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“Evaluaciónderespuesta:¿Hastacuandohayque
mantenereltratamiento?�"
ManuelCoboDolsOncologia Médica
HospitalUniversitarioMálagaGeneralyVirgendelaVictoria
Cuestiones
¿Cuál es la mejor forma de evaluar la respuesta?
Fundamento y actitud ante las pseudoprogresiones
Cual es el objetivo fundamental ante los estudio de
Inmunoterapia?
Tratamiento hastaprogresión ohasta1año?
Seguirtratandomásallá dela progresión?
Cuestiones
¿Cuál es la mejor forma de evaluar la respuesta?
Fundamento y actitud ante las pseudoprogresiones
Cual es el objetivo fundamental ante los estudio de
Inmunoterapia?
Tratamiento hastaprogresión ohasta1año?
Seguirtratandomásallá dela progresión?
Modified according to Wolchok et al, Clin Cancer Res 2009;15(23):7412 - 20
Development of RECIST to IR response criteria
CR PR SD PDWHOcriteria1
All lesions gone SPD of the index lesionsdecreases by
³50% vs. baselinenew lesions are not permitted
SPD of the index lesions either CR or PR
or new lesions arenot permitted
SPD of the index lesions increases by ³25% vs. Nadir &/OR clear progression of
non-index/new lesions
irCR irPR irSD irPDir response criteria2
All lesions gone SPD of the index + new lesions
decreases by ³50% vs. baseline
new lesions are permitted
SPD of the index + new lesions, either irCR,
irPR or irPDnew lesions permitted
SPD of the index + new lesions
increases by ³25% as compared to
nadir
1.RECISTtakesindexlesionsandnon-indexlesionsintoaccount.2.ir responsecriteriatakeindexandmeasurablenewlesions intoaccount.3.irPD:Progression shouldbeconfirmedonceagain throughrepeatmonitoringafter4weeksattheearliest
CR:complete response;ir: immunerelated;PD:diseaseprogression;PR:partialresponse;SD:stabledisease;SPD:sumoftheproductsofthetwolargestperpendiculardiameters.
Immune checkpoint inhibitors: Cuál es la explicación de los diferentes patrones de respuesta?
• Metastatictumoursmainlycomprisetumourcellsandstromalcells
• Afterreceivingimmunotherapy,thesizeofmetastaticlesionscan:§ Decreaseinpatientswithan
objectiveresponse§ Increaseinpatientswith
progressivedisease§ Becomeheavilyinfiltratedby
immuneandinflammatorycellsresultinginapparenttumourgrowth
RibasA,etal.ClinCancerRes2009;15:7116–7118
Tumour cellLymphocyteMacrophage
Immunotherapy administered
Objective response
Progression
Apparent immune cell infiltration
Tumour
Lapseudoprogresión conantiPD1oAntiPD-L1aconteceríaenloscasosdondebasalmentenohubierainfiltracióndeLT8enelsenodeltumor
Lapseudoprogresión conantiPD1oAntiPD-L1aconteceríaenloscasosdondebasalmentenohubierainfiltracióndeLT8enelsenodeltumor
Lapseudoprogresión conantiPD1oAntiPD-L1aconteceríaenloscasosdondebasalmentenohubierainfiltracióndeLT8enelsenodeltumor
Lapseudoprogresión conantiPD1oAntiPD-L1aconteceríaenloscasosdondebasalmentenohubierainfiltracióndeLT8enelsenodeltumor
Lapseudoprogresión conantiPD1oAntiPD-L1aconteceríaenloscasosdondebasalmentenohubierainfiltracióndeLT8enelsenodeltumor
Patrones de respuesta poco habituales : Ejemplos de ipilimumab en melanoma
PD=progressivedisease;RECIST=ResponseEvaluationCriteriaInSolidTumors;WHO=WorldHealthOrganisation.Graphsforillustrativepurposesshowingresponsestoipilimumab inadvancedmelanoma.
FiguresadaptedfromWolchok J,etal.Clin CancerRes2009;15:7412–7420.
Time (days)
Tumorcha
ngefrom
baseline(%
) 50
0–25–50–75
–100–125
25
100 Therapy start
-63 -21 21 63 105 147 189 231 273 315 357
Response after increase in tumor volume
Baseline New lesionsTotal
Thresholds for response or PD (RECIST)
50
25
0
–25
–50
–75
–100
–125
Therapystart
Tumorcha
ngefrom
baseline(%
)
Time(days)
Stabledisease(RECIST/WHOcriteria)
-63 -21 21 63 105 147 189 231 273 315 357
Tumorcha
ngefrom
baseline(%
)
Reduction in tumor burden after new lesions
50
25
0
–25
–50
–75
–100
–125
Time (days)
Therapy start
-63 -21 21 63 105 147 189 231 273 315 357
Tumorcha
ngefrom
baseline(%
)
50
25
0
–25
–50
–75
–100
–125
Therapystart
Time(days)–63 –21 21 63 105 147 189 231 273 315 357 399 441 483 525
Responseinbaselinelesions(RECIST/WHOcriteria)
67
Topalian et al, Clin Oncol 2013; 31(suppl): abstr 3002
• 5%ofpatientswithNSCLC,melanomaandRCChadanunconventionalresponse
Patrones de respuesta en diferentes tumores con Nivolumab (anti-PD-1)
100
80
60
40
20
0
-20
-40
-60
-80
-1000 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160
Cha
nge
in d
iam
eter
of l
esio
nvs
. bas
elin
e (%
)
Weeks since start of therapy
Lung cancerMelanomaRenal cancerFirst appearance of new lesions
Figures adapted from Hamid et al, N Eng J Med 2013; 369(2):134, Copyright ©2013 Massachusetts Medical Society Reprinted with permission from Massachusetts Medical Society
• Conventionalandimmune-relatedresponsepatternsinpatientswithadvancedmelanoma;rapidtodelayedresponse
Weeks since start of therapy0 10 20 30 40 50 60
-100
-50
0
50
100
Cha
nge
in d
iam
eter
of l
esio
nvs
. bas
elin
e (%
)
First appearance of new lesionsPatients who did not receive thestudy drug
Weeks0 10 20 30 40 50 60 70
Indi
vidu
al p
atie
nts t
reat
edw
ith M
K-3
475
Pretreatment with ipilimumabNo pretreatment with ipilimumab
Partial responseTreatment lasts
Complete Response
Patrones de respuesta en diferentes tumores con Pembrolizumab en melanoma (anti-PD-1)
1. Figure adapted from Hamid et al, Oral presentation at ASCO 2013: J Clin Oncol 2013; 31(15 suppl): abstract 9010; Reprinted with permission. Copyright ©2013 American Society of Clinical Oncology. All rights reserved
• Conventional and immune-related response patterns in patients with advanced melanoma; rapid to delayed response
Cha
nge
in d
iam
eter
of l
esio
nvs
. bas
elin
e (%
)
100
50
-50
0 21 42 63 84 105
Time(days)
0
126 147 168 189 210 231 252 273 294 315 336
-100
1mg/kg(n=2)
15mg/kg(n=16)
20mg/kg(n=7)
10mg/kg(n=8)
New lesionsStudydiscontinuation*≥100%
Patrones de respuesta en diferentes tumores con Atezolizumab en melanoma (anti-PD-L1)
CHECKMATE 017. Características de respuesta en Respondedores confirmados
63% (17/27) of patients had ongoing response
33% (4/12) of patients had ongoing response
RE
CIS
T v1
.1 R
espo
nder
s
Niv
olum
abD
ocet
axel
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Time (Weeks)
Ontreatment(docetaxel)
Offtreatment
Timetofirstresponse
Ongoingresponse
Ontreatment(nivolumab)
Spigel et al. ASCO 2015
CHECKMATE 017. Objective Response Rate
• 28patientsinthenivolumabarmweretreatedbeyondRECISTv1.1-definedprogression
• Non-conventionalbenefitwasobservedin9(6%)patients(notincludedinORR)aBased ontwo-sidedstratifiedCochran–Mantel–Haenszel testonestimatedoddsratioof2.6(95%CI:1.3,5.5).bOne patientexperiencedcompleteresponse.cValues areforallconfirmedrespondersperRECISTv1.1(nivolumab,n=27;docetaxel,n=12).Symbol+indicatesacensoredvalue.DOR=durationodresponse;NR=notreached;RECIST=ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors
Nivolumab(n=135)
Docetaxel(n=137)
ORR,%(95%CI)
20(14,28)
9(5,15)
P– valuea 0.0083
Bestoverallresponse,%CompleteresponsePartialresponse
StablediseaseProgressivediseaseUnabletodetermine
1b
19294110
09343522
MedianDOR,b mo(range)
NR(2.9,21+)
8.4(1.4+,15+)
Mediantimetoresponse,c mo(range)
2.2(1.6,12)
2.1(1.8,9.5)
Spigel et al. ASCO 2015
• 71(24%)patientsonnivolumabweretreatedbeyondRECISTv1.1-definedprogression
• Non-conventionalbenefitwasobservedin16(5%)patients(notincludedinbestoverallresponse)
aBased on two-sided stratified Cochran Mantel Haenszel test; bValus are for all responders (nivolumab, n = 56; docetaxel, n = 36); cOngoing response at last tumor assessment before censoring. Symbol + indicates a censored value.DOR = duration of response; RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumors
Nivolumab(n=292)
Docetaxel(n=290)
ORR(95%CI)
19%(15,24)
12%(9,17)
OddsRatio(95%CI)P-valuea
1.72(1.1,2.6)0.0246
Bestoverallresponse, %CompleteresponsePartial responseStable diseaseProgressive diseaseUnabletodetermine
118254411
<112422916
Mediantimetoresponse,b mo(range) 2.1 (1.2,8.6) 2.6(1.4,6.3)
MedianDOR,b mo (range) 17.2(1.8,22.6+)
5.6(1.2+,15.2+)
Ongoingresponse,c % 52 14
Paz Ares et al. ASCO 2015
CHECKMATE 057. Objective Response Rate
655patientsenrolledintheKEYNOTE-001melanomaexpansioncohortsAtypicalresponseswereobservedin24(7.3%)of327patients,4.6% withearlypseudoprogressionand2.8%withdelayedpseudoprogression
Hodi FS,etal.JClin Oncol 2015
• Use of bidimensional measurements are subject to alarger variability compared to unidimensionalmueasurements used in RECIST
• irRC makes it difficult to directly compare to the resultsof immunotherapy trials with the results of the priortrials documented using unidimensional RECISTguidelines
• Better reproducibility of the unidimensional approach
Desventajas de medición respuestas irRC
La variabiliada inerobsevador con la medición bidimenional es superior a la unidimensional
Nishino et al. Clin Cancer Res 2013
Buena correlación entre: “irRC SIMULATING RECIST 1.0” y “irRCSIMULATING RECIST 1.1”
Nishino M et al. J Immnother Cancer 2014
Cuestiones inmunoterapia
En CPNM ORR (no seleccionado) es 20% en 2º línea
Larga durción de la respuesta
Las curvas de PFS se separan tardiamente
Supervivencia global no es proporcionala PFS
La pseudoprogresión acontece en uma pequeña
proporción de pts com CP. - Más % en melanoma
Una escasa proporción de pts tienen respuestas
retardadas
Cuestiones
¿Cuál es la mejor forma de evaluar la respuesta?
Fundamento y actitud ante las pseudoprogresiones
Cual es el objetivo fundamental ante los estudio de
Inmunoterapia?
Tratamiento hastaprogresión ohasta1año?
Seguirtratandomásallá dela progresión?
Nivolumab presenta un retraso en el efecto que tiene que sertenido en cuenta antes de iniciar el tratamiento en pacientes cuyaenfermedad progresa rápidamente o en aquellos en los que laexpectativa de vida sin tratamiento no sea claramente superior alos tres meses.
“Este perfil de retraso en el inicio de acción también ha sidoobservado en el estudio CheckMate 057 en cáncer de pulmón nomicrocítico no escamoso sin a priori factores pronósticos malbalanceados entre brazos de tratamiento, lo cual sugeriría unefecto propio de la terapia con nivolumab”
InformedeposicionamientoESMOnivolumab enCPNMnoescamoso
Cómo sepodría capturar elmejor beneficio delainmunoterapia?
Análisis seccionados
6 ó 9 meses de diferencias PFS ?
6 meses de respuesta duradera?
12 ó 24 meses de supervivencia global ?
Alternativas a la HR en el análisis log rank
Cómo se puede capturar mejor profundidad de respuesta, ratiode crecimiento tumoral, durabilidad de respuesta?. De forma
cualtitativa o cuantitativa?
Esfuerzos continuos para analizar bases de datos de ensayos
clínicos para mejorar la métrica de las respuestas
Cuestiones
¿Cuál es la mejor forma de evaluar la respuesta?
Fundamento y actitud ante las pseudoprogresiones
Cual es el objetivo fundamental ante los estudio de
Inmunoterapia?
Tratamiento hastaprogresión ohasta1año?
Seguirtratandomásallá dela progresión?
Ofthe592patientswhosurvived>12weeks,84(14%)experiencedprogressivediseaseperRECISTv1.1butnonprogressive diseaseperirRC
Two-yearOSrateswere77.6%inpatientswithnonprogressivediseaseperbothcriteria(n=331),37.5%inpatientswith
progressivediseaseperRECISTv1.1butnonprogressive diseaseperirRC (n=84),and17.3%inpatientswithprogressivediseaseper
bothcriteria(n=177).Hodi FS,etal.JClin Oncol 2015
LA RELEVANCIA DE LA EVALUACIÓN DE RESPUESTA
• Mujer55años• Fumadoraactiva:35paq/año• Enero2013,disneademoderadosesfuerzos:
– TACTorácico-Abdominal: derramepleuralbilateral,derramepericárdico,múltiplesadenopatíasmediastínicas,masapulmonarderechade2.5cm
– CitologíaLíquidoPericárdico:AdenocarcinomadepulmónCk7+,TTF1+,Ck 20-,EGFRWT,EML4-ALKnegativo,ROS1negativo
• 1ªlíneadetratamiento:platino/pemetrexed seguidodepemetrexed demantenimiento
– Progresióntorácicadeenfermedaddespuésde29ciclosdePemetrexeddemantenimiento,ECOG1
– Inicia2ªlíneadetratamiento:MPDL13280A
POSIBLESOPCIONESTERAPÉUTICAS:
1. Biopsiahepáticaconfirmatoria2. ConsiderarprogresióndeenfermedaddeacuerdoaRECIST
1.1ydiscontinuarIO3. ContinuartratamientoconIOdadoqueseconsideraquela
pacienteestáobteniendobeneficioclínico
PROGRESSIVE DISEASE?DESAPARICIÓN DE NUEVA LESIÓN HEPÁTICA EN TAC REALIZADO 4 SEMANAS DESPUÉS
6SEMANAS 12SEMANAS
Respuestaparadójicavstiempoalarespuesta
• Mujerde68años
• A.Personales:§ HTA§ Dislipemia§ Obesidad§ Exfumadora de25añosdeevolución,CA40paq/año
• Hªoncológica:consultaporcuadrode2mesesdeevolucióndetosnoproductiva,dolorencostadoderecho(EVA5),conasteniamoderada,sinpérdidadepesosignificativaasociada
• ECOG1
Estudiodiagnóstico
• TAC T-A:Masa espiculada de 44 x 40 en LID parcialmente necrosaday con cavitaciones centrales que contacta con la pleuradiafragmatica y la cisura mayor, y contacta y engruesa la pleuracostal. Adenopatias hiliares derechas con necrosis central, la mayorde 16mm media de su eje corto, que estenosan sin llegar a ocluir elbronquio del lóbulo medio.
• PET-TAC: Masa pulmonar de aproximadamente 5 cm de diámetro yun suv max de 13.3 localizada en LID y compatible con neoplasia.Foco Hiliar D hipermetabólico de 2 cm y suvmax de 8,9 compatiblecon adenopatía infiltrada. Se observa foco hipermetabólico enpared torácica lateral derecha a la altura de 10 costilla de 3 cm y suvmax de 18.5
• Biopsia de Masa guiada por TAC:Carcinoma Epidermoide de pulmón, p40+, TTF1-
Secompletaelestudiodiagnóstico/extensión
• PAAFDENÓDULOCOSTALguiadaporECO:extension con célulasneoplásicasconsistentescon carcinomanocélulapequeña,tipoescamoso
• TACCraneal:sin evidenciadeenfermedadmetastásica
DXFINAL:CARCINOMAEPIDERMOIDEDEPULMÓNcT3N1M1b
Evoluciónclínica:§ Lapacienteiniciatratamientoconquimioterapia+agenteIO
experimental(ensayoclínico)
§ TACT-Atras2ciclosdetratamiento(6semanas)• Masahiliar derecha,queinfiltraalbronquiodelLM,de
aproximadamente4x3cm• Derramepleuralderechodemoderadacuantía,conpresenciade
variosnóduloshipercaptantes enlahojapleural,enrelaciónconcarcinomatosis,hallazgosnovisiblesenelestudioanterior.
• Estabilidaddelalesiónen10ºarcocostalderecho• Nuevaslesioneslíticasenséptimo,octavoynovenoarcoscostales
derechos.
§ ECOG1
Laprimerasospechadiagnósticapodríaincluir:
1. Progresióndeenfermedad2. Pseudoprogresión tumoral3. Toxicidadfarmacológica
Larecomendación terapéutica incluiría:
1. Biopsia pleural confirmatoria de progresión tumoral2. Considerar progresión de enfermedad, de acuerdo a
criterios RECIST 1.1 y discontinuar tto actual3. Continuar tratamiento actual si la paciente se está
beneficiando desde el punto de vista clínico4. Discontinuar tto actual y repetir nuevamente un TAC
T-A en 4 semanas para confirmar la progresión deenfermedad
110
Recomendaciónterapéuticaindicada:
Dadoelbeneficioclínico,sedecidemantenertratamientoyevaluaciónradiológicaen6semanas:RespuestaParcial
FinalEnero2016
Lesionespulmonaressiguedisminuyendo.Asintomático.Area deneumonitisperilesional.Posiblementeneumonitis rádica.Areas pseudonodulares queradiológo informacomonódulosmetastásicos.ElpacientesigueencursodeNivolumab antelasospechadepseudoprogresión
abril2016
Lesionespulmonarescompatiblesconneumonitispornivolumab.Patrónmixto.Asintomático.Pacientevaagimnasio.PFRsinalteraciones.GRADO1
Actitud
Trat con esteroides 1mg/k/d con descenso
rápido en dos semanas
Realización TAC
Paciente continuaba totalmente
asintomático. Va a gimnasio
Some notesto conclude…• There is a growing momentum within the immuno-oncology community to
refine imaging criteria.
• One proposed approach could be to modify irRC to follow the sameresponse categories as RECIST and to shift to unidimensionalmeasurements.
• Alternatively, RECIST could be modified such that after initial evidence ofradiologic progression, treatment may be continued until progressivedisease is confirmed by imaging performed 4 weeks later.
• To simplify and standardize the assessments, use of unidimensionalmeasurements and adoption of modified RECIST criteria for immunetherapy should be considered.