a éstos problemas de fabricación ya que los
animales no se quejan si les incomoda el producto. La alta dirección de estos
laboratorios se resiste a invertir en la infraestructura de áreas estériles, por
el motivo expuesto en el punto anterior. Percibe innecesaria esta inversión y
lo ve como pérdida.
Las causas que se encuentran son la falta de presupuesto, además de la
inadecuada interpretación de la norma; a su vez que el personal a cargo
necesita estar más capacitado, esto debido a que consideran que el hecho
de que el tipo de ambiente (Clase B) para el área de envasado es suficiente;
siendo el caso que sería más adecuado realizar este proceso en cabina de
flujo laminar (Clase A)
También es importante mencionar que la institución encargada de
inspeccionar dichos establecimientos (SENASA) por el momento no cuenta
86
con personal especializado en realizar auditorías tipo las que realiza
DIGEMID las cuáles aplica a laboratorios fabricantes de medicamentos para
uso humano que posee controles más rigurosos.
5.4.3 De las consecuencias que genera la problemática que se presenta
en las condiciones ambientales de fabricación de productos
farmacéuticos veterinarios estériles (inyectables).
Las consecuencias que conllevan estas malas prácticas es que no se está
garantizando la calidad del producto estéril ya que la garantía de la
esterilidad y de otros aspectos de calidad de los medicamentos no debe
depender únicamente de los ensayos realizados al final del proceso o sobre
el producto terminado también cabe resaltar que la disposición, el diseño y
la utilización de las instalaciones y equipos de fabricación deberán permitir
reducir al mínimo el riesgo de error y efectuar una limpieza y un
mantenimiento eficaces con objeto de evitar la contaminación, la
contaminación cruzada y, en general, cualquier efecto negativo para la
calidad del producto.
Al no envasarse en un área con flujo laminar no se está asegurando la
esterilidad del producto, cabe resaltar que los productos estériles se
caracterizan por su alto grado de pureza y por ende deben estar libres de
contaminantes físicos, químicos y biológicos, ya que la presencia de
cualquiera de estos puede afectar no solo la vida útil del fármaco sino
también la salud del paciente.
5.4.4 De la situación de las condiciones ambientales de fabricación
de productos farmacéuticos veterinarios estériles (inyectables) en los
laboratorios veterinarios en lima metropolitana.
Desde el punto de vista del fabricante es muy importante que el control de
calidad sea confiable y brinde las garantías suficientes para que cualquier
unidad del producto de un lote, cumpla con las especificaciones
correspondientes.
87
Debido a los potenciales riesgos adicionales del método de filtración en
comparación con otros procesos de esterilización, es aconsejable utilizar un
doble filtro o una segunda filtración a través de un filtro de microorganismos
más esterilizado inmediatamente antes del llenado. La filtración estéril final
debe llevarse a cabo lo más cerca posible del punto de llenado. Sabiendo
esto ya de por sí el método puede conllevar a un riesgo mayor a diferencia
de otros métodos, si no se toman las consideraciones indicadas se puede
agravar las posibilidades de una posible contaminación y poner en riesgo la
calidad del producto.
La producción de preparaciones estériles se debe realizar en áreas
asépticas, a las cuales sólo sea posible ingresar a través de esclusas para
el personal y/o los equipos y materiales. Estas áreas se deben mantener de
acuerdo con un estándar de higiene adecuado y con un suministro de aire a
través de filtros que tengan la eficiencia requerida por ello es importante
resaltar el cumplimiento de estos requisitos por ser productos muy delicados.
83
CAPÍTULO VI
PROPUESTADE REGISTRO DE CONDICIONES AMBIENTALES
EN ÁREA ESTÉRIL
Salud Animal S.A.
Formato de Calificación y verificación de condiciones
ambientales en Área Estéril FOR-ASCD-01-012
Departamento de
Aseguramiento de la
Calidad
Realizado por: Versión Nº 02
84
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Formato de Calificación y verificación de condiciones
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Calidad
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109
Salud Animal S.A.
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ambientales en Área Estéril FOR-ASCD-01-012
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Aseguramiento de la
Calidad
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110
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LIMPIEZA Y DESINFECCIÓN DE EQUIPOS,
MATERIALES Y AREAS
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134
135
CONCLUSIONES
Conclusión general
Los productos farmacéuticos veterinarios estériles no son elaborados en
condiciones específicas que asegure su condición estéril ya que no se cumple
con los requisitos básicos de fabricación al 100%, tales como diseño y
construcción de las instalaciones o facilidades físicas, además de los sistemas
de apoyo crítico.
Es necesario que la alta dirección de éstos tres laboratorios veterinarios invierta
en infraestructura y sistemas de apoyo crítico HVAC para garantizar la calidad
de sus productos, además de capacitación inicial y periódica al personal que
trabaja en áreas estériles (incluyendo al que está relacionado con la limpieza y
el mantenimiento) sobre las disciplinas pertinentes para la correcta fabricación
de productos estériles, incluyendo la higiene y los elementos básicos de
microbiología.
Conclusiones específicos
a. Problemática.
La fabricación de productos estériles está sujeta a requisitos especiales para
minimizar los riesgos de contaminación microbiana, de partículas y de pirógenos
por ello la importancia de realizar el envasado bajo flujo laminar para minimizar
los riesgos de contaminación, al no contar con este requisito tan importante se
está vulnerando la calidad del producto lo cual al llegar al consumidor final que
es el animal podría conllevar en pérdidas económicas y de salud ya que los
animales ya sea de compañía (perros, gatos, etc.) o de consumo (por ejemplo
ganado) juegan un papel muy importante en la sociedad.
b. Causas
El no poseer normas más estrictas y controles periódicos para ello (auditorías),
además de personal calificado por la entidad reguladora SENASA, conlleva a
prácticas deficientes a su vez por los costos que conllevan implementar éstos
requisitos.
136
c. Consecuencias
El no cumplir a cabalidad con los requisitos de la norma podría conllevar a una
deficiencia en la calidad del producto. SENASA ha dado recientemente la
indicación de que se debe adoptar lo indicado en el informe 32 de la OMS para
la fabricación de productos veterinarios dando un plazo de 3 años, con esto se
pretende ser más rigurosos en cuánto a los controles que se deben de tener en
la fabricación de dichos productos. Por ello la importancia de nuestro estudio ya
que se observan deficiencias en el cumplimiento de la norma, con el objeto de
poder contribuir en la mejora de las condiciones ambientales de producción de
productos estériles se realizó este estudio.
Otros hallazgos
La entidad encargada de regular la fabricación de productos veterinarios
(SENASA) recientemente ha promulgado la Resolución Directoral 0094-201528
que indica que se debe adoptar el Informe 32 de la OMS en especificaciones
para las Preparaciones Farmacéuticas para la Certificación de Buenas Prácticas
de Manufactura (BPM) en fabricantes nacionales, dando un plazo de 3 años
luego de promulgada la resolución para el inicio del cumplimiento de las BPM
ante el SENASA; esto marca una gran diferencia ya que hasta el momento
SENASA no exigía BPM ya que ellos no la emitían; luego de esto se exigirá el
cumplimiento. En el plazo indicado los laboratorios fabricantes de productos
veterinarios podrán implementar sus ambientes para poder cumplir con los
requisitos de la entidad regulatoria esto con la finalidad de contribuir a mejorar la
calidad de productos.
137
RECOMENDACIONES
Es imperativo que la alta dirección de las industrias veterinarias en nuestro
país inviertan en construcción y diseño adecuados de las instalaciones y
sistemas de apoyo crítico, destinados para elaboración de productos
estériles.
El personal que trabaja en áreas estériles (incluyendo al que está
relacionado con la limpieza y el mantenimiento) debe recibir capacitación
inicial y periódica en las disciplinas pertinentes para la correcta fabricación
de productos estériles, incluyendo la higiene y los elementos básicos de
la microbiología.
El proceso de fabricación de productos estériles que incluye al envasado,
debe realizarse bajo flujo laminar, realizando la menor cantidad de
movimientos y en la posición adecuada del personal para evitar las
turbulencias de aire, para asegurar la calidad del producto.
Es necesario que se tomen en serio y se cumplan a cabalidad las
normativas de Buenas Prácticas en la industria veterinaria, así como en
la humana.
Es muy importante que la entidad regulatoria de productos veterinarios
(SENASA) realice auditorías periódicas, haciendo énfasis a las áreas
estériles, por ser más críticas. Y aún más en este periodo de tres años en
que los laboratorios veterinarios nacionales están implementando sus
áreas y procedimientos para el cumplimiento de las Buenas Prácticas de
Manufactura.
138
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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141
A N E X O S
143
Tabla 13:Listado de todos los laboratorios veterinarios inscritos, de estos cuántos son droguerías o importadoras, cuántos son
laboratorio propio donde fabrican sus productos, cuántos de estos fabrican productos inyectables estériles.
N°
F D I INY C O
1
LABORATORIOS BIOVET S.A
(Laboratorios Biológicos y
Veterinarios Biovet, S.A.)
Jr. Trujillo 671 Magdalena del Mar
Lima, Perú
Telefax: (51) (1) 4600991
X X Vacunas y biológicos
2
AGROVETMARKET S.A
Av. Canadá 3798
Lima, Perú
Tel: (51) (1) 4352323
X X ISO 9001
BPM
3 MONTANA S.A.
Av. Los Rosales 280 Sta. Anita
Lima, Perú
Tel: (51) (1) 3622350
X X HACCP
ISO 22
000
Es una asociación de empresas dedicada
al CC
1
144
4 LABORATORIOS
TABBLER DEL PERU
S.A.
Las Fabricas 141 Urb La
Villa Chorrillos, Lima –
Perú
Tel: (51) (1) 4672837
X X
5 LABORATORIOS AGRICOLA
VETERINARIOS S.A.C.
Gozzolli Sur 124
San Borja, Perú
Telefax: (51) 4764437
X X Faltan datos
6 BIOPHARVET
S.A.C.
A. Los Rosales 375
Ate
Lima, Perú
X
145
Tel: (51) (1)
3261706
7
ILENDER PHARMACEUTICAL
CORPORATION
Cl Dos No 199 Urb. Corpac
San Isidro, Perú
Tel: (51) (1) 2126440
X X BPM
ISO 9011-
2008
8
LABORATORIOS
BIOMONT
Av Industrial 184, Ate
Vitarte
Lima, Perú
Tel: (51) (1) 3261523
X
X Ninguna
9 LABORATORIO INNOVA ANDINA
(QUIMTIA)
X X Parte de la corporación multinacional
Quimtia, que terceriza y tiene su marca
propia.
10 Agro Carmón Perú, S.R.L.
Av. el Sol Nro. 1123 Magisterial -Puno
X X X X Importa, representa y distribuye productos
para el sector ganadero y agrícola en el
146
sur del Perú Su planta de fabricación se
ubica en Arequipa.
11 Veterinaria Animalia, Empresa
Av. Javier Prado Este 539San Isidro - Lima
X X DISTRIBUIDORA
12 Corinser, S.R.L.
Calle. TachiraMza. L Lote. 19 Urb. San José
(Club Chacas)Ancón, Lima
X X Empresa importadora y comercializadora.
13 Representaciones Durand, E.I.R.L.
Departamento de Lima, Santa Anita,41,
Pasaje Ticino160
X X x DISTRIBUIDORA
14 Grupo Silvestre, S.A.C.
Departamento de Lima, Miraflores,18, Calle
Arica 242
X X
15 Intervet, S.A.
Av. República de Panamá 3956 – Surquillo
Lima 34 - Perú
X X DISTRIBUIDORA
147
16 Hipra Andina, S.A.C.
Departamento de Lima, San Isidro,27, C.
Luis Aldana 341, of 401 San Isidro - 27
X X Dedicada a la investigación, producción y
comercialización, especialmente
biológicos.
17 Agrohari, E.I.R.L.
CAL.GONZALES PRADA NRO. 355
DPTO. 522 LIMA / LIMA / MIRAFLORES
X X DISTRIBUIDOR DE AGROVET MARKET
18 Chemie, S.A.
Av. Primavera Este Block B Nro. 120 Dpto.
304 (Cruce Av.Caminos del Inca con
Primavera) Surco, Lima
X
X X ISO 9001-
2000
ISO 9001-
2008
También oftálmicos, biológicos y
vacunas.
19 Servipran, S.A.
Calle Mariano Melgar 277, Los Próceres
Surco, Lima
X X Dedicada a integrar esfuerzos en pro del
desarrollo agropecuario nacional, que
tiene por objetivo brindar servicios
20 Bang, S.A.
Los Frutales 391 (ALT.CLINICA Montefior).
Ate Lima
X X Distribuidor de Zoetis (extranjero)
21 Aristocat, Empresa X X Distribuidor de Vecol, empresa
colombiana.
148
22 Itavet, E.I.R.L.
Calle Francisco Lazo 1972 – Lince
LIMA
X X Distribuidor de Bayer Gmbh, Química
Suiza S.A., Bimeda S.A., Novartis y Grove
Perú SAC.
23 Coagrovet
Jr. Ricardo Rey Basadre 201, Magdalena
del Mar LIMA
X X X Distribuidor y comercializador de
Laboratorios Pfizer
24
QSI
Lurín
LIMA
X X Química Suiza Industrial (QSI) es una
empresa internacional que forma parte
del Holding QUICORP,
25 Linvet Perú
Av. Circunvalación Nº 2690 San Luis
x x x
FUENTE: http://200.60.104.77/SIGIAWeb/ip_productoprincipal.html - SENASA PERU
LEYENDA
F:FABRICANTE
D: DISTRIBUIDORA
149
I: IMPORTADORA
INY: INYECTABLES
C: CERTIFICACIONES
O: OBSERVACIONES
150
Tabla 14 Clasificación de salas blancas en el sector farmacéutico –
Buenas Prácticas de Fabricación (BPF)
Fuente:http://contaminationcontrol.dppeurope.com/spip.php?rubrique378&lang
=es