EVOLUCIÓN DE LOS INHIBIDORES DE PROTEASA

DRA. ALMA MINERVA PÉREZ RÍOS MC PHD

INFECTOLOGO

HGR 110 IMSS GUADALAJARA JALISCO.

¿Que es la proteasa del VIH?

Enzima que necesita

Completar su proceso de

autocopia de si mismo

Dando lugar a nuevos virus capaces de

infectar a otras células.

Los Inhibidores de Proteasa son fármacos

Mecanismo de acción se basa en competir con el sustrato

Natural –poli proteínas víricas- por el centro catalítico de la proteasa

Inhibiendo la escisión de las proteínas p55

Originando la formación de viriones inmaduros no infecciosos

Proceso de replicación el VIH produce cadenas largas de proteínas que necesitan fragmentarse en trozos mas

pequeños que forman las proteínas y enzimas que ayudan a construir las nuevas copias de virus.

La fragmentación de las cadenas más largas esta producida por la proteasa y sus inhibidores impiden que la fragmentación tenga

lugar.

Con los que las proteínas que se forman dan lugar a copias defectuosas del VIH que, si bien pueden destruir la célula que infectó,

ya no pueden infectar mas células.

Los Inhibidores de Proteasa se caracterizan por ser muy selectivos, poco tóxicos y muy potentes.

Inhiben el ciclo vital del VIH, tanto en las células

infectadas de forma aguda como en las

células crónicamente infectadas, y también en

los macrófagos.

Los inhibidores de proteasa constituyen un grupo de fármacos que se caracterizan por

presentar en común un metabolismo de eliminación hepática.

CYP3A4

HISTORIA DE LOS INHIBIDORES DE PROTEASA: SU PASADO, PRESENTE Y FUTURO, Y EL ROL DEL TERCER

AGENTE ANTIVIRAL EN LA TERAPIA DE VIH

•  PARA MEDIADOS DE LA DÉCADA DE 1990, LA TASA DE MORBILIDAD Y MORTALIDAD RELACIONADA CON EL DIAGNÓSTICO DE VIH/SIDA DISMINUYÓ ABRUPTAMENTE GRACIAS A LA INTRODUCCIÓN DE LOS INHIBIDORES DE PROTEASA COMO EL TERCER AGENTE EN LAS TERAPIAS ANTIRRETROVIRALES.

EVOLUCION DE INHIBIDORES DE PROTEASA

•  EN 1996 SE INTRODUJO UN TERCER COMPONENTE EN LA COMBINACIÓN DE ANTIRRETROVIRALES EN LA TERAPIA DE VIH: LOS INHIBIDORES DE LA PROTEASA. SE JUSTIFICÓ CLÍNICAMENTE LA COMBINACIÓN DEL USO DE HASTA TRES FÁRMACOS EN UN RÉGIMEN, TAMBIÉN LLAMADO “COCTEL”, PARA PREVENIR LA RESISTENCIA VIRAL T E M P R A N A A L A S C O M B I N A C I O N E S D E D O S A G E N T E S ANTIRRETROVIRALES CON RELATIVA POBRE SUPRESIÓN VIRAL.

EVOLUCION DE INHIBIDORES DE PROTEASA

•   ESAS NUEVAS COMBINACIONES SE COMPONÍAN DE DOS INHIBIDORES DE LAS NUCLEASAS Y TENÍAN, ADEMÁS, UN INHIBIDOR DE LA PROTEASA. EN LA PRÁCTICA ESTO SUMABA UN TOTAL DE 12 A 15 PASTILLAS DIARIAS Y DE ALLÍ SE DERIVABA EL NOMBRE DE “COCTELES”.

LA EVOLUCIÓN DE HAART Ó TARGA

European Medicines Agency Website. www.emea.europa.eu/; US Food and Drug Administration Website. www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2006/NEW01408.html.

1996 2006 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005

Primer IP aprobado

1995

Primer combinación

(triple) aprobada

Primer IF aprobado

Número de nuevos ARV aprobados

(1996–2007)

5 0 2 2 1 1 2 1

Primer combinación

(doble) aprobada

Primer ITRNN aprobado

Primer ARV de una vez

al día aprobado

Primer IP reforzado aprobado

1 2 1

2007

2

Primer II aprobado

Primer antagonista

CCR5 aprobado

Primer HAART combinado aprobado

HAART

•  SE CONSIDERA RESPUESTA AL TRATAMIENTO LA DISMINUCIÓN DE 0,5-0,75 LOG10 EN LA CARGA VIRAL EN 4 SEMANAS O 1 LOG10 EN 8 SEMANAS. POSTERIORMENTE LA CARGA VIRAL DEBE ALCANZAR NIVELES INDETECTABLES A LOS 4-6 MESES DE INICIADO EL TRATAMIENTO

SAQUINAVIR

•  FUE EL PRIMER IP APROBADO POR LA FDA PARA SU USO CLÍNICO EN 1995. PRESENTA EL INCONVENIENTE DE QUE SU BIODISPONIBILIDAD POR VÍA ORAL ES MUY BAJA (ABSORCIÓN DEL 4%) SI SE ADMINISTRA LA FORMULACIÓN GALÉNICA DE CÁPSULAS DE GELATINA DURA, A LA DOSIS RECOMENDADA DE 600 MG/8H, DEBIÉNDOSE ADMINISTRAR CON LAS COMIDAS O DURANTE LAS DOS HORAS POSTERIORES A LA INGESTA

RITONAVIR

•  NO SE HA DETERMINADO LA BIODISPONIBILIDAD ABSOLUTA EN SERES HUMANOS YA QUE NO SE DISPONE DE UNA FORMULACIÓN INTRAVENOSA ADECUADA. EN MODELOS ANIMALES HA DEMOSTRADO UNA ELEVADA BIODISPONIBILIDAD ORAL (>90%). SE UTILIZA ASOCIADO A OTRO INHIBIDOR DE PROTEASA PARA INCREMENTAR LA ABSORCIÓN ORAL Y DISMINUIR EL METABOLISMO HEPÁTICO CON EL OBJETIVO DE REDUCIR EL NÚMERO DE CÁPSULAS Y TOMAS DIARIAS DE ESTOS DOS ÚLTIMOS. NO SE UTILIZA SOLO.

INDINAVIR

•  SE ABSORBE CON RAPIDEZ EN AYUNAS CON UNA BIODISPONIBILIDAD DEL 80% Y EL TIEMPO (TMAX) EN QUE SE ALCANZA LA CMAX NO LLEGA A LA HORA. EL AUC Y CMAX AUMENTAN EN PROPORCIÓN A LA DOSIS ADMINISTRADA, ESTABLECIÉNDOSE COMO DOSIS ÓPTIMA Y RECOMENDADA LA DE 800 MG/8 H. PRESENTA UNA UNIÓN MENOS ELEVADA A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS QUE LOS OTROS IP (39% NO-LIGADO) Y ATRAVIESA LA BARRERA HEMATOENCEFÁLICA, AUNQUE DE FORMA LIMITADA. SE METABOLIZA FUNDAMENTALMENTE POR LA ISOENZIMA HEPÁTICA CYP3A4, IDENTIFICÁNDOSE SIETE METABOLITOS CON ESCASA CONTRIBUCIÓN A LA ACTIVIDAD INHIBIDORA GLOBAL DE LA PROTEASA IN VIVO

NELFINAVIR

•  SE ABSORBE BIEN POR VÍA ORAL EN PRESENCIA DE LOS ALIMENTOS, NO DEPENDIENDO DEL CONTENIDO GRASO. LA BIODISPONIBILIDAD ORAL EN ESTUDIOS IN VIVO EN MODELOS ANIMALES OSCILA ENTRE EL 10-90%. LA DOSIS DE ADMINISTRACIÓN RECOMENDADA ES DE 750 MG/8H, AUNQUE TAMBIÉN SE UTILIZO LA PAUTA DE 1.250 MG/12H, POR SER MÁS CÓMODA Y HABIÉNDOSE COMPROBADO QUE EL PERFIL FARMACOCINÉTICO Y DE SEGURIDAD ERA CORRECTO. YA NO SE COMERCIALIZA.

LOPINAVIR/RITONAVIR

•  LA COMBINACIÓN DE LOPINAVIR Y RITONAVIR SE UTILIZA CON OTROS MEDICAMENTOS PARA TRATAR EL VIRUS DE INMUNODEFICIENCIA HUMANA (VIH). LOPINAVIR Y RITONAVIR ESTÁN EN UNA CLASE DE MEDICAMENTOS LLAMADOS INHIBIDORES DE LA PROTEASA. TRABAJA AL DISMINUIR LA CANTIDAD DE VIH EN LA SANGRE. CUANDO LOPINAVIR Y RITONAVIR SE TOMAN JUNTOS, RITONAVIR TAMBIÉN AYUDA A AUMENTAR LA CANTIDAD DE LOPINAVIR EN EL CUERPO PARA QUE EL MEDICAMENTO TENDRÁ UN EFECTO MAYOR. A PESAR DE LOPINAVIR Y RITONAVIR NO CURA EL VIH, ESTOS MEDICAMENTOS PUEDEN DISMINUIR LA PROBABILIDAD DE DESARROLLAR SÍNDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA (SIDA) Y ENFERMEDADES ASOCIADAS AL VIH, COMO INFECCIONES GRAVES O CÁNCER.

Atazanavir (ATV)/Reyataz : La forma de presentación es en cápsulas de 100, 150, y 200 mg. La Dosis a administrar es de 400 mg/día. Si se toma con Efavirenz o Tenofovir: RTV 100 mg + ATV 300 mg una vez a l d ía . Su biodisponibilidad oral no está determinada. Tiene una vida media de 7 horas. Su ruta metabólica es a través del Citocromo P450 3A4 como inhibidor y sustrato. Se recomienda ajuste de dosis en insuficiencia hepática. Debe ser Estructura química de Atazanavir Almacenado a temperatura ambiental (hasta 25ºC o 77ºF). Nota: Utilizar con cuidado en pacientes con defectos de conducción o el uso concomitante con med icac ión que puedan causa r prolongación del PR.

ATAZANAVIR

DARUNAVIR

•  DARUNAVIR(DRV) ES UN FÁRMACO ANTIRRETROVIRAL QUE SE EMPLEA PARA E L T R A T A M I E N T O D E L A I N F E C C I Ó N P O R E L VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA DE TIPO 1 (VIH-1). FUE APROBADO POR LA FDA EN JUNIO DEL 2006. SE INCLUYE DENTRO DEL GRUPO DE INHIBIDORES DE LA PROTEASA VIRAL DEL VIH-1. SE HA PROBADO QUE LA SUPRESIÓN VIRAL CON TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL EFICAZ REDUCE SUSTANCIALMENTE EL RIESGO DE TRANSMISIÓN SEXUAL.

DARUNAVIR/COBCISTAT

•  ES UN MEDICAMENTO QUE COMBINA A DOSIS FIJAS DARUNAVIR (DRV) 800 MG Y COBICISTAT (COBI) 150 MG. ESTÁ INDICADO EN COMBINACIÓN CON OTROS ANTIRRETROVIRALES PARA EL TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR EL VIH-1 EN ADULTOS MAYORES DE 18 AÑOS BASÁNDOSE EN EL ESTUDIO DE RESISTENCIAS GENOTÍPICO REALIZADO AL DIAGNÓSTICO DE INFECCIÓN POR VIH.

INHIBIDORES DE PROTEASA REFORZADOS: ROL ACTUAL Y FURURO EN LA TERAPIA DEL

VIH.

60,000

MORTALIDAD RELACIONADA A SIDA Y ADVENIMIENTO DE LOS INHIBIDORES DE

PROTEASA

Introduction of PI-containing triple ART

80,000

70,000

50,000

40,000

30,000

20,000

10,000

0

Dea

ths

(n)

Yr of Death

1985

19

86

1987

19

88

1989

19

90

1991

1992

1993

19

94

1995

1996

19

97

1998

19

99

2000

2001

20

02

2003

20

04

2005

2006

2007

2008

20

09

2010

CDC.gov. Epidemiology of HIV infection.

HITOS EN LA EVOLUCION DE LA CLASE DE IPS

PASADO PRESENTE (No-tan-distante) Futuro

Muchas tabletas por día Son necesarias multiples dosis

Tolerabilidad mejorada

Algunos reforzados

1 pastille por día (+ RTV & NRTIs) Estandard de oro Reforzar

Toxicidad manejable Mas co-

formulaciones Regimen de una

sola tab.

Toxicidasd alta

Once-daily dosing Coformulation

Some treatment-limiting toxicity

SQV RTV IDV

APV NFV

FPV/RTV LPV/RTV

ATV ATV/RTV DRV/RTV

ATV/COBI DRV/COBI

DRV/COBI/TAF/FTC SQV/RTV

IDV/RTV

INHIBIDORES DE PROTEASA REFORZADOS CON RITONAVIR

•  IPS TRADICIONALMENTE PAREADOS CON RTV (100-400 MG QD) COMO UN REFUERZO FARMACOLOGICO.

•  RTV INHIBE AL CYP3A4 EN EL HIGADO, INCREMENTANDO LA EXPOSICION AL IP Y SU VIDA MEDIA. [1]

EL REFORZAR PERMITE MENOS ADMINISTRACIÓN DEL IP Y DOSIS DIARIAS MAS BAJAS. RTV SE ASOCIAL CON DIARREA Y NAUSEAS, INCREMENTO DE LIPIDOS, Y MULTIPLES INTERACCIONES DROGA–DROGA[2]

Mea

n Pl

asm

a C

once

ntra

tion

(SD

) ] a

t Ste

ady

Stat

e (n

g/m

L)[3

Hrs 0 4 8 12 16 20 24

ATV 400 mg QD

ATV/RTV 300/100 mg QD

0

10

100

1000

10,000

Median wild-type EC90 = 14 ng/mL

1. Merry C, et al. AIDS 1997;11:F29-F33. 2. Ritonavir [package insert]. 3. Atazanavir [package insert].

Pharmacologic Boosting of ATV by RTV

DISMINUYE EXPOSICION RTV

•  ANTICONVULSIVANTES (ALGUNOS)

•  ANTIDEPRESIVOS (ALGUNOS)

•  BUPROPION

•  ETHINYL ESTRADIOL

•  METADONA

•  THEOFILINA

•  RIFAMPICINA

INTERACCIONES DROGA-DROGA CLAVE CON RTV

SE INCREMENTA LA EXPOSICION CON RTV •  MARAVIROC •  ANTIARRITMICOS •  AGENTES ANTICANCER •  ANTICONVULSIVANTES (ALGUNOS) •  ANTIDEPRESIVOS (ALGUNOS) •  BETA-BLOQUEADORES •  BLOQUEADORES DE LOS CANALS DE CALCIO •  COLCHICINA •  DIGOXINA •  DROGAS PARA DISFUNCION ERECTIL •  GLUCOCORTICOIDES •  METHAMFETAMINAS •  RIFABUTINA •  HIPNOTICOS SEDANTES •  ESTATINAS (ALGUNAS )

Ritonavir [package insert].

COBICISTAT: UN NUEVO AGENTE PARA REFORZAR

•  MOLECULA PEQUEÑA SIN ACTIVIDAD SOBRE VIH

•  SIMILAR EN ↑ COLESTEROL TOTAL EN AYUNAS LINEA BASAL Y TRIGLICERIDOS COMPARADO CON RTV CUANDO REFUERZA AL MISMO AGENTE[1]

•  INHIBIDOR Y METABOLIZADO POR CYP3A4; MUCHAS INTERACCIONES DROGA–DROGA [2,3]

•  INCREMENTO RAPIDO EN CR SERICA DEBIDO A LA INHIBICION DE LA SECRECION TUBULAR [3]

•  NO ASCOCIADO CON ALGUN CAMBIO EN DEPURACION DE CREATININA •  OTRAS DROGAS (INCLUYENDO CIERTOS ARVS) TIENEN EFECTOS SIMILARES[4,5]

1. Gallant JE, et al. J Infect Dis. 2013;208:32-39. 2. DHHS Guidelines. May 2014. 3. TDF/FTC/EVG/COBI [package insert]. 4. Rilpivirine [package insert]. 5. Dolutegravir [package insert].

8000

DRV/COBI FDC BIOEQUIVALENT TO DRV + RTV AND TO DRV + COB

PK ANALYSES IN HEALTHY SUBJECTS

DRV Concentration When DRV and COBI Administered as Single Agents or

as Coformulation[2]

DRV Concentration When Administered as DRV + RTV or as DRV/COBI Coformulation[1]

1. Kakuda TN, et al. Clin Pharmacol. 2012. Abstract O_20. 2. Kakuda TN, et al. IAS 2013. Abstract MOPE029.

Hrs Plas

ma

Con

cent

ratio

n of

DR

V (n

g/m

L; M

ean

± SD

)

Hrs

DRV/RTV 800/100 mg QD as single agents (n = 32) DRV/COBI 800/150 mg QD as FDC (n = 33) DRV/COBI 800/150 mg QD as FDC (n = 33)

Single agents; fed (n = 38) FDC; fed (n = 40) Single agents; fasted (n = 72) FDC; fasted (n = 74)

6000

4000

2000

0 24 0 6 12 18

8000

6000

4000

2000

0 0 4 8 12 16 20 24

INCREMENTO A LA EXPOSICION A COBI

•  AZOLES ANTIFUNGICOS

•  CLARITROMICINA

DISMINUYE EXPOSICION A COBI •  RIFABUTINA

•  CARBAMAZEPINA

•  FENITOINA

INTERACCIONES KEY DRUG–DRUG INTERACTIONS WITH COBI

EXPOSICION INCREMENTADA CON COBI •  ANTI ACIDOS

•  ANTI ARRITMICOS

•  BENZODIACEPINAS

•  BETA-BLOQUEADORES

•  BLOQUEADORES DE LOS CANALES DEL CALCIO

•  DROGAS PARA DISFUNCION ERECTIL

•  CORTICOSTEROIDES INHALADOS/INYECTABLES

•  OCPS (NORGESTIMATE)

•  ESTATINAS

DHHS Adult Guidelines. May 2014.

No interaccion entre COBI y metadona

DARUNAVIR/ DOLUTEGRAVIR

•  PHASE IIIB, OPEN-LABEL SINGLE-ARM TRIAL OF DARUNAVIR/COBICISTAT (DRV/COBI): WEEK 48 SUBGROUP ANALYSIS OF HIV-1-INFECTED TREATMENT-NAVE ADULTS

•  KAREN TASHIMA,1 GORDON CROFOOT,2 FRANK L TOMAKA,3 THOMAS N KAKUDA,3 ANNE BROCHOT,4 SIMON VANVEGGEL,5 MAGDA OPSOMER,5 WILLIAM GARNER,6 NICOLAS MARGOT,6 JOSEPH M CUSTODIO,6 MARSHALL W FORDYCE,6 JAVIER SZWARCBERG6

CAMBIOS EN LA CREATININA CON COBICISTAT Y RITONAVIR

•  INTERPRETATION OF CHANGES IN RENAL FUNCTION MAY BE PROBLEMATIC WHEN USING COFORMULATIONS OF COBI AND TDF[1]

•  COFORMULATED DRUGS CONTAINING COBI SHOULD NOT BE INITIATED IN PATIENTS WITH ESTIMATED CRCL < 70 ML/MIN OR USED WITH OTHER NEPHROTOXIC DRUGS[2,3]

1. Gallant J, et al. J Infect Dis. 2013;208:32-39. 2. TDF/FTC/EVG/COBI [package insert]. 3. DHHS Guidelines. May 2014.

Cha

nge

in C

reat

inin

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vel,

Med

ian

mg/

dL (I

QR

)

Wks

0

-0.1

0.1

0.2

0.4

0.3

-0.2 BL 12 24 36 48

COBI RTV

IPS REFORZADOS EN PACIENTES NAÏVE A TRATAMIENTO, INCLUYENDO INFECCION AGUDA POR VIH

Zolopa AR, et al. PLoS One. 2009;4:e5575.

ACTG 5164: TAR INMEDIATO VS DIFERIDO PARA IO AGUDAS

Total PCP

Bacterial Infection Other Ol

Fungal Crypto

Mycobacterial > 1 Ol

CD4+ < 50 CD4+ ≥ 50

0 0.25 0.5 20.0 8.0 2.5 1.0

54 28 11 42 12

8

8 30 39 15

282 181

41 194

52 41

18 148 196

86

# Events # Total

Log OR of Death/AIDS Progression

Favors Early ART Favors Deferred ART

TRANSMITTED HIV DRUG RESISTANCE IN MSM IN 11 JURISDICTIONS, 2008-2011

Bañez Ocfemia MC, et al. CROI 2014. Abstract 579.

All cases with sequences Cases classified as recent infections (n = 3083) Cases classified as long-standing infections (n = 7810)

0

Cas

es (

%)

4

Transmitted Drug Resistance Mutations

1 or more

20

8

12

16

NNRTI NRTI PI

17.4

9.0

6.6

4.6

18.8

10.9

6.5

4.7

8.3

6.7

4.5

16.8

Genotypic analysis of pol sequences of samples from 10,894 newly diagnosed MSM pts in CDC National HIV-1 Surveillance System

CONSIDERACIONES CLAVE PARA ESCOGER UN IP REFORAZDO COMO PRIMERA LINEA

VENTAJAS DESVENTAJAS § Actividad potente ;grado bajo de

resistencias transmitidas de IPs

§ La cuenta de CD4+ incrementa generalmente mas que con EFV  

§ Resistance a IP raro en falla virologica.  

§ Bajo riesgo de Resistencia de NRTI con un IP reforzado  

§ Optiones (incluyendo IPs)retenidas para uso future.  

§ Complicaciones Metabolicas debidas a algun IP y/o dosis baja de RTV  

§  Intolerancia GI debido a algun IP y/o dosis-baja RTV  

§  Interacciones medicamentosas Potentiales (CYP450)

§ LPV/RTV era*el unico IP coformulado

*Current as of July 2014

DARUNAVIR/COBICISTAT

•  PHASE IIIB, OPEN-LABEL SINGLE-ARM TRIAL OF DARUNAVIR/COBICISTAT (DRV/COBI): WEEK 48 SUBGROUP ANALYSIS OF HIV-1-INFECTED TREATMENT-NAVE ADULTS

•  KAREN TASHIMA,1 GORDON CROFOOT,2 FRANK L TOMAKA,3 THOMAS N KAKUDA,3 ANNE BROCHOT,4 SIMON VANVEGGEL,5 MAGDA OPSOMER,5 WILLIAM GARNER,6 NICOLAS MARGOT,6 JOSEPH M CUSTODIO,6 MARSHALL W FORDYCE,6 JAVIER SZWARCBERG6

DARUNAVIR/COBICISTAT

•  COBICISTAT-BOOSTED DARUNAVIR IN HIV-1-INFECTED ADULTS: WEEK 48 RESULTS OF A PHASE IIIB, OPEN-LABEL SINGLE-ARM TRIAL

•  KAREN TASHIMA1*, GORDON CROFOOT2, FRANK L TOMAKA3, THOMAS N KAKUDA3, ANNE BROCHOT4, TOM VAN DE CASTEELE5,

•  MAGDA OPSOMER5, WILLIAM GARNER6, NICOLAS MARGOT6, JOSEPH M CUSTODIO6, MARSHALL W FORDYCE6

•  AND JAVIER SZWARCBERG6

•  AIDS RESEARCH AND THERAPY 2014, 11:39

RITONAVIR A COBICISTAT

•  SIGNIFICANT IMPROVEMENT IN TRIGLYCERIDE LEVELS AFTER SWITCHING FROM RITONAVIR TO COBICISTAT IN SUPPRESSED HIV-1-INFECTED SUBJECTS WITH DYSLIPIDAEMIA

•  P ECHEVERR_ıA,1,2 A BONJOCH,1,2 J PUIG,1,2 A ORNELLA,1,3 B CLOTET1,2,4,5 AND E NEGREDO1,2,5

•  1FOUNDATION LLUITA AGAINST AIDS, UNIVERSITY HOSPITAL GERMANS TRIAS I PUJOL, BADALONA, SPAIN, 2STATISTICS AND OPERATIONS

•  RESEARCH, TECHNICAL UNIVERSITY OF CATALONIA, BARCELONA 08020, SPAIN, 3AUTONOMOUS UNIVERSITY OF BARCELONA, CATALONIA, SPAIN,

•  4AIDS RESEARCH INSTITUTE-IRSICAIXA, INSTITUTE GERMANS TRIAS I PUJOL (IGTP), UNIVERSITY HOSPITAL GERMANS TRIAS I PUJOL,

•  BADALONA, SPAIN AND 5UNIVERSITY OF VIC – CENTRAL UNIVERSITY OF CATALONIA UVIC-UCC, DEPARTMENT OF INTERNAL MEDICINE, VIC, SPAIN

•  HIV MEDICINE (2017)

EMERALD: SWITCH FROM BOOSTED PI + FTC/TDF TO DRV/COBI/FTC/TAF IN SUPPRESSED PTS

•  RANDOMIZED, OPEN-LABEL, ACTIVE-CONTROLLED PHASE III TRIAL IN WHICH VIROLOGICALLY SUPPRESSED PTS CONTINUED A BOOSTED PI + FTC/

TDF REGIMEN OR SWITCHED TO DRV/COBI/FTC/

TAF (N=1149)

∆ -0.3% (95% CI: -2.0% to 1.5%)

Molina JM, et al. IAS 2017. Abstract TUAB0101.

Virologic Rebound

*HIV-1 RNA < 50 copies/mL.

§  No PI or NRTI resistance associated mutations noted (n = 2 genotyped for each treatment group

§  Similar low rates of grade 3/4 AEs, d/c for AEs between treatment groups

§  Significant improvements in hip/spine BMD for DRV/COBI/FTC/TAF vs control

§  Similar eGFR by serum creatinine between groups (P = .118); increased eGFR by cystatin c with DRV/COBI/FTC/TAF (P = .026)

Pts

(%)

100

80

60

40

20

0 Virologic Success

Virologic Failure

No Virologic Data

∆ 0.8% (95% CI: -1.7% to 3.3%)

96.3 95.5

0.5 (n = 4)

0.8 (n = 3) 3.1 3.7 1.8 2.1

DRV/COBI/FTC/TAF (n = 763)

Boosted PI + FTC/TDF (n = 378)

Wk 24 Virologic Efficacy

DHHS RECOMMENDATIONS: INITIAL ART IN PREGNANT WOMEN

Guideline Status NRTIs PIs INSTIs NNRTIs

Preferred 3TC/ABC FTC/TDF

3TC + TDF

ATV/RTV* DRV/RTV*† RAL*§

Alternative 3TC/ZDV LPV/RTV*† EFV* RPV*‡

Insufficient data to recommend FTC/TAF FPV DTG

EVG/COBI *In addition to preferred 2-NRTI backbone. †Must be used twice daily in pregnancy. ‡Only if pretreatment HIV-1 RNA ≤ 100,000 copies/mL and CD4+ cell count ≥ 200 cells/mm3. §If adherence concerns or potential for ART discontinuation postpartum, a PI is preferred over INSTI to reduce resistance risk.

DHHS Perinatal Guidelines. October 2016.

•  ACTG A5353: SINGLE-ARM PHASE II STUDY OF DTG + 3TC IN ART-NAIVE PTS (N = 120)[2]

•  BASELINE: 31% HIV-1 RNA > 100,000 C/ML

DUAL-THERAPY REGIMENS FOR INITIAL ART

1. Sued O, et al. IAS 2017. Abstract MOAB0106LB. 2. Taiwo BO, et al. IAS 2017. Abstract MOAB0107LB.

•  ANDES: RANDOMIZED PHASE IV STUDY OF DRV/RTV + 3TC VS DRV/RTV + TDF/3TC IN ART-NAIVE PTS (N = 145)[1]

•  BASELINE: 24% HIV-1 RNA > 100,000 C/ML

HIV-1 RNA < 400 c/mL (ITT) at Wk 24, %

DRV/RTV + 3TC

DRV/RTV + TDF/3TC

Overall 95 97 BL HIV-1 RNA > 100,000 c/mL 100 100

§  1 virologic failure with DRV/RTV + TDF/3TC

Virologic Outcome at Wk 24, n (%)

Baseline HIV-1 RNA, c/mL Total (N = 120)

> 100,000 (n = 37)

≤ 100,000 (n = 83)

Success* 33 (89) 75 (90) 108 (90)

Nonsuccess 3 (8) 2 (2) 5 (4)

No data 1 (3) 6 (7) 7 (6)

§  n = 3 with PDVF; n = 1 with emergent M184V and R263RK

*HIV-1 RNA < 50 copies/mL.