F J. Pardo· /J. J. Vázquez ·

El hígado es un órgano esencialmente parenquimato­so, en el que el tejido conjuntivo es muy escaso y está representado fundamentalmente por el tejido fibrilar de los espacios porta y por las células de Kupffer. Este hecho, junto con el papel central en el metabolismo, condicionan unos patrones de reacción frente a las noxas muy distintos a los de otros órganos y territorios. Así, cuando hablamos de hepatitis aguda no estamos señalando un proceso exudativo-vascular, sino una lesión hepatocelular, conducente a necrosis más o menos extensas; la lesión se desarrolla entonces princi­palmente en el lobulillo, con escasa reacción mesenqui­matosa. En cambio, en la hepatitis crónica se expresa preponderantemente la reacción en el conjuntivo de los espacios porta. Este hecho ha ido perfilando una divi­sión de la hepatitis desde el punto de vista morfológico: por una parte, la hepatitis lobulillar, generalmente de curso agudo, y por la otra la hepatitis de tipo portal y periportal, de curso crónico. Esta división no es tajante, en ocasiones podemos ver una hepatitis de tipo lobuli­llar evolucionando crónicamente y, a su vez, la hepatitis crónica puede iniciarse en una aguda, de manera que nos encontramos entonces ante un proceso dinámico en el que no existe una frontera nítida, sino una amplia área de transición. Por otra parte, el cuadro morfológi­co de una y otra hepatitis puede ser producido por noxas diferentes.

Todos estos hechos han motivado que la terminología se haya complicado notablemente. Esto se acusa espe­cialmente en la hepatitis crónica, en la que incluso los mismos términos tienen significados diferentes según los distintos autores. Esto obliga a iniciar la descripción anatomopatológica por una explicación terminológica, en un intento de deslindar el contenido.

Vamos a seguir la clasificación más generalizada en Europa 5

, que distingue tres formas: l. la hepatitis cró­nica persistente (HCP) de tipo portal, 2. la hepatitis cró­nica activa (HCA) de tipo portal y periportal y 3. la hepatitis lobulillar crónica (HLC).

* Departamento de Anatomía Patológica. Clínica Universita­ria. Facultad de Medicina. Universidad de Navarra. Pam­plona.

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Hepatitis crónica persistente (HCP)

Puede seguir a una hepatitis aguda o presentarse solapadamente como tal hepatitis crónica. Histológica­mente se caracteriza por una densa infiltración infla­matoria crónica de los espacios porta, constituida pre­dominantemente por linfocitos. La arquitectura se halla bien preservada y no existe inflamación en los lobulillos o ésta es muy ligera (fig. 1 ). En general, los límites lobu­lillares son nítidos, aunque en ocasiones, si el infiltrado linfocitario es muy abundante, éste puede rebasar el espacio porta, produciéndose una "inundación" ("Spi­llover") de linfocitos en la periferia del lobulillo que no se acompaña de necrosis de hepatocitos, lo que la dife­rencia de la necrosis en sacabocados 16

•

Fig. l .~Infiltración de linfocitos en espacio porta en la hepatitis cróni­ca persistente. H. E. x 216.

Evolutivamente, la HCP puede mantenerse durante meses o años, o regresar, pero en algún caso se produce el paso a la HCA.

El cuadro histológico de la HCP no es muy específico 1- 3 , por lo que el diagnóstico debe establecerse en con­cordancia con la historia clínica. Un cuadro histológico semejante al de la HCP se puede presentar en otras enti­dades con las que se debe establecer el diagnóstico dife­rencial. Entre ellas se pueden señalar:

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1. La hepatitis aguda, especialmente cuando existe una importante infiltración portal 6

• El tiempo de evolu­ción es entonces decisivo; no se debe hablar de hepatitis crónica antes de los seis meses. En estos casos Lud­wig 11 propone el término de "hepatitis viral no resuel­ta".

2. La HCA de poca actividad, sobre todo cuando el fragmento de biopsia comprende sólo uno o dos espa­cios porta, ya que unos espacios porta pueden presentar el cuadro de la HCP, mientras en otros se observan "ne­crosis en sacabocados". Por otra parte, una HCA trata­da con corticoides puede ofrecer el cuadro de una HCP. La supresión del tratamiento puede ir seguida de una reactivación, acompañada del cuadro propio de la HCA 1 •

3. La infiltración precoz de las enfermedades linfo­proliferativas, especialmente la leucemia linfoide cróni­ca y el linfoma linfocítico bien diferenciado 11 , puede semejar una infiltración portal. El diagnóstico correcto se puede establecer por la densidad y uniformidad del infiltrado 17 y por la ausencia de datos analíticos que señalen la existencia de daño hepático.

4. Cuadros microscópicos semejantes al de la HCP se n11nrln-n nh0n.,....,.,.,.,...., +.,Y"nhi.6n n:n han".'ltitic> T'O".lrithroeo nn _t-'U ..... \.A.V.J..J. V.JJUV.L V U.L l..tU.L.J..J.,},,J.LV.J..J. \J.J..1. .1..1.vpu1..t.1.1..t.J.U ÁVUVl..t.J.V uu .L..l.V

específicas y en la cirrosis biliar primaria. En estos casos es esencial la historia clínica y los datos bioquími­cos 11

•

Hepatitis crónica activa (HCA)

(Hepatitis crónica agresiva 5 , enfermedad hepática crónica activa 1 , hepatitis periportal 11 ).

De Groote y col. 5 introdujeron en 1968 el término hepatitis crónica agresiva para designar el cuadro his­tológico caracterizado por la infiltración inflamatoria de los espacios porta y la necrosis en sacabocados. Estos autores reservaban el término hepatitis crónica activa para designar el cuadro clínico generalmente asociado con la lesión anatomopatológica. Esta distin­ción no ha sido aceptada por todos y se ha venido gene­ralizando el término hepatitis crónica activa para desig­nar también el cuadro histológico, ya que la palabra agresiva tiene una connotación ominosa para el pacien­te y supone una proliferación innecesaria de térmi­nos 16 •

El cuadro histológico se caracteriza por la infiltra­ción inflamatoria crónica de los espacios porta y peri­porta, constituida por linfocitos y algunas células plas­máticas (fig. 2), y por las necrosis de células hepáticas en el área limitante entre parénquima y tejido conjunti­vo, conocidas como necrosis en sacabocados ("piece­meal necrosis") (fig. 3). La necrosis en sacabocados se reconoce por la irregularidad del límite entre parénqui­ma y tejido conjuntivo, y por la presencia de hepatocitos hinchados aislados en el conjuntivo 17 • A medida que la inflamación progresa y se necrosan nuevas células hepáticas, los espacios porta se observan aparentemen­te agrandados, y en ellos persisten aún hepatocitos hin­chados, a veces en grupos a modo de glándulas dispues­tos cerca de los conductos biliares,,que constituyen las "rosetas" de células hepáticas (fig. 4). Las áreas centra­les y medias de los lobulillos se hallan más o menos pre­servadas. Los conductos biliares pueden ser asiento de alteraciones, lo que, según Poulsen y Christoffersen 14

,

señala un peor pronóstico. Paralelamente a la destrucción de hepatocitos y a la

progresión del infiltrado inflamatorio, se produce un

2 2 REVISTA DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

Fig. 2.-Infiltración portal y periportal en la heptatitis crónica activa. H. E. x 216.

Fig. 3.-"Necrosis en sacabocados" en el área periportal de una hepa­titis crónica activa. H. E. x 860.

Fig. 4.- "Tubu/ización" de los hepatocitos alrededor de los espacios porta en la hepatitis crónica activa. H. E. x 540.

270

avance de los fibroblastos que depositan colágena y for­man los septos "activos" (fig . 5). Junto a estos, en la HCA pueden existir también septos o puentes "pasivos" , originados por necrosis masivas y el colapso subsiguien­te 3

, que conectan espacios porta con venas centrolobu­lillares. Bayer y Klatskin 3

, que observaron la formación de puentes pasivos en pacientes con hepatitis viral agu­da, usaron el término necrosis hepática subaguda para designar aquella lesión. No obstante, el adjetivo sub­aguda no ha sido generalmente aceptado, ya que no es

· fácil de definir, y resulta inapropiado cuando se obser­va en hepatitis agudas o en una forma crónica 16 • Más apropiada resulta la denominación de necrosis hepática con formación de puentes 4 •

Fig. 5.-Formación de septos activos y pasivos a partir del espacio por­ta en la hepatitis crónica activa. Reticulina x 540.

La necrosis hepática con formación de pu!'lntes, si se halla presente, es un rasgo importante de HCA, pero no guarda relación con ella necesariamente. En efecto, el paciente que sobrevive a una necrosis hepática masiva, inducida por virus o un tóxico, suele curar bien si no se complica 12

. No obstante, es más fácil que evolucione hacia la HCA una hepatitis aguda que cursa con necro­sis masivas que una hepatitis aguda no complicada.

De Groote y col. 5 distinguieron dos formas de HCA, una moderada y otra severa, según la actividad. En la HCA moderada la arquitectura hepática se halla preser­vada y el cuadro queda limitado a la inflamación y a la necrosis en sacabocados. En la HCA severa las lesiones son más universales y se observan con frecuencia "ro­setas" de hepatocitos, necrosis hepática con formación de puentes y la regeneración es manifiesta. La forma­ción de puentes y la regeneración ocasionan la altera­ción de la arquitectura hepática, produciendo una transformación semejante a la cirrosis.

El diagnóstico diferencial de la HCA puede plantearse esencialmente con una hepatitis viral aguda, de la que puede ser un estadio ulterior, y con la cirrosis, de la que puede representar un estadio previo.

1. En una hepatitis aguda puede haber un grado de infiltración portal y periportal desproporcionadamente intenso 6 , respecto de la afectación en las áreas central y media del lobulillo, ofreciendo un cuadro muy seme­jante al observado en la HCA. Estas formas han sido

27 1

consideradas como precursoras de la forma crónica. En pacientes con adición a drogas se desarrolla a veces una hepatitis viral con necrosis en sacabocados e intensa infiltración portal y periportal, conteniendo abTmdantes células plasmáticas, que semeja estrechamente una HCA; en cambio, la mayoría de los pacientes suelen recuperarse 19 • La historia clínica es aquí esencial para el diagnóstico diferencial. Aunque en algunos casos la evolución hacia la lesión crónica es evidente ya en un estadio relativamente precoz; es prudente no hablar de HCA hasta que no hayan pasado por lo menos seis meses 20 •

2. La diferenciación entre HCA y cirrosis puede ser difícil y no siempre es posible, sobre todo en el escaso material de un cilindro de biopsia. El diagnóstico de cirrosis tiene importancia, ya que indica la existencia de una transformación hepática irreversible, con importantes implicaciones para el paciente . Cuando la cirrosis se desarrolla a partir de una HCA, la transfor­mación se hace progresivamente y no existe por tanto una línea divisoria concreta. El componente inflamato­rio de la HCA continúa en el estadio de cirrosis; se habla entonces de cirrosis activa . Posteriormente puede apa­garse el componente inflamatorio, resultando entonces una cirrosis inactiva. La progresión de la fibrosis ins­taurada en la HCA y la hiperplasia regenerativa deter­minan el carácter nodular propio de la cirrosis. Cuando se inicia esta transformación suele hablarse de HCA evolucionando hacia cirrosis, término en cierto modo equivalente al de cirrosis activa.

3. La cirrosis biliar primaria en el estadio 2 puede presentar suficiente número de necrosis en sacabocados como para sugerir una HCA 17 . Además, en este estadio los granulomas relacionados con los conductos biliares son más difíciles de encontrar y, por otra parte, se pue­den observar también lesiones de conductos en la HCA. Puede ayudar en el diagnóstico diferencial la existencia de acúmulos linfoides en los sitios donde hubo conduc­tos biliares, hecho que habla en favor de una cirrosis biliar primaria.

Hepatitis lobulillar crónica (HLC)

Como hemos señalado antes, las dos formas de hepa­titis ya consideradas se caracterizan por la inflamación esencialmente portal y portal-periportal. En cambio, en la hepatitis aguda la afectación es predominantemente lobulillar.

En algunos pacientes, las alteraciones lobulillares propias de la hepatitis aguda se prolongan crónicamen­te. Generalmente se trata de portadores de HBsAg. Para designar este cuadro Popper y Schaffner 13 han pro­puesto el término hepatitis lobulillar crónica (HLC), que no ha sido universalmente aceptado . Otros términos propuestos son: hepatitis aguda prolongada 20 , hepatitis viral no resuelta 11 y hepatitis viral persistente 12

•

Para poder establecer el diagnóstico de hepatitis lobulillar crónica, es preciso que el cuadro morfológico de la hepatitis aguda perdure al menos durante seis meses. Morfológicamente la HLC presenta característi­cas de hepatitis aguda, es decir, necrosis hepatocelular focal, proliferaciones focales de células de Kupffer, depósito de pigmento ceroide, presencia de cuerpos aci­dófilos, infiltración inflamatoria del lobulillo y del espa­cio porta y alteración de la trama reticular, con colapso (fig. 6) . Puede existir formación de puentes y necrosis confluente con formación de septos pasivos 16

•

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Fig. 6.-Hepatitis crónica lobulillar: inflamación lobulillar y portal con desorganización y necrosis de hepatocitos. H. E. x 216.

La HLC es una enfermedad progresiva. Puede regre­sar, persistir como tal durante años o transformarse en un cuadro indistinguible del de la HCP, en caso de que se apaguen las lesiones lobulillares y persistan las por­tales.

Un buen número de pacientes con HLC (25 %) tienen hepatocitos diseminados por los lobulillos en los que una parte bien demarcada del citoplasma presenta un aspecto finamente granular, pálido y eosinófilo, que ha sido descrito como citoplasma en vidrio "esmerilado" 10

(fig. 7). Estas áreas citoplasmáticas contienen abundan­te HBsAg, que puede ponerse de manifiesto por medio de la tinción con orceina 7, 18 , por métodos inmunológi­cos 15 y con el microscopio electrónico 8 .

Fig. 7.-Hepatocitos en "vidrio esmerilado" en un caso de hepatitis lobulillar. Orceina x 540.

En algunos pacientes se puede demostrar el antígeno Australia en tejidos. El antígeno de superficie (HBsAg) se puede poner de manifiesto por la técnica de la orcei­na de Shikata 18 •

El antígeno central (core) (HBcAg) es de demostra­ción más difícil al microscopio de luz, pero se puede con suero específico anti HBAg 9 . Generalmente predomina

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una u otra forma de antígeno, HbsAg o HBcAg; aunque en casos menos frecuentes se hallan ambos y esto pare­ce indicar una mayor tendencia a progresar hacia la hepatitis crónica activa (:S:CA).

El HBcAg también puede ser observado en prepara­ciones convencionales, teñidas con hematoxilina­eosina, cuando se halla presente en notable cantidad; entonces los núcleos adquieren un aspecto especial debido a que la mayor parte de la cromatina queda des­plazada hacia la periferia, en la proximidad de la mem­brana nuclear, mientras que la porción central, ocupa­da básicamente por las partículas "core", tiene un aspecto "arenoso" y se tiñe más tenuemente 2 •

En general, la posibilidad de encontrar hepatocitos con citoplasma en "vidrio esmerilado" es tanto mayor cuanto más suave sea la respuesta inmunológica y más ligeras las lesiones histológicas. Así pues, en orden decreciente de frecuencias se pueden señalar: los porta­dores crónicos de HBsAg (con o sin HLC), la HCP y la HCA. En esta última, los hepatocitos con esta alteración sólo se observan en ocasiones y, además, dispuestos en grupos, no diseminados, como se observan en las otras formas de hepatitis.

En conclusión pues, podemos afirmar que la clasifi­cación de la hepatitis crónica es hoy por hoy esencial­mente anatomopatológica, en base al área afectada e intensidad de afectación. La HCP se caracteriza por la inflamación crónica de los espacios porta con escasa o ninguna lesión hepatocelular. En la HCA la inflamación se extiende también al área periportal, en base a las necrosis celulares que se producen en ella (necrosis en sacabocados). La etiología puede ser diversa, aunque se deba reconocer el origen viral como el más frecuente. Lo que las define no es pues la causa etiológica, sino la localización del infiltrado. Por ello, Ludwig 11 propone para ellas los términos puramente morfológicos de por­tal y periportal respectivamente. La HLC es una hepati­tis viral que no se resuelve en el tiempo habitual y conti­núa más de seis meses.

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