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Evaluación del Cambio de Formulación y mejora deProcedimiento TESIS – U.N.M.S.M.de Fabricación de Tabletas de Hioscina -N- Butil Bromuro de 10 mg

Elaboración y diseño en formato Pdf por la Oficina General de Sistema de Bibliotecas y Biblioteca Central.

IV .- PARTE EXPERIMENTAL.

4.1.- EQUIPOS, MATERIALES, MATERIAS PRIMAS Y REACTIVOS.

EQUIPOS DE FABRICACIÓN.

Balanza Mettler PJ 12.

Mezclador cúbico Erweka G.m.b. H KH1 3140175.

Tableteadora Manesty RY 1121362.

.

EQUIPOS DE ANÁLISIS.

Balanza analítica Denver Instrument Company AA – 250.

Balanza analítica Denver Instrument DI – 100.

Balanza de humedad Mettler Toledo LJ 16.

Baño de agua Neslab EX – 200.

Baño ultrasonido Branson 5210.

Incubadora Memmert BE 600a.

Cromatógrafo líquido de alta performance LaChrom Merck.

Desintegrador Hanson Research QC – 21.

Durómetro Pharma Test PTB 301.

Equipo disolutor Hanson Research SR 6.

Friabilizador Erweka TAR 20

Pie de Rey con indicación digital Mitutoyo CD – 6” CS.



Titulador Karl Fisher Orion AF 8.

MATERIALES DE FABRICACIÓN.

Bolsas plásticas de polietileno (Ancho:33 cm, altura: 48 cm).

Cucharones de pesada.

Mallas de acero inoxidable N° 30 y N° 50.

MATERIALES DE ANÁLISIS.

Columna Lichrospher RP - 18 – 25.

Espátulas de pesada fina.

Fiola de 50 mL ( 3 unidades ).

Frascos de vidrio de 100 mL.

Frascos de vidrio de 1000 mL.

Membrana filtrante de 0.45µm.

Mortero y pilón de porcelana.

Papel de filtro Whatman N° 42.

Papel glacine.

Pipeta de 0.1 mL.

Pipeta de 1 mL.

Pipeta de 2 mL.



Pipeta 5 mL ( 2 unidades ).

Pipeta 10 mL.

Pipeta 20 mL.

Pipeta 25 mL ( 2unidades ).

Jeringas de 20 mL.

Probeta de 1000 mL.

Probeta de 30 mL.

Recipiente de 10000 mL.

MATERIAS PRIMAS DE FABRICACIÓN.

Celulosa microcristalina.

Croscarmelosa sódica.

Hioscina – n – butil bromuro.

Lactosa monohidratada spray dried.

Lactosa monohidratada, povidona y crospovidona (Ludipress).

Magnesio estearato.

Silicio dióxido coloidal.

Sodio almidón glicolato.



REACTIVOS DE ANALISIS.

Acetona.

Acetonitrilo.

Ácido clorhídrico 0.1 N.

Ácido nítrico fumante.

Agua desionizada.

Cloroformo.

Hidróxido de potasio al 3 % w/v en metanol.

ESTANDAR DE ANÁLISIS.

Hioscina – n - butil bromuro estándar de referencia.

4.2.- FORMULACIONES.

4.2.1.- DATOS CUALITATIVOS DE LAS FORMULACIONES.

A ) FÓRMULA N° 1

Peso / tableta: 100,00 mg

Hioscina – n - butil bromuro.







Magnesio estearato.

B ) FÓRMULA N° 2






Magnesio estearato.

C ) FÓRMULA N° 3







Magnesio estearato.



D ) FÓRMULA N° 4



Lactosa monohidratada, povidona y crospovidona Ludipress).

Magnesio estearato.

4.2.2.- PROCEDIMIENTOS DE FABRICACIÓN.

Para la elaboración de las 4 formulaciones se emplearon los siguientes

equipos y parámetros:

Cantidad de tabletas: 6000 Tabletas

Mezclador cúbico ERWEKA

Motor ERWEKA – G.m.b.h.

Tipo : KH1

N° : 3140175

Revoluciones : 15 r.p.m.

Temperatura del área de mezclado : 20.10 °C

Humedad del área de mezclado : 73.00 %

Tableteadora MANESTY Machines LTD



Typo : RY

N° : 1121362

Presión : 3.1 Tons D3

Temperatura del área de compresión : 25.56 °C

Humedad del área de compresión : 45.00 %

FÓRMULA N° 1

Procedimiento.

1.- Tamizar por malla N° 30 y mezclar en el mezclador cúbico:




Mezclar por 10 minutos

2.- Tamizar por malla N° 30, agregar al paso anterior y mezclar en el

mezclador cúbico:






3.- Mezclar en una bolsa y luego tamizar por malla N° 50


Magnesio estearato.


Adicionar al paso 1 y mezclar por 3 minutos en el mezclador cúbico.

4.- Realizar una mezcla manual final en una bolsa plástica por 3 minutos.

5.- Tabletear y acondicionar.

FÓRMULA N° 2

Procedimiento






mezclador cúbico:






3.- Mezclar en una bolsa y luego tamizar por malla N° 50 y mezcla r en

el mezclador cúbico:


Magnesio estearato.


Adicionar al paso 1 y mezclar por 3 minutos.



FÓRMULA N° 3

Procedimiento









mezclador cúbico:




3.- Mezclar en una bolsa, luego tamizar por malla N° 50 y mezclar en el

mezclador cúbico:


Magnesio estearato.


Adicionar al paso 1 y mezclar por 3 minutos.



FÓRMULA N° 4

Procedimiento






Mezclar por 10 minutos.


mezclador cúbico:


Mezclar por 10 minutos.


mezclador cúbico:

Magnesio estearato.

Adicionar al paso 1 y mezclar por 3 minutos en el mezclador cúbico.



4.3.- ESTABILIDAD Y ANÁLISIS FÍSICO QUÍMICOS.

4.3.1.- CONDICIONES DE ESTABILIDAD.(14,15)

Las cuatro formulaciones fueron sometidas a condiciones de estabilidad

recomendadas por la USP 24.

- Condiciones ambientales:



Temperatura : 25°C + 2° C

Humedad relativa: 60 % + 5 %

- Condiciones aceleradas :

Temperatura: 40 °C + 2° C

Humedad relativa : 75 % + 5 %

4.3.2.- PRUEBAS FÍSICO QUÍMICAS ANALIZADAS DURANTE LA

ESTABILIDAD.

Las cuatro formulaciones fueron analizadas a tiempo inicial, 30 días, 90

días y 180 días a temperatura ambiente y condiciones aceleradas en las

siguientes pruebas:

- Aspecto.

- Altura.

- Diámetro.

- Peso promedio.

- Dureza promedio.

- Friabilidad promedio.

- Desintegración promedio.

- Pérdida por secado (Desecadorinfrarrojo )

- Contenido de agua promedio (Método Karl Fisher)



- Disolución promedio.

- Dosaje promedio.

La única prueba que se analizó sólo a tiempo inicial fue la uniformidad de

contenido promedio.



4.3.3.- CUADRO DE LOS VALORES OBTENIDOS DURANTE LA ESTABILIDAD.

FÓRMULA N° 1 - CONDICIONES AMBIENTALES (Temperatura: 25° C + 2° C / Humedad relativa: 60 % + 5 %)

VARIACIÓN

PRUEBA ESPECIFICACIONES TIEMPO INICIAL 30 DÍAS 90 DÍAS 180 DÍAS (Entre el tiempo inicial RESULTADOSy los 180 días.)

Tabletas redondas,

Aspecto biconvexas de color Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple

blanco.

Diámetro: 6,10 mm – 6,15 mmDimensiones

Altura: 3,30 mm – 3,40 mmCumple Cumple Cumple Cumple Cumple

Promedio: 101,930 mg/tab. Promedio: 101,915 mg/tab. Promedio: 102,450 mg/tab. Promedio: 101,400 mg/tab. Disminuyó

Peso promedio 90,00 mg / tab.- 110,00 mg / tab. Desv. est.: 0,00186 Desv. est.: 0,00192 Desv. est.: 0,00198 Desv. est.: 0,00205 0,530 mg Cumple

Promedio: 4,715 kp Promedio: 4,606 kp Promedio: 4,293 kp Promedio: 4,144 kp Disminuyó

Dureza 2 kp – 8 kp Desv. est.: 0,76598 Desv. est.: 0,84046 Desv. est.: 0,80920 Desv. est.: 0,73986 0,571 kp Cumple

Promedio: 0,083 % Promedio: 0,091 % Promedio: 0,090 % Promedio: 0,109 % Aumentó

Friabilidad Menor a 1 % Desv. est.: 0,02550 Desv. est.: 0,08465 Desv. est.: 0,03423 Desv. est.: 0,00099 0,026 % Cumple

No mayor a 600 segundos Promedio: 194,000 seg Promedio: 117,330 seg Promedio: 80,330 seg Promedio: 69,667 seg Disminuyó

Desintegración (No mayor a 10 minutos) Rango: 125 - 262 seg. Rango: 111-121 seg Rango: 65-89 seg Rango: 63-75 seg. 124,333 seg Cumple

Pérdida por secado Aumentó

(Desecador infrarrojo)Menor a 5 % 2,900 % 3,100 % 3,110 % 3,700 %

0,800 %Cumple

Contenido de agua Promedio: 4,905 % Promedio: 5,384 % Promedio: 5,398 % Promedio: 5,394 % Aumentó

(Método Karl Fisher)Menor a 6 %

Desv. est.: 0,05600 Desv. est.: 0,09000 Desv. est.: 0,10000 Desv. est.: 0,05700 0,489 %Cumple

No menos que 75 % (Q) en Promedio: 103,200 % Promedio: 103,590 % Promedio: 102,200 % Promedio: 100,300 % DisminuyóDisolución

60 minutos Desv. est.: 3,36983 Desv. est.: 2,42871 Desv. est.: 3,56720 Desv. est.: 4,37179 2,900 %Cumple

9,25 mg / tab. - 10,75 mg / tab. Promedio: 103,200 % Promedio: 103,700 % Promedio: 101,800 % Promedio: 101,300 % DisminuyóDosaje

92,50 % - 107,50 % Desv. est.: 0,06364 Desv. est.: 0,18222 Desv. est.: 0,05657 Desv. est.: 0,04243 1,900 %Cumple

85 % - 115 % Promedio: 103,290 %

Uniformidad de contenido Desv. est.: < a 6 Desv. est.: 4,40000 Cumple




VARIACIÓN


Tabletas redondas,


blanco.

Diámetro: 6,10 mm- 6,15 mmDimensiones



Peso promedio 90,00 mg / tab. - 110,00 mg / tab. Desv. est.: 0,00192 Desv. est.: 0,00260 Desv. est.: 0,00223 Desv. est.: 0,00208 1,050 mg Cumple









0,400 %Cumple


Menor a 6 % Desv. est.: 0,20900 Desv. est.: 0,03800 Desv. est.: 0,00700 Desv. est.: 0,06700 0,407 % CumpleContenido de agua

(Método Karl Fisher)

No menos que 75 % (Q) en Promedio: 103,440 % Promedio: 103,440 % Promedio: 102,610 % Promedio: 100,630 % Disminuyó

Disolución 60 minutos Desv. est.: 1,96308 Desv. est.: 4,53926 Desv. est.: 4,90747 Desv. est.: 3,77508 2,810 % Cumple

9,25 mg / tab. - 10,75 mg / tab. Promedio: 103,700 % Promedio: 102,200 % Promedio: 101,700 % Promedio: 101,300 % Disminuyó

Dosaje 92,50 % - 107,50 % Desv. est.: 0,21920 Desv. est.: 0,02737 Desv. est.: 0,25456 Desv. est.: 0,04950 2,400 % Cumple

85 % - 115 % Promedio: 103,210 %





VARIACIÓN


Tabletas redondas,


blanco.













0,060 %Cumple






9,25 mg / tab.- 10,75 mg / tab. Promedio: 103,600 % Promedio: 103,300 % Promedio: 102,500 % Promedio: 101,900 % Disminuyó


85 % - 115 % Promedio: 103,900 %





VARIACIÓN


Tabletas redondas,

Aspecto biconvexas de color Cumple No cumple No cumple No cumple No cumple

blanco.



Promedio: 101,670 mg/tab. Promedio: 103,850 mg/tab. Promedio: 102,700 mg/tab. Promedio: 102,820 mg/tab. Aumentó







Desintegración (No mayor a 10 minutos) Rango: 235 - 240 seg. Rango: 213 - 235 seg Rango: 110 - 120 seg Rango: 96 - 116 seg. 133,663 seg Cumple



0,900 %Cumple


Menor a 6 % Desv. est.: 0,05200 Desv. est.: 0,05500 Desv. est.: 0,21600 Desv. est.: 0,07600 0,559 % No cumpleContenido de agua




9,25 mg / tab - 10,75 mg / tab. Promedio: 103,900 % Promedio: 103,200 % Promedio: 103,800 % Promedio: 102,700 % Disminuyó


85 % - 115 % Promedio: 102,810 %




FÓRMULA N° 1 - CONDICIONES ACELERADAS (Temperatura: 40° C + 2° C / Humedad relativa: 75 % + 5 %)

VARIACIÓN

PRUEBA ESPECIFICACIONES TIEMPO INICIAL 30 DÍAS 90 DÍAS 180 DÍAS (Entre el tiempo inicial RESULTADOS

y los 180 días.)

Tabletas redondas,


Blanco.


Altura: 3,30 mm– 3,40 mmCumple Cumple Cumple Cumple Cumple


Peso promedio 90,00 mg / tab. – 110,00 mg / tab. Desv. est.: 0,00186 Desv. est.: 0,00216 Desv. est.: 0,00152 Desv. est.: 0,00203 1,910 mg Cumple






Desintegración (No mayor a 10 minutos) Rango: 125 - 262 seg. Rango: 39 -51 seg Rango: 45 -51 seg Rango: 36 - 50 seg. 153,333 seg Cumple



1,500 %Cumple




No menos que 75 % (Q) en Promedio: 103,200 % Promedio: 103,220 % Promedio: 100,450 % Promedio: 101,000 % DisminuyóDisolución

60 minutos Desv. est.: 3,36983 Desv. est.: 1,62935 Desv. est.: 2,29582 Desv. est.: 5,58944 2,201 %Cumple

9,25 mg / tab. – 10,75 mg / tab. Promedio: 103,200 % Promedio: 103,200 % Promedio: 101,200 % Promedio: 101,900 % Disminuyó


85 % - 115 % Promedio: 103,290 %




FÓRMULA N° 2 - CONDICIONES ACELERADAS (Temperatura: 40° C + 2° C / Humedad relativa: 75 % + 5 %)

VARIACIÓN

PRUEBA ESPECIFICACIONES TIEMPO INICIAL 30 DÍAS 90 DÍAS 180 DÍAS(Entre el tiempo

inicialRESULTADOS

y los 180 días.)

Tabletas redondas,


blanco.













1,640 %Cumple






9,25 mg / tab. - 10,75 mg / tab. Promedio: 103,700 % Promedio: 103,000 % Promedio: 101,000 % Promedio: 98,250 % Disminuyó


85 % - 115 % Promedio: 103,210 %




FÓRMULA N° 3 – CONDICIONES ACELERADAS (Temperatura: 40° C + 2° C / Humedad relativa: 75 % + 5 %)

VARIACIÓN

PRUEBA ESPECIFICACIONES TIEMPO INICIAL 30 DÍAS 90 DÍAS 180 DÍAS(Entre el tiempo

inicialRESULTADOS

y los 180 días.)

Tabletas redondas,


blanco.


Altura: 3,30 mm- 3,40 mmCumple Cumple Cumple Cumple Cumple











0,850%Cumple





Disolución 60 minutos Desv. est.: 3,59169 Desv. est.: 5,26290 Desv. est.: 2,11096 Desv. est.: 2,79749 1,310% Cumple



85 % - 115 % Promedio: 103,990 %




FÓRMULA N° 4 – CONDICIONES ACELERADAS (Temperatura: 40° C + 2° C / Humedad relativa: 75 % + 5 %)

VARIACIÓN

PRUEBA ESPECIFICACIONES TIEMPO INICIAL 30 DÍAS 90 DÍAS 180 DÍAS (Entre el tiempo inicial RESULTADOS

y los 180 días.)

Tabletas redondas,

Aspecto biconvexas de color Cumple No cumple No cumple No cumple No cumple

blanco.



Promedio: 101,670 mg/tab. Promedio: 102,480 mg/tab. Promedio: 101,100 mg/tab. Promedio: 102,190 mg/tab. Aumentó










1,430 %No cumple


Menor a 6 % Desv. est.: 0,05200 Desv. est.: 0,03300 Desv. est.: 0,06000 Desv. est.: 0,05600 0,676 % No cumpleContenido de agua






85 % - 115 % Promedio: 102,810 %




4.4 .- ESTUDIO ECONÓMICO.

4.4.1.- CUADRO DE COSTOS DE MATERIAS PRIMAS PARA GRANULACION HÚMEDA Y

COMPRESIÓN DIRECTA.

FÓRMULA ORIGINAL ( 100000 tabletas )

MATERIA PRIMA PORCENTAJE Kg / LOTE

COSTO / Kg DE

MATERIA PRIMA

(Soles)

COSTO POR MATERIA

PRIMA (Soles)

DILUYENTE 1 48.68 6.328 4.76836 30.1742

AGLUTINANTE 1 20.60 2.678 4.70070 12.5885

DILUYENTE 2 22.47 2.921 18.92825 55.2894

LUBRICANTE 1 0.45 0.059 10.39178 0.6131

HIOSCINA N - BUTIL BROMURO 7.80 1.014 4826.58712 4894.1593

COSTO POR LOTE: S/ 4992.8245



FÓRMULA N º 1 ( 100000 tabletas )

MATERIA PRIMA PORCENTAJE Kg /LOTE

COSTO / Kg DE

MATERIA PRIMA

(Soles)

COSTO POR MATERIA PRIMA

(Soles)

LACTOSA MONOHIDRATADA SPRAY DRIED 61.05 6.105 14.87013 90.7821

SILICIO DIÓXIDO COLOIDAL 0.15 0.015 33.79893 0.5070

CELULOSA MICROCRISTALINA 26.00 2.600 24.16845 62.8380

CROSCARMELOSA SÓDICA 2.00 0.200 78.43820 15.6876

MAGNESIO ESTEARATO 0.50 0.050 10.39178 0.5196





FÓRMULA N º 2 ( 100000 tabletas )


COSTO / Kg DE

MATERIA PRIMA

(Soles)


(Soles)









FORMULA N º 3 ( 100000 Tabletas )

MATERIA PRIMA PORCENTAJE Kg / LOTECOSTO / Kg DE

MATERIA PRIMA (Soles)

COSTO POR MATERIA

PRIMA (Soles)




SODIO ALMIDÓN GLICOLATO 2.00 0.200 29.80310 5.9606

MAGNESIO ESTEARATO 0.5.0 0.050 10.39178 0.5196

HIOSCINA N – BUTIL BROMURO 10.30 1.030 4826.58712 4971.3847

COSTO POR LOTE: S/. 5131.9920



FORMULA N º 4 ( 100000 tabletas )


COSTO / Kg DE

MATERIA PRIMA

(Soles)


(Soles)

LACTOSA MONOHIDRATADA, POVIDONA Y

CROSPOVIDONA. (LUDIPRESS)88.70 8.87 33.250 294.9275



COSTO POR LOTE: S/. 5267.3514



4.4.2.- CUADRO DE COSTOS DE LOS PROCESOS OPERATIVOS Y MANO DE OBRA PARA GRANULACIÓN

HÚMEDA Y COMPRESIÓN DIRECTA.

FORMULA ORIGINAL

Procesos N° personas Tiempo (minutos) N° horas/hombre

PESADA 1 60 1.00

VERIFICACION POR

UN Q.F. 1 30 0.50

TAMIZADO ( Total ) 1 60 1.00

MEZCLA ( Total ) 1 100 1.67

PREPARACION DE

SOL. AGLUTINANTE 1 60 1.00

GRANULACION 1 30 0.50

SECADO 1 190 3.17

MOLIENDA 1 150 2.50

LUBRICACION 1 100 1.67

TABLETEADO 1 420 7.00

TOTAL (Horas) 20.00

COSTO (Soles) 130.00

Costo por hora/hombre (Soles): 6,50



FÓRMULA N° 1


PESADA 1 60 1.00

VERIFICACION POR

UN Q.F. 1 30 0.50



PREPARACION DE

SOL. AGLUTINANTE

GRANULACION

SECADO

MOLIENDA



TOTAL (Horas) 13.00

COSTO (Soles) 84.50


–



FORMULA N° 2


PESADA 1 60 1.00

VERIFICACION POR

UN Q.F. 1 30 0.50



PREPARACION DE

SOL. AGLUTINANTE

GRANULACION

SECADO

MOLIENDA



TOTAL (Horas) 13.00

COSTO (Soles) 84.50




FORMULA N° 3


PESADA 1 60 1.00

VERIFICACION POR

UN Q.F. 1 30 0.50



PREPARACION DE

SOL. AGLUTINANTE

GRANULACION

SECADO

MOLIENDA



TOTAL (Horas) 13.00

COSTO (Soles) 84.50




FORMULA N° 4


PESADA 1 50 0.83

VERIFICACION POR

UN Q.F. 1 15 0.25



PREPARACION DE

SOL. AGLUTINANTE

GRANULACION

SECADO

MOLIENDA



TOTAL (Horas) 12.00

COSTO (Soles) 78.00




4.4.3.- CUADRO DE EQUIPOS EMPLEADOS EN GRANULACIÓN HÚMEDA Y COMPRESIÓN DIRECTA.

EQUIPO GRANULACIÓN HÚMEDA COMPRESIÓN DIRECTA

Mezclador planetario ARTOFEX. E E

(Capacidad: 120 L)

Estufa eléctrica HOFFMAN. E NE

(Capacidad: 60 kg)

Molino FITZ MILL. E NE

(Capacidad: 100 kg / hora)

Mezclador en " V " IMULSA. E NE

(Capacidad: 150 L)

Tableteadora MANESTY. E E

(Capacidad: 25000 tab / hora)

E: Equipo empleado.

NE: Equipo no empleado.



4.4.4.- CUADRO COMPARATIVO DE COSTOS DE VENTAS MENSUAL* ENTRE GRANULACIÓN HÚMEDA YCOMPRESIÓN DIRECTA.

DESCRIPCIÓN FORMULA ORIGINAL FÓRMULA N° 1 FÓRMULA N° 2 FÓRMULA N° 3 FÓRMULA N° 4

Materia prima. 24964.1225 25708.5950 25654.3255 25659.9600 26336.7570

Mano de obra directa. 650.3000 422.5000 422.5000 422.5000 390.0000

Costos indirectos de

fabricación.8265.0000 7780.0000 7780.0000 7780.0000 7780.0000

Depreciación de los

equipos.**18083.3333 14583.3333 14583.3333 14583.3333 14583.3333

TOTAL. 51962.7558 48494.4283 48440.1588 48445.7933 49090.0903

* Producción mensual de 5 lotes.

** Depreciación de los equipos en 5 años.

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