factores predictivos sobre la respuesta al ......h t l í j i d 1998 l ió hematología en junio de...

FACTORES PREDICTIVOSSOBRE LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO ANTIVIRALSOBRE LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO ANTIVIRALDE LA HEPATOPATÍA POR VIRUS DE LA HEPATITIS C

CASO CLÍNICO

Dra. Ángeles Castro IglesiasServicio de Medicina InternaServicio de Medicina Interna

Dr. Luis Margusino FramiñángServicio de Farmacia

Complejo Hospitalario Universitario A CoruñaA Coruña

Factores Predictivos Tratamiento Antiviral Hepatopatía VHC

ÓINTRODUCCIÓN

Huésped VirusHuésped• Raza• EdadS

Virus• Genotipo• Carga viralQ i i

Factores no modificables

• Sexo• Grado fibrosis• IMC

•Quasiespecies

• HOMA• Esteatosis• IL28B

¿Éxito ó fracaso?

Factores modificables Tratamiento• AdherenciaEf t d

Factores modificables

• Efectos adversos• Dosis óptimas de IFN y RBV


OBJETIVOS

•Identificar variables predictivas de respuesta al tratamiento.

•Evaluar probabilidad de respuesta en base a estas •Evaluar probabilidad de respuesta en base a estas variables.

•Diseñar un régimen terapéutico seguro y efectivo, según di h i bldichas variables.

•Utilizar estrategias terapéuticas guiadas por la respuesta.


Exposición del caso:Paciente de 48 años, enviado de la consulta de H t l í J i d 1998 l ió Hematología en Junio de 1998, para evaluación diagnóstica y terapéutica de infección crónica por VHC.

AP: -Enfermedad de Von Willebrant (año 1974).( )-Recibió transfusiones múltiples (años 1974-1989).-Hepatitis aguda en el año 1980, de evolución

l d t i d t i l d prolongada y manteniendo transaminasas elevadas desde esa época.-No otras enfermedades asociadas-No otras enfermedades asociadas.-No hábitos tóxicos.

Clínicamente asintomático, con exploración física normal.


Evaluación de su infección crónica por VHC en el año Evaluación de su infección crónica por VHC, en el año 2002, para iniciar tratamiento antivírico:

Paciente sin tratamiento antiviral previo.

G ti VHC 1Genotipo VHC: 1.

CVP VHC: >850 000 (>5 9 log)CVP VHC: >850.000 (>5,9 log)

Edad: 39 años.

Peso: 78 kg.

Fibrosis: no evaluada (ecografía abdominal sin signos de cirrosis)(ecografía abdominal sin signos de cirrosis).

Glucosa: 75 mg/dl.


PREGUNTA 1PREGUNTA 1


Impacto del genotipo del VHC en la RVS a pegIFN/RBVRVS a pegIFN/RBV

PegIFN alfa‐2b 1,5 µg/kg/sem + RBV 800 mg/día durante

48 [1]

PegIFN alfa‐2a 180 µg/sem + RBV basada en el peso (1000 o

48 semanas[1] 1200 mg/día) durante 48 semanas[2]

82

100 100

76

56

8280

60 54(%)

80

604642

40

54

RVS (

40

298 140453

20

0348 163511

20

0n = n =

1. Manns MP, et ál. Lancet. 2001;358:958‐965. 2. Fried MW, et ál. N Engl J Med. 2002;347:975‐982.

Total Genotipo1

Genotipo2/3

0Total Genotipo

1Genotipo

2/3

0

P i t f lf 2 RBVFactores Predictivos Tratamiento Antiviral Hepatopatía VHC

Peginterferon alfa-2a + RBV:Respuesta viral sostenida genotipo 1

60

50

60

(%)

41% 40%

51%

30

40

oste

nida

(

29%

41% 40%

10

20

pues

ta so

0

10

24 semanas 48 semanas

Resp n=101 n=118 n=250 n=271

24 semanas 48 semanasPEG IFN α-2a

RBV 800PEG IFN α-2a

RBV 1000/1200

Hadziyannis SJ et al. Ann Intern Med 2004

P i t f lf 2 RBVFactores Predictivos Tratamiento Antiviral Hepatopatía VHC

Peginterferon alfa-2a + RBV:Respuesta viral sostenida genotipo 2,3

8090

78% 78% 73% 77%

nida

(%)

506070

esta

sos

ten

20304050

Resp

ue

01020

24 48n=106 n=162 n=111 n=165

24 semanas 48 semanasPEG IFN α-2a


RBV 1000/1200PEG IFN α-2a


RBV 1000/1200

Hadziyannis SJ et al. Ann Intern Med 2004

Pregunta 2g


Interferon Alfa-2b + Ribavirina

RVS según viremia basal IFN/PBO 24wIFN/PBO 48w

4144 4650

IFN/RBV 24wIFN/RBV 48w

27

3833

41

3030

40

%)

410

6

169

10

20

30

RVS

(%

46

0

10

Gl b l 2 M / l 2 M / lGlobal < 2 M cp/ml >2 M cp/ml

Poynard T, McHutchison J et al. Hepatology 2000; 31: 211-218


Impacto del nivel inicial de ARN del VHC en la RVS a pegIFN/RBVVHC en la RVS a pegIFN/RBV

48 semanas de pegIFN alfa‐2a + RBV 100‐1200 mg/día24 semanas de pegIFN alfa‐2a + RBV 800 mg/día

85 84100

65

47

85 8480

60

tes (%)

4740

20

Pacien

n =

Nivel bajo de ARN del VHC

Nivel alto de ARN del VHC

Nivel bajo de ARN del VHC

Nivel alto de ARN del VHC

85 186 34 620

Hadziyannis SJ, et ál. Ann Intern Med. 2004;140:346‐355.

Genotipo 1 Genotipo 2/3

3Pregunta 3


Impacto del Grado de Fibrosis sobre la RVS a PegIFN/RBVsobre la RVS a PegIFN/RBV

24 semanas de pegIFN alfa‐2a + RBV 800 mg/día48 semanas de pegIFN alfa‐2a + RBV 100‐1200 mg/día

87100

24 semanas de pegIFN alfa 2a + RBV 800 mg/día

41

75

57

80

60

tes (%)

4140

20

Pacien

0Fibrosis avanzada

Fibrosis mínima

Fibrosis avanzada

Fibrosis mínima

n = 78 193 20 76

Hadziyannis SJ, et ál. Ann Intern Med. 2004;140:346‐355.

Genotipo 1 Genotipo 2/3

RVS en función de la respuesta a la semana 12Factores Predictivos Tratamiento Antiviral Hepatopatía VHC

RVS en función de la respuesta a la semana 12, grado de fibrosis y genotipo

G i 1

100Genotipos 2/3

Genotipo 1

80

83

71

VS (%

)

6060

55 53

20

40RV 39

0

20

F4F2n=174, n=82

F3n=150, n=85

F4n=182, n=114

Poynard et al, EASL 2008


Resistencia a insulina perjudica respuesta:peginterferon alfa-2b (12KD) + ribavirina

60.5%(95%CI:45.9%-75.1%)

100

%)

(26/43)40%

(95%CI:25.7%-54.3%)(18/45)

80

olog

ical

ty

pe 1

( %

(18/45)20%

(95%CI:4.3%-35.7%)(5/25)40

60

aine

d vi

roe

in g

eno

( )

20

40

Sust

are

spon

se

0

20

HOMA <2 HOMA 2- 4 HOMA >4

Romero-Gomez M et al. Gastroenterology 2005


Resistencia a insulina perjudica respuesta:peginterferon alfa-2a (40KD) plus ribavirina

52 patients treated with PEGASYS® plus COPEGUS®

Variable Sustained responders (n = 85)

Non-sustained responders (n = 74)

Pvalue

52 patients treated with PEGASYS plus COPEGUS

p ( ) p ( )Age (y) 48 46 .14Body mass index (kg/m2) 26 27 .005(kg/m )HOMA-IR 2.45 4.25 .001

CONCLUSIONS:

IR contributes to liver fibrosis in chronic HCV patients. This relation is not genotypicspecific.

IR is also an important predictor of SRV.

D’Souza, Sabin & Foster. Am J Gastroenterol. 2005

IR is also an important predictor of SRV.


Tratamiento antiviral: Tratamiento antiviral:

Medicamentos y régimen posológico:

Peginterferón alfa2b : 117 mcg/semana + Ribavirina: 1 000 mg/día Ribavirina: 1.000 mg/día

Duración del tratamiento: 48 semanas Duración del tratamiento: 48 semanas

•Inicio: 15 Febrero 2002

•Fin: 17 Enero 2003

Pregunta 4


Estudios de registro PegIFN alfa2a y PegIFN alfa2b

PegIFN alfa‐2b 1,5 µg/kg/sem + RBV 800 mg/día durante

48 semanas[1]

PegIFN alfa‐2a 180 µg/sem + RBV basada en el peso (1000 o

1200 mg/día) durante 48 semanas[2]1200 mg/día) durante 48 semanas[ ]

7682

100

80

100

80

46

76

56

80

60 54S (%

)

80

604642

40

RVS

40

Total Genotipo Genotipo

298 140453

20

0Total Genotipo Genotipo

348 163511

20

0n = n =

1. Manns MP, et ál. Lancet. 2001;358:958‐965. 2. Fried MW, et ál. N Engl J Med. 2002;347:975‐982.

Total Genotipo1

Genotipo2/3

Total Genotipo1

Genotipo2/3


1. McHutchison J, N Engl J Med 2009. Rumi MG, Gastroenterology 2010 Ascione A, Gastroenterology 2010


Cochrane Hepato‐Biliary Group, Rigs Hospital, Copenhagen. Hepatology. Mayo 2010.


Magnitud del efecto

100%

Peg‐IFN 2a + RBV

Peg‐IFN 2b + RBVNumero de pacientes que es

p=0.00480%

100%

nida

(%)

Numero de pacientes que es necesario tratar con

Peg‐IFN α2a para observar el

41%47%

60%

Viral Sosten

beneficio respecto a Peg‐IFN α2b

20%

40%

espu

esta V

110/160 87/1600%

Re 25

Awad T, et al Hepatology 2010

Pregunta 5

P i t RVR tiFactores Predictivos Tratamiento Antiviral Hepatopatía VHC

Pacientes con RVR tienen mayor probabilidad de alcancar una RVS

10087%

probabilidad de alcancar una RVSPEGASYS 180 g/wk +

/80

8 %COPEGUS1000–1200 mg/day for 48 weeks

70

90

40

60

VR (%

) 52%50

20

40SV

30

0n=120 n=82

HCV RNA <50 ≥2 log drop in

10

Ferenci P, et al. J Hepatol 2005: 43: 425 RVR = HCV RNA <50 IU/mL at week 4

HCV RNA <50 IU/mL at week 4

≥2 log drop in HCV RNA at week 4

ó áFactores Predictivos Tratamiento Antiviral Hepatopatía VHC

Duración del tratamiento más corta en pacientes con genotipo 1 con RVRpacientes con genotipo 1 con RVR

• Análisis retrospectivo del estudio multinacional, aleatorizado de fase III IFN lf 2 + RBV ú l (N 740)

Resultados en los pacientes con RVR de acuerdo con la duración del

tratamiento

III: pegIFN alfa‐2a + RBV según el peso (N = 740)Resultados en los pacientes sin RVR de acuerdo con la duración del tratamiento

24 semanas 48 semanas 97

8893 91100

tratamiento

100

60

80 7063

44ntes (%

)

60

80

ntes (%

)20

4023

44

Pacien

20

40Pacien

33 55 33 55 84 210 84 210

Jensen DM, et ál. Hepatology. 2006;43:954‐960.

0ETR RVS ETR RVS

0n = 33 55 33 55 84 210 84 210

RVT di t f d t l bFactores Predictivos Tratamiento Antiviral Hepatopatía VHC

RVT es un predictor fundamental sobrela RVS: “stop‐rule” a la semana 12.la RVS: stop rule a la semana 12.

RVSRVTPEGASYS 180 g/wk má COPEGUS1000–1200 mg/day

86%( 390)

65%(n=253)

RVSRVTSi

(n=390) (n=253)

T d i tTodos pacientes(n=453)

14%(n=63)

3%(n=2)

VPN=97%No(n=63) ( )

RVT = HCV RNA negativeo o descenso of 2 log10VPN = valor predictivo negativoFried M, et al. N Engl J Med 2002; 347: 975

RVS según el momento de ARN‐VHC indetectable enFactores Predictivos Tratamiento Antiviral Hepatopatía VHC

RVS según el momento de ARN‐VHC indetectable en pacientes tratados con PEG‐IFN alfa‐2a + ribavirina

RVP recidiva

89

75

100

RVP recidivaes 75

544760

80

paci

ente

21

47

40

taje

de

p

7

0

20

Porc

en

Detectabilidad del ARN-VHC en las semanas 4, 12 y 24Semana 4 no detectable detectable detectableSemana 12 no detectable no detectable detectableSemana 12 no detectable no detectable detectableSemana 24 no detectable no detectable no detectable

Ferenci P. J Hepatol 2005;43:425-33


EASL: Terapia guiada por la respuesta en pacientes con infección por genotipo 1pacientes con infección por genotipo 1

ARN del VHC

Semana 0 4 12 24

Neg (RVR) Pos

Pos caída < 2Interrumpir

i(RVR)

Pos caída > 2 l

Pos caída < 2 log (NR) Pos

(PR)

tratamiento

log Neg(DVR)

Neg(EVR)( )

72 semanasde terapia

48 semanasde terapia

24 semanasde terapia, sólo si LVL *

Craxi A, et ál. J Hepatol. 2011; [publicación electrónica antes de imprenta]. *ARN del VHC <400.000‐800.000 UI/ml

de terapiade terapiaal inicio del estudio


Evolución analítica:

Semana de tratamiento 0(Inicio)

4 12 24 48(Final)

CVP VHC (UI/ml) >850.000 4.500 SD 0 0

log CVP VHC(log UI/ml)

>5,9 3,6 SD 0 0

AST (UI/L) 71 23 24 31 31

ALT (UI/L) 133 35 25 36 24

GGT (UI/L) 44 30 26 25 22

Leucocitos (u/mm3) 7300 3810 2666 4420 3190

Hemoglobina (g/dl) 14,4 11,5 11,6 12,8 11,3

Plaquetas (u/mm3) 219.000 170.000 179.000 192.000 177.000

TSH (microU/ml) 1,22 0,01 125


Efectos adversos durante el tratamiento:

Cefalea

Dolores osteomusculares leves

Irritabilidad leve

Pérdida de peso ( al 3º mes el peso descendió 6kg)Pérdida de peso ( al 3 mes el peso descendió 6kg)

Astenia moderada y progresivay p g

Hipotiroidismo sub-clínico detectado en semana 48.


Modificaciones de dosis:

Se disminuye ribavirina a 800 mg/día en el 3º mes de tratamiento por anemia y descenso de peso corporal tratamiento, por anemia y descenso de peso corporal a 72,4 Kg.

Tratamientos concomitantes:

Paracetamol a demanda, que tomó ocasionalmente.

Tiroxina (Dexnon®) 100mg/día, que se pautó al finalizar el tratamiento y se mantuvo durante 7 meses

Pregunta 6g

D i d RBV t d RVS G ti 2 3Factores Predictivos Tratamiento Antiviral Hepatopatía VHC

Dosis de RBV y tasa de RVS, Genotipo 2,3

Snoeck E. Br J Pharmacol 2006;62:699

D i d RBV d RVR G i 1Factores Predictivos Tratamiento Antiviral Hepatopatía VHC

Dosis de RBV y tasa de RVR, Genotipo 1

Snoeck E. Br J Pharmacol 2006;62:699

Impacto de la exposición a ribavirina sobre la RVS y laFactores Predictivos Tratamiento Antiviral Hepatopatía VHC

Impacto de la exposición a ribavirina sobre la RVS y la recaída en pacientes con genotipo 1

90

80

RVS Recaída84%79%

73%

82%RFT

60

7057%

62%67%

54%

ntes

30

40

50

33%32%Paci

en(%

)

10

20

3022%19%

0

10

>97%( 245)

>80–97%( 81)

>60–80% ( 68)

0–60%( 33) 0 006(n=245) (n=81) (n=68) (n=33)

Reddy K, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5: 124 Reddy K, Nelson D, Zeuzem S. J Hepatol 2009; 50: 402‐11

p=0.006

Dosis acumulada de ribavirina


El paciente, tras finalizar el tratamiento a la semana 48, es seguido en la Consulta Externay se solicitan nuevas determinaciones analíticas 24 semanas después.

Semana de tratamiento 0 4 12 24 48 72Semana de tratamiento 0(Inicio)

4 12 24 48(Final tto.)

72(6 m post-tto)

CVP VHC (UI/ l) >850 000 4 500 SD 0 0 >850 000CVP VHC (UI/ml) >850.000 4.500 SD 0 0 >850.000

log CVP VHC(log UI/ml)

>5,9 3,6 SD 0 0 >5,9

AST (UI/L) 71 23 24 31 31 70

ALT (UI/L) 133 35 25 36 24 129

GGT (UI/L) 44 30 26 25 22 71

Leucocitos (u/mm3) 7300 3810 2666 4420 3190 6980

Hemoglobina (g/dl) 14,4 11,5 11,6 12,8 11,3 14,8

Plaquetas (u/mm3) 219.000 170.000 179.000 192.000 177.000 202.000

TSH (microU/ml) 1,22 0,01 125 3,81

Pregunta 7g


f d lóRespuesta Definición

Definiciones de Respuesta VirológicaRespuesta Definición

Respuesta Virológica Sostenida (RVS) ARN VHC indetectable 24 semanas después de finalizado el tratamiento

Respuesta Virológica Rápida (RVR) ARN VHC indetectable a la semana 4

Respuesta Virológica Temprana (RVT) Descenso > 2 log10 IU/mL en ARN VHC a la semana 12

RVT completa ARN VHC indetectable a la semana 4

No respuesta (NR) Descenso del ARN VHC < 2 log10 IU/mL a la semana 12 respecto al basal

Respuesta Parcial (RP) Descenso ARN VHC > 2 log10 IU/mL a la semana 12 respecto al basal, perop ( ) g10 p pdetectable a las semanas 12 y 24

Rebrote virológico ARN VHC detectable en cualquier momento del tratamiento después de alacnazarse la indetectabilidad

Recaida Detección ARN VHC tras la finalización del tratamiento en un paciente queera indetectable al final del tratamiento


Definiciones de Respuesta Virológica

8PegIFN/RBV

6

7

U/m

L)

Bajada 2 logs

3

4

5

HC (log

10IU

RVTc

Respuesta virológica lenta

1

2

3

ARN VH

Límite de detecciónRVT

SVRRVR

‐6 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78

RVTc

0

1

Semanas


T i

Patrones de respuesta al tratamiento

No respondedor

TratamientoHC breakthrough

RespuestaParcialRN

A VH

Recidiva

g

RespuestaSostenida

Recidiva

RNA

LímiteDetección

Sostenida(RVS)

RNA Indetectable

6 mesesTiempo

1. Strader D, et al. Hepatology 20042. Farci P, et al. PNAS 2002


Retratamiento de No respondedores a PegIFN/RBV con PegIFN/RBVPegIFN/RBV con PegIFN/RBVREPEAT[1] EPIC3[2] DIRECT[3]

80

100

80

100

80

100

RVS (%

)

40

60SV

R (%

)

40

60

SVR (%

)

40

60

8.00

206.3

0

20 10.7

0

20

PegIFN alfa‐2a/RBV x 48 S0

PegIFN alfa‐2b/RBV x 48 S0

cIFN x 48 S0

1. Jensen D, et al. Ann Intern Med. 2009;150:528‐540. 2. Poynard T, et al. Gastroenterology. 2009;136:1618‐1628. 3. Bacon BR, et al. Hepatology. 2009;49:1838‐1846.


Retratamiento de Respondedores conRetratamiento de Respondedores con recaida a PegIFN/RBV, con PegIFN/RBVg / , g /

McHutchison et al[1] EPIC3[2]

80

100

80

100

33RVS (%

)

40

60

SVR (%

)

40

60

20

0

20

0

20

PegIFN alfa‐2a/RBV x 48S PegIFN alfa‐2b/RBV x 48 S0 0

1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 2010;362:1292‐1303. 2. Poynard T, et al. Gastroenterology. 2009;136:1618‐1628.


RESPOND‐2: RVS según respuesta previa (ITT)

100 4‐s PR + RGB + PR (n = 162)P < .0001 vscontrol

804‐s PR + 44‐s BOC + PR (n = 161)

6675

69

control (ambos brazos)

60

VS (%

)[1] 59* 48‐s PR (n = 80)

40

52

20

40RV

21

40

29

0Todos No respondedores Respondedores

7

previos con recaida

Bacon BR, et al. AASLD 2010. Abstract 216.


REALIZE RVS G l ú i12 TVR PR 36 PR ( 265)

REALIZE: RVS Gral. y según respuesta previa

100

4‐s PR + 12‐s TVR + PR + 32‐s PR (n ~ 265)48‐s PR (n = 132)

12‐s TVR + PR + 36‐s PR (n ~ 265)

P < .0001

80

64 66

8388

P < 000160

RVS (%

)

64

5459P < .0001

P < 001

20

40R

17

2415

29 33P < .001

0Todos Respondedor Respondedor Respondedor

17 15

5

pcon recaida

pparcial

pnulo

Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364:2417‐2428.


Evolución post-tratamiento:

El paciente se mantiene en seguimiento tras la finalización del tratamiento antivírico, con evaluaciones periódicas de sus parámetros bioquímicossus parámetros bioquímicos.

Se realiza elastografía en Diciembre 2007: 10.1 Kpa (F3-F4, Se realiza elastografía en Diciembre 2007: 10.1 Kpa (F3 F4, fibrosis significativa)

Se repite nuevamente en Diciembre 2009: 14 Kpa(F4, cirrosis)

Se procede entonces a una nueva valoración terapéutica.

Pregunta 8g


ELASTOGRAFÍA

• Mide la DUREZA del hígado g


ELASTOGRAFÍA

ÍFactores Predictivos Tratamiento Antiviral Hepatopatía VHC

ELASTOGRAFÍA EN HEPATITIS C

VPP 95%

VPN 48%

VPP 77%

VPN 95%

7.1 9.5 12.5

2.5 75

F2 F3 F4

Castera et al. Gastroenterol 2005

ÍFactores Predictivos Tratamiento Antiviral Hepatopatía VHC

ELASTOGRAFÍA EN HEPATITIS C

VPP 88%

VPN 56%

VPP 78%

VPN 96%

8.8 14.6

2.5 75

F2 F4

Ziol M et al. Hepatol 2005


Cirrosis hepática Fibrosis inicial0 1 (5,3 %)

Global 27/84 (32,1 %)( , )

1 3 (15,8 %)2 1 (5,3 %)3 22 (61,1 %) P: 0,0001( )

1

,6

,8

abili

dad

abili

dad

2

,4Prob

aPr

oba

39,1 % Cirrosis

0

,2

13,5 % Carcinoma

hepatocelular7,1 %

0 2 4 6 8 10

AñosAñosCirera I, DDW 2005


n = 449 fibrosis 3/4 RVS (n = 140)

NR (n = 309)Seguimiento 85,8 meses (rango 68‐101)

NR (n 309)

Eventos clínicos: Descompensación, CHC o exitus

102100

12033%

62

40

60

80 GlobalDescompensaciónCHCExitus causa hepática

4 2 2

20

1

20

0

20

40 2,9%

0RVS (140) NR (309)

Morgan TR, AASLD 2009

Pregunta 9g


Recaidas son frecuentes en pacientesd /VHC tratados con PegIFN/RBV

• 11% a 13% de los pacientes naïve que se tratancon pegIFN/RBV, recaen (todos genotipos)[1,2]

– 24% a 32% de los pacientes naïve genotipo 1, recaen[3,4]

1. Manns M, et al. Lancet. 2001;358:958‐965. 2. Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:975‐982. 3. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med. 2004;140:346‐355. 4. McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 2009;361:580‐593.


Retratamiento de Respondedores conRetratamiento de Respondedores con recaida a PegIFN/RBV, con PegIFN/RBVg / , g /

McHutchison et al[1] EPIC3[2]

80

100

80

100

33RVS (%

)

40

60

SVR (%

)

40

60

20

0

20

0

20

PegIFN alfa‐2a/RBV x 48S PegIFN alfa‐2b/RBV x 48 S0 0

1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 2010;362:1292‐1303. 2. Poynard T, et al. Gastroenterology. 2009;136:1618‐1628.


REPEAT: retratamiento con PegIFN/RBV deREPEAT: retratamiento con PegIFN/RBV de pacientes no respondedores a PegIFN/RBV

Sem 48 Sem 96 Sem 72 Sem 12Randomized 2:1:1:2

p p g /

PegIFN alfa-2a 180 µg/s +RBV 1000/1200 mg/día

(n = 317)

PegIFN alfa‐2a360 µg/s + RBV

1000/1200 mg/día

Seguimiento

Pacientes con HCC, no respondedoresa pegIFN alfa‐2b/

PegIFN alfa‐2a 180 µg/s + RBV

1000/1200 mg/día(n = 156)

PegIFN alfa‐2a360 µg/s + RBV

1000/1200 mg/día

Seguimiento

RBV

(N = 942)

(n 156)

PegIFN alfa-2a 180 µg/s + RBV 1000/1200 mg/día

(n = 156)

Seguimiento

(n 156)

PegIFN alfa‐2a 180 µg/s +RBV 1000/1200 mg/día

( 313)

Seguimiento

Jensen D, et al. Ann Intern Med. 2009;150:528‐540.

(n = 313)


REPEAT: 72‐semanas asociadas a unamayor RVSmayor RVS

100

%) 60

80

SVR (%

40

60

P = 0006

168

20

P = .0006

72 Wks(360/180 µg and 180 µg)

48 Wks(360/180 µg and 180 µg)

0

*Patients randomized who received at least 1 dose of study medication.

Jensen D, et al. Ann Intern Med. 2009;150:528‐540.


Efectos de prolongar el tratamientoEfectos de prolongar el tratamientoen respondedores lentos: diseñoen respondedores lentos: diseño

Sem 48 Sem 72

Pacientes naive, genotipo 1 VHC con 24 sem de

Grupo de duración estándar:PegIFN/RBV†

(n = 49)respuesta lenta a

pegIFN alfa‐2b + RBV Grupo de duración prolongada:PegIFN/RBV†

seguimientopara RVS

(n = 49)

(N = 101)PegIFN/RBV

(n = 52)

*Respuesta lenta: descenso de ≥ 2 log ARN VHC a la semana 12 (pero detectable) e indetectable a la semana 24.†PegIFN alfa‐2b 1.5 µg/kg/día+ RBV 800‐1400 mg/día.

Pearlman BL, et al. Hepatology. 2007;46:1688‐1694.


fEfectos de prolongar el tratamientoen respondedores lentos: diseño

RVS estadísticamente superior en respondedores

en respondedores lentos: diseñoRVS estadísticamente superior en respondedores

lentos a tratamiento prolongado frente al tratamiento estándartratamiento estándar

% Respuesa Grupo estándar(n = 49)

Grupoprolongación

p(n = 49) prolongación

(n = 52)RVF 45 48 .75RVS 18 38 .03Recaidas 59 20 .004

Pearlman BL, et al. Hepatology. 2007;46:1688‐1694.


Extensión del tratamientoen pacientes respondedores lentosp p

72 semanas48 semanas

7780

100

33 31

46 4440

60

RVS (%

)

33

16

31

20

40

Dosis RBV(mg/day) =

Berg800

Sanchez‐Tapias800

Ferenci1000‐1200

0

Berg T, et al. Gastroenterology. 2006;130:1086‐1097. Sanchez‐Tapias JM, et al. Gastroenterology. 2006;131:451‐460. Ferenci P, et al. AASLD 2006. Abstract 390.


REPEAT V l di iREPEAT: Valor predictivoARN VHC < 50 IU/mL semana 12

Todos los pacientes(N = 942)

ARN VHC < 50 IU/mL semana 12(N = 942)

ARN VHC < 50 IU/mL a semana 12

Si17%

(157/942)

No:83%

(785/942)360/180 72 360/180 48 180 72 180 48

6880

100

360/180 µg; 72 sem. 360/180 µg; 48 sem. 180 µg; 72 sem. 180 µg; 48 sem.

80

100

5336 34

20

40

60

20

40

60

0

205 2 3 60

20

Jensen D, et al. AASLD 2007. Abstract LB4.


Tratamiento 2:

R d d R id• Respondedor con Recaida• Genotipo: 1• CVP: 7 129 351 (6 9 lg)CVP: 7.129.351 (6,9 lg)• Edad: 46 a• Peso: 78 kg.• Fibrosis: F4• Glucosa: 89 mg/dl

Medicamentos y régimen posológico:

•180 PegIFNα2a + 1200 RBV •Tratamiento Guiado Respuesta

Fecha inicio: 09/02/2010


El paciente un no alcanza una RVR aunque disminuye >2 lg CVP VHC, y en la semanas 12 y 24se encuentra en el límite de detección, por lo que se considera un respondedor lento y semantiene el tratamiento hasta la semana 72, alcanzando una RVF.

Semana de tratamiento

CVP0 CVP 4RVR

CVP 12RVT

CVP 24 CVP 48 CVP 60 CVP 72Fin tto.

RVF

CVP VHC (UI/ml) 7.129.351 30.569 477 < 43 0 0 0

l CVP VHC 6 9 4 5 2 7 < 1 63 0 0 0log CVP VHC(log UI/ml)

6,9 4,5 2,7 < 1,63 0 0 0

AST (UI/L) 53 34 30 29 32 27 34

ALT (UI/L) 99 40 34 35 38 30 35ALT (UI/L) 99 40 34 35 38 30 35

GGT (UI/L) 44 44 32 30 32 38 44

Leucocitos (u/mm3) 8900 4410 3070 3370 3050 3140 3250

Hemoglobina (g/dl) 14,8 12,4 11,8 11,8 11,1 11,3 10,6

Plaquetas (u/mm3) 182.000 165.000 143.000 138.000 167.000 148.000 166.000

TSH (microU/ml) 5,32 4,02 4,66 6,16 30,74 16,99 15,88


El paciente, tras finalizar el tratamiento a la semana 72, es seguido en la Consulta Externay se solicitan nuevas determinaciones analíticas 24 semanas después.

Semana de tratamiento

CVP0 CVP 4 CVP 12 CVP 24 CVP 48 CVP 60 CVP 72Fin tto

CVP 905 m post-tto

RVS

CVP VHC(UI/ml)

7.129.351 30.569 477 < 43 0 0 0 2.039.947

log CVP VHC 6,9 4,5 2,7 < 1,63 0 0 0 6,3(log UI/ml)AST (UI/L) 53 34 30 29 32 27 34 117

ALT (UI/L) 99 40 34 35 38 30 35 263

GGT (UI/L) 44 44 32 30 32 38 44 68GGT (UI/L) 44 44 32 30 32 38 44 68

Leucocitos(u/mm3)

8900 4410 3070 3370 3050 3140 3250 7.310

Hemoglobina 14,8 12,4 11,8 11,8 11,1 11,3 10,6 15g(g/dl)Plaquetas(u/mm3)

182.000 165.000 143.000 138.000 167.000 148.000 166.000 202.000

TSH(microU/ml)

5,32 4,02 4,66 6,16 30,74 16,99 15,88 11

Pregunta 10g


Marcadores genéticos asociados con la RVS a PegIFN/RBV en pacientes VHC Genotipo 1

Factor asociado a RVS Odds Ratio (95% CI)

Blancos (n = 871) Negros (n = 191) Hispanos (n = 75)

Factor asociado a RVS Odds Ratio (95% CI)

IL28B rs12979860 genotipo (CC vs TT)

7.34.2

3 0

ARN VHC Basal

3.0

6.1

5 1ARN VHC Basal(< vs ≥ 600,000 IU/mL)

5.11.1

5 6Fibrosis basal(METAVIR F0‐F2 vs F3‐F4)

5.62.4

4.1

*Ge D, et al. Nature.2009;461:399‐401.

1.0 10.00.1

Respuesta al tratamiento segúnpolimorfismo IL28B : Estudio IDEALpolimorfismo IL28B : Estudio IDEAL,

pacientes con genotipo 1100

p g p

80

40

60

RVS (%

)

20

40

0TT CT CC186 559 392n =TT CT CC

Ge D, et al. Nature. 2009;461:399‐401.

S b áli i d l d b i d f III


Subanálisis de los ensayos de boceprevir de fase III: IL28B como un indicador de respuesta

• SPRINT‐2: GT 1, sin tratamiento previo • RESPOND‐2: Pacientes con recidiva con el GT 1 y pacientes con respuesta parcial a pegIFN/RBVa pegIFN/RBV

PR48BOC/PR RGTBOC/PR48

100 100100

80

60)

100

80

60)

82

6571

5559

78 7977

6173

55

7280

60

40

20

RVS (%

) 60

40

20RV

S (%

)5559

28 27

46

17

55 50

20

0

20

0CC* CT TT

6377

4455

67103

82115

2342

2644

5064

33116

1037

CC* CT TT

2228

1722

3862

4866

611

1318

613

529

510

17nN =

nN =

Poordad F, et ál. EASL 2011. Abstracto 12. Gráficos usados con permiso.

*~ 90% elegibles para una terapia de duración corta. *~ 80% elegibles para una terapia de duración corta.

Í di d l l iFactores Predictivos Tratamiento Antiviral Hepatopatía VHC

REALIZE: Índices de RVS al telaprevir por genotipo de IL28B y respuesta previa

T12/PR48 combinados

genotipo de IL28B y respuesta previa

PR48

Fase III: genotipo 1, fallo terapéutico previo a pegIFN/RBV

Pacientes con recidiva Pacientes con respuesta parcial Pacientes no respondesores

T12/PR48 combinados PR48

10088 85 85

(%) 60

8063

58

71

RVS

40

20

33

2030

20 20

4029 31

CC CT TT CC CT TT CC CT TT0

06 7

51/58 4/12 100/117 6/30 29/34 3/10 5/8 1/5 33/57 2/10 10/14 0/5 4/10 27/92 1/18 10/32 1/15n/N =

Pol S, et ál. EASL 2011. Abstracto 13. Gráficos usados con permiso.

Pregunta 11


RESPOND‐2: Boceprevir en pacientes con GT 1 quefracasó el tratamiento previo con PegIFN/RBV

Semana 48Semana 8 Semana 36

RVR

Semana 4

BOC + PR*(n = 162)

PR*(n = 162) Seguimiento†

Seguimiento†

PR*Sin RV

R

PR*(n = 161)

BOC + PR*(n = 161)

Pacientes con tratamiento

i

Seguimiento†

PR*(n = 80)

previo con VHC GT 1

(N = 403) Seguimiento†( )

* BOC 800 mg tres veces al día; pegIFN alfa‐2b 1,5 µg/kg/semana, según el peso RBV 600‐1400 mg/ día.† Seguimiento durante 24 semanas después de la finalización del tratamiento. RVR: detectable a la semana 8; indetectable a la semana 12.

Banco BR, et ál. N Engl J Med. 2011;364:1207‐1217.


RESPOND‐2: RVS General (ITT)

P < .001

P < .001100

(%)

80

6059

66

RVS

40

20 17/

21

/ /

PR480

17/80

BOC RGT BOC/PR48

95/162

107/161n/N =

Tasas de RVS entre BOC TGR y BOC/PR48 sin diferenciaestadíticamente significativa (OR: 1.4; 95% CI: 0.9‐2.2)

Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364:1207‐1217.


RESPOND‐2: RVS según respuesta previa (ITT)

100 4‐s PR + RGB + PR (n = 162)P < .0001 vscontrol

804‐s PR + 44‐s BOC + PR (n = 161)

6675

69

control (ambos brazos)

60

VS (%

)[1] 59* 48‐s PR (n = 80)

40

52

20

40RV

21

40

29

0Todos No respondedores Respondedores

7

previos con recaida

Bacon BR, et al. AASLD 2010. Abstract 216.


VICTRELIS (Boceprevir)


REALIZE T l i i GT 1 lREALIZE: Telaprevir en pacientes GT 1 en los que fracasó un tratamiento previo de PegIFN/RBV

Semana 4 Semana 12 Semana 16 Semana 48Aleatorización 2:2:1; estratificada por el ARN del VHC

Telaprevir 750 mg cada 8 h + PR*

(n = 266)PR*

y la respuesta anterior

Placebo+ PR*

Pacientes con VHC GT 1

en los que fracasó un

(n = 266)

Placebo + PR*

( 264)

Telaprevir 750 mg cada 8 h+ PR* PR*

Seguimiento de 24

trat. previo de pegIFN/RBV

(N = 632)

(n = 264)

Placebo + PR*( )

PR

PR*

semanas de RVS

(n = 132)

*PegIFN alfa‐2a 180 µg/semana + RBV 1 000‐1 200 mg/día

PR

Zeuzem S, et ál. N Engl J Med. 2011;364:2417‐2428.

PegIFN alfa‐2a 180 µg/semana + RBV 1.000‐1.200 mg/día.


REALIZE RVS G l ú i12 TVR PR 36 PR ( 265)

REALIZE: RVS Gral. y según respuesta previa

100

4‐s PR + 12‐s TVR + PR + 32‐s PR (n ~ 265)48‐s PR (n = 132)

12‐s TVR + PR + 36‐s PR (n ~ 265)

P < .0001

80

64 66

8388

P < 000160

RVS (%

)

64

5459P < .0001

P < 001

20

40R

17

2415

29 33P < .001

0Todos Respondedor Respondedor Respondedor

17 15

5

pcon recaida

pparcial

pnulo

Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364:2417‐2428.

INCIVO® (T l i )Factores Predictivos Tratamiento Antiviral Hepatopatía VHC

INCIVO® (Telaprevir)

Pregunta 12Pregunta 12


“Stopping Rules”: TVR en pacientes naive.pp g p

Time Point Criteria Stopping RuleWk 4 12 HCV RNA > 1000 IU/ L Di ti ll thWk 4 or 12 HCV RNA > 1000 IU/mL Discontinue all therapyWk 24 Detectable HCV RNA* Discontinue pegIFN/RBV

A Discontinuation of pegIFN/RBV Di ti TVRAny Discontinuation of pegIFN/RBV for any reason Discontinue TVR

*Assay should have a lower limit of HCV RNA quantification ≤ 25 IU/mL.

Telaprevir [package insert]. May 2011.


Régimen posológico, “stopping rules” para Boceprevir en pacientes naivepara Boceprevir en pacientes naive

Terapia guiada por respuesta y “stopping rules”Terapia guiada por respuesta y stopping rules

Wk 8 HCV RNA*

Wk 12HCV RNA

Wk 24HCV RNA*

Action

Undetectable < 100 IU/mL Undetectable Complete 3‐drug regimen at Wk 28

Detectable < 100 IU/mL Undetectable 1) Continue 3‐drug regimen until Wk 36 then2) continue pegIFN/RBV until Wk 48

Detectable/undetectable

≥ 100 IU/mL N/A Discontinue all 3 drugs at Wk 12

* PCR assay LLQ should be < 25 IU/mL.

< 1 log HCV RNA reduction at Wk 4 associated with greater risk of developing resistance-associated variants and lower SVR rates– After lead-in, consider using BOC + PR for 44 wks, no RGT

All cirrhotic patients should receive lead-in then BOC + PR for 44 wks


“Stopping Rules”: TVR pacientes pretratados

Triple Therapy:TVR + PegIFN/RBV

Dual Therapy: PegIFN/RBV

Total Duration

Previous Partial or Null Responders

Previous Relapsers (Same RGT as Naives)

g / g /

All previous partial and null responders First 12 wks Additional 36 wks 48 wks

HCV RNA Triple Therapy:TVR + PegIFN/RBV

Dual Therapy: PegIFN/RBV

Total Duration

Undetectable at Wks 4 and 12 First 12 wks Additional 12 wks 24 wksDetectable (but ≤ 1000 IU/mL) at Wks 4 and/or 12

First 12 wks Additional 36 wks 48 wks

Stopping Rules (Same as Naives)Time Point Criteria Stopping RuleWk 4 or 12 HCV RNA ≥ 1000 IU/mL Discontinue all therapyWk 24 Detectable HCV RNA Discontinue pegIFN/RBVp gAny Discontinuation of pegIFN/RBV for any reason Discontinue TVR



Reglas de interrupción para Telaprevir y Boceprevir

Punto del tiempo

TVR +PegIFN/RBV

BOC +PegIFN/RBV

Semana 4 Suspender todos los

tratamientos, siARN del VHC > 1000 UI/ml

N/A

Semana 12Suspender todos los

tratamientos, siARN del VHC > 1000 UI/mlSe a a ,ARN del VHC > 100 UI/ml

Semana 24 Suspender todos los tratamientos, si ARN del VHC es detectabledetectable

Cualquiera Suspender el inhibidor de la proteasa si pegIFN/RBV se ha discontinuado por cualquier razón

Telaprevir [prospecto]. 2011. Boceprevir [prospecto]. 2011.


CONCLUSIONES1.‐ El tratamiento de la hepatopatía por VHC requiere un abordaje terapéutico individualizadoun abordaje terapéutico individualizado.

2 Diferentes biomarcadores predictivos (bioquímicos2.‐ Diferentes biomarcadores predictivos (bioquímicos, genéticos, histológicos…) han sido evaluados sobre la probabilidad de alcanzar una respuesta virológica sostenidaprobabilidad de alcanzar una respuesta virológica sostenida.

3 Al igual que otras terapéuticas (oncología trasplante3.‐ Al igual que otras terapéuticas (oncología, trasplante, psiquiatría, etc.) la Medicina Predictiva aplicada al tratamiento de esta hepatopatía es una herramientatratamiento de esta hepatopatía, es una herramienta fundamental en el éxito del tratamiento.


¡¡¡MUCHAS GRACIAS!!!

Dra. Ángeles Castro IglesiasServicio de Medicina Interna

Dr. Luis Margusino FramiñánServicio de Farmacia

Complejo Hospitalario Universitario A CoruñaA Coruña


EPIC3: HCV Relapsers Achieve SuperiorEPIC3: HCV Relapsers Achieve Superior Response Rates vs Nonrespondersp p

• Standard IFN/RBV and pegIFN/RBV nonresponders retreated with pegIFN alfa‐2b 1.5 µg/kg/wk + weight‐based RBV 800‐1400 mg/day for 48 wks

100 All (nonresponders and relapsers)Previous relapsers

80

38VR (%

) 60

33

17

38

2220

40SV

0All

(N = 2293)Prior PegIFN alfa‐2a

or ‐2b + RBV

Poynard T, et al. Gastroenterology. 2009;136:1618‐628.

(N = 2293) or 2b + RBV (n = 863)


/ d dCIFN/RBV vs Extended‐Duration PegIFN/RBV for PegIFN/RBVPegIFN/RBV for PegIFN/RBV

RelapsersRandomized 2:2:1Wk 72Wk 48 Wk 96

RelapsersPegIFN alfa‐2b 1.5 µg/kg/wk + RBV 800‐1400 mg/day

(n = 14)

Follow‐up

( )

Genotype 1 relapsers to 48 wks of treatment with

pegIFN alfa‐2a/RBV

PegIFN alfa‐2b 1.5 µg/kg/wk + RBV 800‐1400 mg/day

(n 32)

Follow‐up

CIFN 15 µg/day + RBV 800‐1400 mg/day

pegIFN alfa 2a/RBV

(N = 76)

(n = 32)

Follow‐up

• Mean BMI: 29

Bl k i 43%

• F3/F4 fibrosis: 27%

Hi h HCV RNA 72%

g y(n = 30)

• Black patients: 43% • High HCV RNA: 72%

Pearlman BL, et al. AASLD 2009. Abstract 815.


CIFN/RBV vs Extended DurationCIFN/RBV vs Extended‐Duration PegIFN/RBV: Interim Resultsg /

PegIFN/RBV 48 (n = 14)PegIFN/RBV 72 (n = 32)CIFN/RBV 48 ( 30)

69ble (%

) 100

80P < 05

CIFN/RBV 48 (n = 30)

67

P = NS

50

6964

ndetectab

60

P < .05

47

67

29

20

40

CV RNA U

0End of Treatment

Response

HC

SVRResponse

Pearlman BL, et al. AASLD 2009. Abstract 815. Reproduced with permission.


Longer Duration of Undetectability T t t I Ch f

• Retrospective analysis of GT 1 patients on Treatment Increases Chance for

SVRreceiving 48 weeks of pegIFN alfa‐2a + RBV (N = 453)

SVR91100 p g ( )

66

4560

80

(%)

45

220

40SVR

HCV RNA Positiveat Week 24

4 12 24Week Became HCV RNA Negative

20

Week Became HCV RNA Negative

Ferenci P, et al. J Hepatol. 2005;43:425‐433.


GT 1 Patients Without RVR Benefit From Longer TherapyFrom Longer Therapy

Treatment‐Naive Patients Received PegIFN alfa‐2a 180 µg/week + RBV 800 mg/dayPegIFN alfa 2a 180 µg/week RBV 800 mg/day

80

100

48 weeks

45 44R (%

) 60

80

P = .01 P = .003

72 weeks

32

45

28

44

SVR

20

40

All Patients Without RVR GT 1, No RVR

20

149 142165 1610

n =

Sanchez‐Tapias JM, et al. Gastroenterology.2006;131:451‐460

,


Longer Therapy in GT 1 Pts Without cEVR but Week 24 Negative HCV RNAcEVR but Week 24 Negative HCV RNA

Post Hoc Analysis of Slow Responders Who Completed PegIFN alfa‐2a 180 µg/week + RBV 800 mg/day and Follow‐up

48 weeks (n = 147) P = .0280

100

ents (%

)

6472 weeks (n =158)

P 04

60

80

Pati

17

2940P = .04

20

40

SVR Relapse

30/47 21/5217/100 31/106

20

0

Berg T, et al. Gastroenterology. 2006;130:1086‐1097.

S e apse


Outcomes in Relapsers to PegIFN‐Based Therapy

Study Treatment GT N (Previous Treatment)

SVR Rate(Previous Treatment)Treatment) (Previous Treatment)

Kaiser[1] CIFN 9 µg/day+ RBV x 72 weeks

1 120 69%

P IFN lf 2 42%PegIFN alfa-2a+ RBV x 72 weeks

42%

EPIC3[2] PegIFN alfa-2b+ RBV x 48 weeks

1 (81%)2/3 (15%)

164 (PegIFN alfa-2a)180 (PegIFN alfa 2b)

34% (PegIFN alfa-2a)32% (PegIFN alfa 2b)+ RBV x 48 weeks 2/3 (15%) 180 (PegIFN alfa-2b) 32% (PegIFN alfa-2b)

1. Kaiser S, et al. AASLD 2007. Abstract 1310. 2. Gross J, et al. AASLD 2005. Abstract 60.


Duration of Undetectable HCV RNA Determines SVR Rates

Wk 4Wk 0 Wk 12 Wk 24 Wk 48

Determines SVR RatesWk 72

Relative SVR rates

44 weeks

36 weeks

24 weeks24 weeks

44 weeks

Time to HCV RNA negativity

1st Regimen 2nd Regimen44 weeks ???

Time to HCV RNA negativity

Duration of RNA negativity


Menor tasa de recaidas en pacientesMenor tasa de recaidas en pacientesrespondedores lentos retratados 72 semanas

con PegIFN/RBVWk 12Wk 4 Wk 24 Wk 48 Wk 72

I t f i

48 Wks ofPegIFN/RBV†

(n = 139)

EVR

Interferon‐naive patients with genotype 1/4

HCV

(n = 139)

72 Wks of PegIFN/RBV†

PegIFN/RBV*

(n = 551)

PegIFN/RBV*

(n = 378)

(N = 551)(n = 150)

72 Wk f P IFN/RBV†

Patients with RVR analyzed separately; only patients without

No 72 Wks of PegIFN/RBV†

(n = 78)

*PegIFN alfa‐2a 180 µg/wk + RBV 1000/1200 mg/day PegIFN alfa‐2a dosage reduced to 135 µg/wk after Wk 48 for patients assigned

only patients without RVR included in current analysis

EVR

Ferenci P, et al. Gastrenterology. 2010;138:503‐512.

PegIFN alfa 2a 180 µg/wk + RBV 1000/1200 mg/day. PegIFN alfa 2a dosage reduced to 135 µg/wk after Wk 48 for patients assigned to 72 wks of treatment.†Only patients with undetectable HCV RNA at Wk 24 received full planned course of treatment; all others discontinued therapy.


Main FindingsVirologic Outcome Patients With EVR Patients Without

EVR Assigned to 72 Wks, %Assigned to

48 Wks %Assigned to 72 Wks %

P Value ,48 Wks, % 72 Wks, %All patients (n = 139) (n = 150) (n = 78)

End of treatment response 77.0 73.3 NS 7.7

NS SVR 51.1 58.7 NS 5.1 Relapse rate 33.6 18.5 .0115 33.3

Patients with complete EVR (n = 87) (n = 93)

End of treatment response 82.8 87.1 NS

SVR 64.4 73.1 NS Relapse rate 22 2 13 6 NS Relapse rate 22.2 13.6 NS

Patients with partial EVR (n = 52) (n = 57)

End of treatment response 67.3 50.9 .0015

28 8 35 1 NS

Ferenci P, et al. Gastrenterology. 2010;138:503‐512.

SVR 28.8 35.1 NS Relapse rate 57.1 31.0 < .05


Boceprevir + PegIFN/RBV: Genotipo 1Boceprevir + PegIFN/RBV: Genotipo 1, tratados previamente, no cirróticosp ,

Dosis y administración• 800 mg (4 cápsulas 200 mg) TID con una comida ligera.

F/u 24 wks

Boceprevir + PegIFN + RBV

480 28124

PegIFN + RBV

PegIFN +RBV

8 36

Boceprevir + PegIFN + RBV

24

Respondedordes parciales o con recaida: duracón basada en el ARN VHC a las semanas 8 y 24*Semana

480 28124 8 3624

• Indetectable S8 y S24: triple terapia hasta la S36 (FDA) y continuar con pegIFN/RBV hasta la S48 48 (EMA).• Detectable S8 e indetectable S24: triple terapia hasta S36, continuando con pegIFN/RBV hasta la S48.• Descenso S 4 < 1 log ARN VHC RNA , asociado con mayor riesgo de desarrollo de variantes resistentens y menores

RVS: considerar boceprevir + PR durante 44 semanas tras lead‐in, no TGR.• Respondedores nulos: lead‐in seguido de boceprevir + PR durante 44 semanas.• Cirróticos: lead‐in y boceprevir + PR durante 44 semanas.• Reglas de interrupción: suspender los tres medicamentos si HCV RNA ≥ 100 IU/mL a las semana 12 or

detectable a la semana 24.

Boceprevir [ficha técnica].


Telaprevir + PegIFN/RBV: Genotipo 1Telaprevir + PegIFN/RBV: Genotipo 1, tratados previamente, no cirróticosp ,

Dosis y administración:• 750 mg (2 comp de 375 mg) TID con alimentos.

TVR + PegIFN + RBV PegIFN + RBV

Semana480 24124

Duración del tratamiento• Todos los respondedores previos parciales o no respondedores: 12 semanas de triple

terapia y 36 semanas de pegIFN/RBVterapia y 36 semanas de pegIFN/RBV.

• Respondedores con recaida: tratamiento guiado por respuesta, como los naïve.


factores predictivos sobre la respuesta al ......h t l í j i d 1998 l ió hematología en junio de...

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