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Facultad de Ciencias

Departamento de Química Orgánica e Inorgánica

Tesis Doctoral

ESTUDIOS TEÓRICOS Y EXPERIMENTALES DE LA REACTIVIDAD

1,3-DIPOLAR DE HETEROCICLOS MESOIÓNICOS Y AZIDAS

David Cantillo Nieves

Badajoz, 2010

Edita: Universidad de Extremadura Servicio de Publicaciones Caldereros 2. Planta 3ª Cáceres 10071 Correo e.: [email protected] http://www.unex.es/publicaciones

Universidad de Extremadura Facultad de Ciencias

Departamento de Química Orgánica e Inorgánica

ESTUDIOS TEÓRICOS Y EXPERIMENTALES DE LA REACTIVIDAD

1,3-DIPOLAR DE HETEROCICLOS MESOIÓNICOS Y AZIDAS

Memoria presentada por el Licenciado

D. David Cantillo Nieves

para optar al Grado de

Doctor en Ciencias

D. Martín Ávalos González y D. José Luis Jiménez Requejo, Doctores en Ciencias y

Profesores Titulares del Departamento de Química Orgánica e Inorgánica de la Universidad de

Extremadura

CERTIFICAN:

Que la presente Tesis Doctoral presentada por D. David Cantillo Nieves titulada: “Estudios

teóricos y experimentales de la reactividad 1,3-dipolar de heterociclos mesoiónicos y azidas” ha

sido realizada bajo su dirección en el Departamento de Química Orgánica e Inorgánica de la

Universidad de Extremadura y reúne los requisitos necesarios para la obtención del Grado de

Doctor, de acuerdo con la legislación vigente.

Badajoz, 10 de diciembre de 2010.

Fdo.: Martín Ávalos González Fdo.: José Luis Jiménez Requejo

El trabajo presentado en esta Tesis Doctoral se ha desarrollado gracias a la financiación

proporcionada por los siguientes Proyectos de Investigación:

-Proyectos de referencias CTQ2005-07676/BQU y CTQ2007-66641/BQU, concedidos

por el Ministerio de Educación y Ciencia.

-Proyectos de referencias PRI07-A016 y PRI08-A032, concedidos por la Junta de

Extremadura.

- Fondos FEDER financiados por la Unión Europea.

Asimismo, se agradece al Ministerio de Educación y Ciencia la concesión de una beca

FPU, y al Centro de Investigación, Innovación Tecnológica y Supercomputación (Cenits) de

Extremadura su apoyo en el uso del Supercomputador LUSITANIA.

Agradecimientos

A los Dres. D. Martín Ávalos González y D. José Luis Jiménez Requejo, por su dirección y

ayuda constante.

A los Dres. D. Reyes Babiano, D. Juan Carlos Palacios, D. Pedro Cintas, Dª Pilar Areces, D.

Emilio Román, D. José Antonio Serrano, D. José Luis Bravo y Dª Mª Victoria Gil por su apoyo

e interés inestimables.

A todos mis compañeros: Isabel, Bárbara, Esther, Abraham, Nando y Noelia, por su apoyo y

amistad.

1. Introducción 1

2. Estudio de la Reactividad de los 1,3-Tiazolio-4-olatos con Arilisotiocianatos 11

2.1. Antecedentes 13 2.1.1. Preparación de los 1,3-tiazolio-4-olatos 13

2.1.2. Cicloadiciones 1,3-dipolares de los 1,3-tiazolio-4-olatos con heterocumulenos 18

2.2. Nuevas Investigaciones 23 2.2.1. Reacciones de los 3-aril-5-fenil-2-(N-metil)bencilamino-1,3-tiazolio-4-olato con arilisotiocianatos 23

2.2.1.1. Interpretación teórica de la reactividad de los 3-aril-5-fenil-2-(N-metil)bencil-amino-1,3-tiazolio-4-olatos con arilisotiocianatos 28

2.2.1.2. Estudio de la cicloadición 1,3-dipolar de los 2-amino-1,3-tiazolio-4-olatos con isotiocianatos mediante análisis de las superficies de energía potencial 31 2.2.1.3. Cicloadición-retrocicloadición del 3,5-difenil-2-(N-metil)bencilamino-1,3-tiazolio-4-olato y fenilisotiocianato 37 2.2.1.4. Tionación del 3,5-difenil-2-(N-metil)bencilamino-1,3-tiazolio-4-olato con fenilisotiocianato 39

2.2.2. Reacciones del 2,7-difenil-5H,6H,7H-imidazo[2,1-b]-1,4-tiazolio-3-olato con arilisotiocianatos 42

2.2.3. Reacciones de sistemas 1,3-tiazolio-4-olato derivados de carbohidratos con arilisotiocianatos 51

2.2.3.1. Síntesis de los 5-aril-2-fenil-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-glucofurano) [1',2':4,5]-4aH,4bH-imidazo[2,1-b]tiazolio-3-olatos 52

2.2.3.2. Reacciones de los 5-aril-2-fenil-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-glucofurano)[1',2':4,5]-4aH,4bH-imidazo[2,1-b]tiazolio-3-olatos con arilisotiocianatos 56

2.2.3.2.1. Caracterización estructural de los 5-aril-2-fenilimidazo[2,1-b]tiazolio-3-tiolatos 58

2.2.3.2.2. Caracterización estructural de los 1,6-diaril-3-fenil-4-oxo-imidazo[1,2-a] pirimidin-5-ilio-2-olatos 60

2.2.3.2.3. Caracterización estructural de los 1,6-diaril-3-fenil-4-oxoimidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-2-tiolatos 69

2.2.4. Interpretación teórica de la reactividad de los imidazo[2,1-b]tiazolio-3-olatos con los arilisotiocianatos 71

2.2.4.1. Cicloadición 1,3-dipolar del imidazo[2,1-b]tiazolio-3-olato con fenilisotiocianato 73

2.2.4.2. Tionación del imidazo[2,1-b]tiazolio-3-olato con fenilisotiocianato 77

2.2.4.3. Tionación del imidazo[2,1-b]tiazolio-3-olato con fenilisotiocianato a través de una cicloadición [2+2] 81

2.2.4.4. Cicloadición 1,3-dipolar del imidazo[2,1-b]tiazolio-3-olato con fenilisocianato 87

2.2.5. Demostración experimental del mecanismo de tionación de 2-aminotioisomünchnonas con isotiocianatos de arilo 90

2.2.6. Migración del grupo 4-nitrofenilo en el 3-fenil-1,6-bis(4-nitrofenil)-4-oxoimidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-2-tiolato 93

3. Análisis de las Superficies de Energía Potencial mediante Ajuste a Funciones Polinómicas de Chebyshev 99

4. Rectividad de los 1,3-Oxazolio-5-olatos con Arilisotiocianatos y Sulfuro de Carbono 109

4.1. Antecedentes 111

4.1.1. Síntesis de los 1,3-oxazolio-5-olatos (münchnonas) 111

4.1.2. Reactividad de los 1,3-oxazolio-5-olatos 114

4.2. Resultados y Discusión 119

4.2.1. Síntesis de los 1,3-oxazolio-5-olatos 119

4.2.2. Reactividad de los 1,3-oxazolio-5-olatos con arilisotiocianatos 123

4.2.3. Reactividad de los 1,3-oxazolio-5-olatos con sulfuro de carbono 132

4.2.4. Cálculo teórico de las hiperpolarizabilidades de los 1,3-diazolio-4-tiolatos y 1,3-tiazolio-5-tiolatos 140

5. Preparation of 5-Substituted-1H-tetrazoles promoted by Lewis Acid-based Catalysts 147

5.1. Introduction 149

5.2. Results and Discussions 152

5.2.1. Uncatalyzed 1,3-dipolar cycloaddition 152

5.2.2. Tin catalyzed 1,3-dipolar cycloadditions 155

5.2.3. Reaction with catalytic amounts of TMSN3 and NaN3 as the stoichiometric reagent 160

5.2.4. Scope of the new organocatalyst 171

6. Computational and Experimental Investigations on the Mechanism of the Morita-Baylis-Hillman Reaction 173


6.2. Results and Discussion 180

6.2.1. Temperature dependence of thermodynamic properties 180

6.2.2. Theoretical calculations on the proposed mechanisms for the MBH reaction 187

6.2.2.1. Carbon-carbon bond formation 188

6.2.2.2. Non-catalyzed proton transfer 189

6.2.2.3. Reaction in non-protic media 190

6.2.2.4. Reaction pathway in the presence of protic species 192

7. Theoretical Investigations on the Mechanism of the Catalyzed Alkyne-Azide Cycloadditions 199


7.2. Theoretical Study of the Copper(I) Catalyzed Azide-Alkyne Cycloaddition 205

7.2.1. Uncatalyzed azide-alkyne cycloaddition 205

7.2.2. Intermediacy of π-complexes 206

7.2.3. Copper acetylide-based mechanisms 211

7.2.3.1. Tetranuclear copper acetylide complexes 213

7.2.3.2. Intermediacy of dinuclear copper acetylides 214

7.2.4. Isotopically labeled reactions 217

7.3. Theoretical Study of the Azide-Alkyne Cycloaddition Assisted by a Molecular Flask 219

7.3.1. Uncatalyzed 1,3-dipolar cycloaddition of phenylazide with phenylacetylene 219

7.3.2. 1,3-Dipolar cycloaddition of phenylazide with phenylacetylene within a molecular flask 220

8. Parte Experimental 225

8.1. Métodos Generales 227

8.2. Nuevas Investigaciones 230

8.2.1. Reacciones de los 3-aril-5-fenil-2-(N-metil)bencilamino-1,3-tiazolio-4-olato con arilisotiocianatos 230

8.2.2. Reacciónes del 2,7-difenil-5H,6H,7H-imidazo[2,1-b]-1,4-tiazolio-3-olato con arilisotiocianatos 232

8.2.3. Reacciónes de los 5-aril-2-fenil-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-glucofurano) [1',2':4,5]-4aH,4bH-imidazo[2,1-b]-1,4-tiazolio-3-olatos con arilisotiocianatos 235

8.2.3.1. Síntesis de las 1-aril-(1,2-didesoxi-α-D-glucofurano)[2,1-d]imidazolidina-2-tionas 235

8.2.3.2. Síntesis de las 1-aril-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-glucofurano)[2,1-d] imidazolidina-2-tionas 237

8.2.3.3. Síntesis de los ácidos (R,S)-2-fenil-2-{(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-glucofurano)[2,1-d]-1-aril-2-imidazolin-2-iltio}acéticos 239

8.2.3.4. Síntesis de los 5-aril-2-fenil-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-glucofurano) [1',2':4,5]-4aH,4bH-imidazo[2,1-b]tiazolio-3-olatos 241

8.2.3.5. Reacciónes de los 5-aril-2-fenil-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-glucofurano) [1',2':4,5]-4aH,4bH-imidazo[2,1-b]tiazolio-3-olatos con arilisotiocianatos 243

8.2.3.6. Síntesis de los 1,6-diaril-3-fenil-4-oxo-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-glucofurano)[1',2':4,5]-5aH,5bH-imidazo[1,2-a]piri-midin-5-ilio-2-olatos 250

8.2.4. Rectividad de los 1,3-oxazolio-5-olatos con arilisotiocianatos y sulfuro de carbono 252

8.2.4.1. Preparación de los productos de partida 252

8.2.4.2. Reacciones de los 1,3-oxazolio-5-olato con arilisotiocianatos 255

8.2.4.3. Reacciones de los 1,3-oxazolio-5-olato con sulfuro de carbono 258

8.2.5. Preparación de 1H-tetrazoles 260

8.2.6. Determinación de la constante de equilibrio en la reacción de aldehidos aromáticos con acrilato de metilo 262

9. Conclusiones 265

1. Introducción

1. INTRODUCCIÓN

3

Durante el desarrollo de la Química Orgánica se han caracterizado más de 20 millones

de compuestos diferentes, de los que aproximadamente las dos terceras partes son compuestos

heterocíclicos.1 Algunos de ellos juegan un papel muy importante en procesos biológicos y

forman parte de los principales constituyentes de las células. Además de su importancia

biológica, los heterociclos han encontrado numerosas aplicaciones de diferente naturaleza. Por

ejemplo, la mayoría de los productos desarrollados por la industria farmacéutica son

heterociclos cuyas estructuras son análogas o derivan de productos naturales.2 Entre las

aplicaciones químicas de estas sustancias podemos citar su utilización como componentes y

aditivos de una amplia variedad de cosméticos, plásticos, disolventes, antioxidantes, etc.

Una de las líneas de investigación desarrolladas por nuestro grupo durante los últimos

años ha consistido en la síntesis, caracterización y exploración de la reactividad de algunos

tipos de heterociclos mesoiónicos. El resultado de este trabajo ha dado lugar a varias

publicaciones en revistas internacionales, recopiladas en un artículo de revisión.3

Entre las propiedades biológicas que poseen los heterociclos mesoiónicos podemos

destacar sus actividades antidepresivas, antibacterianas, analgésicas, antiinflamatorias o

sedantes.4 También se ha descrito su utilización como agentes herbicidas, pesticidas e

insecticidas.5

1 A. T. Balaban, D. C. Oniciu, A. R. Katritzky, Chem. Rev., 2004, 104, 2777. 2 a) Comprehensive Heterocyclic Chemistry II; Katritzky, A. R., Ress, C. W., Scriven, E. F. V., Eds.; Pergamon: Oxford, U.K., 1996; Vol. 1-9. b) Comprehensive Heterocyclic Chemistry III; Katritzky, A. R., Ramsden, C. A., Scriven, E. F. V., Taylor, R. J. K., Eds.; Pergamon: Oxford, U.K., 2008; Vol. 1-13. c) Martins, M. A. P.; Cunico, W.; Pereira, C. M. P.; Flores, A. F. C.; Bonacorso, H. G.; Zanatta, N. Curr. Org. Synth. 2004, 1, 39. d) Druzhinin, S. V.; Balenkova, E. S.; Nenajdenko, V. G. Tetrahedron 2007, 63, 7753. e) Martins, M. A. P.; Frizzo, C. P.; Moreira, D. N.; Zanatta, N.; Bonacorso, H. G. Chem. Rev. 2008, 108, 2015. 3 M. Ávalos, R. Babiano, P. Cintas, J. L. Jiménez, J. C. Palacios, Acc. Chem. Res. 2005, 38, 460. 4 a) M. Kawase, H. Sakagami, N. Motohashi, The Chemistry of Bioactive Mesoionic Heterocycles, en Bioactive Heterocycles VII: Flavonoids and Anthocyanins in Plants, and Lastest Bioactive Heterocycles II, Springer, 2009. b) L. B. Kier, E. B. Roche, J. Pharm. Sci. 1967, 56, 149. 5 a) W. D. Ollis, C. A. Ramsden, Adv. Heterocycl. Chem. 1976, 19, 1. b) C. G. Newton, C. A. Ramsden, Tetrahedron 1982, 38, 2965.

4

Algunos derivados del sistema mesoiónico 1,3-tiazolio-5-tiolato poseen excelentes

propiedades ópticas no lineales,6 ya que presentan las características típicas de los sistemas

“push-pull”. Un sistema “push-pull” se consigue conectando un grupo dador de electrones con

un aceptor de electrones a través de un espaciador polarizable que posea un sistema conjugado

de electrones (Figura 1).

N

SS

RD RA

grupo dador de electrones

grupo aceptor de electrones

espaciador

Figura 1

Los materiales ópticos no lineales han sido tradicionalmente sólidos inorgánicos. Sin

embargo, desde hace unos años se están buscando con gran interés nuevos materiales orgánicos

y organometálicos porque presentan mayor flexibilidad química (se pueden obtener a través de

un mayor número de estrategias sintéticas y se pueden modificar fácilmente), mayor estabilidad

y menor coste de fabricación.

En la actualidad estamos interesados en extender el estudio de la estructura y

reactividad molecular de los heterociclos mesoiónicos hacia el diseño y preparación de nuevos

materiales, con propiedades ópticas no lineales, que puedan utilizarse en áreas tan importantes

como las telecomunicaciones, almacenamiento y recuperación de datos, informática y

tecnologías relacionadas.7 Los heterociclos mesoiónicos con los que hemos trabajado en los

últimos años, los sistemas de 2-amino-1,3-tiazolio-4-olato (1) y 1,3-oxazolio-5-olato (2), suelen

presentar una considerable inestabilidad tanto en disolución como en estado sólido, lo que

limita su posible aplicación como materiales ópticos no lineales.

6 V. Pilla, C. B. de Araújo, B. F. Lira, A. M. Simas, J. Miller, P. F. Athayde-Filho, Optics Commun. 2006, 264, 225. 7 P. N. Prasad, D. J. Williams, Introduction to Nonlinear Optical Effects in Molecules and Polymers, Wiley-Interscience, New York, 1991.

1. INTRODUCCIÓN

5

1

N

S

N

O

2

O

N O

3

N

S

N

S

Una manera de mejorar la estabilidad de este tipo de heterociclos mesoiónicos es

sustituir el átomo de oxígeno exocíclico por un átomo de azufre, un proceso conocido como

tionación. Nuestro grupo ha descrito la conversión de un derivado de 1 en el correspondiente 2-

amino-1,3-tiazolio-4-tiolato (3) por reacción con fenilisotiocianato.8 Esta nueva e interesante

transformación debía ser revisada y estudiada en profundidad, tanto para esclarecer el

mecanismo mediante el que transcurre, como para comprobar si tiene carácter general o sólo

puede ser aplicada a ciertos heterociclos mesoiónicos.

Por esta razón el primer objetivo de este trabajo fue estudiar la reactividad de los 2-

amino-1,3-tiazolio-4-olatos (1), habitualmente denominados 2-aminotioisomünchnonas, con

diversos arilisotiocianatos. Para ello se utilizaron varias 2-aminotioisomünchnonas, tanto

monocíclicas (1) como bicíclicas (4) y tricíclicas (5). El estudio mecanístico de las reacciones

de tionación se abordó tanto de forma teórica como experimental.

N

S

O

NN

S

O

NO

OR

RO

4 5

RO

En segundo lugar, nos propusimos revisar la reactividad de los 1,3-oxazolio-5-olatos

(2) frente a arilisotiocianatos y disulfuro de carbono. En este caso esperábamos obtener nuevos

derivados de los sistemas 1,3-diazolio-4-tiolato (6) y 1,3-tiazolio-5-tiolato (7), cuyas

propiedades ópticas no lineales nos proponíamos evaluar. Todas estas reacciones fueron objeto

también de un exhaustivo estudio mecanístico mediante cálculo computacional.

8 Luis González Bejarano, Tesis Doctoral, 1992.

6

NN

S

6

NS

S

7

Otro tipo de heterociclos que ha despertado recientemente nuestro interés han sido los

triazoles (8) y los 1H-tetrazoles (9), los cuales suelen prepararse mediante cicloadiciones 1,3-

dipolares de azidas con alquinos y nitrilos, respectivamente. Este tipo de compuestos son de

gran importancia, especialmente en áreas biosanitarias, ya que presentan destacables

propiedades biológicas.9 De hecho, algunos antibióticos importantes basan su estructura en este

tipo de compuestos heterocíclicos.9a También presentan importantes aplicaciones en el campo

de la ciencia de los materiales, la química de coordinación, o en síntesis orgánica como

precursores de nuevos sistemas heterocíclicos.10

NN

NNN

NN

8 9

Tanto los tetrazoles como los triazoles presentan serios problemas a la hora de ser

preparados mediante reacciones de cicloadición directa, las cuales requieren condiciones muy

drásticas y prolongados tiempos de reacción. Esto ha dado lugar a un enorme esfuerzo para

encontrar catalizadores que aceleren las cicloadiciones 1,3-dipolares de las azidas. Uno de los

ejemplos más populares es la cicloadición regioespecífica de azidas orgánicas con alquinos

terminales catalizada por Cu(I) (Esquema 1), desarrollada por el grupo de investigación de

Sharpless en el año 2001,11 y que es el ejemplo más típico de lo se conoce como “click

chemistry”. El mecanismo mediante el que transcurre esta transformación ha sido objeto de

9 a) R. J. Herr Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 3379. b) L. V. Myznikov, A. Hrabalek, G. I. Koldobskii, Chem. Heterocycl. Compd. 2007, 43, 1. 10 a) S. J. Wittenberger, Org. Prep. Proced. Intl. 1994, 26, 499. b) P. N. Gaponik, S. V. Voitekhovich, O. A. Ivashkevich, Russ. Chem. Rev. 2006, 75, 507. 11 a) H. C. Kolb, M. G. Finn, K. B. Sharpless, Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 2004. b) V. V. Rostovtsev, L. G. Green, V. V. Fokin, K. B. Sharpless, Angew. Chem., Int. Ed. 2002, 41, 2596.

1. INTRODUCCIÓN

7

numerosos estudios tanto experimentales como computacionales.12 La mayoría de ellos

proponen la formación inicial de acetiluros de cobre, que aumentarían la reactividad del triple

enlace y promoverían la cicloadición. Sin embargo, puesto que las condiciones típicas en las

que se lleva a cabo la reacción son disoluciones acuosas, debía tenerse en cuenta la posibilidad

de la participación de complejos π de Cu(I), ya que su estabilidad en agua, en principio, podría

ser superior. Por ello, en este trabajo hemos llevado a cabo un análisis, a nivel DFT, de todas

las propuestas mecanísticas publicadas para la reacción de alquinos con azidas catalizadas por

Cu(I), teniendo en cuenta todos los posibles intermedios de reacción. También hemos incluido

la posible participación de los complejos π de Cu(I), que había sido sugerida por algunas

evidencias experimentales. Además, con el objeto de apoyar las conclusiones obtenidas

mediante datos empíricos, hemos realizado un estudio experimental del proceso empleando

reactivos marcados isotópicamente.

NN

N

R'

R

H

R N3 R' H+Cu(I)

Esquema 1

Los tetrazoles, que habitualmente se preparan por cicloadición 1,3-dipolar de azidas

con nitrilos, también han originado un gran volumen de investigación encaminado a encontrar

aditivos adecuados que aceleren la reacción. Estos aditivos pueden ser compuestos sencillos

como ácidos de Brønsted,13 u otros más elaborados, derivados de metales de transición, como

sales de zinc14 o compuestos de estaño.15 La cicloadición 1,3-dipolar de azidas, orgánicas e

12 M. Meldal, C. W. Tornøe, Chem. Rev. 2008, 108, 2952. 13 a) R. M. Herbst, K. R. Wilson, J. Org. Chem. 1957, 22, 1142. b) J. S. Mihina, R. M. Herbst, J. Org. Chem. 1950, 15, 1082. c) A. Kumar, R. Narayanan, H. Shechter, H.; J. Org. Chem. 1996, 61, 4462. d) G. Venkateshwarlu, A. Premalatha, K. C. Rajanna, P. K. Saiprakash, Synth. Commun. 2009, 39, 4479. e) G. Venkateshwarlu, K. C. Rajanna, P. K. Saiprakash, Synth. Commun. 2009, 39, 426. 14 a) Z. P. Demko, K. B. Sharpless, J. Org. Chem. 2001, 66, 7945. b) F. Himo, Z. P. Demko, L. Noodleman, K. B. Sharpless, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 9983. c) J.-J. Shie, J.-M. Fang, J. Org. Chem. 2003, 68, 1158. d) L. V. Myznikov, J. Roh, T. V. Artamonava, A. Hrabalek, G. I. Koldobskii, Russ. J. Org. Chem. 2007, 43, 765. e) Y. Zhu, Y. Ren, C. Cai, Helv. Chim. Acta 2009, 92, 171. 15 a) S. J. Wittenberger, B. G. Donner, J. Org. Chem. 1993, 58, 4139. b) I. V. Bliznetsa, A. A. Vasil’evb, S. V. Shorshnevc, A. E. Stepanova, S. M. Lukyanov, Tetrahedron Lett. 2004, 45, 2571. c) M. J. Schulz, S. J. Coats, D. J. Hlasta, Org. Lett. 2004, 6, 3265.

8

inorgánicas, con nitrilos ha sido objeto de estudios teóricos tanto a nivel ab initio como DFT.16

También han sido objeto de profundos estudios teóricos las reacciones promovidas por ácidos

de Brønsted y sales de zinc.17 Sin embargo, hasta el momento no se había esclarecido el

mecanismo concreto del ciclo catalítico que interviene en la adición acelerada por compuestos

de estaño, uno de los aditivos más comunes, ni existían estudios teóricos sobre el mismo, lo

cual es sorprendente, teniendo en cuenta las dudas que existían sobre la verdadera naturaleza

del catalizador.

Durante la estancia de cuatro meses realizada en la Universidad Karl-Franzens de Graz

se ha llevado a cabo un estudio teórico-experimental sobre el mecanismo de la cicloadición 1,3-

dipolar de azidas con nitrilos catalizada por compuestos de estaño. Este estudio no sólo nos ha

permitido conocer el mecanismo mediante el que transcurre la transformación y la naturaleza

de todos los intermedios, sino mejorar las condiciones de reacción propuestas inicialmente,

disminuyendo considerablemente el tiempo de reacción y abaratando el proceso.

Animados por los buenos resultados obtenidos en estas investigaciones teórico-

experimentales, decidimos abordar el estudio de la reacción de Morita-Baylis-Hillman, una de

las transformaciones más importantes en la actualidad, que posibilita la formación de enlaces

carbono-carbono18,19 y que, por su enorme versatilidad, se utiliza frecuentemente para preparar

sustratos que sirven como precursores de heterociclos.19 La reacción de un aldehído y un doble

enlace activado por un grupo atractor de electrones requiere un catalizador, habitualmente una

amina terciaria, que actúa como base de Lewis (Esquema 2). El principal inconveniente de esta

reacción es su gran lentitud, llegando a requerir días o incluso semanas para obtener buenos

rendimientos.18,19 Los intentos de acelerar esta reacción, mediante calentamiento convencional

o irradiación con microondas, habitualmente han fracasado, lo cual no había sido explicado 16 a) B. S. Jursic, Z. Zdravkovsky, THEOCHEM, 1994, 312, 11. b) C. Chen, Int. J. Quant. Chem. 2000, 80, 27. c) F. Himo, Z. P. Demko, L. Noodleman, K. B. Sharpless, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 12210. 17 F. Himo, Z. P. Demko, L. Noodleman, K. B. Sharpless, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 9983. 18 D. Basavaiah, B. S. Reddy, S. S. Badsara, Chem. Rev. 2010, 110, 5447-5674. 19 a) D. Basavaiah, K. V. Rao, R. Reddy, J. Chem. Soc. Rev. 2007, 36, 1581. b) G. Masson, C. Housseman, J. Zhu, Angew. Chem., Int. Ed. 2007, 46, 4614. b) D. Basavaiah, J. A. Rao, T. Satyanarayana, Chem. Rev. 2003, 103, 811. c) P. Langer, Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3049. d) E. Ciganek, in Organic Reactions; L. A. Paquette, Ed.; Wiley: New York, 1997; Vol. 51, pp 201-350. e) D. Basavaiah, P. D. Rao, R. S. Hyma, R. S. Tetrahedron 1996, 52, 8001. f) S. E. Drewes, G. H. P. Roos, Tetrahedron 1988, 44, 4653.

1. INTRODUCCIÓN

9

satisfactoriamente hasta el momento, ya que tanto los reactivos como el producto de reacción

son estables incluso a temperaturas muy elevadas y los catalizadores empleados también son

suficientemente estables como para ser calentados a temperaturas relativamente altas. Además,

el mecanismo mediante el que transcurre la transformación no estaba claro, ya que existen

diferentes teorías enfrentadas y hasta el momento no se había podido clarificar cuál es el

camino de reacción correcto.

O

R

GG

OH

R+

R = alquilo o ariloG = CO2R, CHO, CN, COR, etc.

H

Base de Lewis(cat.)

*

HeterociclosMoleculas biológicamente activasProductos naturales

Esquema 2

El objetivo de esta parte del trabajo era, por una parte, encontrar una explicación para la

imposibilidad de acelerar la reacción de Morita-Baylis-Hillman mediante el aumento de la

temperatura y, por otra, establecer cuál de las diferentes propuestas mecanísticas existentes en

la bibliografía es la correcta. Ambos estudios se han llevado a cabo tanto en el laboratorio,

mediante experimentos de temperatura variable y análisis de datos cinéticos, como teórica

mediante métodos ab initio y DFT.

En los últimos años se ha desarrollado un nuevo método para catalizar reacciones

químicas, ya sean formación de heterociclos como de otros tipos de compuestos de estructura

muy diversa. Se trata de los denominados “matraces” o “cápsulas” moleculares.20 Éstos

consisten en moléculas orgánicas u organometálicas que forman una cavidad en su interior,

donde se alojan los reactivos y tienen lugar las transformaciones, de forma similar a lo que

ocurre en la naturaleza en el caso de las reacciones biocatalizadas por enzimas (Figura 2). Una

de estas cápsulas, desarrollada por el grupo de investigación de Rebek, ha sido empleada con

20 a) F. Hof, S. L. Craig, C. Nuckolls, J. Rebek, Jr. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1488. b) J. Rebek, Jr. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 2068. c) M. Yoshizawa, J. K. Klosterman, M. Fujita Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 3418.

10

éxito en la preparación de triazoles, consiguiendo cicloadiciones totalmente regioselectivas con

una velocidad de reacción muy superior a la no catalizada.21

A + B

C A + B

C

Figura 2

El estudio de este tipo de reacciones catalíticas a través de métodos computacionales no

se había abordado hasta el momento debido al elevado número de átomos que son necesarios

para la modelización, lo que hace que el coste computacional sea demasiado elevado. Sin

embargo, los recientes avances en el campo de la informática así como el desarrollo de los

métodos de cálculo híbridos tipo ONIOM hacen posible hoy día este tipo de estudios. La parte

final de esta Memoria describe el estudio teórico de la formación de triazoles catalizada por

matraces moleculares.

21 J. Chen, J. Rebek, Jr. Org. Lett. 2002, 4, 327.

2. Estudio de la Reactividad de los 1,3-

Tiazolio-4-olatos con Arilisotiocianatos

2. REACTIVIDAD DE LOS 1,3-TIAZOLIO-4-OLATOS CON ARILISOTIOCIANATOS

13

2.1. Antecedentes

2.1.1. Preparación de los 1,3-tiazolio-4-olatos

El primer derivado de un 1,3-tiazolio-4-olato (11) fue descrito por Duffin y Kendall22 en

1951 para justificar la estructura del producto de deshidratación obtenido en la reacción del

ácido (2-piridiltio)acético (10) con anhídrido acético (Esquema 3).

N SCH2COOHN S

HO

10 11

Ac2O

Esquema 3

En 1964 Ohta y col.23 describieron la síntesis de la tioisomünchnona 16 por

ciclodeshidratación del ácido 14, obtenido a partir de tiobenzanilida (12) y ácido bromoacético

(13), como se indica en el Esquema 4.

Ph NHPh

S

Br CH2

COOH

S

Ph

PhN O

SH3C O

Ph

NPh

H

COOH

S

NPh

Ph

S

N

Ph

PhO

H

+ Ac2O

12 1314

15

16

Esquema 4

22 G. F. Duffin, J. D. Kendall, J. Chem. Soc. 1951, 734. 23 M. Ohta, H. Chosho, C. Shin, K. Ichimura, J. Chem. Soc. Jap. 1964, 85, 440.

2.1. Antecedentes

14

Sin embargo, las características físicas del producto obtenido no coincidían con las de

un heterociclo que debía poseer una estructura de iluro de tiocarbonilo.

Potts y col.24 repitieron esta reacción obteniendo el producto descrito previamente en

forma de agujas incoloras de p.f. 195-6 °C al que asignaron la estructura 15. Este compuesto

procede probablemente de la reacción de la tiobenzanilida con el anhídrido mixto derivado del

ácido 14 y anhídrido acético, seguida de acetilación.

La reacción de la tiobenzo-p-cloroanilida (17) con ácido bromoacético (13) originó, en

las mismas condiciones, el compuesto 18 que se convirtió con elevado rendimiento en el

acetilderivado 19 con anhídrido acético caliente (Esquema 5).

Ph NHC6H4Cl

S

Br CH2

COOH

S

Ph

ClC6H4NO

SH3C O

Ph

NC6H4Cl

H S

N

Ph

PhO

H3COC+

Ac2O

17 13 18 19

Esquema 5

Pequeñas variaciones de las proporciones de los reactivos no alteraron apreciablemente

el curso de la reacción. Sin embargo, la ciclodeshidratación del ácido 14 para dar la

tioisomünchnona 16 se convirtió en un proceso más favorecido que la formación de 15 cuando

se aumentó considerablemente la cantidad de trietilamina y la concentración de los reactivos.

Así, el tratamiento de 14 con un pequeño volumen de una mezcla 1:3 de anhídrido acético-

trietilamina (el necesario para disolver el producto) durante cinco minutos, condujo a 16 tras

inducir la cristalización por rápido rascado de las paredes del matraz.

El ácido 21 obtenido a partir de tiobenzanilida (12) y ácido α-bromofenilacético (20)

sufrió una rápida ciclación para dar el 1,3-tiazolio-4-olato 22 en diferentes condiciones de

reacción (Esquema 6).25

24 K. T. Potts, E. Houghton, U. P. Singh, Chem. Commun. 1969, 1128. 25 K. T. Potts, E. Houghton, U. P. Singh, J. Org. Chem. 1974, 39, 3627.


15

Ph NHPh

S

BrC

COOH S

N

Ph

PhO

Ph+Ac2O

12 20 22

Ph

H COOH

S

N

Ph

Ph

21

NEt3 Ph

NEt3

Esquema 6

El efecto estabilizante de los sustituyentes aromáticos, independientemente de su

posición, se ha observado también en otros sistemas mesoiónicos.26

Las complicaciones que en ocasiones surgían al utilizar el procedimiento de la

ciclodeshidratación obligaron a poner a punto rutas alternativas para sintetizar los sistemas de

1,3-tiazolio-4-olato. En 1977, Potts y col.27 describieron la preparación de estos sistemas

mesoiónicos modificando ligeramente el procedimiento sintético. En lugar de utilizar un α-

haloácido en la etapa de alquilación y anhídrido acético para provocar la ciclodeshidratación,

emplearon un haluro de α-haloacilo (1,2-bielectrófilo) como agente alquilante. De esta forma el

haluro de acilo intermedio, que no se aísla, sufre una rápida ciclación intramolecular en

presencia de trietilamina, para generar en una única etapa el sistema mesoiónico. Así, la

reacción de la tiobenzanilida (12) con el cloruro de α-bromofenilacetilo (23) en presencia de

trietilamina originó, probablemente a través del intermedio 25, no aislado, el sistema

mesoiónico 22 (Esquema 7).

Ph NHPh

S

XC

COCl

+

12 23 X = Br24 X = Cl

Ph

H COCl

S

N

Ph

Ph

25

NEt3 Ph S

N

Ph

PhO

Ph

22

Esquema 7

26 (a) R. Huisgen, E. Funke, H. Gotthardt, H. L. Panke, Chem. Ber. 1971, 104, 1532-1549; (b) H. Gotthardt, B.

Christi, Tetrahedron Lett. 1968, 4743. 27 K. T. Potts, S. J. Chen, J. Kane, J. L. Marshall, J. Org. Chem. 1977, 42, 1633.

2.1. Antecedentes

16

Nuestro grupo de investigación viene utilizando desde hace algunos unos años28 el

cloruro de α-clorofenilacetilo (24) como 1,2-bielectrófilo en la síntesis de los sistemas

mesoiónicos.

De todo lo anterior se deduce que, en la mayor parte de los casos, se requiere una

tioamida monosustituida para sintetizar el sistema 1,3-tiazolio-4-olato. El grupo tiocarbonilo se

encuentra en numerosos sistemas heterocíclicos y esto ofrece la oportunidad de preparar una

gran variedad de tiazoles mesoiónicos fusionados a otros anillos. Así, tanto por

ciclodeshidratación de un intermedio tioglicólico como por reacción de una tioamida cíclica con

el adecuado 1,2-bielectrófilo, se ha descrito la preparación de los heterociclos 2-feniltiazolo[2,3-

b]benzotiazolio-3-olato (26),29 2-feniltiazolo[3,2-a]quinolinio-1-olato (27),30 2-fenil-7-

metilimidazo[2,1-b]tiazolio-3-olato (28),31 2-fenil-7-metiltiazolo[3,2-b]-1,2,4-triazolio-3-olato

(29),12 2-feniltiazolo[2,3-b]tiazolio-3-olato (30)32 y 6-fenil-2-metiltiazolo[2,3-b]-1,3,4-

tiadiazolio-5-olato (31).12

N

SS

O

PhN S

O Ph

N

SN

O

Ph

H3C

N

SN

NO

Ph

H3C

RN

SS

O

Ph

R

N

SS

NO

PhR

26 27 28

29 30 31

28 M. Ávalos, R. Babiano, P. Cintas, F. R. Clemente, R. Gordillo, J. L. Jiménez, J. C. Palacios, P. R. Raithby, J.

Org. Chem. 2000, 65, 5089. 29 K. T. Potts, D. R. Choudhury, J. Org. Chem. 1978, 43, 2697. 30 K. T. Potts, D. R. Choudhury, J. Org. Chem. 1978, 43, 2700. 31 K. T. Potts, S. Kanemasa, J. Org. Chem. 1979, 44, 3803. 32 K. T. Potts, S. Kanemasa, J. Org. Chem. 1979, 44, 3808.


17

Aplicando estas mismas metodologías a derivados de carbohidratos, nuestro grupo ha

descrito la preparación de diversos 1,3-tiazolio-4-olatos quirales monocíclicos, como los

derivados de 32 y 33,33 y policíclicos, como los derivados de 5 y 34.34

32

N

S

O

Ar

Ar

N

ArRO

OR

RO

OR

RON

S

OAr

Ar

OR

OR

RO

OR

RO

33

N

S

O

Ar

NO

Ar

OR

RO

RO

N

S

O

ArN

Ar

ROOR

RO

OR

5 34

33 (a) M. J. Arévalo, M. Ávalos, R. Babiano, P. Cintas, M. B. Hursthouse, J. L. Jiménez, M. E. Light, I. López, J. C. Palacios, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 8675; (b) M. J. Arévalo, M. Ávalos, R. Babiano, P. Cintas, M. B. Hursthouse, J. L. Jiménez, M. E. Light, I. López, J. C. Palacios, Tetrahedron 2000, 56, 1247; (c) M. J. Arévalo, M. Ávalos, R. Babiano, P. Cintas, M. B. Hursthouse, J. L. Jiménez, M. E. Light, J. C. Palacios, Tetrahedron: Asymmetry 2002, 13, 223 34 P. Areces, M. Ávalos, R. Babiano, L. González, J. L. Jiménez, J. C. Palacios, M. D. Pilo, Carbohydr. Res. 1991, 222, 99.

2.2. Antecedentes

18

2.1.2. Cicloadiciones 1,3-dipolares de los 1,3-tiazolio-4-olatos con

heterocumulenos

En 1976 Potts y col. describieron el aislamiento de los cicloaductos 36-43 por reacción

de los 2-aril-3-fenil-1,3-tiazolio-4-olatos 16 y 35 con los correspondientes isocianatos e

isotiocianatos (Esquema 8). 35,36

NS

R1 Ph

O

H

16 R1 = Ph35 R1 = 4-ClC6H4

+ CN X

R2

36 R1 = R2 = Ph; X = S37 R1 = R2 = Ph; X = O38 R1 = 4-ClC6H4; R2 = PhCO; X = O39 R1 = 4-ClC6H4; R2 = EtOSO2; X = O40 R1 = 4-ClC6H4; R2 = 4-MeC6H4SO2; X = O41 R1 = 4-ClC6H4; R2 = 4-ClC6H4CO; X = O42 R1 = 4-ClC6H4; R2 = Cl3CCO; X = O43 R1 = 4-ClC6H4; R2 = MeCO; X = S

N N

SO X

R2Ph R1

H

Esquema 8

La reacción de la tioisomünchnona 16 con fenilisotiocianato se realizó en benceno a

reflujo. Tras 15 minutos de calentamiento comenzó a separarse un sólido cristalino de color

amarillo anaranjado, cuya fórmula molecular (C22H16N2OS2) correspondía a un aducto 1:1 de

ambos reactivos y sus características espectroscópicas descartaban que se hubiera producido la

sustitución del H-5 de 16, por lo que se le atribuyó la estructura 36. Su espectro IR carecía de

absorciones debidas a grupos NH, OH o SH y mostraba bandas de C=O a 1630 cm-1 y de C=S a

1135 cm-1. Las bandas de absorción en el UV-visible (203, 277, 306 y 424 nm) mostraron un

fuerte desplazamiento batocrómico con respecto a los máximos de absorción del espectro de 16

(240 y 350 nm). El espectro de 1H-RMN fue muy simple ya que sólo presentó las señales de los

35 K. T. Potts, J. Baum, S. K. Datta, E. Houghton J. Org. Chem., 1976, 41, 813. 36 K. T. Potts, E. Houghton, U. P. Singh J. Org. Chem., 1974, 39, 3627.


19

protones aromáticos a 7.63 ppm y una señal singlete correspondiente a un protón con un

desplazamiento químico excepcionalmente bajo, 12.06 ppm.

El fenilisocianato también reaccionó con 16 en benceno a reflujo para dar un producto

amarillo cuyas características espectroscópicas fueron consistentes con la estructura 37. El

espectro IR mostró bandas de C=O a 1650 y 1625 cm-1, el espectro UV-visible presentó cuatro

bandas a 203, 234, 268 y 400 nm y en el espectro de 1H-RMN pudo observarse, junto a las

señales debidas a los protones aromáticos (7.40 ppm), un singlete ancho a 10.27 ppm, que

necesitó catálisis básica para ser intercambiado por deuterio.

En 1985, Hamaguchi y Nagai37 pusieron de manifiesto que los datos espectroscópicos

anteriormente citados no estaban de acuerdo con las estructuras bicíclicas propuestas por Potts,

sino que eran consistentes con estructuras mesoiónicas aciladas (44) que podían formarse por

apertura de los cicloaductos 36-43.

N

S

R1 Ph

O

N

R2

HO

44

Por otra parte, en 1977 Potts y col.38 habían descrito la transformación del 2,3,5-trifenil-

1,3-selenazolio-4-olato (45) en una betaína heteroaromática de seis miembros (47), por

calentamiento a reflujo del heterociclo mesoiónico con fenilisotiocianato, y propusieron que la

facilidad con que se eliminaba el selenio del cicloaducto 46 era la fuerza que guiaba la reacción

(Esquema 9).

37 M. Hamaguchi, T. Nagai J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1985, 726. 38 K. T. Potts, F. Huang, R. K. Khattak J. Org. Chem., 1977, 42, 1644.

2.1. Antecedentes

20

N

Se

Ph

O

Ph

45

Ph

PhNCSN N

SePh

R

SO

Ph Ph

- SeN N

O

Ph

Ph

S

Ph

R

46 47

Esquema 9

Nuestro grupo estudió la cicloadición 1,3-dipolar del sistema mesoiónico quiral 48a con

arilisocianatos, reacción que condujo a betaínas mesómeras conjugadas (50) por extrusión

espontánea de azufre a partir de los cicloaductos 49, que no fueron aislados ni detectados

(Esquema 10).39 La estructura de 50b (Ar = 4-CH3OC6H4) fue confirmada mediante difracción

de rayos X de monocristal. La ausencia de protones en la parte heterocíclica de estos

compuestos hizo más relevante la completa interpretación de los espectros de 13C-RMN, en los

que pudieron identificarse las señales correspondientes a los cuatro carbonos cuaternarios del

anillo de 4-oxoimidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-2-olato. En todos los casos el carbono

pseudocarbonílico C-2 aparece entre 140 y 150 ppm, C-4 y C-6a resuenan entre 156 y 160 ppm

y C-3 fija su posición entre 89 y 90 ppm, debido al apantallamiento que provoca la

deslocalización de la carga negativa.

N C OAr

N

NSO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

O

Ph

48a

N

NO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

NAr

O

O

Ph

N

NO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

NAr

O

O

Ph

S

49 50

Esquema 10

Basándonos en los resultados que acabamos de exponer, se podía prever que la reacción

de 48a con fenilisotiocianato condujera a la formación de la betaína 51 (Ar = Ph). Sin embargo,

cuando se llevó a cabo esta reacción en las mismas condiciones que se utilizaron para la

reacción de 48a con fenilisocianato (calentamiento en benceno a reflujo durante al menos 4

39 M. Avalos, R. Babiano, M. J. Diánez, J. Espinosa, M. D. Estrada, J. L. Jiménez, A. López-Castro, M. M. Méndez, J. C. Palacios, Tetrahedron 1992, 48, 4193.


21

horas), se separó con buen rendimiento (70%) un producto amarillo cuyo espectro IR presentaba

características similares a las del producto de partida y sus espectros de 1H- y 13C-RMN

demostraron que la molécula sólo contenía dos grupos fenilo.9 El espectro de 13C-RMN

confirmó, además, que el producto aislado poseía el mismo número y tipo de átomos de carbono

que 48a, aunque los desplazamientos químicos de algunas señales variaban apreciablemente.

Por esta razón, se propuso provisionalmente para este producto la estructura mesoiónica 52a.

N

NSO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

S

Ph

52a

N

NO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

NAr

O

S

Ph

51


23

2.2. Nuevas Investigaciones

2.2.1. Reacciones de los 3-aril-5-fenil-2-(N-metil)bencilamino-1,3-tiazolio-4-

olatos con arilisotiocianatos

Como se expuso en la introducción, el estudio de la reactividad de las 2-

aminotioisomünchnonas con arilisotiocianatos comenzó con la versión más sencilla de los

mismos, es decir, sistemas mesoiónicos monocíclicos como son los compuestos 54a-c.

La preparación de los compuestos 54a-c se llevó a cabo por el procedimiento descrito,28

mediante reacción de las tioureas 53a-c con cloruro de α-clorofenilacetilo (24) y trietilamina en

diclorometano (Esquema 11).

NS

PhO

ArN

MeBn

53a, 54a Ar = C6H553b, 54b Ar = 4-CH3OC6H453c, 54c Ar = 4-NO2C6H4

54a-c

Et3N

CH2Cl2

S

NNH

Bn

Me

ArPh

COCl

H

Cl+

53a-c 24

Esquema 11

Las reacciones de 54a-c con los arilisotiocianatos 55a-c se llevaron a cabo inicialmente

en diclorometano a temperatura ambiente, siguiendo el progreso de las mismas mediante

cromatografía en capa fina (benceno:acetonitrilo 3:1) hasta observar la desaparición de los

reactivos. En todos los casos se observó exclusivamente la formación de los sistemas 1,3-

tiazolio-4-tiolato (56a-c) (Esquema 12). Cuando los grupos arilo presentes en el N-3 de la

tioisomünchnona y en el isotiocianato son diferentes, se forman mezclas de dos 1,3-tiazolio-4-


24

tiolatos, con cada uno de los grupos aromáticos unidos al N-3 del heterociclo mesoiónico. Estos

compuestos pudieron separarse mediante cromatografía en columna, empleando como eluyente

un gradiente de benceno-acetonitrilo (desde la proporción inicial 5:1 hasta la final 1:5).

NS

PhO

Ar1N

MeBn

Ar2NCS NS

PhS

Ar1N

MeBn

NS

PhS

Ar2N

MeBn

+

54a, 55a, 56a Ar1, Ar2 = C6H5

54b, 55b, 56b Ar1, Ar2 = 4-CH3OC6H4

54c, 55c, 56c Ar1, Ar2 = 4-NO2C6H5

54a-c

55a-c

56a-c 56a-c

Esquema 12

Debido a los bajos rendimientos obtenidos para esta reacción (Tabla 1, procedimiento

A) nos propusimos buscar unas condiciones de reacción más adecuadas, variando la

temperatura de trabajo y el disolvente, y alternando calentamiento convencional con irradiación

mediante microondas. Cuando se empleó N,N-dimetilformamida (DMF) como disolvente los

rendimientos mejoraron considerablemente (procedimiento B, Tabla 1), y los tiempos de

reacción se redujeron aproximadamente a la mitad. El tiempo de reacción fue mucho menor

cuando las reacciones se llevaron a cabo calentándolas a 100 ºC de manera convencional en un

baño de silicona. En estos casos, los materiales de partida más reactivos, que son los que

contienen grupos nitrofenilo sobre la tioisomünchnona o el isotiocianato, se consumieron en

aproximadamente 10 minutos y los sustratos menos reactivos lo hicieron en unos 40 minutos.

Para comparar el calentamiento convencional con la irradiación con microondas, y

puesto que en el segundo caso todas las reacciones se completaron en 5 minutos, también se

calentaron las reacciones en baño de silicona durante tan sólo 5 minutos. El resultado

(procedimientos D y E) es que bajo irradiación con microondas se obtienen rendimientos

mucho más elevados en el mismo tiempo. En principio, la selectividad de la reacción no se ve

alterada por la irradiación con microondas, lo que está de acuerdo con que el efecto microondas

es puramente térmico, como apuntan los últimos estudios sobre este tema realizados


25

recientemente en el campo de la síntesis orgánica asistida por microondas.40 Por otro lado, el

disolvente empleado tiene una gran importancia en la velocidad de la reacción, siendo ésta más

alta cuando se lleva a cabo en DMF. Este hecho era de esperar, ya que la elevada polaridad de

este disolvente debía favorecer un proceso que esperábamos que transcurriera a través de

intermedios con elevada separación de cargas.

Con el objeto de completar la Tabla 1, las reacciones también se llevaron a cabo en

CH2Cl2 a 100 ºC dentro de un tubo sellado. Desafortunadamente, ni los reactivos ni los

productos de la reacción fueron suficientemente estables en estas condiciones.

Tabla 1. Productos aislados en las reacciones de las tioisomünchnonas 54a-c con los arilisotiocianatos 55a-c

Productos (% rendimiento)

Reactivos Proc. A

CH2Cl2, t.a. 24-48 h

Proc. B DMF, t. a.

12-24 h

Proc. C DMF, 100 ºC

10-40 min

Proc. D DMF, MW,

300W, 100 ºC 5 min

Proc. E DMF, 100 ºC

5 min

54a + 55a 56a (9) 56a (56) 56a (68) 56a (58) 56a (62)

54a + 55b 56a (2)

56b (2)

56a (21)

56b (39)

56a (21)

56b (37)

56a (7)

56b (27)

56a (11)

56b (18)

54a + 55c 56a (44)

56c (1)

56a (99)

56c (1)

56a (75)

56c (11)

56a (62)

56c (12)

56a (70)

56c (10)

54b + 55a 56b (3)

56a (2)

56b (54)

56a (8)

56b (50)

56a (15)

56b (52)

56a (36)

56b (49)

56a (15)

54b + 55b 56b (2) 56b (32) 56b (59) 56b (56) 56b (17)

54b + 55c 56b (38)

56c (1)

56b (99)

56c (1)

56b (78)

56c (3)

56b (88)

56c (8)

56b (64)

56c (4)

54c + 55a 56c (7)

56a (27)

56c (11)

56a (57)

56c (12)

56a (73)

56c (5)

56a (80)

56c (11)

56a (70)

54c + 55b 56c (3)

56b (7)

56c (8)

56b (59)

56c (7)

56b (51)

56c (1)

56b (73)

56c (4)

56b (43)

54c + 55c 56c (61) 56c (> 99) 56c (91) 56c (76) 56c (88)

40 (a) C. O. Kappe, D. Dallinger, S. Murphree Practical Microwave Synthesis for Organic Chemists. Strategies, Instruments, and Protocols; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 2008. (b) T. Razzaq, C. O. Kappe ChemSusChem 2008, 1, 123.


26

Los rendimientos obtenidos en las nueve reacciones estudiadas (Tabla 1) muestran una

gran diferencia de reactividad, tanto de los diferentes arilisotiocianatos empleados, como de los

tres sistemas mesoiónicos. Los sustituyentes unidos a los grupos aromáticos tienen una gran

influencia, tanto en la extensión con que se producen las reacciones como en la selectividad de

las mismas. Cuando el sustituyente del grupo aromático del isotiocianato posee un carácter

atractor de electrones mayor que el unido a la tioisomünchnona, se forma mayoritariamente el

1,3-tiazolio-4-tiolato que conserva el grupo aromático del sustrato. Por el contrario, cuando un

grupo atractor de electrones está unido al heterociclo mesoiónico, el producto favorecido es el

que posee el grupo aromático del isotiocianato empleado.

56a 56b 56c

Figura 3. Estructuras moleculares de los compuestos 56a-c, obtenidas mediante difracción de rayos X

Las estructuras moleculares de los tres productos obtenidos en estas reacciones han

podido ser confirmadas mediante difracción de rayos X de monocristal (Figura 3). En los tres

compuestos el grupo aromático unido a N-3 se dispone de forma perpendicular al heterociclo

mesoiónico, impidiendo la deslocalización de los electrones entre los dos anillos, mientras que

el grupo fenilo unido al C-5 se sitúa de forma coplanar con el heterociclo. La disposición del

grupo bencilo unido al nitrógeno exocíclico del compuesto 56b difiere apreciablemente de la

que adopta en los compuestos 56a y 56c. En el primer caso el ángulo diedro C2-N-CH2-Ph es

de 159.4º, mientras que en los compuestos 56a y 56c este ángulo diedro es de -87.0º y -82.6º

respectivamente, situándose este grupo fenilo de forma casi perpendicular al grupo fenilo unido

a C-5. Debido a esta disposición, estos compuestos pueden alojar una molécula de benceno


27

entre dos moléculas contiguas dentro del retículo cristalino, de forma que cada molécula de

disolvente interacciona con cuatro grupos fenilo mediante interacciones aromáticas

estabilizantes (Figura 4).

56a 56c

Figura 4. Retículo cristalino de los compuestos 56a y 56c, incluyendo la molécula de benceno de cristalización

Las Tablas 2 y 3 muestran los desplazamientos químicos de las señales de resonancia

magnética nuclear de protón y carbono, respectivamente, para los compuestos 56a-c. Los

cambios observados en las señales cuando se sustituye el carbono de oxígeno por azufre en el

los compuestos sintetizados no son muy significativos. Tan sólo cabría destacar un importante

desplazamiento a campo bajo del carbono C-5 de unas 30 ppm cuando el producto está tionado.

Tabla 2. 1H-RMN: Desplazamientos químicos (ppm) de los compuestos

56a-c (CDCl3)

Compuesto CH2 CH3 Ar

56a 4.28 s 2.75 s 8.30-7.01 m

56b 4.33 s 2.80 s 8.29-6.96 m

56c 4.30 s 2.80 s 8.28-6.98 m

Tabla 3. 13C-RMN: Desplazamientos químicos (ppm) de los compuestos 56a-c (CDCl3)

Compuesto CH2 CH3 C-2 C-4 C-5

56a 59.10 41.45 166.59 156.82 108.04

56b 58.99 41.52 166.78 156.85 108.13

56c 59.51 41.98 166.79 156.09 108.64


28

2.2.1.1. Interpretación teórica de la reactividad de los 3-aril-5-fenil-2-(N-metil)bencil-

amino-1,3-tiazolio-4-olatos con arilisotiocianatos

Como se acaba de exponer, la reactividad de los 2-amino-1,3-tiazolio-4-olatos 54 frente

a los arilisotiocianatos 55 no se reduce a la conocida reacción de cicloadición 1,3-dipolar del

iluro de tiocarbonilo que contienen en su estructura. Esta reacción explicaría la formación de los

1,3-tiazolio-4-tiolatos con el sustituyente aromático del isotiocianato en el N-3, al que se

incorporarían mediante un proceso de cicloadición-retrocicloadición, en el que también se

obtendría, como subproducto, una molécula de arilisocianato. En competencia con este proceso,

se produce la tionación de la tioisomünchnona sin intercambio de los grupos aromáticos

(Esquema 12).

Esta sorprendente reacción competitiva sólo puede explicarse si la cicloadición 1,3-

dipolar de la 2-aminotioisomünchnona con el arilisotiocianato no es concertada sino que

transcurre a través de una serie de etapas consecutivas (Esquema 13). En tal caso, en primer

lugar se podría formar el intermedio zwiteriónico 57.

NS

O

Ar1

Ph

NMe

Bn

NSAr2

NS

PhO

Ar1N

MeBn

NAr2

+ C S

54

55

57

NS

Ar1N

MeBn

N

OPh

SAr2

NS

O

Ar1

Ph

NMe

Bn

NSAr2

NS

S

Ar1

Ph

NMe

Bn

NOAr2

NS

S

Ar1

Ph

NMe

Bn

N C OAr2

+

NS

PhS

Ar2N

MeBn

NS

PhO

Ar1N

MeBn

NAr2

S

NAr1

+ C O

NS

S

Ar2

Ph

NMe

Bn

NOAr1

57

61 59' 56'

60'

58 59 56

60

Esquema 13


29

Este intermedio dipolar 57 podría evolucionar hacia el cicloaducto 58, que originaría el

1,3-tiazolio-4-tiolato 56 en el que el grupo arilo unido a N-3 procedería del arilisotiocianato 55,

tras la retrocicloadición, probablemente también por etapas, de una molécula de arilisocianato

(60). El intermedio 57 también podría formar la azetidinona 61, si el nitrógeno cargado

negativamente de 57 atacara al grupo carbonilo, mediante una sustitución nucleofílica acílica en

la que el grupo saliente sería el átomo de nitrógeno imínico. A continuación, el ataque de este

nitrógeno imínico sobre el carbono tiocarbonílico de 61 daría lugar a un nuevo intermedio

zwiteriónico (59') que se diferenciaría de 59 en la posición de los grupos Ar1 y Ar2. El

intermedio dipolar 59' conduciría al 1,3-tiazolio-4-tiolato 56' liberando una molécula de

arilisocianato (60') que retendría el grupo aromático del arilisotiocianato precursor.

La existencia de estos dos procesos competitivos hacía necesario y relevante un análisis

teórico de las barreras de energía involucradas en la formación de los dos productos, que

además permitiría conocer la naturaleza de todos los intermedios involucrados en el proceso de

tionación, así como cuál de los diferentes procesos estaría favorecido energéticamente. Por ello,

hemos estudiado la reactividad de la tioisomünchnona 54a con fenilisotiocianato (55a) como

modelo representativo de las reacciones llevadas a cabo experimentalmente. Para ello hemos

seleccionado un método DFT como es el B3LYP,41 junto con el conjunto de bases 6-31G(d).

Ambos son habitualmente empleados para modelizar moléculas orgánicas de tamaño medio.

No obstante, debido al elevado número de átomos pesados que contenía el sistema a

estudiar (54a + 55a) optamos por utilizar el método ONIOM.42 El método ONIOM permite

dividir un sistema químico en capas y estudiar cada una a un nivel de cálculo diferente. La idea

que subyace es que las distintas partes del sistema molecular desempeñan funciones diferentes

en el proceso que se está estudiando, y pueden ser tratadas con niveles de precisión diferentes.

En nuestro caso, hemos modelado a nivel DFT los átomos que componen el sistema de 2-

aminotioisomünchnona y el grupo isotiocianato, mientras que el resto de los átomos han sido

modelados a nivel semiempírico PM3. La Figura 5 muestra las estructuras optimizadas de los

41 (a) A. D. Becke, J. Chem. Phys. 1993, 98, 5648. (b) C. Lee, W. Yang, R. G. Parr, Phys. Rev. B 1988, 37, 785. 42 F. Maseras, K. Morokuma, J. Comp. Chem. 1995, 16, 1170.


30

reactivos y productos formados en la reacción del sistema mesoiónico 54a con fenilisotiocianato

(55a). En ellas, los átomos representados por esferas componen la parte del sistema tratado a

nivel DFT (B3LYP/6-31G(d)), y el resto corresponde a la parte del sistema tratado a nivel

semiempírico (PM3).

54a

55a

56a

60a

Figura 5. Estructura optimizada de los reactivos y productos

de la reacción estudiada


31

2.2.1.2. Estudio de la cicloadición 1,3-dipolar de los 2-amino-1,3-tiazolio-4-olatos con

isotiocianatos mediante análisis de las superficies de energía potencial

Como hemos expuesto anteriormente, el mecanismo propuesto para el proceso de

tionación que compite con la esperada cicloadición-retrocicloadición de las tioisomünchnonas

54a-c y los arilisotiocianatos 55a-c implica que la cicloadición 1,3-dipolar sea un proceso por

etapas y no concertado. Por lo tanto, antes de comenzar el estudio teórico debíamos comprobar

que este proceso es efectivamente por etapas y que no existe un camino de reacción concertado

alternativo.

La forma inequívoca de establecer la posible existencia de ambos mecanismos es

construir la superficie de energía potencial correspondiente a la formación o rotura de los

enlaces C-C y C-N que se forman durante la cicloadición. Asumiendo que el camino de la

cicloadición es el mismo que el camino inverso (retrocicloadición), el modo más sencillo de

construir este tipo de superficies es elongar ambos enlaces partiendo de la geometría del

cicloaducto. Para reducir el tiempo que requiere la construcción de la superficie de energía

potencial, que no sería asumible si consideráramos todos los átomos de los sistemas 54a y 55a,

hemos utilizado como modelo el cicloaducto 62. Partiendo de la estructura de éste, hemos

optimizado todas las geometrías correspondientes a las roturas de los enlaces C-C y C-N

estableciendo para ello intervalos de 0.1 Å. Cuando las distancias de enlace son muy grandes,

los fragmentos separados corresponden a la 2-aminotioisomünchnona 63 y al isotiocianato 64.

62 63 64

Figura 6. Modelos empleados para la construcción de la superficie de energía potencial

La Figura 7 muestra la superficie de energía calculada para la cicloadición de la 2-

aminotioisomünchnona 63 y el isotiocianato 64. Los ejes X y Y representan las distancias de


32

enlace C-N y C-C, respectivamente, mientras que el eje Z representa la energía asociada a la

variación de dichas distancias de enlace.

Figura 7. Superficie de energía obtenida mediante optimización de todas las estructuras que resultan de variar 0.1Å las distancias

C-C y C-N

Aunque aparentemente la representación apunta hacia un mecanismo por etapas, a

simple vista es muy complicado concretar en qué zona se encuentran los diferentes puntos

estacionarios (estructuras de transición, intermedios) del proceso. Para facilitar esta labor,

hemos desarrollado un método sencillo que permite localizar de forma precisa las distancias en

las que se hallan situados todos los estados estacionarios en este tipo de representaciones.

El primer paso consiste en ajustar a una función continua el conjunto de valores de

energía calculados. En nuestro caso hemos empleado un polinomio de Chebyshev43 de grado 10.

Este tipo de polinomio parece ser el más adecuado para representar este tipo de superficies, ya

que el ajuste por interpolación es muy bueno (r > 0.9999) en un elevado número de casos

estudiados. Este ajuste y su representación nos proporciona una nueva superficie idéntica a la

calculada inicialmente (Figura 8), con la ventaja de que ésta puede ser tratada matemáticamente

para localizar los posibles estados estacionarios presentes en la superficie.

43 J. P. Boyd, Chebyshev and Fourier Spectral Methods: Second Revised Edition, Dover Publications, 2001.


33

Figura 8. Representación del polinomio de Chebyshev que se ajusta a los datos obtenidos mediante optimización

En un punto estacionario, ya sea un estado de transición o un intermedio, el gradiente de

energía y por tanto la pendiente de la superficie de energía potencial se anulan. El cálculo de las

derivadas de la energía, con respecto a ambas distancias de enlace, y su representación gráfica,

nos proporcionan una nueva figura, en la que podemos diferenciar las zonas donde el valor de la

derivada es próximo a cero (Figura 9).44 Las líneas roja y azul señalan valores próximos a cero

para las derivadas con respecto a los enlaces C-N y C-C, respectivamente. En las zonas donde

se cruzan ambas líneas, las dos derivadas y, por lo tanto, la derivada total son cero y estamos

ante un estado estacionario.

44 Todas las representaciones, tanto tridimensionales como bidimensionales han sido realizadas con la aplicación informática Surfer versión 8.00.


34

Figura 9. Representación de las zonas donde las derivadas con respecto a C-C y C-N se

anulan, y superposición con la superficie original

Podemos distinguir fácilmente los máximos (estados de transición) de los mínimos

(intermedios) mediante el cálculo de las segundas derivadas, lo que nos proporciona el carácter

cóncavo o convexo de la superficie en cada zona. En la Figura 10 se superponen las gráficas de

las primeras y segundas derivadas con respecto a los dos enlaces. En esta figura se pueden

observar tres puntos de cruce de las primeras derivadas, que corresponden a tres estados

estacionarios diferentes. Para determinar si se trata de intermedios o estados de transición

hemos de fijarnos en el color sobre el que se sitúan los puntos de cruce (ver leyenda). Uno de

ellos se sitúa sobre la zona blanca, lo cual indica que el valor de la segunda derivada es positivo

y por lo tanto una zona de mínimo. Este estado estacionario correspondería a un intermedio. Los

otros dos puntos de cruce se sitúan sobre las zonas rosa y azul, lo que indica que los valores de

las segundas derivadas con respecto a los enlaces C-C y C-N son negativos. Esto denota que se

trata de dos estados de transición, correspondientes a la formación de cada uno de los enlaces.


35

Figura 10. Representación de las zonas donde las segundas derivadas de la energía con respecto a los enlaces C-N y

C-C tienen valor negativo, y superposición con la representación de las primeras derivadas

De este modo podemos concluir que estamos ante un proceso por etapas, descartando la

posibilidad de un mecanismo concertado alternativo. Sin embargo, este método sólo nos permite

estimar de forma aproximada dónde se encuentran situados los diferentes puntos estacionarios,

y su precisión dependerá del número de puntos empleados para el ajuste y la buena correlación

con los polinomios de Chebyshev en cada caso. Por ello una vez situados los estados

estacionarios es necesario corroborarlos mediante una optimización convencional de sus

geometrías. La Figura 11 muestra las geometrías de los estados de transición correspondientes a

la formación de los enlaces C-C y C-N, así como la del intermedio zwiteriónico obtenidas

mediante optimización convencional de geometría. En la Tabla 10 se recogen las distancias de

enlace y energías obtenidas mediante ambos métodos. El error cometido es muy bajo,

insignificante en la mayoría de los casos, lo que demuestra la elevada fiabilidad de esta sencilla

metodología.

65 66 67

Figura 11. Estructuras optimizadas de los estados de transición 65 y 67 así como del intermedio zwiteriónico 66


36

Tabla 4. Comparación de las longitudes de enlace C-C y C-N medidas en las estructuras optimizadas 65-67 con las estimadas a partir de la superficie de energía potencial

Estructura Enlace Distancia (Å) Predicción (Å) Error

C-C 2.26 2.26 0.0 % 65

C-N 3.20 3.21 0.3 %

C-C 1.58 1.58 0.0 % 66

C-N 3.00 3.11 3.7 %

C-C 1.57 1.57 0.0 % 67

C-N 2.33 2.34 0.4 %


37

2.2.1.3. Cicloadición-retrocicloadición del 3,5-difenil-2-(N-metil)bencilamino-1,3-tiazolio-

4-olato (54a) y fenilisotiocianato (55a)

Como hemos expuesto en la Sección 2.2.1.1, en la reacción de los 2-amino-1,3-tiazolio-

4-olatos con arilisotiocianatos se observan dos procesos competitivos. Uno de ellos es la

esperada cicloadición 1,3-dipolar en la que participa el iluro de tiocarbonilo enmascarado en la

estructura del heterociclo mesoiónico; el otro es la tionación del átomo de oxígeno exocíclico.

En esta sección describiremos el primero de ellos, es decir, el proceso de cicloadición-

retrocicloadición (Esquema 14).

N3

4 5

S 1

2

PhO

PhN

MeBn

NS

PhS

PhN

MeBn

N6

Ph+ N

S

PhO

PhN

MeBn

NPh

S

NPh

+C7

S8

C O

54a

55a 60a

56a68

Esquema 14

Estos procesos cicloaditivos transcurren a través de dos etapas diferenciadas, como

hemos demostrado en la Sección 2.2.1.2, por lo que pudimos localizar dos estados de transición,

69 y 71 (Figura 12), correspondientes a la formación de los enlaces C5-C7 y C2-N6

respectivamente, así como un intermedio zwiteriónico 70 en el que el enlace C5-C7 se

encuentra totalmente formado y el nitrógeno procedente del isotiocianato soporta la carga

negativa.

La retrocicloadición de fenilisocianato a partir del cicloaducto 68 también es un proceso

por etapas. Comienza con la rotura del enlace C2-N3, para la que localizamos la

correspondiente estructura de transición 72 (Figura 12), y una posterior (74) para la rotura del

enlace C4-C5. En este caso también se ha localizado el intermedio zwiteriónico (73). La Tabla 5

recoge las longitudes de enlace más significativas de todas las estructuras optimizadas en este

proceso.


38

54a

72

69

68

71

70

73

74

56a

0.0

+11.9

+2.0

+8.9

-2.4

+15.4

+11.2+11.8

-4.3

NS

PhO

PhN

MeBn

NS

PhS

PhN

MeBn

NPh N

S

PhO

PhN

MeBn

NPh

S

NPh

C S

C O

NS

O

Ph

Ph

NMe

Bn

NSPh

NS

O

Ph

Ph

NMe

Bn

NSPh

NS

PhO

PhN

MeBn

N Ph

S

N S

PhO

Ph

NMe

Bn

NPh

S

NS

S

Ph

Ph

NMe

Bn

NOPh

NS

S

Ph

Ph

NMe

Bn

NOPh

60a

55a

Figura 12

Tabla 5. Longitudes de enlace (en Å) más significativas de todos los estados estacionarios del proceso de cicloadición-retrocicloadición de 54a y 55a

Estructura C2-N3 C2-N6 C4-C5 C5-C7

54a + 55a 1.346 1.431

69 1.338 3.088 1.465 2.161

70 1.343 3.382 1.541 1.586

71 1.376 2.272 1.542 1.609

68 1.490 1.495 1.573 1.557

72 2.224 1.393 1.659 1.530

73 2.999 1.353 1.776 1.492

74 3.002 1.349 1.924 1.472

56a + 60a 1.344 1.393

La Figura 12 muestra las energías relativas de todos los estados estacionarios

involucrados en esta reacción. Tanto la formación del cicloaducto a partir de los reactivos

iniciales como la formación de los productos finales a partir del cicloaducto son procesos


39

termodinámicamente favorables. La etapa limitante del proceso global corresponde a la apertura

del cicloaducto para dar el intermedio zwiteriónico 73, y la barrera de energía calculada es de

15.4 kcal mol-1.

2.2.1.4. Tionación del 3,5-difenil-2-(N-metil)bencilamino-1,3-tiazolio-4-olato (54a) con

fenilisotiocianato (55a)

Como hemos visto en la Sección 2.2.1.3 la cicloadición 1,3-dipolar de 54a y

fenilisotiocianato (55a) comienza con la formación de un intermedio dipolar abierto (70). A

continuación, puede ciclar para dar el cicloaducto 68 o, por el contrario, puede formar la

azetidinona (76) (Figura 13) por ataque del nitrógeno negativamente cargado al carbono C-4,

mediante una sustitución nucleofílica acílica intramolecular que posee una barrera de energía de

tan sólo 8.3 kcal mol-1 con respecto a los reactivos.

54a

69

70

NS

PhO

PhN

MeBn

NPh

C S

NS

PhN

MeBn

N

OPh

SPh

NSO

Ph

Ph

NMe

Bn

NSPh

NS

O

Ph

Ph

NMe

Bn

NSPh

55a

76

79

0.0

+11.9

+2.0

+8.3

-9.6

+5.9

+4.5

+18.9

+11.2+11.8

-4.3

75

NS

O

Ph

Ph

NMe

Bn

NSPh

NS

S

Ph

Ph

NMe

Bn

NOPh

77

78

NSS

Ph

Ph

NMe

Bn

N

OPh

NS

S

Ph

Ph

NMe

Bn

NOPh

73

NS

S

Ph

Ph

NMe

Bn

NOPh

74

NS

S

Ph

Ph

NMe

Bn

NOPh

56a

NS

PhS

PhN

MeBn

NPh

C O

60a

Figura 13


40

La libertad de giro de los enlaces C-S de 76 permite el acercamiento del nitrógeno

imidazolidínico al grupo tiocarbonilo del anillo de azetidinona. La sustitución nucleofílica

tioacílica intramolecular da lugar a la formación de un nuevo intermedio zwiteriónico (73), que

se diferencia de 70 solamente en la posición de los grupos carbonilo y tiocarbonilo. La

descomposición de este intermedio dipolar abierto da lugar al 1,3-tiazolio-4-tiolato 56a y a una

molécula de fenilisocianato (60a).

Tabla 6. Longitudes de enlace (en Å) más significativas de los estados estacionarios del proceso de tionación de 54a con 55a

Estructura N3-C4 N3-C7 C4-C5 C4-N6 C5-C7 N6-C7

54a + 55a 1.484 1.431 1.210

69 1.490 3.332 1.465 3.221 2.161 1.264

70 1.468 3.365 1.541 2.453 1.586 1.309

75 1.605 3.132 1.588 1.850 1.550 1.330

76 2.814 3.075 1.568 1.432 1.563 1.377

77 2.863 1.780 1.556 1.384 1.583 1.443

78 3.008 1.555 1.564 1.381 1.606 1.487

79 3.228 1.462 1.583 1.349 1.549 2.046

73 3.277 1.430 1.776 1.315 1.492 2.933

74 3.222 1.434 1.924 1.299 1.472 2.993

56a + 60a 1.441 1.224 1.393

En este caso la etapa limitante también es la formación del intermedio zwiteriónico 73,

y su barrera de energía teórica es de 18.9 kcal mol-1. La comparación de las barreras de energía

de los procesos de tionación y cicloadición-retrocicloadición, 18.9 y 15.4 kcal mol-1

respectivamente, nos permitiría concluir que el proceso de tionación está desfavorecido con

respecto a la cicloadición 1,3-dipolar. Sin embargo, los resultados experimentales (Tabla 1,

página 25) muestran que, dependiendo de la naturaleza de los sustituyentes aromáticos de la

tioisomünchnona de partida y del arilisocianato, se puede formar como producto mayoritario

tanto el sistema 1,3-tiazolio-4-tiolato resultante de la tionación como el procedente de la

cicloadición-retrocicloadición. Por este motivo, hemos calculado de nuevo estas barreras de


41

energía, incluyendo los sustituyentes de los grupos aromáticos, para las reacciones en las que

los rendimientos de los productos muestran las diferencias más significativas (Tabla 7).

Tabla 7. Diferencias de energía entre las barreras de los procesos de cicloadición-retrocicloadición y tionación de las 2-aminotio-isomünchnonas con arilisotiocianatos

Ar1 Ar2 ΔΔE (kcal/mol)

C6H5 4-NO2C6H4 -3.83

4-MeOC6H4 4-NO2C6H4 -4.99

4-MeOC6H4 4-MeOC6H4 -4.84

4-NO2C6H4 C6H5 10.52

4-NO2C6H4 4-MeOC6H4 11.38

Las barreras de energía calculadas se adaptan correctamente a los hechos

experimentales, siendo menor la del proceso que predomina en los cinco casos estudiados. Esto

demuestra la validez del método ONIOM empleado, incluso variando los sustituyentes de un

grupo aromático que se encuentra en la parte de la molécula calculada a nivel más bajo

(semiempírico). La Figura 14 muestra los estados de transición correspondientes a las etapas

limitantes para ambos procesos, en el caso de la reacción de la tioisomünchnona 54a con

fenilisotiocianato (55a)

72 79

Figura 14


42

2.2.2. Reacciones del 2,7-difenil-5H,6H,7H-imidazo[2,1-b]-1,4-tiazolio-3-

olato (80) con arilisotiocianatos

En la Sección 2.2.1 hemos descrito las reacciones de las 2-aminotioisomünchnonas

monocíclicas con arilisotiocianatos, procesos en los que compite la cicloadición 1,3-dipolar de

los reactivos con la tionación del heterociclo mesoiónico.

En este apartado de la Memoria describiremos la reactividad del 2,7-difenil-5H,6H,7H-

imidazo[2,1-b]-1,4-tiazolio-4-olato (80),45 un 2-amino-1,3-tiazolio-4-olato en el que el

heterociclo mesoiónico se encuentra fusionado a un anillo de imidazolidina a través de su enlace

C2-N3. En principio, esta variación estructural debería impedir el proceso de cicloadición-

retrocicloadición descrito anteriormente, ya que la fusión de los dos anillos hace que la rotura

del enlace C2-N3 sea improbable.

NS

NPh

OPh

80

Las reacciones del sistema mesoiónico 80 con los arilisotiocianatos 55a-c se llevaron a

cabo en diclorometano a temperatura ambiente. La evolución de las reacciones se siguió por

cromatografía en capa fina (benceno:acetonitrilo 3:1) hasta observar la desaparición del material

de partida, un tiempo de reacción que varió desde 45 minutos para la reacción con el 4-

nitrofenilisotiocianato (55c), hasta 24 horas para la reacción con el 4-metoxifenilisotiocianato

(55b).

45 M. Ávalos, R. Babiano, P. Cintas, M. B. Hursthouse, J. L. Jiménez, M. E. Light, I. López, J. C. Palacios, G. Silvero, Chem. Eur. J. 2001, 7, 3033.


43

NS

NPh

OPh

N C SAr

NS

NPh

SPh

N

NPh

NO

OPh

Ar N

NPh

NO

SPh

Ar+ +

80 81

55a-c

82a-c 83a-c

55a, 82a, 83a Ar = C6H555b, 82b, 83b Ar = 4-CH3OC6H455c, 82c, 83c Ar = 4-NO2C6H4

Esquema 15

En los tres casos se obtuvo una mezcla del producto de tionación, el imidazo[2,1-b]-1,4-

tiazolio-3-tiolato 81, y las betaínas mesómeras 82 y 83 (Esquema 15), que se diferencian en el

heteroátomo unido al C-2 del heterociclo, un átomo de oxígeno en 82 y un átomo de azufre en el

caso de 83. El compuesto 81 cristalizó espontáneamente de la mezcla de reacción cuando se

empleó fenilisotiocianato (55a) y 4-nitrofenilisotiocianato (55c), siendo en ambos casos el

producto mayoritario. Éste se filtró, y las aguas madres, así como el crudo de reacción en el

caso de la reacción con 4-metoxifenilisotiocianato (55b) se cromatografiaron en columna

(eluyendo con un gradiente de benceno:acetonitrilo desde la proporción inicial 3:1 hasta la final

1:3), separándose cantidades variables de 81, de los 1-aril-3,8-difenil-4-oxoimidazo[1,2-

a]pirimidin-5-ilio-2-olatos 82a-c y de los 1-aril-3,8-difenil-4-oxoimidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-

2-tiolatos 83a-c.

Tabla 8. Rendimientos de los productos aislados en las reacciones del heterociclo mesoiónico 80 con los arilisotiocianatos 55a-c

Reactivos Productos (rendimiento %)

80 + 55a 81 (73) 82a (4) 83a (10)

80 + 55b 81 (9) 82b (4) 83b (34)

80 + 55c 81 (81) 82c (5) 83c (3)

Los rendimientos obtenidos en cada una de las reacciones (Tabla 8) muestran que la

presencia de un grupo atractor de electrones en el arilisotiocianato favorece considerablemente

el proceso de tionación de la tioisomünchnona. Sin embargo, la presencia de un grupo dador de

electrones en el reactivo, además de disminuir notablemente el rendimiento global de la


44

reacción, favorece la formación de las betaínas 83, como ocurre en el caso de la reacción con

55b, en la que 83b es el producto mayoritario.

La formación de 83a-c debe producirse a través de la cicloadición 1,3-dipolar del

heterociclo mesoiónico con el isotiocianato. Puesto que, como ya hemos indicado, la

retrocicloadición de isocianato no es posible al estar el anillo fusionado a través del enlace C2-

N3, lo que ocurre es una extrusión del átomo de azufre del cicloaducto, dando lugar a los

compuestos 83a-c. El compuesto 81 debe formarse mediante una reacción de tionación idéntica

a la descrita en la Sección 2.2.1. En el proceso de intercambio O/S que sufre el sistema

mesoiónico 80 por reacción con los arilisotiocianatos se produce una molécula de arilisocianato

que reacciona con la tioisomünchnona de partida sin consumir a través de una cicloadición 1,3-

dipolar, con la consiguiente extrusión de azufre del cicloaducto. De este modo se explica que

también se formen los 1-aril-3,8-difenil-4-oxoimidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-2-olatos 82a-c.

La estructura molecular de 81 ha podido ser confirmada mediante difracción de rayos X

de monocristal (Figura 15). El heterociclo mesoiónico y el anillo de imidazolidina, así como

ambos grupos fenilo, son coplanares en este compuesto, lo que estabiliza la estructura por

deslocalización de los electrones a través del sistema π.

Figura 15. Estructura molecular de 81 en el cristal

Las Tablas 9 y 10 recogen los datos más importantes procedentes de los espectros de 1H-RMN y 13C-RMN de los compuestos 80 y 81. Las principales diferencias espectroscópicas

entre ambos compuestos se encuentran en los espectros de 13C-RMN, siendo el cambio más


45

significativo un desplazamiento a campo bajo de C-2 de 27 ppm en 81 con respecto a 80,

cambio análogo al observado en la tionación de los compuestos 54a-c (Sección 2.2.1.1). El

proceso de tionación afecta más a este carbono que al directamente unido al azufre,

presumiblemente por efecto de la deslocalización de la carga negativa.

Tabla 9. 1H-RMN: Desplazamientos químicos (ppm) de los compuestos 80 y 81 (DMF)

Compuesto CH2 CH2' Ar

80 4.86 t 4.40 t 7.70-6.87 m

81 4.89 dt 4.55 dt 8.44-7.17 m

Tabla 10. 13C-RMN: Desplazamientos químicos (ppm) de los compuestos 80 y 81 (DMF)

Compuesto C-2 C-3 C-7a CH2 CH2'

80 81.59 152.99 155.44 53.46 43.18

81 108.37 150.93 158.50 52.62 45.86

Los datos espectroscópicos de los 1-aril-3,8-difenil-4-oxoimidazo[1,2-a]pirimidin-5-

ilio-2-olatos 82a-c y 1-aril-3,8-difenil-4-oxoimidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-2-tiolatos 83a-c

muestran la incorporación a sus estructuras del grupo arilo que aporta el arilisotiocianato. Se

han podido confirmar ambos tipos de estructuras mediante difracción de rayos X de

monocristal. La Figura 16 muestra las estructuras moleculares de los compuestos 82a y 83b. La

disposición paralela en la que se encuentran los grupos aromáticos unidos a N-1 y N-6, así como

la coplanaridad de los heterociclos de imidazolidina y 4-oxopirimidinio son idénticas en ambos

compuestos, siendo la única diferencia significativa la presencia de un átomo de oxígeno o

azufre, respectivamente, unido al carbono C-2.


46

Figura 16. Estructuras moleculares de 82a y 83b, obtenidas mediante difracción de rayos X de monocristal

Las Tablas 11 y 12 recogen los datos más relevantes de los espectros de 1H-RMN y 13C-

RMN de los compuestos 82a-c y 83a-c. La diferencia de desplazamiento químico entre los

grupos metileno es mayor para los compuestos 83a-c (Δδ ~ 0.3 ppm), mientras que para 82a-c

esta diferencia de desplazamiento químico es aproximadamente de 0.1 ppm. En los espectros de 13C-RMN las diferencias son más significativas, observándose un desapantallamiento del

carbono C-3 de ~ 25 ppm en los compuestos 83a-c con respecto a 82a-c. Además, la presencia

del grupo tiocarbonilo de los 1-aril-3,8-difenil-4-oxoimidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-2-tiolatos

83 da lugar al desplazamiento de una de las señales debidas a los grupos carbonilo (158-161

ppm) hasta 178 ppm aproximadamente.

Tabla 11. 1H-RMN: Desplazamientos químicos (ppm) de los compuestos 82a-c y 83a-ca

Compuesto CH2 CH2' Ar

82a 4.22 dt 4.11 dt 7.66-7.00 m

82b 4.19 dt 4.10 dt 7.68-6.52 m

82c 4.21 dt 4.15 dt 7.85-7.02 m

83a 4.41 t 4.06 t 7.52-6.80 m

83b 4.30 t 3.92 t 7.54-6.44 m

83c 4.47 t 4.17 t 7.81-6.87 m a Los espectros de 82a-c fueron realizados en DMSO-d6, y los de 83a-c en CDCl3


47

Tabla 12. 13C-RMN: Desplazamientos químicos (ppm) de los compuestos 82a-c y 83a-ca

Compuesto C-2 C-4 C-3 C-8a CH2 CH2'

82a 160.14

158.69 88.80 149.58 53.05 42.25

82b 160.25

158.25 88.65 149.75 52.95 42.16

82c 159.74

158.84 88.88 149.28 52.90 42.43

83a 177.87 154.80 114.77 150.68 53.78 41.88

83b 178.10 155.02 114.35 150.81 53.64 41.85

83c 184.50 155.72 114.13 150.35 53.81 42.09 a Los espectros de 82a-c fueron realizados en DMSO-d6, y los de 83a-c en CDCl3

Presumiblemente, los 1-aril-3,8-difenil-4-oxoimidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-2-olatos

82a-c deben formarse por reacción de la tioisomünchnona sin consumir con el arilisocianato que

se forma durante el proceso de tionación de la misma. Para confirmar esta hipótesis, hemos

preparado de nuevo estos compuestos por reacción directa de 80 con fenilisocianato (60a), 4-

metoxifenilisocianato (60b) y 4-nitrofenilisocianato (60c) (Esquema 16).

NS

NPh

OPh

N C OAr

N

NPh

NO

OPh

Ar

80

60a-c

82a-c60a, 82a Ar = C6H560b, 82b Ar = 4-CH3OC6H460c, 82c Ar = 4-NO2C6H4

Esquema 16

Las reacciones se llevaron a cabo en diclorometano a temperatura ambiente, disolviendo

los reactivos en proporción 1:1 y en proporción 1:3. Cuando se añadió un exceso de isocianato

los rendimientos de las betaínas 82b y 82c aumentaron considerablemente (Tabla 13).


48

Tabla 13. Rendimientos obtenidos en las reacciones de 80 con los arilisocianatos 60a-c

Reactivos Rendimientoa Rendimientob

80 + 60a 82a (52%) 84 (35 %)

80 + 60b 82b (52%) 82b (96%)

80 + 60c 82c (18%) 82c (67%)

a Reactivos en proporción 1:1. b Reactivos en proporción 1:3 En la reacción de 80 con fenilisocianato (60a), cuando los reactivos se mezclaron en

proporción 1:3, se pudo observar, mediante cromatografía en capa fina, la aparición del

compuesto 82a. Sin embargo, éste se transformó lentamente en 84 por reacción con un segundo

equivalente de fenilisocianato (Esquema 17). Los espectros de 1H-RMN y 13C-RMN de 84

confirman la incorporación de dos grupos fenilo procedentes del fenilisocianato, observándose

veinte protones aromáticos y sus correspondientes señales de 13C. La inestabilidad de 84

provocada por la tensión del sistema tricíclico ha impedido caracterizar totalmente el

compuesto. Cuando se intentó su cristalización para su caracterización por difracción de rayos

X, descompuso dando lugar a la imina 85. La estructura de ésta sí pudo ser confirmada por

difracción de rayos X de monocristal (Figura 17). En su estructura se puede observar la

presencia de cuatro átomos de nitrógeno, dos de los cuales proceden del fenilisocianato, lo que

demuestra que 80 reacciona con dos equivalentes de este dipolarófilo.

NS

NPh

OPh

N C OPh

N

NPh

NO

OPh

Ph

80 82a

N C OPh

N NN

NPh

Ph

Ph

OOO

Ph

84

Esquema 17


49

N NN

N Ph

Ph

Ph

OOO

Ph

84

N

NPh

N Ph

ON H

Ph

85

Esquema 18

Figura 17. Estructura cristalina del compuesto 85

La transformación de 84 en 85 puede explicarse teniendo en cuenta la tensión que

soporta el sistema tricíclico y el carácter nucleofílico del disolvente empleado (etanol). Estos

dos factores contribuyen a facilitar la esterificación de uno de los grupos amido de 84 (Esquema

19) que originaría el intermedio abierto 86. Una segunda esterificación provocaría la salida de

una molécula de anilina, que a su vez podría desplazar al anión fenilmalonato mediante una

sustitución nucleofílica acílica sobre el grupo N-acilo de 87. De esta forma, la solvólisis de 84

daría lugar a 85 y fenilmalonato de dietilo (88), como subproducto. Mientras que 85 cristalizó

espontáneamente, 88 permaneció en disolución.


50

N NN

N Ph

Ph

Ph

OOO

Ph

84

N

NPh

N PhO

HOEt Ph ONH

OPh

OEt

HOEt

N

NPh

N Ph

ON H

Ph85

O

EtO

Ph

O

OEt

86

N

NPh

N PhO

Ph ONH2 OPh

OEt

87

OEt

88

Esquema 19


51

2.2.3. Reacciones de sistemas 1,3-tiazolio-4-olato derivados de carbohidratos

con arilisotiocianatos

En las Secciones 2.2.1. y 2.2.2. hemos descrito la reactividad de las 2-

aminotioisomünchnonas monocíclicas y bicíclicas con arilisotiocianatos.

En esta Sección expondremos los resultados obtenidos al explorar la reactividad de una

serie de 2-aminotioisomünchnonas tricíclicas quirales (48a-c) frente a arilisotiocianatos. La

preparación y caracterización de los 1,3-tiazolio-4-olatos 48a-c, que se obtuvieron a partir de las

tioureas 90a-c, derivadas del clorhidrato de D-glucosamina (89), mediante un proceso de dos

etapas (alquilación y ciclodeshidratación), se discute en la sección 2.2.3.1. En la sección 2.2.3.2

se describe el estudio de su reactividad frente a los arilisotiocianatos.

O

OHH3NHO

HOCH2OH

Cl

89

NH

NOS

Ar

AcO H

HAcO

AcO

90a-c

N

NSO

OAcH

H

AcO

AcO

Ar

O

Ph

48a-c

1) ArNCS (52a-c)2) Ac2O / C5H5N

1) PhCHBrCOOH2) Ac2O / Et3N

Esquema 20


52

2.2.3.1. Síntesis de los 5-aril-2-fenil-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi--D-glucofurano)

[1',2':4,5]-4aH,4bH-imidazo[2,1-b]-tiazolio-3-olatos (48a-c)

Por reacción del clorhidrato de 2-amino-2-desoxi-D-glucopiranosa (89) con

fenilisotiocianato (55a), 4-metoxifenilisotiocianato (55b) y 4-nitrofenilisotiocianato (55c)

hemos preparado las 1-fenil-, 1-(4-metoxifenil)-, y 1-(4-nitrofenil)-(1,2-didesoxi--D-

glucofurano)[2,1-d]imidazolidina-2-tionas (91a-c)46 (Esquema 21).

N C SAr

O

OHH3NHO

HOCH2OH

Cl

89

NH

NOS

Ar

HO H

HHO

HO

91a-c

+NH

NOS

Ar

AcO H

HAcO

AcO

90a-c

Ac2O

C5H5N55a-c

55a, 90a, 91a R = C6H5

55b, 90b, 91b R = 4-CH3OC6H4

55c, 90c, 91c R = 4-NO2C6H4

Esquema 21

La esterificación de las 1-aril-(1,2-didesoxi--D-glucofurano)[2,1-d] imidazolidina-2-

tionas (91a-c) con anhídrido acético y piridina, a baja temperatura, condujo a las

correspondientes 1-aril-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi--D-glucofurano) [2,1-d]imidazolidina-

2-tionas (90a-c).

La S-alquilación de las imidazolidina-2-tionas 90a-c con ácido α-bromofenilacético y

trietilamina en benceno a temperatura ambiente originó las correspondientes mezclas

diastereoméricas de los ácidos tioglicólicos 92a-c (Esquema 22), que se separaron de las sales

de trietilamonio que les acompañaban mediante lavado con agua destilada. Los compuestos 92a

y 92b se obtuvieron en forma cristalina pero 92c resistió todos los intentos de cristalización,

aislándose en forma de aceite del que no fue posible separar una muestra suficientemente pura

para su caracterización analítica y espectroscópica.

46 (a) F. García, J. Fernández-Bolaños, An. Real Soc. Españ. Fís. y Quím., 1948, 44B, 233. (b) C. J. Morel, Helv. Chim. Acta, 1961, 44, 403.


53

NH

NOS

Ar

AcO H

HAcO

AcO

90a-c

PhCHBrCOOH

Et3N

Ac2O

Et3NN

NSO

OAcH

H

AcO

AcO

Ar

O

Ph

48a-c

N

N

CHPhSO

OAcH

H

AcO

AcO

Ar

92a-c

COOH

48a, 90a, 92a R = C6H5

48b, 90b, 92b R = 4-CH3OC6H4

48c, 90c, 92c R = 4-NO2C6H4

Esquema 22

Después de comprobar, mediante el registro de los espectros de 1H-RMN, que las sales

de trietilamonio habían sido eliminadas, los ácidos tioglicólicos 92a-c se trataron con anhídrido

acético y trietilamina, en proporción 1:3, transformándose en los sistemas mesoiónicos 48a-c.

Los compuestos 48a y 48c se aislaron como sólidos cristalinos de color amarillo anaranjado y

rojo oscuro, respectivamente. Una pequeña cantidad del compuesto 48b, que fue utilizada para

su caracterización, también pudo obtenerse en forma de sólido cristalino de color amarillo. El

bajo rendimiento obtenido en la cristalización de 48b aconsejó explorar su reactividad in situ,

añadiendo el arilsiotiocianato a la disolución de 92b en anhídrido acético y trietilamina.

Los espectros de 1H-RMN de 92a y 92b presentaron un único conjunto de señales

perteneciente a ambos diastereómeros; en particular, las señales de los protones α a los grupos

carboxilo originaron singletes a 5.46 y 5.54 ppm, respectivamente (Tabla 14). La presencia de

un singlete ancho a 9.61 ppm en el espectro de 1H-RMN de 92b atribuible a un grupo C=NH+,

la ausencia de bandas de absorción típicas de grupos carboxilo en los espectros IR y el fuerte

desapantallamiento mostrado por los C-2 en los espectros de 13C-RMN (Tabla 15), sugiere que

los compuestos 92a y 92b se encuentran en forma de sal interna. La existencia de dos

diastereómeros, que tienen su origen en la diferente configuración del C-α al grupo carboxilo,

sólo se puso de manifiesto en el espectro de 13C-RMN de 92a, en el que pudieron observarse

dos señales para cada uno de los carbonos del sistema bicíclico (Tabla 15).


54

Tabla 14. 1H-RMN: Desplazamientos químicos (ppm) de los compuestos 92a-b y 48a-c (CDCl3)

Comp. H-1' H-2' H-3' H-4' H-5' H-6' H-6'' SCH Ar OAc

92a 6.02d 4.58d 5.21d 3.60dd 5.07m 4.32dd 4.03dd 5.45s 7.4-7.2m 2.00s (6H)

1.95s (3H)

92b 5.90d 4.82d 5.60d 4.03dd 5.22m 4.55dd 4.14dd 5.54s 7.4-6.9m

2.08s (3H)

2.07s (3H)

2.04s (3H)

48a 6.57d 5.63d 6.19d 4.18dd 5.32m 4.49dd 4.09dd 7.5-6.7m

2.16s (3H)

1.98s (3H)

1.90s (3H)

48b 6.44d 5.48d 6.20d 4.21dd 5.30m 4.52dd 4.12dd 7.5-6.8m

2.15s (3H)

1.99s (3H)

1.97s (3H)

48c 6.69d 5.83d 6.12d 4.15dd 5.37m 4.49dd 4.06dd 8.1-6.5m

2.19s (3H)

1.98s (3H)

1.90s (3H)

Tabla 15. 13C-RMN: Desplazamientos químicos (ppm) de los compuestos 92a-b y 48a-c (CDCl3)

Comp. C-1' C-2' C-3' C-4' C-5' C-6' C-2 C-3 C-5a SCH CH3 C=O

92a 96.3

96.1

53.4

53.2

75.3

75.1

75.9

75.5

67.3

66.9

63.0

63.0

161.0

160.6

75.1

75.1

20.7

20.6

20.6

170.4

170.1

170.1

169.3

92b 97.1 53.5 74.8 76.9 67.4 63.6 160.3 72.3

55.8

21.1

21.0

170.8

170.4

170.0

169.4

48a 98.3 66.2 71.2 78.1 66.7 63.0 83.9 151.7 155.0 20.6

20.5

170.4

169.6

168.6

48b 99.1 66.4 71.3 78.0 66.7 63.1 83.3 151.8 156.6

55.6

20.7

20.7

170.5

169.7

168.5

48c 98.3 66.4 71.1 78.8 66.8 62.9 85.9 151.7 152.8 20.7

20.6

170.4

169.4

168.7


55

La formación del heterociclo mesoiónico provoca un desplazamiento a campo bajo de

los protones del anillo glucofuránico con respecto al que muestran los mismos protones en los

ácidos tioglicólicos de partida, siendo especialmente relevante el desapantallamiento de H-1', H-

2', H-3' y H-4', debido a su mayor proximidad. Sin embargo, este cambio estructural no afecta

significativamente a las constantes de acoplamiento que presentan esos mismos protones, lo que

indica que la formación del anillo mesoiónico no altera la conformación que adopta el

fragmento de azúcar.

La posición de la señal del C-2 (83-85 ppm) evidencia el carácter nucleofílico que

adquiere este carbono, que participa en la deslocalización de la carga negativa asociada al

oxígeno exocíclico. En oposición al apantallamiento que sufre C-2, destaca el

desapantallamiento de C-5a (152-156 ppm) asociado a la existencia de una carga positiva,

estabilizada por resonancia, que explica el carácter electrofílico de este carbono.


56

2.2.3.2. Reacciones de los 5-aril-2-fenil-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi--D-glucofurano)

[1',2':4,5]-4aH,4bH-imidazo[2,1-b]tiazolio-3-olatos con arilisotiocianatos

Se ha estudiado la reactividad de los sistemas mesoiónicos 48a-c frente a tres

arilisotiocianatos: fenilisotiocianato (55a), 4-metoxifenilisotiocianato (55b) y 4-

nitrofenilisotiocianato (55c).

N C SAr2

N

NSO

OAcH

H

AcO

AcO

Ar1

O

Ph

48a-c

N

NO

OAcH

H

AcO

AcO

Ar1

NAr2

O

O

Ph

50a-g

N

NSO

OAcH

H

AcO

AcO

Ar1

S

Ph

52a-c

+N

NO

OAcH

H

AcO

AcO

Ar1

NAr2

O

S

Ph

51a-c

+

55a-c

48a, 52a Ar1 = C6H5

48b, 52b Ar1 = 4-CH3OC6H4

48c, 52c Ar1 = 4-NO2C6H4

55a Ar2 = C6H5

55b Ar2 = 4-CH3OC6H4

55c Ar2 = 4-NO2C6H4

50a Ar1 = Ar2 = Ph

50b Ar1 = Ph; Ar2 = 4-CH3OC6H4

50c Ar1 = Ph; Ar2 = 4-NO2C6H4

50d Ar1 = 4-CH3OC6H4; Ar2 = Ph

50e Ar1 = 4-CH3OC6H4; Ar2 = 4-NO2C6H4

50f Ar1 = 4-NO2C6H4; Ar2 = Ph

50g Ar1 = Ar2 = 4-NO2C6H4

51a Ar1 = Ph; Ar2 = 4-CH3OC6H4

51b Ar1 = Ar2 = 4-CH3OC6H4

51c Ar1 = 4-NO2C6H4; Ar2 = Ph

51d Ar1 = 4-NO2C6H4; Ar2 = 4-CH3OC6H4

51e Ar1 = Ar2 = 4-NO2C6H4

Esquema 23

Las condiciones de reacción fueron similares a las descritas en las secciones anteriores

para otras 2-aminotioisomünchnonas, es decir, diclorometano a temperatura ambiente durante

un tiempo variable que nunca superó las 48 horas y que se estableció, para cada reacción,

comprobando cromatográficamente (benceno:acetonitrilo 3:1) la desaparición de los materiales

de partida. Los productos de reacción se separaron mediante cromatografía en columna (elución

en gradiente iniciada con benceno:acetonitrilo 10:1 y finalizada con benceno:acetonitrilo 1:3),

obteniéndose en todos los casos rendimientos significativos de los correspondientes 5-aril-2-


57

fenilimidazo[2,1-b]tiazolio-3-tiolatos 52a-c junto con cantidades variables de los 1,6-diaril-3-

fenil-4-oxoimidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-2-olatos 50a-g y 1,6-diaril-4-oxo-3-fenilimidazo[1,2-

a]pirimidin-5-ilio-2-tiolatos 51a-e (Esquema 23).

La Tabla 16 muestra los resultados de las nueve reacciones estudiadas. Se puede

concluir que la reacción de las tioisomünchnonas (48a-c) con arilisotiocianatos conduce, en

todos los casos, a los imidazo[2,1-b]tiazolio-3-tiolatos (52a-c), formados por sustitución del

oxígeno exocíclico del heterociclo mesoiónico por el azufre que aporta el reactivo.

Especialmente alto es el rendimiento de esta transformación cuando se utiliza 4-

nitrofenilisotiocianato (55c) (entradas 3, 6 y 9). Durante el proceso de formación de 52a-c se

liberan los correspondientes arilisocianatos (60a-c) que reaccionan con el heterociclo

mesoiónico de partida no consumido para dar los 1,6-diaril-3-fenil-4-oxoimidazo[1,2-

a]pirimidin-5-ilio-2-olatos 50a-g. La presencia del grupo 4-metoxifenilo en la tioisomünchnona

(entradas 4-6) aumenta el rendimiento del producto de intercambio O/S (52c), y la presencia del

mismo grupo en el isotiocianato (entradas 2, 5 y 8) convierte la formación de los 1,6-diaril-3-

fenil-4-oxoimidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-2-tiolatos 51a-e en una alternativa favorable. Un

resultado análogo se obtiene cuando se parte del 1-(4-nitrofenil)imidazo[2,1-b]tiazolio-3-olato

48c (entradas 7-9).

Tabla 16. Rendimientos de los productos aislados en las reacciones de los sistemas mesoiónicos 48a-c con los arilisotiocianatos 55a-c

Entrada Reactivos Productos (Rendimiento %)

1 48a + 55a 52a (23) 50a (16)

2 48a + 55b 52a (16) 50b (4) 51a (12)

3 48a + 55c 52a (64) 50c (20)

4 48b + 55a 52b (32) 50d (4)

5 48b + 55b 52b (26) 51b (12)

6 48b + 55c 52b (60) 50e (2)

7 48c + 55a 52c (7) 50f (5) 51c (37)

8 48c + 55b 52c (5) 51d (22)

9 48c + 55c 52c (40) 50g (7) 51e (31)


58

2.2.3.2.1. Caracterización estructural de los 5-aril-2-fenilimidazo[2,1-b]tiazolio-3-

tiolatos (52a-c)

La estructura de 52a se ha confirmado mediante análisis cristalográfico por difracción

de rayos X. La Figura 18 muestra una imagen en perspectiva de 52a en la que puede observarse

la configuración relativa de los centros quirales del anillo glucofuránico fusionado al sistema de

imidazo[2,1-b]tiazolio-3-tiolato y la disposición coplanar de los dos grupos fenilo con el

heterociclo.

Figura 18. Estructura molecular de 52a, obtenida por difracción de rayos X Las Tablas 17 y 18 contienen los datos más relevantes de los espectros de 1H-RMN y 13C-RMN de 52a-c, que son muy similares a los de sus precursores 48a-c. Las diferencias más

significativas que distinguen los espectros de los imidazo[2,1-b]tiazolio-3-tiolatos (52a-c) de

los pertenecientes a los imidazo[2,1-b]tiazolio-3-olatos (48a-c), se observan en el

desplazamiento químico de H-1' y H-3' que se desplazan a campo bajo (δ ~0.15 y ~0.5 ppm,

respectivamente) y, especialmente, en la posición de C-2 que sufre un fuerte

desapantallamiento (δ ~27 ppm) como consecuencia de la sustitución del oxígeno por azufre.

Por otra parte, la integral de las señales correspondientes a los protones aromáticos y el número

de resonancias asignables a este tipo de carbonos, sólo son compatibles con la existencia de dos

grupos arilo y permiten descartar una estructura betaínica para estos productos.


59

Tabla 17. 1H-RMN: Desplazamientos químicos (ppm) de los compuestos 52a-c (CDCl3)

Comp. H-1' H-2' H-3' H-4' H-5' H-6' H-6'' Ar OCH3 OAc

52a 6.70d 5.61d 6.70d 4.17dd 5.24m 4.47dd 4.12dd 8.2-7.1m

2.16s (3H)

2.00s (3H)

1.89s (3H)

52b 6.55d 5.54d 6.70d 4.21dd 5.22m 4.51dd 4.13dd 8.2-6.9m 3.85m

2.16s (3H)

2.01s (3H)

1.97s (3H)

52c 6.82d 5.75d 6.64d 4.11dd 5.27m 4.45dd 4.08dd 8.2-7.1m

2.19s (3H)

1.99s (3H)

1.87s (3H)

Tabla 18. 13C-RMN: Desplazamientos químicos (ppm) de los compuestos 52a-c (CDCl3)

Comp. C-1' C-2' C-3' C-4' C-5' C-6' C-2 C-3 C-5a CH3 C=O

52a 98.2 66.2 72.5 78.4 66.8 63.4 111.0 149.0 160.0 21.1 21.0 20.8

170.7 170.3 168.4

52b 98.6 66.5 72.2 77.9 66.5 63.1 110.2 148.7 161.2

55.7 20.9 20.8 20.7

170.5 170.0 168.1

52c 97.7 66.4 71.9 78.7 66.4 62.9 112.1 151.7 157.6 20.8 20.5

170.3 169.8 168.1


60

2.2.3.2.2. Caracterización estructural de los 1,6-diaril-3-fenil-4-oxo-imidazo[1,2-

a]pirimidin-5-ilio-2-olatos (50a-g)

Los espectros de 1H-RMN y 13C-RMN de los compuestos 50a-g demuestran que éstos

poseen tres grupos arilo y, por lo tanto, contienen en su estructura el anillo aromático que

aporta el arilisocianato. La estructura de 50b, que había sido previamente obtenido por reacción

de 48a con 4-metoxifenilisocianato (60b), había sido inequívocamente caracterizada con

anterioridad mediante difracción de rayos X (Figura 19).39

Figura 19. Estructura molecular de 50b, obtenida por difracción de rayos X, en la que se han señalizado los átomos N-1, N-6 y H-1' para clarificar la discusión del texto

En la Figura 19 puede observarse que los grupos arilo unidos a N-1 y N-6 de 50b se

disponen de forma prácticamente paralela, minimizando la repulsión estérica entre ellos e

impidiendo la deslocalización electrónica con el heterociclo. Por otra parte, el enlace que une el

grupo fenilo con N-6 se eleva por encima del plano del anillo de imidazopirimidinio, situándose

en disposición trans respecto al enlace C1-O del anillo glucofuránico.

El análisis de la estructura molecular de 50a, mediante difracción de rayos X, puso de

manifiesto cierto grado de desorden molecular estático originado principalmente por la

inestabilidad configuracional del N-6 (Figura 20).


61

Figura 20. Estructura molecular de 50a obtenida por difracción de rayos X

La Figura 21 muestra las dos estructuras moleculares que, en proporción 80:20,

contribuyen a la estructura cristalina de 50a. El invertómero mayoritario presenta configuración

S en el N-6, es decir, el fenilo unido a N-6 se orienta de forma similar a como lo hacía en el

cristal de 50b, hasta formar un ángulo diedro (Ph)C-N6-C-O de 83.8º y un ángulo diedro virtual

(Ph)C-N6-N1-C(Ph) de -28.5º. El invertómero minoritario (configuración R en el N-6) presenta

un ángulo diedro (Ph)C-N6-C-O de 54.2º y un ángulo diedro virtual (Ph)C-N6-N1-C(Ph) de

10.6º.

Figura 21. Estructuras diastereoméricas que contribuyen a la estructura cristalina de 50a

Sorprendentemente, la posición de algunas señales de los espectros de 1H-RMN de los

1,6-diaril-3-fenil-4-oxoimidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-2-olatos 50a-g resulta sensiblemente

afectada por la concentración de la disolución de la muestra. Las Figuras 22 y 23 muestran


62

cómo varían los desplazamientos químicos de los protones del fragmento glucofuránico de 50c

disuelto en CDCl3, en función de dicha concentración.

Figura 22. Superposición de espectros de 1H-RMN de 50c a concentraciones comprendidas entre 5 y 135 mg/mL

Figura 23. a) Variación del desplazamiento de los protones H-1', H-2' y H-3' de 50c frente a la concentración (mg/mL). b) Desplazamiento químico (δ, ppm) del protón H-1' de 50c frente a la concentración (mg/mL)

Puede observarse que los protones más afectados son H-1', H-2' y H-3'. En particular,

H-1' sufre un desplazamiento a campo bajo de 0.28 ppm, mientras que el desapantallamiento

de H-2' y H-3' se aproxima a 0.10 ppm al diluir la disolución desde una concentración inicial de


63

135 mg/mL hasta 5 mg/mL. Este inusual comportamiento debe tener su origen en una

modificación próxima a H-1' y algo más alejada de H-2' y H-3', provocada por interacciones

dependientes de la concentración.

Estos cambios en las señales de RMN probablemente se deben a las interacciones

intermoleculares que se producen al aumentar la concentración. En disoluciones concentradas

podrían formarse dímeros, probablemente a través de interacciones aromáticas, es los que los

protones H-1', H-2' y H-3' se vean más apantallados que en la molécula en forma de monómero.

H-1' se vería especialmente afectado por esta dimerización, puesto que es el protón que sufre un

desplazamiento más pronunciado.

La ecuación (1) permite relacionar el desplazamiento químico observado en función de

los desplazamientos químicos del monómero (δm) y del dímero (δd), de la constante de

equilibrio (K) y de la concentración (c).47

obs = m + (d - m) [1 + 4cK – (1 + 8cK)1/2] / 4cK (1)

Hemos realizado un análisis iterativo de la curva de dilución (Figura 23) para el protón

H-1' de 50c, variando m, d y K, y encontrando el mejor ajuste, con un error rms de 0.003, para

m = 5.97 ppm, d = 5.41 ppm y K = 23.6 M-1.

Como en la reacción de los sistemas mesoiónicos 48b y 48c con 4-metoxifenil-

isotiocianato (55b) no se obtuvieron los correspondientes 4-oxopirimidinio-6-olatos (50) y en el

resto de los casos, las betaínas 50a-g no se habían aislado con alto rendimiento, decidimos

preparar estos compuestos por reacción directa de los heterociclos mesoiónicos 48a-c con

fenilisocianato (60a), 4-metoxifenilisocianato (60b) y 4-nitrofenilisocianato (60c) (Esquema

24).

Las reacciones se llevaron a cabo disolviendo los reactivos en proporción 1:1 en

diclorometano a temperatura ambiente. Cuando se comprobó cromatográficamente que los

productos de partida se habían consumido, se evaporó el disolvente y el residuo aceitoso se

trató con éter etílico. De esta manera cristalizaron nuevamente los compuestos 50a-g, y se

47 R. J. Abraham, A. E. Rowan, K. E. Mansfield, K. M. Smith, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 1991, 515.


64

sintetizaron dos nuevas betaínas (50h y 50i). Como era de esperar, de acuerdo con los

antecedentes de que disponíamos, los espectros de 1H-RMN y 13C-RMN de estos compuestos

presentaron un único conjunto de señales cuya posición resultó dependiente de la concentración

de la muestra.

N C OAr2

N

NSO

OAcH

H

AcO

AcO

Ar1

O

Ph

48a-c

N

NO

OAcH

H

AcO

AcO

Ar1

NAr2

O

O

Ph

50a-i

60a-c

48a Ar1 = C6H5


48c Ar1 = 4-NO2C6H4

60a Ar2 = C6H5


60c Ar2 = 4-NO2C6H4

50a Ar1 = Ar2 = Ph

50b Ar1 = Ph; Ar2 = 4-CH3OC6H4

50c Ar1 = Ph; Ar2 = 4-NO2C6H4

50d Ar1 = 4-CH3OC6H4; Ar2 = Ph

50e Ar1 = 4-CH3OC6H4; Ar2 = 4-NO2C6H4

50f Ar1 = 4-NO2C6H4; Ar2 = Ph

50g Ar1 = Ar2 = 4-NO2C6H4

50h Ar1 = Ar2 = 4-CH3OC6H4

50i Ar1 = NO2; Ar2 = 4-CH3OC6H4

Esquema 24

Como se observa en la Tabla 19, las señales de los protones aromáticos de los

compuestos 50a-i aparecen entre 7.9 y 6.2 ppm. La interpretación pormenorizada de esta zona

del espectro es complicada porque, en muchos casos, las señales se encuentran superpuestas.

Sin embargo, cuando uno o los dos grupos arilo unidos a N-1 y N-6 son fenilos p-sustituidos,

las señales se dispersan y se simplifica su interpretación. Cuando esto sucede, puede

comprobarse que algunas resonancias se encuentran duplicadas y presentan una integral similar,

lo que sugiere la existencia de poblaciones semejantes de rotámeros que se interconvierten

lentamente a temperatura ambiente.


65

Tabla 19. 1H-RMN: Desplazamientos químicos (ppm) más significativos de los compuestos 50a-i (CDCl3)

Comp. H-1' H-2' H-3' H-4' H-5' H-6' H-6'' Ar OCH3

50aa 5.64d 5.09d 6.20d 4.34dd 5.18m 4.49dd 4.13dd 7.9-6.6m

50ab 5.84d 5.15d 6.26s 4.41d 5.19m 4.52d 4.17dd 7.9-6.8m

50ba 5.66d 5.07d 6.20d 4.33dd 5.18m 4.48dd 4.12dd 7.9-6.3m 3.59s

50bb 5.86d 5.14d 6.26d 4.39dd 5.19m 4.52dd 4.17dd 7.9-6.4m 3.64s

50ca 5.72d 5.08d 6.17d 4.34dd 5.20m 4.47dd 4.15dd 7.9-6.5m

50cb 5.89d 5.16d 6.25d 4.40dd 5.20m 4.51dd 4.20dd 7.9-6.6m

50da 5.61d 5.07d 6.19d 4.32dd 5.17m 4.50dd 4.14dd 7.9-6.4m 3.67s

50db 5.86d 5.14d 6.27d 4.40dd 5.18m 4.53dd 4.19dd 7.6-6.5m 3.71s

50ea 5.66d 5.06d 6.16d 4.30dd 5.20m 4.48dd 4.16dd 7.9-6.2m 3.63s

50eb 5.82d 5.13d 6.23d 4.37dd 5.20m 4.51dd 4.20dd 7.9-6.5m 3.66s

50fa 5.58d 5.09d 6.16d 4.30dd 5.19m 4.45dd 4.22dd 7.9-6.7m

50fb 5.70d 5.14d 6.24d 4.35dd 5.19m 4.47dd 4.27dd 7.9-6.8m

50ga 5.67d 5.09d 6.10d 4.28dd 5.21m 4.40dd 4.34dd 7.9-6.7m

50gb 5.76d 5.16d 6.20d 4.34dd 5.20m 4.43dd 4.39dd 7.9-6.6m

50ha 5.61d 5.04d 6.17d 4.30dd 5.17m 4.50dd 4.13dd 7.9-6.2m 3.67s

3.59s

50hb 5.81d 5.11d 6.24d 4.37dd 5.18m 4.52dd 4.17dd 7.9-6.5m 3.71s

3.65s

50ia 5.58d 5.06d 6.14d 4.28dd 5.18m 4.45dd 4.22dd 7.9-6.4m 3.55s

50ib 5.68d 5.12d 6.22d 4.33dd 5.19m 4.47dd 4.25dd 7.9-6.5m 3.58s a Concentración de la muestra: 40 mg/mL. b Concentración de la muestra: 5 mg/mL

La determinación experimental de la barrera de rotación se ha realizado mediante

experiencias de RMN a temperatura variable. A la temperatura de coalescencia (Tc), la

constante de velocidad entre dos estados en equilibrio igualmente poblados viene dada por la

expresión (2):48

2

k (2)

donde representa la diferencia de frecuencia entre las señales análogas correspondientes a

ambos atropisómeros cuando la interconversión no es posible o es muy lenta. Esta expresión no

48 R. J. Abraham, P. Loftus, Proton and Carbon-13 NMR Spectroscopy, 1981, Heyden, London, p. 165.


66

es exacta cuando el equilibrio tiene lugar entre estados desigualmente poblados, pero puede

usarse para obtener un valor estimativo de la barrera de interconversión, ya que el error suele

ser pequeño.

La teoría del estado de transición establece49 que la relación entre la constante de

velocidad de un paso elemental de reacción y la temperatura viene dada por la expresión (3):

cRT

G

cB eh

Tkk

(3)

donde R, kB y h son las constantes de los gases, Boltzmann y Planck, respectivamente.

Igualando las ecuaciones (2) y (3) en su forma logarítmica puede deducirse el valor de

la barrera:

c

cB

RT

G

h

Tk

ln2

ln (4)

h

Tk

RT

G cB

c

2ln (5)

h

TkRTG cB

c

2ln (6)

Introduciendo los valores de las constantes se obtiene la expresión (7):

c

c

TTmolcalG ln62.22987.1).( 1 (7)

que es la que hemos utilizado, a modo de ejemplo, en el cálculo de la barrera de rotación de

50d.

49 H. E. Avery, Cinética Química Básica y Mecanismos de Reacción, 1982, Reverté, Barcelona, cap. 5.


67

N

NO

OAcH

H

AcO

AcO

N

O

O

Ph

50d

HaHb

OMe

Tabla 20. 13C-RMN: Desplazamientos químicos (ppm) de los compuestos 50a-i (CDCl3)

Comp. C-1' C-2' C-3' C-4' C-5' C-6' C-2,4 C-3 C-6a CH3 C=O

50a 94.7 66.6 72.6 76.8 64.4 63.0 159.5 157.0

90.0 149.0 20.8 20.8 20.7

170.4 169.8 168.5

50b 94.7 66.5 72.5 76.7 64.3 62.9 159.5 157.0

89.8 149.2 55.3 20.7 20.6

170.3 169.7 168.4

50c 94.7 66.6 72.4 77.1 64.5 62.8 158.8 156.9

89.7 148.7 20.8 20.7 20.6

170.4 169.7 168.6

50d 94.8 66.6 72.7 76.7 64.2 63.0 159.6 157.0

90.0 149.2 55.5 20.8 20.7

170.3 169.8 168.5

50e 94.8 66.6 72.5 77.1 64.4 62.8 158.9 156.9

89.7 149.0 20.9 20.8 20.7

170.4 169.7 168.5

50f 94.7 66.6 72.3 77.2 64.8 62.7 159.2 156.8

90.2 148.9 20.8 20.8 20.7

170.4 169.7 168.5

50g 94.9 66.8 72.2 77.6 65.0 62.5 158.3 156.6

90.1 148.8 21.0 20.7 20.6

170.8 169.6 168.5

50h 95.7 66.6 72.7 77.2 64.2 63.0 159.8 157.0

89.9 159.4 20.8 20.7

170.3 169.8 164.8

50i 94.6 66.6 72.3 77.2 64.9 62.8 159.5 156.8

90.1 149.1 20.8 20.8 20.7

170.4 169.7 168.5

La Figura 24 muestra siete registros de la zona en la que aparecen los protones

aromáticos de 50d, disuelto en DMSO-d6, a temperaturas comprendidas entre 298 y 383K.

Puede observarse que los cuatro dobletes con apariencia de dos dobles dobletes, centrados en


68

6.51 y 6.63 ppm, correspondientes a los hidrógenos Ha y Hb, coalescen en un doblete bien

resuelto a 383K.

Aplicando la ec. 7 puede estimarse en 18.7 kcal/mol la energía libre de activación

correspondiente a la rotación del enlace N-arilo que interconvierte las posiciones de estos

hidrógenos. El estudio teórico de la rotación del enlace N-arilo, realizado a nivel PM3, predice

que en la conformación más estable de 50d el ángulo diedro que forman el grupo 4-

metoxifenilo y el anillo de imidazolina es de 76.8º, y estima la barrera de rotación del enlace N-

arilo en 15.55 kcal/mol.

Figura 24. Espectros de 1H-RMN de los protones aromáticos de 50d (en DMSO-d6) a temperaturas comprendidas entre 25 y 110 ºC


69

2.2.3.2.3. Caracterización estructural de los 1,6-diaril-3-fenil-4-oxoimidazo[1,2-

a]pirimidin-5-ilio-2-tiolatos (51a-e)

Las Tablas 21 y 22 recogen los parámetros espectroscópicos más significativos de los

1,6-diaril-3-fenil-4-oxoimidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-2-tiolatos 51a-e.

Tabla 21. 1H-RMN: Desplazamientos químicos (ppm) más significativos de los compuestos 51a-e (CDCl3)

Comp. H-1' H-2' H-3' H-4' H-5' H-6' H-6'' Ar OCH3

51aa 5.77d 5.03d 6.13d 4.37dd 5.17m 4.51dd 4.11dd 7.6-6.1m 3.62s

51ab 5.89d 5.09d 6.19d 4.39dd 5.18m 4.51dd 4.14dd 7.6-6.4m 3.65s

51ba 5.75d 5.01d 6.13d 4.34dd 5.17m 4.52dd 4.13dd 7.6-6.4m 3.73s 3.64s

51bb 5.86d 5.06d 6.17d 4.37dd 5.18m 4.53dd 4.15dd 7.6-6.4m 3.75s 3.67s

51cc 6.29d 5.03d 5.90d 5.14dd 5.04m 4.31dd 3.98dd 8.0-6.9m

51da 5.70d 5.02d 6.09d 4.34dd 5.18m 4.47dd 4.19dd 7.9-6.3m 3.57s

51db 5.82d 5.09d 6.16d 4.39dd 5.18m 4.49dd 4.21dd 7.9-6.4m 3.59s

51ea 5.73d 5.01d 6.04d 4.44m 5.24m 4.42m 4.35dd 7.9-6.9m

51eb 5.93d 5.17d 6.18d 4.47m 5.22m 4.47m 4.33dd 8.0-7.1m aConcentración de la muestra: 40 mg/mL. bConcentración de la muestra: 5 mg/mL. cEn DMSO-d6

Los desplazamientos químicos observados en los espectros de 1H-RMN de los 1,6-

diaril-3-fenil-4-oxoimidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-2-tiolatos 51a-e (Tabla 21) son análogos a

los encontrados para los 1,6-diaril-3-fenil-4-oxoimidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-2-olatos 50a-i,

por lo que estos parámetros no pueden ser utilizados para establecer inequívocamente la

estructura de estas betaínas. Sin embargo, los espectros de 13C-RMN (Tabla 22) sí permiten

diferenciar ambos tipos de estructuras ya que el C-3 del anillo de pirimidinio se desplaza a

campo bajo (δ ~ 25 ppm) cuando es vecino de un grupo tiocarbonilo, y el propio carbono

tiocarbonílico (C-2), que resuena a ~178 ppm, se distingue con facilidad del resto de carbonos

carbonílicos de la molécula.


70

Por otra parte, los espectros infrarrojos de las betaínas 51a-e presentan una banda de

absorción a ~1014 cm-1, debida a la vibración de tensión del enlace C=S que, naturalmente, está

ausente en los espectros de 50a-i.

Tabla 22. 13C-RMN: Desplazamientos químicos (ppm) de los compuestos 51a-e (CDCl3)

Comp. C-1' C-2' C-3' C-4' C-5' C-6' C-2 C-3 C-4 C-6a CH3 C=O

51a 95.2 66.5 72.4 77.0 64.3 62.9 178.3 114.2 153.4 150.1 20.8 20.6

170.3 169.8 168.2

51b 95.3 66.5 72.4 76.9 64.1 62.9 178.3 114.2 153.5 150.3 20.9 20.0 20.6

170.4 169.8 168.2

51ca 95.6 67.2 72.8 76.8 64.3 62.8 177.4 113.4 154.2 149.9 21.1 21.1 21.0

170.6 169.8 168.8

51d 95.2 66.6 72.2 76.7 64.7 62.6 177.9 114.3 153.3 149.9 20.9 20.8 20.6

170.4 169.7 168.3

51e 95.5 67.0 72.2 78.0 64.8 62.6 176.0 114.7 153.4 149.4 20.9 20.9 20.7

170.7 169.7 168.7

aEn DMSO-d6


71

2.2.4. Interpretación teórica de la reactividad de los imidazo[2,1-b]tiazolio-3-olatos con los arilisotiocianatos

Como hemos expuesto en los capítulo 2.2.2. y 2.2.3. de esta Memoria, los derivados del

sistema de imidazo[2,1-b]tiazolio-3-olato se transforman en los imidazo[2,1-b]tiazolio-3-

tiolatos 52a-c y 81 por reacción con los arilisotiocianatos 55a-c en diclorometano a temperatura

ambiente. En estas reacciones se forman también cantidades variables de dos tipos de betaínas

mesómeras: los 4-oxoimidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-2-olatos 50a-g y 82a-c y los 4-

oxoimidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-2-tiolatos 51a-e y 83a-c (Esquemas 15 y 23, páginas 43 y

56). Esta reactividad difiere de la descrita para los sistemas 1,3-tiazolio-4-olato

monocíclicos 54a-c (Sección 2.2.1), en cuyas reacciones se produce una competencia entre los

procesos de tionación y cicloadición-retrocicloadición que da lugar a los sistemas 1,3-tiazolio-

4-tiolato 56a-c (Esquema 12, página 24).

Para el caso de las 2-aminotioisomünchnonas monocíclicas 54a-c se realizó un estudio

teórico de los dos procesos competitivos, esclareciendo la naturaleza de los diferentes caminos

de reacción así como los cambios de energía que se producen durante las transformaciones.

Esto nos permitió explicar la selectividad de la reacción en función de los sustituyentes que

presentan el sistema mesoiónico y el arilisotiocianato (Sección 2.2.1.2).

Como los sistemas fusionados originan productos de reacción diferentes mediante, de

nuevo, dos procesos competitivos, decidimos hacer también en este caso un estudio teórico a

nivel DFT de las diferentes transformaciones. Para ello, hemos estudiado la reactividad de la

tioisomünchnona 48a con fenilisotiocianato (55a), como modelo representativo del

comportamiento de los imidazo[2,1-b]tiazolio-3-olatos frente a los arilisotiocianatos.

El método de cálculo seleccionado ha sido el mismo que el empleado en el anterior

estudio para los sistemas monocíclicos, un método ONIOM en el que los átomos directamente

involucrados en los procesos de cicloadición o tionación han sido tratados a nivel B3LYP, junto

con el conjunto de bases 6-31G(d), mientras que el resto de los átomos que componen el

sistema han sido modelados mediante el método semiempírico PM3.


72

La Figura 25 muestra las estructuras optimizadas de los reactivos (48a y 55a) y la

Figura 26 las de los productos resultantes del intercambio del oxígeno exocíclico por azufre

(52a y 60a) en las que los fragmentos constituidos por los átomos representados por esferas

componen la parte del sistema tratado a nivel B3LYP/6-31G(d) y el resto corresponde a la parte

del sistema tratado a nivel semiempírico (PM3).

48a 55a

Figura 25. Estructura optimizada de los reactivos 48a y 55a

52a 60a

Figura 26. Estructura optimizada de los productos 52a y 60a


73

2.2.4.1. Cicloadición 1,3-dipolar del imidazo[2,1-b]tiazolio-3-olato (48a) con fenilisotiocianato (55a)

Como el imidazo[2,1-b]tiazolio-3-olato 48a es quiral, las dos caras del heterociclo

mesoiónico son diastereotópicas. Por ello, para estudiar la cicloadición 1,3-dipolar de 48a con

fenilisotiocianato (55a), hemos considerado los dos modos de aproximación posibles, que

definimos como endo y exo en función de la posición en que se sitúa el isotiocianato respecto al

anillo de glucofurano del sustrato (Figura 27).

ON S

PhO

N

HH Ph

AcOAcO

OAc

S C NPh

exo

endo

Figura 27

Al igual que en el caso de los sistemas mesoiónicos monocíclicos, cuyas cicloadiciones

1,3-dipolares fueron estudiadas con detalle en la Sección 2.2.1, hemos encontrado que la

adición de fenilisotiocianato a 48a es un proceso por etapas. De este modo, hemos localizado

dos estados de transición 93 y 95 para la adición exo, y 98 y 100 para la adición endo, así como

los correspondientes intermedios zwiteriónicos (94 y 99 para las aproximaciones exo y endo,

respectivamente) (Figuras 28 y 29). Las mayores barreras de energía corresponden a la primera

de las dos etapas, la formación del enlace C-C, siendo de +17.4 y +18.0 kcal mol-1. La barrera

de energía más baja se ha encontrado para la aproximación exo, lo que puede explicarse por el

menor impedimento estérico de esa cara del heterociclo. La segunda etapa de la cicloadición

corresponde a la formación del enlace C-N y cierre del cicloaducto. En este caso la diferencia

entre las barreras de los procesos exo y endo es más significativa, +11.7 y +15.5 kcal mol-1,

respectivamente. En todo caso, estas barreras no afectan al proceso global de cicloadición

puesto que la formación del enlace C-C es la etapa lenta en las dos aproximaciones.

La formación de los cicloaductos, 96 y 101, es un proceso exotérmico para las dos

aproximaciones. Sin embargo, la formación del cicloaducto exo 96 es un proceso mucho más


74

favorable, siendo el cambio de energía de -6.8 kcal mol-1 en este caso y de tan sólo -1.0 kcal

mol-1 para la aproximación endo (Figuras 28 y 29).

+17.4

+11.7

cicloadición [3+2] exo

-6.8

+3.0

-25.3

+5.6

N C SPh

N

NSO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

O

Ph

N

NSO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

OPh

N

S

Ph

N

NSO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

OPh

N

S

Ph

N

NO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

NPh

O

S

Ph

S

N

NO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

NPh

O

S

Ph

S

N

NO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

NPh

O

S

Ph

S

N

NO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

NPh

O

S

Ph

0.0

+ 1/8 S8

+

48a

55a

93

94

95

51a96

97

Figura 28

La extrusión de azufre a partir de 96 y 101 genera la betaína 51a. Este último proceso,

en el que además de la betaína se forma S8, debe transcurrir en varios pasos que son

imprescindibles para que se forme el anillo constituido por ocho átomos de azufre. La primera

de estas etapas consiste en la rotura del enlace C-S que permite deslocalizar la carga positiva en

los tres nitrógenos contiguos, y presumiblemente es la etapa de mayor barrera de activación.

Esta barrera de energía es de aproximadamente 9 kcal mol-1 con respecto a los correspondientes

cicloaductos, por lo que debe ser un proceso rápido. Esto explicaría que no se hayan podido

aislar los cicloaductos 96 y 101.


75

+18.0

+15.5

cicloadición [3+2] endo

-1.0

+7.5

-25.3

+6.6

N C SPh

N

NSO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

O

Ph

N

NSO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

OPh

N

S

Ph

N

NSO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

OPh

N

S

Ph

N

NO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

NPh

O

S

Ph

S

N

NO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

NPh

O

S

Ph

S

N

NO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

NPh

O

S

Ph

S

N

NO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

NPh

O

S

Ph

0.0

+ 1/8 S8

+

48a

55a

98

99

100

51a

101

102

Figura 29

La Figura 30 muestra la estructura de transición 93, correspondiente a la etapa lenta de

la formación de la betaína 51a a través de la aproximación exo. La Figura 30 también muestra

las estructuras optimizadas del cicloaducto 96 y de la betaína 51a. La Tabla 23 recoge las

longitudes de enlace (en Å) más significativas que caracterizan a las estructuras optimizadas

(93-102 y 51a).


76

93 96 51a

Figura 30. Estructuras optimizadas del estado de transición 93, el cicloaducto 96 y la betaína 51a

N C S

PhN

NSO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

O

Ph

48a

55a

a

b

c

Tabla 23. Longitudes de enlace más significativas de las estructuras de los estados estacionarios de la cicloadición 1,3-dipolar del sistema mesoiónico 48a con fenilisotiocianato (55a)

Estructura Ca-N Ca-S Cb-Cc Cb-S

93 2.853 1.707 2.106 1.857

94 3.256 1.710 1.577 1.965

95 2.176 1.760 1.599 1.923

96 1.475 1.939 1.558 1.905

97 1.386 2.610 1.540 1.910

98 3.107 1.705 2.226 1.842

99 3.390 1.711 1.576 1.962

100 2.186 1.766 1.600 1.925

101 1.488 1.897 1.565 1.903

102 1.374 2.724 1.538 1.907

92a 1.333 1.410


77

2.2.4.2. Tionación del imidazo[2,1-b]tiazolio-3-olato 48a con fenilisotiocianato (55a)

Como se ha expuesto en la Sección 2.2.4.1., la aproximación de los reactivos durante la

cicloadición 1,3-dipolar de 48a y fenilisotiocianato (55a) no se corresponde con un proceso

concertado sino por etapas que se inicia con el ataque nucleofílico del C-2 del sistema

mesoiónico sobre el carbono tiocarbonílico del fenilisotiocianato. Como consecuencia de esta

aproximación, se forma un intermedio dipolar abierto (94 ó 99) que puede conducir al

correspondiente cicloaducto (96 ó 101) por ataque del nitrógeno negativamente cargado sobre

el C-5 del heterociclo mesoiónico. Análogamente al comportamiento descrito para los 1,3-

tiazolio-4-olato monocíclicos, los intermedios 94 y 99 también podrían conducir a una

azetidinona (104 ó 111) por ataque sobre el carbono carbonílico C-3. La formación de estas

azetidinonas puede interpretarse como una sustitución nucleofílica acílica intramolecular sobre

el fragmento de amida del heterociclo mesoiónico, que resulta favorecida por la buena aptitud

como grupo saliente del nitrógeno positivamente cargado de 94 ó 99.

+17.4

-12.4

+10.7

+1.9

-8.7

+14.7

+12.7

+5.6+6.7

+8.9

N C SPh

N

NSO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

O

Ph

+

48a

55a

N

NSO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

OPh

N

S

Ph

93

N

NSO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

OPh

N

S

Ph

94

N

NSO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

O

Ph

N

S

Ph

N

N SO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

Ph

NOS

Ph

N

NSO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

S

Ph

N

O

Ph

N

NSO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

S

Ph

N O

Ph

N

NSO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

S

Ph

NO

Ph

N

NSO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

SPh

N

O

Ph

N

NSO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

SPh

N

O

Ph

N C OPh

N

NSO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

S

Ph

+

52a

60a

0.0

103

104

105

106

107

108

109

Figura 31. Tionación de 48a a través de la aproximación exo de 55a


78

La libertad de giro de los enlaces carbono-azufre de 104 ó 111 puede justificar el

acercamiento y posterior ataque nucleofílico intramolecular del nitrógeno imidazolínico sobre

el grupo tiocarbonilo del anillo de azetidinona. La consecuencia de este proceso sería la

formación de un nuevo intermedio dipolar abierto (108 ó 115), idéntico al formado en la

primera etapa de la cicloadición del imidazo[2,1-b]tiazolio-3-tiolato 52a con fenilisocianato

(60a), cuya descomposición justificaría la formación de estos dos productos.

+18.0

-11.3

+8.8

+3.6

-8.7

+17.7 +17.3

+6.6

+8.5

+17.2

N C SPh

N

NSO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

O

Ph

+

48a

55a

N

NSO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

OPh

N

S

Ph

98

N

NSO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

OPh

N

S

Ph

99

N

NSO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

O

Ph

N

S

Ph

N

N SO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

Ph

NOS

Ph

N

NSO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

S

Ph

N

O

Ph

N

NSO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

S

Ph

NO

Ph

N

NSO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

S

Ph

NO

Ph

N

NSO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

SPh

N

O

Ph

N

NSO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

SPh

N

O

Ph

N C OPh

N

NSO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

S

Ph

+

52a

60a

0.0

110

111

112

113

114

115

116

Figura 32. Tionación de 48a a través de la aproximación endo de 55a

Tanto en la aproximación exo como endo, la etapa limitante de la reacción sería la

formación de los intermedios zwiteriónicos iniciales 94 y 99. Puesto que esta etapa es la misma

que inicia el proceso de cicloadición 1,3-dipolar, y en ambos casos se trata de la etapa limitante,

este estudio teórico justifica que en la reacción de los imidazo[2,1-b]tiazolio-3-olatos 48 con los

arilisotiocianatos 55 puedan formarse tanto las betaínas 51 como los heterociclos mesoiónicos

tionados 52.


79

La Figura 33 reproduce la estructura de la azetidinona 104 y del estado de transición

conducente a la misma (103). Las Tablas 24 y 25 recogen los parámetros geométricos más

significativos de las estructuras a lo largo de los respectivos caminos de reacción.

Tabla 24. Longitudes de enlace más significativas de las estructuras de los estados estacionarios de la adición electrofílica exo de fenilisotiocianato (55a) al imidazo[2,1-b]tiazolio-3-olato 48a

Proceso Estructura C2-C7 C3-N4 C3-N6 N4-C7 N6-C7 C2-C3

48a + 55a 1.489 1.417

93 2.106 1.443 2.906 3.276 1.269 1.479

94 1.577 1.432 2.415 3.303 1.310 1.555

103 1.551 1.511 1.918 3.098 1.329 1.596

104 1.563 2.816 1.426 3.108 1.378 1.570

105 1.615 3.047 1.389 1.909 1.430 1.564

106 1.624 3.095 1.380 1.501 1.493 1.559

107 1.560 3.175 1.347 1.430 2.029 1.577

108 1.497 3.229 1.312 1.397 3.013 1.788

109 1.467 3.398 1.285 1.402 2.782 2.045

exo

52a + 60a 1.395 1.224 1.431

Tabla 25. Longitudes de enlace más significativas de las estructuras de los estados estacionarios de la adición electrofílica endo de fenilisotiocianato (55a) al imidazo[2,1-b]tiazolio-3-olato 48a

Proceso Estructura C2-C7 C3-N4 C3-N6 N4-C7 N6-C7 C2-C3

48a + 55a 1.489 1.417

98 2.225 1.458 3.170 3.404 1.263 1.473

99 1.576 1.432 2.442 3.311 1.310 1.558

110 1.543 1.546 1.812 3.154 1.334 1.612

111 1.565 2.903 1.421 2.967 1.381 1.569

112 1.611 2.983 1.390 1.845 1.439 1.567

113 1.629 2.999 1.377 1.502 1.485 1.567

114 1.555 3.184 1.348 1.430 2.072 1.585

115 1.508 3.205 1.320 1.402 2.786 1.740

116 1.488 3.249 1.306 1.405 2.835 1.870

endo

52a + 60a 1.395 1.224 1.431


80

103 104

Figura 33. Estructura de transición 103 y azetidinona 104


81

2.2.4.3. Tionación del imidazo[2,1-b]tiazolio-3-olato (48a) con fenilisotiocianato (55a) a

través de una cicloadición [2+2]

La formación del imidazo[2,1-b]tiazolio-3-tiolato 52a por reacción de la

tioisomünchnona 48a con fenilisotiocianato (55a) implica la sustitución del oxígeno exocíclico

de 48a por el átomo de azufre del fenilisotiocianato. Esta tionación transcurre a través de un

proceso dominó, que hemos descrito en la Sección 2.2.4.2, pero es evidente que también podría

explicarse mediante una cicloadición [2+2] del grupo carbonilo exocíclico del propio

heterociclo mesoiónico o de su tautómero de valencia (118) con el grupo tiocarbonilo del

isotiocianato (Esquema 25). Estas cicloadiciones térmicas concertadas están prohibidas por la

simetría de orbitales, por lo que la formación y evolución de los cicloaductos 117 y 119

requeriría, a su vez, la formación de otros intermedios zwitteriónicos, no representados en el

Esquema 25.

N

NSO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

O

PhN

NSO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

Ph

O S

NPh

N

NSO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

S

PhN C S

Ph

55a

N

NO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

S Ph

C

O

N

NO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

S Ph

CO S

NPh

N

NO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

S Ph

C

S

N C SPh

55a

N C OPh

+

N C OPh

+

48a

60a

52a

117

118 119 120

60a

Esquema 25

Aunque no hemos podido demostrar experimentalmente la existencia del equilibrio de

la tioisomünchona 48a con su tautómero de valencia 118, sus energías relativas (E = 5.06 kcal

mol-1) y la baja energía de la estructura de transición 121 (E≠ = 8.12 kcal mol-1)


82

correspondiente a su interconversión ponen de manifiesto que la cetena 118 (Esquema 25,

Figura 34) podría realmente intervenir en la transformación de 48a en 52a.

118 121

Figura 34. Estructuras optimizadas del tautómero de valencia 118 y el estado

de transición 121 conducente al mismo

En este caso también hemos tenido en cuenta las dos posibles aproximaciones del

reactivo a las tioisomünchnona quiral 48a, es decir, las aproximaciones por la cara endo y exo

del heterociclo mesoiónico.

El estudio de la cicloadición [2+2] del doble enlace C=S del fenilisotiocianato (55a)

con el pseudo doble enlace carbono-oxígeno de la tioisomünchnona 48a, condujo a la

localización de una primera estructura de transición (122 ó 125) (Figura 35), caracterizada por

una frecuencia imaginaria asociada con la vibración del enlace que se forma como

consecuencia del ataque del oxígeno exocíclico de 48a sobre el carbono tiocarbonílico de 55a.

Esta estructura de transición evoluciona hacia un intermedio zwitteriónico (123 ó 126) que, en

la etapa limitante de la velocidad, progresa hacia una nueva estructura de transición (124 ó 127)

correspondiente a un proceso concertado en el que se forma el enlace carbono-azufre

simultáneamente a la rotura del enlace carbono-oxígeno. El proceso concluye con la formación

del imidazo[2,1-b]tiazolio-3-tiolato 52a y fenilisocianato (60a). En este caso el proceso endo

esta favorecido con respecto al exo, aunque la barrera de energía es muy superior a la

encontrada para el proceso dominó descrito en la Sección 2.2.4.2, siendo ahora de +36.0 kcal

mol-1.


83

N C SPh

+12.8+12.5

+8.4

+36.0

-8.7

+39.6

-8.7

cicloadición [2+2] endo cicloadición [2+2] exo

+7.9

0.0

N

NSO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

O

Ph

N

NSO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

S

Ph

N C OPh

N

NSO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

Ph

O S

NPh

N

NSO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

Ph

O S

NPh

+

N

NSO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

S

Ph

N C OPh

N

NSO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

Ph

O S

NPh

N

NSO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

Ph

O S

NPh

N

NSO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

Ph

O S

NPh

N

NSO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

Ph

O S

NPh

48a

55a

52a

60a

52a

60a+ +

122

123

124

125

126

127

Figura 35

125 126 127

Figura 36. Estados estacionarios optimizados para la cicloadición [2+2] endo de 48a y 55a


84

Tabla 26. Longitudes de enlace más significativas de las estructuras participantes en la cicloadición [2+2] endo de 48a y 55a

Estructura Cmes-O (Å) Cmes-S (Å) Cfen-O (Å) Cfen-S (Å)

48a 1.229

55a 1.580

125 1.281 3.103 1.850 1.675

126 1.328 2.936 1.499 1.739

127 1.632 1.924 1.344 1.798

52a 1.715

60a 1.172

Cmes = C4 del heterociclo mesoiónico; Cfen = C del feniliso(tio)cianato

Tabla 27. Longitudes de enlace de las estructuras de los estados estacionarios de la cicloadición [2+2] exo de 48a y 55a

Estructura Cmes-O (Å) Cmes-S (Å) Cfen-O (Å) Cfen-S (Å)

48a 1.229

55a 1.580

122 1.278 3.465 1.933 1.665

123 1.324 3.329 1.522 1.745

124 1.639 1.907 1.340 1.821

52a 1.715

60a 1.172

Cmes = C4 del heterociclo mesoiónico; Cfen = C del feniliso(tio)cianato La transformación de la tioisomünchnona 48a en el imidazo[2,1-b]tiazolio-3-tiolato

52a a través de su tautómero de valencia 118, podría transcurrir también mediante dos modos

diferentes de aproximación de los reactivos. En este caso, como muestra el Esquema 26,

definimos la estereoquímica de la aproximación en función de la configuración E/Z del doble

enlace carbono-carbono del cicloaducto inicial.

N

NO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

S Ph

CO

N

NO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

S Ph

CO S

NPh

N

CS

Ph

118119

N

NO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

S Ph

CS O

NPh128

aproximaciónpro-E

aproximaciónpro-Z

55a

Esquema 26


85

+37.7+37.3

+6.9

+41.1

-13.8

+41.0

cicloadición [2+2] pro-E cicloadición [2+2] pro-Z

-13.8

+7.4

0.0

N

NO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

S Ph

C

O

N

NO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

S Ph

CO S

NPh

N C S

Ph118

119

N

NO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

S Ph

CS O

NPh

128

+

N

NO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

S Ph

CS O

NPh

N

NO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

S Ph

C

S

N C O

Ph +

N

NO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

S Ph

C

S

N C O

Ph +

N

NO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

S Ph

CS O

NPh

N

NO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

S Ph

CO

S

NPh

N

NO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

S Ph

CO S

NPh

120

120

60a

60a

55a

130

129 131132

Figura 37

La Figura 37 muestra las energías relativas de los estados estacionarios involucrados en

la cicloadición [2+2] de 118 con 55a. Las barreras de energía para los dos procesos son

semejantes a las descritas para las adiciones [2+2] sobre la tioisomünchnona 48a, y mucho

mayores que los encontradas para la tionación a través del proceso dominó previamente

descrito.

El estudio teórico de las posibles reacciones de 48a con fenilisotiocianato (55a) nos ha

permitido proponer un mecanismo para la tionación consistente en un proceso dominó por

etapas que comienza con la adición del carbono nucleofílico del heterociclo mesoiónico sobre

el carbono tiocarbonílico. Este coincide con el primer paso de la cicloadición [3+2] por etapas

que conduciría a los sistemas 4-oxoimidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-4-tiolato, como 51a, por lo

que podemos hablar de dos procesos competitivos en la mezcla de reacción.


86

Durante la tionación de los sistemas 1,3-tiazolio-4-tiolato se produce una molécula de

isocianato, que puede reaccionar con la tioisomünchnona no consumida. Esto explica la

formación de los 4-oxoimidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-4-olato como tercer producto de la

reacción. Para que este último proceso tenga lugar, debe poseer una barrera de energía lo

suficientemente baja para que sea un proceso competitivo. Por ello, decidimos estudiar

teóricamente esta cicloadición [3+2] y los resultados se presentan en la siguiente sección.


87

2.2.4.4. Cicloadición 1,3-dipolar del imidazo[2,1-b]tiazolio-3-olato (48a) con fenilisocianato

(60a)

Al igual que para la aproximación de fenilisotiocianato (55a), hemos considerado dos

modos de aproximación de los reactivos, endo y exo, y para cada camino de reacción hemos

tratado de localizar todos sus estados estacionarios, encontrando nuevamente dos estructuras de

transición y un intermedio zwitteriónico conducentes a cada cicloaducto y la primera estructura

de transición para el proceso de transformación del cicloaducto en la correspondiente betaína

(Figuras 38 y 39). La comparación de los dos diagramas de energía contenidos en las Figuras

38 y 39 pone de manifiesto que, en caso de competencia, el proceso cinéticamente favorecido

es la cicloadición 1,3-dipolar exo de la tioisomünchnona 48a con fenilisocianato (60a).

+13.9 +13.5

cicloadición [3+2] exo

-8.3

-1.0

-27.4

+11.2

N C OPh

N

NSO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

O

Ph

N

NSO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

OPh

N

O

Ph

N

NSO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

OPh

N

O

Ph

N

NO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

NPh

O

O

Ph

S

N

NO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

NPh

O

O

Ph

S

N

NO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

NPh

O

O

Ph

S

N

NO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

NPh

O

O

Ph

0.0

+ 1/8 S8

+

48a

60a

133

134

135

50a136

137

Figura 38


88

+12.9

+18.0

cicloadición [3+2] endo

-3.5

+3.6

-27.4

+8.6

N C OPh

N

NSO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

O

Ph

N

NSO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

OPh

N

O

Ph

N

NSO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

OPh

N

O

Ph

N

NO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

NPh

O

O

Ph

S

N

NO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

NPh

O

O

Ph

S

N

NO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

NPh

O

O

Ph

S

N

NO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

NPh

O

O

Ph

0.0

+ 1/8 S8

+

87a

57a

138

139

140

50a

141

142

Figura 39

133 135 136

Figura 40. Estructuras optimizadas del cicloaducto 136 y de los estados de transición conducentes al mismo (133 y 135)

La Tabla 28 recoge los parámetros geométricos más destacables de los diferentes

estados estacionarios optimizados en esta sección. La Figura 40 muestra la estructura


89

optimizada para los estados de transición 133 y 135 así como el cicloaducto al que dan lugar

(136).

Tabla 28. Distancias de enlace más significativas de los estados estacionarios en la cicloadición [3+2] de 48a y 60a

Estructura Ca-N Ca-S Cb-Cc Cb-S

133 2.934 1.705 2.031 1.871

134 2.998 1.716 1.649 1.927

135 2.202 1.761 1.637 1.910

136 1.464 1.954 1.569 1.895

137 1.389 2.502 1.548 1.902

138 3.173 1.701 2.107 1.856

139 3.275 1.711 1.629 1.938

140 2.186 1.766 1.600 1.925

141 1.472 1.918 1.578 1.893

142 1.379 2.597 1.545 1.899

50a 1.327 1.424

La barrera de energía para este proceso es de 13.9 kcal mol-1 (proceso exo, Figura 38),

menor que las calculadas para los procesos de tionación y cicloadición [3+2] con

fenilisotiocianato (55a). Esto explica que, una vez formada la molécula de fenilisocianato (60a)

durante la tionación de 48a, reaccione rápidamente con la tioisomünchnona no consumida

dando lugar al 4-oxoimidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-4-olato como subproducto de la reacción de

48a con fenilisotiocianato (55a).


90

2.2.5. Demostración experimental del mecanismo de tionación de 2-aminotioisomünchnonas con isotiocianatos de arilo

La formación de un sistema imidazo[2,1-b]tiazolio-3-tiolato como el representado por

52a implica la sustitución del oxígeno exocíclico de la tioisomünchnona 48a por un átomo de

azufre procedente del fenilisotiocianato (55a) utilizado como reactivo.

N

NSO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

O

Ph

N

NSO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

Ph

O S

NPh

N

NSO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

S

Ph N C OPh

+

48a

60a*

52a

117**

*

N

NSO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

O

Ph

94*

S

NPh

*

N

NO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

111*

S

N

PhS

O

Ph

*

N

NSO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

S

Ph

115*

O

NPh

*

N

NSO

OAcH

H

AcO

AcO

Ph

S

Ph N C OPh

+

60a

52a*

*

N C SPh

+ 55a**

Esquema 27


91

El estudio teórico de esta reacción puso de manifiesto que este proceso de intercambio

O/S podría producirse a través de un proceso dominó a través de la azetidinona intermedia 111,

cuya barrera de energía es muy inferior a la calculada para el mecanismo más usual para

reacciones con agentes de tionación, consistente en una cicloadición [2+2] del grupo

tiocarbonilo del isotiocianato sobre el enlace pseudocarbonílico del sistema mesoiónico.

Empleando fenilisotiocianato marcado isotópicamente en el carbono tiocarbonílico

(PhN13CS) podíamos establecer de manera inequívoca qué mecanismo opera realmente. Esto es

debido a que en el proceso dominó a través de la azetidinona 111 (Esquema 27), además de

producirse la sustitución del átomo de oxígeno exocíclico de la tioisomünchnona por el azufre

del isotiocianato, también se intercambian los átomos de carbono unidos a ambos heteroátomos.

Por el contrario, si tiene lugar el proceso de cicloadición [2+2] el carbono marcado quedaría en

la molécula de fenilisocianato.

Figura 41. Espectros de 13C-RMN de 52a y 52a*, obtenidos durante la reacción de 48a con PhNCS y PhN13CS, respectivamente


92

En la Figura 41 podemos observar los espectros de 13C-RMN de los sistemas

imidazo[2,1-b]tiazolio-3-tiolato (52a y 52a*) obtenidos mediante tionación de la

tioisomünchnona 48a, empleando PhNCS y PhN13CS, respectivamente. La señal

correspondiente al carbono C-3 (149 ppm) del heterociclo presenta una gran intensidad en el

caso del producto obtenido con PhN13CS, lo que demuestra que el mecanismo mediante el que

transcurre la transformación es el proceso dominó a través de la azetidinona intermedia 111.

También se pueden observar los acoplamientos 13C-13C con los átomos más próximos al

marcado isotópicamente, habitualmente inapreciables en compuestos con abundancia natural de 13C. De este modo, el carbono C-2 (~ 111 ppm) presenta la constante de acoplamiento (J = 78.2

Hz) más elevada por ser el carbono contiguo, confirmando la asignación inicial de esta señal. El

carbono C-5 (~ 160 ppm) del heterociclo mesoiónico y el carbono del grupo fenilo (~ 133 ppm)

unido al C-2 de la tioisomünchnona presentan constantes de acoplamiento similares (J = 5.3 Hz

y J = 3.9 Hz, respectivamente), por estar ambos en posición β con respecto al carbono marcado.

Los espectros de masas de alta resolución de 52a y 52a* confirmaron que el ión

molecular del compuesto obtenido a partir de PhN13CS posee una unidad de masa más que el

correspondiente a su análogo no marcado.

Además, en la reacción de 48a con 55a* también pudo aislarse el correspondiente 4-

oxoimidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-2-olato (50a). El espectro de 13C-RMN de 50a obtenido en

esta reacción no mostró ninguna señal que, por su especial intensidad, pudiese corresponder a

un carbono enriquecido isotópicamente, lo que indica que el fenilisocianato (60a) que reaccionó

con la tioisomünchnona no consumida poseía una abundancia natural de 13C.


93

2.2.6. Migración del grupo 4-nitrofenilo en el 3-fenil-1,6-bis(4-nitrofenil)-4-

oxoimidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-2-tiolato (51e)

A diferencia de los 1,6-diaril-3-fenil-4-oxoimidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-2-tiolatos

51a-d, el compuesto 51e se transformó espontáneamente, tanto en disolución clorofórmica

(Figura 42) como en estado sólido, en un nuevo producto (143e) (Esquema 28) para el que

tanto el análisis elemental cuantitativo como el espectro de masas de alta resolución probaron

que tenía la misma fórmula molecular (C34H27N5O12S) que 51e.

N

NO

OAcH

H

AcO

AcO

N

O

S

Ph

51e

NO2NO2

N

NO

OAcH

H

AcO

AcO

N

O

S

Ph

143e

NO2

NO2

Esquema 28

Figura 42. Transformación de 51e monitorizada por 1H-RMN en CDCl3. (a) Recién disuelto; (b) tras 2 h (c) tras 24 h


94

La asignación inequívoca de la estructura de 143e pudo realizarse mediante difracción

de rayos X de monocristal (Figura 43). En la estructura cristalina ambos grupos nitrofenilo

adoptan una disposición energéticamente favorable de apilamento en forma de T.

Figura 43. Estructura molecular de 143e, obtenida por difracción de rayos X

Las Tablas 29 y 30 resumen los espectros de 1H- y 13C-RMN de 51e y 143e, en los que

puede observarse que los protones del anillo de glucopirano muestran desplazamientos

químicos análogos y constantes de acoplamiento idénticas, lo cual evidenció que la parte de

azúcar de ambos compuestos no había sufrido ninguna modificación durante la transformación.

Por otra parte, al examinar de la zona de los protones aromáticos observamos que el

desdoblamiento de las señales de los grupos arilo unidos a N-1 y N-6 de 51e, que pone de

manifiesto la rotación impedida de estos sustituyentes, desaparecía en el espectro de 143e.

Tabla 29. 1H-RMN: Desplazamientos químicos (ppm) más significativos de los compuestos 51e y 143e (CDCl3)

Comp. H-1' H-2' H-3' H-4' H-5' H-6' H-6'' 4-NO2C6H4

51e 5.73d 5.01d 6.04d 4.44m 5.24m 4.42m 4.35dd7.85m, 7.53m, 7.20d, 6.99d,

6.96d

143e 6.36d 4.96d 6.17d 4.23dd 5.30m 4.51dd 4.12dd8.30d, 7.96d, 7.75d, 7.50d


95

Tabla 30. 13C-RMN: Desplazamientos químicos (ppm) de los compuestos 51e y 143e (CDCl3)

Comp. C-1' C-2' C-3' C-4' C-5' C-6' C-2 C-3 C-4 C-6a C=O

51e 95.49 66.97 72.21 77.99 64.82 62.59 175.98 114.74 153.36 149.38

20.89

20.78

20.66

143e 90.18 66.63 71.65 77.63 63.43 63.08 163.30 116.52 157.70 143.80

170.38

169.71

168.19

Este reordenamiento podría interpretarse como una sustitución nucleofílica aromática

intramolecular, en la que el azufre negativamente cargado desplaza el ión pirimidinio del grupo

4-nitrofenilo. La capacidad del grupo pirimidinio para actuar como grupo saliente, así como la

disposición coplanar que adoptan los grupos aromáticos en 51e, favorecen la aproximación del

átomo de azufre al carbono del anillo aromático.

Para conocer las energías puestas en juego durante el proceso de migración, hemos

calculado teóricamente la transformación de 51e en 143e y de 51d en 143d, este último con un

grupo 4-metoxifenilo en lugar del grupo 4-nitrofenilo de 51e, ya que sospechábamos que el

cambio del sustituyente del grupo aromático debe tener una importante influencia en la

capacidad del grupo arilo para migrar. Este estudio se llevó a cabo a nivel B3LYP/6-31G(d). La

Figura 44 recoge los perfiles de energía para el reordenamiento 51d y 51e a través de migración

del grupo arilo unido a N-1

0.0

+27.1

+36.1

-23.4

-24.4

51d,51e

143e

143d

TS51e143e

TS51d143d

Figura 44. Perfiles de energía de los reordenamientos de 51d y 51e


96

La mayor barrera energética que presenta el reordenamiento de 51d explica que para

este compuesto no se haya observado la transformación, incluso calentándolo en tolueno a

reflujo durante 6 horas.

La aproximación del átomo de azufre de 51e al grupo 4-nitrofenilo requiere la

interacción de sus orbitales moleculares frontera. Un análisis de los coeficientes de los orbitales

moleculares muestra (Figura 45) que el HOMO está localizado sobre el átomo de azufre, con

una disposición adecuada para interaccionar con el LUMO, que se encuentra localizado sobre el

grupo 4-nitrofenilo.

Figura 45. a) HOMO-1 de 51e, b) LUMO+1 de 51e

Los estados de transición localizados para el reordenamiento de 51d y 51e presentan un

claro carácter concertado. Sin embargo, no se podía descartar la posibilidad de que pudiera

operar un mecanismo por etapas alternativo, a través de un intermedio de Meisenheimer. Para

comprobar la viabilidad de esta ruta alternativa, hemos construido la correspondiente superficie

de energía potencial. En este caso, hemos modelado el sustrato mediante un método ONIOM,

tratando a nivel B3LYP/6-31G(d) el heterociclo betaínico y el grupo 4-nitrofenilo involucrado

en el reordenamiento, mientras que el resto del sistema ha sido tratado a nivel PM3 (Figura 46).


97

Figura 46. Estructura optimizada del estado de transición para el reordenamiento de 51e calculado a nivel ONIOM[B3LYP/6-31G(d):PM3]

Aplicando la metodología descrita en la Sección 2.2.1.2 para el tratamiento matemático

de este tipo de superficies hemos podido localizar un único estado de transición para el

reordenamiento de 51e (Figura 47), cuyos parámetros geométricos coinciden con el estado de

transición concertado calculado a nivel ONIOM[B3LYP/6-31G(d):PM3]. De este modo,

podemos descartar la posibilidad de que el mecanismo del reordenamiento transcurra a través de

un intermedio de tipo Meisenheimer.

Figura 47. (a) Superficie de energía potencial calculada para la transformación de 51e en 143e. (b) Representación del polinomio de Chebyshev obtenido por ajuste de los datos teóricos, y superposición de

las zonas donde la derivada de la energía con respecto a las distancias de enlace C-N (línea roja) y C-S (línea azul)

3. Análisis de las Superficies de Energía

Potencial Mediante Ajuste a Funciones

Polinómicas de Chebyshev

3. ANÁLISIS DE SUPERFICIES DE ENERGÍA POTENCIAL

101

En algunas ocasiones, al realizar el estudio teórico de una reacción surgen dificultades

para localizar los estados estacionarios, o bien, se plantea la posibilidad de que el proceso pueda

transcurrir a través de más de un mecanismo. Como solución a estos problemas, hemos puesto a

punto un sencillo método de análisis de superficies de energía potencial, mediante ajuste de los

datos a funciones matemáticas continuas, que permite localizar de forma rápida e inequívoca

todos los estados estacionarios que se encuentran en dicha superficie (véase el apartado 2.2.1.2,

págs 31-36)

En esta Sección comprobaremos que el método que hemos propuesto puede aplicarse,

con carácter general, al estudio de diferentes tipos de reacciones orgánicas. Para ello, hemos

seleccionado diferentes tipos de reacciones de cicloadición, desde concertadas síncronas hasta

cicloadiciones [2+2] por etapas y también hemos considerado una reacción clásica de

sustitución nucleofílica bimolecular (SN2), como es la formación de azetidina a partir de 3-

cloropropilamina.

La metodología empleada, descrita en detalle en la Sección 2.2.1.2, consiste en elongar

y fijar de manera sistemática los enlaces que se forman o rompen durante la reacción, y

determinar la energía de cada punto liberando el resto de sus variables geométricas. Las

energías obtenidas, que definen la superficie de energía potencial, se ajustan a un polinomio de

Chebyshev de grado 10. Este ajuste nos proporciona una función continua cuya representación

es idéntica a la superficie de energía original, pero tratable matemáticamente.

El primer ejemplo seleccionado para ilustrar la aplicabilidad del método ha sido la

reacción del diazometano (144) con propino (145) (Esquema 29). La elongación de los enlaces

C-C y C-N, con intervalos de 0.1 Å, a partir del cicloaducto 146, nos ha permitido calcular la

correspondiente superficie de energía potencial (Figura 48a). El ajuste de los datos a un

102

polinomio de Chebyshev de grado 10 y su representación gráfica dio lugar a una superficie

idéntica (Figura 48b).

N

N

CH2

NN

144

145

146

Esquema 29

Figura 48

El cálculo de las primeras derivadas con respecto a los ejes x e y, es decir, a los enlaces

C-N y C-C, y su representación da lugar a una nueva representación (Figura 49a) en la que las

zonas en las que las derivadas son próximas a cero se denotan mediante los colores rojo y azul,

respectivamente. Los puntos de corte de las líneas, donde ambas derivadas se anulan,

corresponden a un estado estacionario. La Figura 49b corresponde a la superposición de estas

líneas con la superficie calculada.

En este caso se ha localizado un sólo estado estacionario, lo que se corresponde con un

proceso concertado. El cálculo de las segundas derivadas (Figura 49c) nos ha permitido

determinar la naturaleza del estado estacionario como un estado de transición, ya que en la zona

en la que se encuentra el estado estacionario la segunda derivada es negativa con respecto a

ambas distancias de enlace.


103

Figura 49

Para comprobar que las distancias de enlace para el estado de transición predichas por el

análisis de la superficie de energía potencial son correctas hemos optimizado este estado

estacionario de forma convencional. Este cálculo condujo al correspondiente TS (Figura 50),

con una sola frecuencia imaginaria y las distancias C-N y C-C que el análisis matemático de los

datos había predicho.

Figura 50

Como segundo ejemplo hemos estudiado la reacción de la metilazida (147) con 1,1-

dinitroetileno (148) (Esquema 30). Debido a la elevada polaridad de 148, el camino de reacción

104

podría ser desde concertado y muy asíncrono, hasta una adición por pasos "tipo Michael" de la

azida sobre el doble enlace carbono-carbono.

N

N

N N

NN

NO2

O2N NO2NO2

a

b

147

148

149

Esquema 30

En este caso el análisis de la superficie de energía potencial obtenida también revela un

sólo estado estacionario (Figura 51). Éste está situado sobre la zona violeta del diagrama de

segundas derivadas, lo que indica que los dos enlaces se están formando (o rompiendo) en la

estructura de transición. Este hecho, unido a las muy diferentes longitudes de enlace

encontradas (2.47 Å y 1.92 Å, respectivamente), nos permite afirmar que nos encontramos ante

un proceso concertado pero muy asíncrono.

Figura 51

La estructura optimizada para el estado de transición de la reacción de 147 y 148

(Figura 52) posee las mismas longitudes de enlace que había predicho el análisis de la superficie

de energía potencial.


105

Figura 52

La tercera reacción estudiada ha sido la cicloadición [2+2] de la cetenimina (150) con la

imina 151 (Esquema 31), que podemos considerar un modelo simplificado de la reacción de

Staudinger de formación -lactamas. Este proceso, que ya ha sido objeto de estudios teóricos,50

debería transcurrir a través de dos etapas caracterizadas por dos estados de transición y un

intermedio zwiteriónico.

C

CH2

NH

CH2

NHHN

NH

a

b

150

151

152

HN

NH

CH2

Esquema 31

La obtención de la superficie de energía potencial y su ajuste al polinomio de

Chebyshev, así como la representación de las primeras y segundas derivadas (Figura 53),

permite localizar los esperados estados de transición así como el intermedio zwiteriónico. En

este caso, en los estados estacionarios que se sitúan sobre zonas en las que la segunda derivada

es negativa, y por lo tanto son estructuras de transición, podemos diferenciar el enlace que se

está formando o rompiendo, ya que el valor de la segunda derivada es negativo sólo para uno de

los dos enlaces (rosa o azul, respectivamente) en cada caso. El estado estacionario

correspondiente al intermedio se encuentra sobre una zona en la que la segunda derivada de la

función es positiva respecto a ambos enlaces.

50 W. Peng, H. Shaoren, Acta Phys.-Chim. Sin. 2000, 16, 243.

106

Figura 53

Figura 54

Los tres estados estacionarios localizados para la formación de 152 también han sido

obtenidos por optimización convencional de sus coordenadas (Figura 54), confirmándose de

nuevo la validez del método ya que las longitudes de enlace encontradas concuerdan con los

valores obtenidos a través del análisis de la superficie.

Las tres reacciones estudiadas hasta ahora son cicloadiciones. Sin embargo, este método

es válido para cualquier reacción en la que se produzcan rotura o formación de enlaces. Así,

hemos analizado la sustitución nucleofílica intramolecular que puede sufrir la 3-

cloropropilamina (153). En esta, el grupo amino de 153 desplaza el átomo de cloro para formar

la azetidina (154) (Esquema 32).

NHCl NH2 + HCl

153 154

Esquema 32


107

Para el cálculo de esta superficie de energía potencial se ha incluido el efecto del

disolvente, utilizando para ello el método PCM. El ajuste de ésta a un polinonio de Chebyshev y

el análisis del mismo desvela un único estado estacionario, correspondiente a un estado de

transición concertado (Figura 55). De nuevo, las distancias de los enlaces C-N y C-Cl

calculadas, mediante la optimización convencional de la geometría de la estructura de

transición, concuerdan con los obtenidos a través del análisis de la superficie de energía

potencial, siendo éstos de 2.04Å y 2.38Å para los enlaces C-N y C-Cl, respectivamente (Figura

56).

Figura 55

Figura 56

Las cuatro reacciones expuestas en esta Sección son ejemplos significativos de las

muchas que han sido estudiadas para validar el método (más de 50). De este modo, hemos

podido comprobar que la estrategia de ajuste de los datos de energía a un polinomio de

Chebyshev y el análisis matemático del mismo mediante el cálculo de sus primeras y segundas

derivadas constituye un método tan sencillo y rápido como preciso a la hora de localizar los

108

estados estacionarios para una reacción química cualquiera. El método descrito debe entenderse

como una herramienta de ayuda para la búsqueda de estados estacionarios y para la

confirmación o descarte de posibles mecanismos alternativos en estudios teóricos de

mecanismos de reacciones orgánicas.

4. Reactividad de los 1,3-Oxazolio-5-olatos

con Arilisotiocianatos y Sulfuro de Carbono

4. REACTIVIDAD DE LOS 1,3-OXAZOLIO-5-OLATOS CON ARILISOTIOCIANATOS Y CS2

111

4.1. Antecedentes

4.1.1. Síntesis de los 1,3-oxazolio-5-olatos (münchnonas)

Los primeros 1,3-oxazolio-5-olatos (156) fueron obtenidos por Lawson y Miles51 en

1958 por anhidro-acilación del ácido 1,2-dihidro-2-oxo-1-piridilacético (155) con anhídridos de

ácido (Esquema 33).

N O

CH2COOH

N O

OR

O

(RCO)2O

155

156

Esquema 33

Huisgen y col.52 realizaron un pormenorizado estudio de los 1,3-oxazolio-5-olatos

monocíclicos (157) a los que denominaron münchnonas.

La ciclodeshidratación de N-benzoil-C-fenil-N-metilglicinas (158) utilizando anhídrido

acético a 55 ºC originó los 2,4-diaril-3-metil derivados 157. Estos compuestos son muy

reactivos; por exposición al aire revierten al acilaminoácido y reaccionan con anhídrido acético

a 90 ºC transformándose en las metil cetonas 159.

51 (a) A. Lawson, D. H. Miles, Chem. Ind. (London), 1958, 461. (b) ibid. J. Chem. Soc., 1959, 2865. (c) ibid. 1960, 1945. 52 (a) R. Huisgen, Angew. Chem. Int. Ed., 1963, 2, 565. (b) R. Huisgen, H. Gotthardt, H. O. Bayer, F. C. Schaefer Angew. Chem. Int. Ed., 1964, 3, 136. (c) R. Huisgen, E. Funke, R. Knorr, Angew. Chem. Int. Ed., 1964, 3, 136. (d) H. O. Bayer, R. Huisgen, R. Knorr, F. C. Schaefer, Chem. Ber. 1970, 103, 2581.

4.1. Antecedentes

112

N

O

H3C O

R1

R2

NH3CCOOH

O

R1

R2

NH3CCOMe

O

R1

R2

157 158 159

Los N-alquil y N-aril-α-aminoácidos reaccionan con mezclas de anhídrido acético y

ácido perclórico para formar percloratos de 1,3-oxazolonio (160),53 que con anhídrido

trifluoroacético y una base (trietilamina o carbonato sódico sólido) forman los 4-trifluoroacetil

derivados del 1,3-oxazolio-5-olato (161). El heterociclo mesoiónico no sustituido en la posición

4 no ha podido aislarse.

N

O

H3C

COCF3

O

R1

161

N

O

H3C O

R1

160

ClO4-

La ciclodeshidratación de la 1-carboximetil-2-piridona con anhídrido acético y ácido

perclórico condujo al correspondiente perclorato de 1,3-oxazolonio que dimerizó a 162 en

presencia de trietilamina. Dimerizaciones similares de otros 1,3-oxazolio-5-olatos fueron

descritas por Boyd y col.54 El monómero 163 no pudo aislarse, pero sí pudieron prepararse sus

acetil y benzoil derivados (164a-b). El tratamiento de una disolución de 163 con fluoroboratos

de arildiazonio condujo a los azoderivados 165.

53 C. V. Greco, R. P. Gray, V. G. Grosso, J. Org. Chem., 1967, 32, 4101. 54 (a) G. V. Boyd, Chem. Commun., 1968, 1410. (b) G. V. Boyd, P. H. Wright, J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1972, 909. (c) ibid. 914


113

N O

OO

O N O

O

N O

OO

R

N O

ONNAr

162 163 164a R = Me164b R = Ph

165

En 1979, Alper y Tanaka describieron una ruta sintética alternativa para preparar los

1,3-oxazolio-5-olatos.55 Al tratar las sales de aciltetracarbonilferrato [ArCOFe(CO)4-M+] con

cloruros de imidoílo [RN=C(Cl)Ar] se formaron heterociclos mesoiónicos como 157 con buen

rendimiento.

Como ya hemos indicado, las münchnonas no sustituidas en la posición 4 no han podido

aislarse debido a su inestabilidad. Por esta razón, fue importante la preparación de los derivados

policíclicos no sustituidos 166 utilizando la ruta de la ciclodeshidratación.56 Estos compuestos

sufren sustituciones electrofílicas en la posición 4.

N O

O

166

R2

OR1

En muchos casos el aislamiento de las münchnonas resulta difícil. Por ello, en gran

parte de las publicaciones que describen el comportamiento químico de los 1,3-oxazolio-5-

olatos, éstos se generan y reaccionan in situ por ciclodeshidratación de N-acilaminoácidos en

presencia de los dipolarófilos.

55 H. Alper, M. Tanaka, J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 4245. 56 (a) E. Tighineau, F. Chiraleu, D. Raileanu, Tetrahedron Lett., 1978, 1887. b) ibid. Tetrahedron, 1980, 36, 1385.

4.1. Antecedentes

114

4.1.2. Reactividad de los 1,3-oxazolio-5-olatos

Las münchnonas sufren una amplia variedad de cicloadiciones con diversos dipolarófilos.

Así, reaccionan con el grupo azometino de las iminas57 para dar -lactamas (168) a través de un

proceso cicloaditivo para el que se ha propuesto la participación de sus tautómeros de valencia

(167) (Esquema 34).

ON O

+

157

H3C

ON

CH3C

167

O

R4 R5

NR3

168

R1

R2 R2

R1

N

N

O

OR3

R5R4

CH3

R2

R1

Esquema 34

Las münchnonas también reaccionan rápidamente con el grupo carbonilo de los aldehídos

alifáticos y aromáticos.57 El cicloaducto inicial 169 elimina CO2 para formar un intermedio

dipolar 170 que, posteriormente, sufre una apertura electrocíclica del anillo para dar las N-

acilenaminas 171 (Esquema 35).

ON O

+

157

H3CR3

O

H OO

N

H3C

O

H

R3

169

CO2

ONH3C

HR3 N

H

O

CH3 R3

170

171

R1

R2 R2

R1R2

R1

R2

R1

Esquema 35

57 R. Huisgen, E. Funke, H. Gotthardt, H. L. Panke, Chem. Ber., 1971, 104, 1532.


115

El grupo tiocarbonilo de los tioaldehídos y tiocetonas reacciona de forma análoga con los

extremos del dipolo contenido en los 1,3-oxazolio-5-olatos58 para dar las N-tioacilenaminas 174

(Esquema 36).

ON O

+

157

H3CR3

S

H OS

N

H3C

O

H

R3

172

CO2

SNH3C

HR3 N

H

S

CH3 R3

173

174

R1

R2 R2

R1R2

R1

R2

R1

Esquema 36

El grupo ciano de los nitrilos también se comporta como dipolarófilo frente al sistema

mesoiónico 15759. Los nitrilos deficientes de electrones, como el cianoformiato de etilo (175) se

adicionan a los extremos del iluro de azometino contenido en 157 para formar los cicloaductos

176 que eliminan espontáneamente dióxido de carbono y conducen a los imidazoles 177

(Esquema 37)

58 (a) E. Funke, R. Huisgen, Chem. Ber., 1971, 104, 3222. (b) E. Funke, R. Huisgen, F. C. Schaefer, Chem. Ber., 1971, 104, 1550. 59 E. Brunn, E. Funke, H. Gotthardt, R. Huisgen, Chem. Ber., 1971, 104, 1562.

4.1. Antecedentes

116

ON O

+

157

H3CO N

N

H3C

O

176

CO2

177

O

O

N+

175 OO

NNH3C

O

O

R1

R2 R2

R1 R1

R2

Esquema 37

Por reacción con sulfuro de carbonilo (178) y disulfuro de carbono (179), los 1,3-oxazolio-5-

olatos 157 se convierten en los correspondientes 1,3-tiazolio-5-(ti)olatos 182 y 183,

respectivamente58 (Esquema 38).

ON O

+

157

H3CO S

N

H3C

O CO2

+

178 X = O179 X = S

SNH3C X

S C X

X

180 X = O181 X = S

182 X = O183 X = S

R1

R2 R2

R1 R1

R2

Esquema 38

La reacción de 157 con acetilenos (184) es un buen método de síntesis de pirroles (186) que

transcurre, de nuevo, mediante una cicloadición 1,3-dipolar, seguida de la descomposición

espontánea del cicloaducto 185 que conlleva la eliminación de dióxido de carbono (Esquema

39)


117

ON O

157

H3C O

N

H3C

O CO2

+

184

NH3C R3

R3

185 186

R1

R2 R2

R1 R1

R2

R3 R4 R4

R4

Esquema 39

Si en lugar de dipolarófilos acetilénicos se utilizan dipolarófilos olefínicos (187), el producto

obtenido suele ser la correspondiente pirrolina (190), que se forma por descomposición del

cicloaducto inicial 188 y posterior estabilización del intermedio dipolar que resulta (189)

(Esquema 40).60

ON O

157

H3C O

N

H3C

O CO2

+

187

NH3C R3R3

188 190

R1

R2 R2

R1 R1

R2

R4

R4

R3

H R4

H

H

H H

HNH3C R3

189

R1

R2

R4

H

H

Esquema 40

Si la olefina está sustituida con grupos atractores de electrones, el producto que se forma es

el pirrol. Así a partir de 157 y 1-nitro-2-cloroetileno (191) se forma el 3-nitropirrol 19261 y si se

emplea 2-cloroacrilonitrilo (193) se obtiene el 3-cianopirrol 19462 (Esquema 41).

60 H. Gotthardt, R. Huisgen, F. C. Schaefer, Chem. Ber., 1970, 103, 2625. 61 R. Vorbruggen, H. G. Viehe, Chimia, 1975, 29, 350. 62 I. A. Benages, S. M. Albonico, J. Org. Chem., 1978, 43, 4273.

4.1. Antecedentes

118

ON O

+

157

H3CO

N

H3C

O CO2

+

191

NNO2

Cl

H NO2

HH

Cl

H

HNO2

HClH3C

HCl

NH3C

NO2

192

H193

Cl

H CN

HNH3C

CN

194

H

R1

R2 R2

R1 R1

R2

R2

R1R1

R2

Esquema 41

Esta metodología se ha aplicado con éxito a la preparación de C-nucleósidos acíclicos del

pirrol (197 y 198) utilizando para ello la münchnona 157 y las nitroolefinas de azúcares 195 y

196 como dipolarófilos.63

R1 R2

AcO

R2 R1

OAc

CH2OAc

HH

NO2N

H

CH3

NO2R1 R2

AcO

R2 R1

OAc

CH2OAc195 R1 = H, R2 = OAc196 R1 = OAc, R2 = H 197 R1 = H, R2 = OAc

198 R1 = OAc, R2 = H

63 (a) M. Ávalos, R. Babiano, I. Bautista, J. I. Fernández, J. L. Jiménez, J. C. Palacios, J. Plumet, F. Rebolledo, Carbohydr. Res., 1989, 186, c7. (b) M. Ávalos, R. Babiano, A. Cabanillas, P. Cintas, J. L. Jiménez, J. C. Palacios, J. Org. Chem., 1996, 61, 7291.


119

4.2. Resultados y Discusión

4.2.1. Síntesis de los 1,3-oxazolio-5-olatos

Conforme al procedimiento descrito,64 los 1,3-oxazolio-5-olatos se sintetizan mediante una

secuencia de tres etapas. La primera consiste en un proceso multicomponente en el que el ión

iminio, formado por reacción de adición-eliminación de un aldehído aromático y un haluro de

alquilamonio, sufre in situ la adición nucleofílica de ión cianuro para dar un aminonitrilo, que se

hidroliza en medio ácido al clorhidrato de C-aril-N-metilglicina.

La aplicación de esta metodología utilizando benzaldehído (199a) y 4-metoxibenzaldehído

(199b) con cloruro de metilamonio (200), nos ha permitido obtener el clorhidrato de C-fenil-N-

metilglicina (203a) y de N-metil-C-(4-metoxifenil)glicina (203b) sin necesidad de aislar los

intermedios 201 y 202 (Esquema 42).

CHO

R+ CH3NH3 Cl

HC

R

NH

CH3

Cl

H2O

CN

C

R

NH

CH3

H CN

HClC

R

NH2

CH3

H COOH

Cl

199a R = H199b R = CH3O

200 201

202203a R = H203b R = CH3O

Esquema 42

64 H. O. Bayer, R. Huisgen, R. Knorr, F. C. Schaefer, Chem. Ber., 1970, 103, 2581.


120

Sin embargo, como el 4-nitrobenzaldehído no reacciona con cloruro de metilamonio e ión

cianuro en estas mismas condiciones, hemos preparado el hidrogenosulfato de N-metil-C-(3-

nitrofenil)glicina (203c) por nitración convencional del clorhidrato de C-fenil-N-metilglicina

(203a). Al producto de esta reacción, que había sido descrita por Bayer, se le había asignado la

estructura de hidrogenosulfato de N-metil-C-(4-nitrofenil)glicina (203d), por lo que la

repetición del procedimiento descrito nos ha permitido corregir la estructura inicialmente

propuesta.

CNH2

CH3

H COOH

HSO4

203c

O2N

CNH2

CH3

H COOH

HSO4

203d

O2N

El hecho de que la nitración tenga lugar en la posición 3 del anillo aromático está justificado

por el carácter desactivante del aminoácido, protonado en las condiciones fuertemente ácidas en

que se lleva a cabo la nitración. El espectro de 1H-RMN de 203c muestra cuatro señales

diferentes para los hidrógenos del anillo aromático, con un patrón de acoplamiento propio de

una disustitución en meta.

La segunda etapa de la síntesis consiste en la N-acilación de las sales de N-alquil-C-

arilglicinas.

Así, por tratamiento del clorhidrato de N-metil-C-(4-metoxifenil)glicina (203b) con cloruro

de 4-nitrobenzoilo (204c), y del hidrógenosulfato de N-metil-C-(3-nitrofenil)glicina (203c) con

cloruro de benzoilo (204a) y cloruro de 4-metoxibenzoilo (204b), se obtuvieron las

correspondientes C-aril-N-aroil-N-metilglicinas (158) (Esquema 43).


121

CNH2

CH3

H COOH

203b R1 = CH3O R2 = H X = Cl203c R1 = H R2 = NO2 X = HSO4

R1 X

Cl

O

NH3C

R1

O

COOHH

204a R3 = H204b R3 = CH3O204c R3 = NO2

+R3

R3

158a R1 = CH3O R2 = H R3 = NO2158b R1 = H R2 = NO2 R3 = CH3O158c R1 = R3 = H R2 = NO2

R2

R2

Esquema 43

La ciclodeshidratación de las N-acil-C-aril-N-metilglicinas 158 se llevó a cabo con anhídrido

acético bajo atmósfera de argón controlando la temperatura de manera que no superase nunca

los 55 ºC. De esta forma pudieron aislarse los 2,4-diaril-3-metil-1,3-oxazolio-5-olatos 157a-c

(Esquema 44)

NH3C

R2

O

COOHH

R1

R3

H3C O CH3

O O

ONH3C O

R2

R1

158a R1 = NO2 R2 = CH3O R3 = H158b R1 = CH3O R2 = H R3 = NO2158c R1 = R2 = H R3 = NO2

R3

157a R1 = NO2 R2 = CH3O R3 = H157b R1 = CH3O R2 = H R3 = NO2157c R1 = R2 = H R3 = NO2

Esquema 44

Los compuestos 157 descomponen rápidamente en disolución o cuando son almacenados

durante varios días en un desecador, por lo cual han de prepararse inmediatamente antes de ser

empleados como sustratos de una síntesis posterior.

Desde un punto de vista estratégico, las dos primeras etapas de la síntesis de los 2,4-diaril-3-

metil-1,3-oxazolio-5-olatos 157 permiten combinar los sustituyentes de los grupos arilo que


122

ocupan las posiciones 2 y 4 del heterociclo de forma muy sencilla, ya que son aportados por el

aldehído que se emplea en la primera etapa y el haluro de acilo de la segunda.


123

4.2.2. Reactividad de los 1,3-oxazolio-5-olatos con arilisotiocianatos

Hemos explorado la reactividad de los 1,3-oxazolio-5-olatos 157a-c con

fenilisotiocianato (55a), 4-metoxifenilisotiocianato (55b) y 4-nitrofenilisotiocianato (55c)

(Esquema 45).

Las reacciones se llevaron a cabo en un horno de microondas, empleando como

disolvente una pequeña cantidad (1 mL) de N,N-dimetilformamida (DMF).

ONH3C O +

NC

S

R4

55a R = H55b R = OCH355c R = NO2

NNH3C S

R2

R4

R2

205a R1 = NO2 R2 = OCH3 R3 = R4 = H205b R1 = OCH3 R2 = NO2 R3 = R4 = H205c R1 = NO2 R2 = R4 = OCH3 R3 = H205d R1 = R4 = NO2 R2 = OCH3 R3 = H205e R1 = OCH3 R2 = R4 = NO2 R3 = H205f R1 = OCH3 R2 = R4 = H R3 = NO2

205g R1 = R4 = OCH3 R2 = H R3 = NO2

205h R1 = OCH3 R2 = H R3 = R4 = NO2205i R1 = R2 = R4 = H R3 = NO2

205j R1 = R2 = H R3 = NO2 R4 = OCH3

205k R1 = R2 = H R3 = R4 = NO2

157a R1 = NO2 R2 = OCH3 R3 = H157b R1 = OCH3 R2 = H R3 = NO2

157c R1 = R2 = H R3 = NO2

R1

R3

R1

R3

DMF

MW

Esquema 45

El aislamiento de los productos se realizó mediante cromatografía en columna,

eluyendo con un gradiente de benceno:acetonitrilo (desde 10:1 hasta 1:10). La Tabla 31 recoge

el rendimiento con el que se obtuvieron los 1,3-diazolio-4-tiolatos 205a-k así como los tiempos

de reacción empleados en cada caso.


124

Tabla 31. Rendimientos obtenidos y tiempos de calentamiento en las reacciones de 157a-c con 55a-c

Reactivos Producto Rendimiento Temperatura Tiempo (min)

157a + 55a 205a + 205b 30 % + 42 % 140 ºC 10

157a + 55b 205c 58 % 140 ºC 10

157a + 55c 205d + 205e 39 % + 55 % 120 ºC 6

157b + 55a 205f 57 % 110 ºC 10

157b + 55b 205g 23 % 110 ºC 10

157b + 55c 205h 48 % 140 ºC 5

157c + 55a 205i 49 % 140 ºC 3

157c + 55b 205j 24 % 140 ºC 2.5

157c + 55c 205k 80 % 140 ºC 1

En la reacción de 157a con fenilisotiocianato (55a) y 4-nitrofenilisotiocianato (55c)

pudieron aislarse dos productos. En ambas reacciones los dos productos obtenidos presentaron

el mismo tipo de señales en los espectros de 1H-RMN y 13C-RMN, así como idéntica masa

molecular. La estructura del segundo producto obtenido (205b) en la reacción de 157a con

fenilisotiocianato pudo ser inequívocamente asignada mediante difracción de rayos X de

monocristal. 205b es el regioisómero del 1,3-diazolio-4-tiolato esperado (205a), que también

pudo ser aislado. En la reacción de 157a con 4-metoxifenilisotiocianato (55b) también se

detectó, por cromatografía en capa fina, la formación de los dos regioisómeros, aunque en este

caso sólo pudo aislarse uno de ellos.

Figura 57. Estructura cristalina de 205b


125

En la estructura cristalina de 205b (Figura 57) cabe destacar que los grupos aromáticos

situados sobre los átomos de carbono se disponen de forma coplanar con el heterociclo,

favoreciendo la deslocalización de la densidad electrónica, mientras que el anillo aromático

situado sobre el átomo de nitrógeno se dispone de forma perpendicular al heterociclo. La

estructura del compuesto 205g, que presenta la regioquímica esperada para estas reacciones,

también pudo ser confirmada mediante difracción de rayos X. La disposición que adoptan los

anillos aromáticos respecto al heterociclo es similar a la encontrada en la estructura 205b

(Figura 58). La Tabla 32 muestra los datos más significativos de los espectros de RMN de

protón y carbono de los compuestos 205a-k.

Figura 58. Estructura molecular de 205g obtenida mediante difracción de rayos X

Por lo tanto, podemos concluir que las cicloadiciones 1,3-dipolares de los 1,3-oxazolio-

5-olatos 157b y 157c con arilisotiocianatos son regioespecíficas, mientras que en las

cicloadiciones de la münchnona 157a se originan los dos posibles regioisómeros.

Para explicar esta diferencia en la regioselectividad hemos realizado un estudio teórico,

a nivel B3LYP/6-31G(d), de la cicloadición 1,3-dipolar de 157a y 157b con fenilisotiocianato

(55a), ya que en la reacción de 157b sólo pudo observarse la formación de un producto,

mientras que en la reacción de 157a pudimos aislar los dos posibles regioisómeros.


126

Tabla 32. Desplazamientos químicos (en ppm) de los protones y carbonos metílicos de los 1,3-diazolio-4-tiolatos 205a-k

Compuesto N-CH3 O-CH3 N-CH3 O-CH3

205a 3.62 3.75 36.1 55.5

205b 3.68 3.83 35.5 55.9

205c 3.59 3.75 3.72 36.0 55.5 55.4

205d 3.55 3.75 36.6 55.4

205e 3.58 3.83 35.7 55.7

205f 3.66 3.81 35.5 55.41

205g 3.58 3.75 3.71 35.6 55.6 55.5

205h 3.59 3.75 35.6 55.6

205i 3.59 35.5

205j 3.67 3.78 35.5 55.4

205k 3.62 34.5

Las dos posibles rutas de reacción de las münchnonas con los arilisotiocianatos se

muestran en el Esquema 46. Si la reacción sigue la ruta a, el carbono tiocarbonílico del

isotiocianato se une al C-4 de la münchnona, mientras que el nitrógeno se enlaza al C-2, para

formar el cicloaducto 206. Por el contrario, si la reacción sigue la regioquímica contraria (ruta

b) el carbono tiocarbonílico y el nitrógeno del isotiocianato quedan unidos al C-2 y C-4 del 1,3-

oxazolio-5-olato, respectivamente, originando el cicloaducto 207. Los 1,3-diazolio-4-tiolatos

formados tras la eliminación de CO2 difieren en la posición relativa de los sustituyentes R1 y R2.

ON

R1

R2

H3C O

S

C

NR3

NO

NH3C

O

R1

R2R3

S

ON

NH3C

OS

R1

R2

R3

CO2

CO2

N N

SR1

H3C

R2

R3

NN

R3R1

H3C

R2

S

ruta a

ruta b

206

207

S

C

NR3

ON

R1

R2

H3C

O

S

C

NR3

ON

R1

R2

H3C

O

Esquema 46


127

La Figura 59 muestra la estructura optimizada de los 1,3-oxazolio-5-olatos (157a y

157b) que hemos empleado para la simulación de las cicloadiciones 1,3-dipolares.

157a 157b

Figura 59. Estructuras optimizadas de 157a y 157b.

La cicloadición 1,3-dipolar de 157a con fenilisotiocianato 55a, a través de la ruta a, es

un proceso por etapas para el que hemos podido localizar dos estados de transición (208 y 210)

(Figura 60), así como el correspondiente intermedio zwiteriónico 209. La formación del

cicloaducto 211 está ligeramente desfavorecida, al ser un proceso endotérmico. Sin embargo,

este hecho se ve compensado por la rápida eliminación de CO2 de 211 para formar 205a,

proceso exotérmico que libera una energía de 26.6 kcal/mol con respecto a los reactivos

iniciales.

La formación del cicloaducto 213, que daría lugar al 1,3-diazolio-4-tiolato 205b a través

de la ruta b es, por el contrario, un proceso concertado, para el que sólo hemos localizado un

estado de transición (212) en el que ambos enlaces se forman simultáneamente. La barrera de

energía para este proceso, +20.8 kcal/mol, es similar a la calculada para la ruta a, con sólo 1.2

kcal/mol de diferencia entre ambos procesos. Por lo tanto, la semejanza de estas barreras

justifica la falta de regioselectividad encontrada experimentalmente en las reacciones de 157a

con arilisotiocianatos.


128

O

NH3C O

+

N

OMe

O2N

C S

N O

N

SO

CH3

N O

N

O

CH3

S

OMe

O2NO2N

OMe

NO

N

O

CH3

S

O2N

OMe

NO

N

SO

CH3

OMe

O2N

NO

N

SO

CH3

OMe

O2N

N

O

N

S

O

CH3

OMe

O2N

157a

55a

208

209

210

211

212

213

0.0

+22.0+20.9

+21.9+20.8

+1.2+1.3

Figura 60

La cicloadición de 157b con fenilisotiocianato (55a) presenta un comportamiento

similar. La aproximación de los reactivos a través de la ruta a es también un proceso por etapas

(Figura 61), para el que hemos localizado los dos estados de transición (214 y 216) y el

intermedio zwiteriónico 215. La formación de éste último es la etapa clave de la reacción con

una barrera de +21.7 kcal/mol, muy parecida a la calculada para reacción de 157a. La

cicloadición a través de la ruta b también es concertada, con un sólo estado de transición (218),

como ocurría en la reacción de 157a. Sin embargo, en este caso la barrera de energía es de

+27.3 kcal/mol, más de 5 kcal/mol superior a la encontrada para la ruta a. Esta diferencia entre

las barreras de energía para las rutas a y b explica la completa regioselectividad encontrada

experimentalmente en la reacción de 157b con los arilisocianatos.


129

O

NH3C O

+

N

MeO

C S

N O

N

SO

CH3

N O

N

O

CH3

SMeO

MeO

NO

N

O

CH3

S

MeO

NO

N

SO

CH3MeO

NO

N

SO

CH3

MeO

N

O

N

S

O

CH3MeO

157b

55a

214

215

216

217

218

219

0.0

+21.7+20.0

+21.4

+27.3

+2.8

+5.9

NO2

NO2

NO2

NO2

NO2

NO2

NO2

Figura 61

Una de las características más destacables de las cicloadiciones 1,3-dipolares de 157a y

157b con fenilisotiocianto (55a), es el hecho de que al cambiar la orientación con que se

aproximan los reactivos se ha observado un cambio en el mecanismo de cicloadición, siendo por

etapas o concertado asíncrono para las rutas a y b, respectivamente. En ambos casos es

importante asegurarse de que no existe un mecanismo alternativo, y por lo tanto los perfiles de

energía representados por las Figuras 60 y 61 sean incompletos.

Para asegurarnos de que sólo existe un posible camino de reacción en cada caso hemos

construido las superficies de energía potencial correspondientes al acercamiento del

isotiocianato a la münchnona con las dos posibles orientaciones, a nivel B3LYP/6-31G(d). Las

superficies obtenidas han sido analizadas empleando el método descrito en la Sección 3. Para


130

construir las superficies hemos utilizado como modelo la münchnona 220 y el isotiocianato de

hidrógeno (Esquema 47), que darían lugar a los cicloaductos 221 ó 222. Mediante el empleo de

estos modelos conseguimos que el coste computacional necesario para la construcción de las

superficies sea asumible.

ON

NH3C

N

O

OH3C

H

HN

C

S

H

+

OH

H

S

H

NO

NH3C

OH

HS

H

220

221

222

r utaa

ruta b

Esquema 47

La Figura 62 muestra la superficie de energía potencial, así como las representaciones

de las primeras y segundas derivadas para la formación del cicloaducto 221. En ellas

encontramos los tres estados estacionarios propios del mecanismo por etapas, no pudiéndose

apreciar ningún otro que pudiera corresponder a un estado de transición concertado. El primer

estado estacionario se encuentra en la zona azul, por lo que correspondería a la formación del

enlace C-C. Los otros dos, en las zonas blanca y rosa, corresponderían al intermedio

zwiteriónico y el estado de transición para la formación del enlace C-N, respectivamente.

Figura 62


131

La superficie de energía potencial para la formación de 222 se muestra en la Figura 63.

En este caso sólo existe un punto de corte entre las líneas que representan la anulación de las

derivadas de la energía con respecto a las dos distancias de enlace. Por lo tanto, sólo existiría un

estado de transición que descarta la posibilidad de una ruta por etapas alternativa. El estado

estacionario, al encontrarse sobre la zona azul, correspondería a la formación o rotura del enlace

C-C, lo que pone de manifiesto la elevada asincronía del estado de transición concertado.

Figura 63

El estudio teórico que hemos llevado a cabo nos ha permitido explicar la diferente

regioselectividad observada para los diferentes 1,3-oxazolio-5-olatos utilizados en el

laboratorio. Además, hemos podido caracterizar dos tipos de mecanismos para la cicloadición

de las münchnonas y los arilisotiocianatos, cambiando de un proceso por etapas, con dos

estados de transición y un intermedio zwiteriónico, a un proceso concertado asíncrono cuando

varía la orientación con que se aproximan los reactivos.


132

4.2.3. Reactividad de los 1,3-oxazolio-5-olatos con sulfuro de carbono

En las reacciones de las münchnonas 157a-c con los arilisotiocianatos (55a-c) vimos

que introducir grupos dadores o atractores de electrones en los grupos arilo unidos al C-2 y C-4

del heterociclo podía variar la regioselectividad de la cicloadición. Por ello, para realizar este

estudio, hemos decidido preparar dos nuevas münchnonas con un nuevo grupo atractor de

electrones, flúor, que hemos situado en la posición 4 de los dos grupos arilo de la münchnona de

partida.

Para ello, siguiendo el procedimiento descrito en la Sección 4.2.1, comenzamos

preparando el clorhidrato de C-(4-fluorofenil)-N-metilglicina (203e) utilizando 4-

fluorobenzaldehido (199c) como sustrato (Esquema 48).

CHO

F

C

F

NH2

CH3

H COOH

Cl

199c 203e

1) CH3NH3+ Cl-

NaCN

2) HCl

Esquema 48

A continuación, por reacción de 203a y 203e con cloruro de 4-metoxibenzoilo (204b) y

4-fluorobenzoilo (204e) se prepararon las N-acil-C-aril-N-metilglicinas 158e-f (Esquema 49).

CNH2

CH3

H COOH

203a R1 = CH3O203b R1 = F

R1Cl +

R2

Cl

O

NH3C

R1

O

R2

COOHH

204b R2 = CH3O204e R2 = F

158e R1 = CH3O R2 = F158f R1 = F R2 = CH3O

Esquema 49


133

La ciclodeshidratación de 158e-f con anhídrido acético bajo atmósfera de argón a 55 ºC

condujo a los correspondientes 1,3-oxazolio-5-olatos 157d-e (Esquema 50)

NH3C

R2

O

COOHH

R1

H3C O CH3

O O

O

NH3C O

R2

R1

158e R1 = F R2 = CH3O158f R1 = CH3O R2 = F

157d R1 = F R2 = CH3O157e R1 = CH3O R2 = F

Esquema 50

Las reacciones de los 1,3-oxazolio-5-olato 157a-b y 157d-e con sulfuro de carbono se

llevaron a cabo tratando las münchnonas con un exceso de reactivo en DMF y calentando a

reflujo la mezcla de reacción hasta observar, mediante cromatografía en capa fina, la

desaparición del heterociclo mesoiónico de partida (Esquema 51). La Tabla 33 muestra los

tiempos de reacción y rendimientos obtenidos.

El compuesto 223e cristalizó espontáneamente del medio de reacción tras una hora de

calentamiento. En cambio, los compuestos 223a-c y 223d necesitaron tiempos de reacción más

prolongados (4 horas) y fueron aislados por cromatografía en columna utilizando como eluyente

un gradiente de benceno:acetonitrilo (desde 10:1 hasta 1:10). Cuando se utilizó como material

de partida la münchnona 157a se formaron dos productos (223a y 223b) (en proporción 1:1.25)

cuyas estructuras moleculares fueron asignadas inequívocamente mediante el análisis de

muestras cristalinas por difracción de rayos X (Figura 64). En las reacciones de las münchnonas

157b y 157d-e con sulfuro de carbono sólo se observó la formación de un producto. La

estructura del compuesto 223c también pudo ser confirmada mediante el análisis de su

estructura cristalina.


134

SNH3C S

R2

R1

O

NH3C O

R2

R1

157a R1 = NO2; R2 = OCH3; R3 = H157b R1 = OCH3; R2 = H; R3 = NO2157d R1 = F; R2 = OCH3; R3 = H157e R1 = OCH3; R2 = F; R3 = H

223a R1 = NO2; R2 = OCH3; R3 = H223b R1 = OCH3; R2 = NO2; R3 = H223c R1 = OCH3; R2 = H; R3 = NO2223d R1 = F; R2 = OCH3; R3 = H223e R1 = OCH3; R2 = F; R3 = H

S2C

DMF

R3 R3

Esquema 51

Tabla 33. Resultados obtenidos en las reacciones de las münchnonas 157a-b y 157d-e con CS2

Reactivo Tiempo de reacción (h) Productos (% rendimiento)

157a 4 223a (34) + 223b (43)

157b 4 223c (61)

157d 1 223d (98)

157e 4 223e (36)

223a 223b 223c

Figura 64. Estructura cristalina de los compuestos 223a, 223b y 223c


135

La disposición que adopta el grupo nitro en las estructuras moleculares de los

compuestos 223a y 223b es diferente. Mientras que en el compuesto 223b es coplanar con el

anillo aromático al que se encuentra unido, favoreciendo la deslocalización de los electrones

con el anillo, en el compuesto 223a se desvía de la coplanaridad 40.5º. Este extraño

comportamiento podría deberse a la disposición que adoptan las moléculas en el retículo

cristalino.

Para comprobar la influencia de la estructura cristalina de 223a en la disposición del

grupo nitro hemos simulado computacionalmente el retículo, incorporando todas las moléculas

cercanas a dos grupos nitro que podrían interaccionar (Figura 65). Se entiende por moléculas

cercanas aquellas cuya distancia es menor a la suma de los radios de van der Waals de algún

átomo de las mismas y uno de los oxígenos del grupo nitro. La disposición de los dos grupos

nitro de forma coplanar (Figura 66a) o con el ángulo encontrado experimentalmente (Figura

66b), se traduce en una diferencia de energía de 6.7 kcal/mol en favor del sistema con los

sustituyentes desviados de la coplanaridad. Esto es debido a la menor repulsión entre los

oxígenos de los grupos nitro.

Figura 65


136

Figura 66

La Tabla 34 recoge los datos más significativos de los espectros de 1H-RMN y 13C-

RMN de los compuestos 223a-e.

Tabla 34. Desplazamientos químicos (ppm) más significativos de 1H- y 13C de los compuestos 223a-e registrados en DMSO-d6

Compuesto N-CH3 O-CH3 N-CH3 O-CH3 C-4 C-5

223a 3.65 3.83 41.71 55.72 141.65 149.10

223b 3.66 3.86 41.66 56.14 138.18 155.99

223c 3.67 3.87 41.94 56.17 137.78 156.66

223d 3.57 3.83 41.20 55.69 140.18 152.01

223e 3.60 3.86 41.37 56.13 138.81 154.56

Para explicar la diferente regioselectividad encontrada en la reacción de 157a con

sulfuro de carbono con respecto a las münchnonas 157b y 157d-e hemos realizado un estudio

teórico de todas las cicloadiciones a nivel B3LYP/6-31G(d).

El Esquema 52 muestra las dos posibles rutas que puede seguir la cicloadición 1,3-

dipolar de los 1,3-oxazolio-5-olatos 157a-b y 157d-e con sulfuro de carbono. La ruta a

implicaría la unión del carbono del CS2 con el C-4 del sistema mesoiónico, mientras que el

átomo de azufre se uniría al C-2. Esta regioquímica es la que se da exclusivamente en las

reacciones de 157b y 157d-e. En la ruta b es el C-2 de la münchnona el que se enlaza con el

carbono del CS2, quedando el azufre unido a C-4.


137

La localización de todos los estados estacionarios para la formación de los cicloaductos

224a-h nos ha permitido construir la Tabla 35. En ella destaca la reacción de la münchnona

157e a través de la ruta a, siendo un proceso por etapas en vez de concertado, para el que hemos

podido localizar dos estados de transición y el correspondiente intermedio zwiteriónico. El resto

son procesos concertados, para los que se han localizado en todos los casos los correspondientes

estados de transición con una elevada asincronía.

Las barreras de energía calculadas para los procesos cicloaditivos de 157a con CS2

muestran resultados similares para las rutas a y b, siendo éstas de 34.0 y 32.6 kcal/mol,

respectivamente. Esto explica la falta de regioselectividad encontrada experimentalmente para

esta transformación.

SO

NH3C

O

S

OS

NH3C

OS

CO2

N S

S

H3C

a

b

224a,224c-e

224b,224f-h

R1

R2 R3

SNH3C S

R2

R1

ONH3C O

R2

R1

157a, 223a, 223b, 224a, 224b R1 = NO2; R2 = OCH3; R3 = H157b, 223c, 223f, 224c, 223f R1 = OCH3; R2 = H; R3 = NO2

157d, 223d, 223g, 224d, 224g R1 = F; R2 = OCH3; R3 = H157e, 223e, 223h, 224e, 224h R1 = OCH3; R2 = F; R3 = H

R3

R3

R1

R2 R3

R1

R2R3

157a-b,157d-e

223a,223c-e

223b, 223f-h

CS2

DMF

CO2

Esquema 52


138

Tabla 35. Energía relativa (kcal/mol) de los estados estacionarios involucrados en las reacciones de las münchnonas 157a-b y 157d-e con sulfuro de carbono

Reactivos Ruta Estado de Transición /

Intermedio Cicloaducto Productos

a TS157a→224a (34.0) 224a (25.2) 223a + CO2 (-9.7) 157a + CS2 (0.00) b TS157a→224b (32.6) 224b (22.4) 223b + CO2 (-11.5)

a TS157b→224c (33.3) 224c (26.6) 223c + CO2 (-8.6) 157b + CS2 (0.00) b TS157b→224f (37.9) 224f (26.1) 223d + CO2 (-5.8)

a TS157d→224d (30.3) 224d (23.4) 223e + CO2 (-10.4) 157d + CS2 (0.00) b TS157d→224g (31.7) 224g (21.2) 223f + CO2 (-11.3)

a TS1157e→224e (30.3)

I157e→224e (29.7) TS2157e→224e (31.1)

224e (24.0) 223g + CO2 (-9.9) 157e + CS2 (0.00)

b TS157e→224h (33.8) 224h (22.9) 223h + CO2 (-9.1)

En las reacciones de 157b y 157e se explica la regioselectividad de la reacción a través

de la ruta a, ya que las barreras de energía para esta ruta son inferiores (más de 3 kcal/mol) a las

barreras de las rutas alternativas (Tabla 35). Sin embargo, en el caso de 157d, la diferencia es de

tan sólo 1.4 kcal/mol, por lo que no se puede explicar la marcada regioselectividad encontrada

experimentalmente. Como la DMF empleada como disolvente debe afectar a las energías de los

estados estacionarios de estas reacciones, optimizamos de nuevo los estados estacionarios de la

reacción de 157d con CS2, encontrando que al incluir el efecto del disolvente, la barrera de

energía de la etapa limitante de la ruta a es aproximadamente 4 kcal/mol más baja que la

correspondiente a la ruta b, lo que permite justificar la regioselectividad experimentalmente

observada en esta reacción.

La Figura 67 muestra las estructuras optimizadas para los estados de transición y el

intermedio zwiteriónico conducentes al cicloaducto 224g, el único producto que se forma

mediante una secuencia de etapas.


139

TS1157e→224e I157e→224e TS2157e→224e

Figura 67. Estructuras optimizadas para los estados estacionarios conducentes al cicloaducto 224g


140

4.2.4. Cálculo teórico de las hiperpolarizabilidades de los 1,3-diazolio-4-

tiolatos y 1,3-tiazolio-5-tiolatos

La existencia de grupos dadores y atractores de electrones en los extremos del sistema

conjugado de los 1,3-diazolio-4-tiolatos y 1,3-tiazolio-5-tiolatos que hemos preparado, confiere

a estas sustancias la posibilidad de comportarse como materiales ópticos no lineales. Un modo

de evaluar la respuesta óptica no lineal de un compuesto es determinar experimentalmente o

calcular teóricamente su hiperpolarizabilidad.

Las metodologías utilizadas en este trabajo para evaluar computacionalmente la

respuesta óptica no lineal de los compuestos 205a-k y 223a-e han sido el método CPHF

(Coupled Perturbed Hartree-Fock), tanto independiente como dependiente de la frecuencia

(correspondiente a =1064 nm) y el método FF (campo finito), implementados en el paquete de

programas GAUSSIAN03.

No obstante, para determinar el nivel de cálculo que debíamos emplear, llevamos a cabo

un cálculo previo de la hiperpolarizabilidad de dos moléculas, 4-nitroanilina (pNA) (225) y

N,N-dimetilaminonitroestilbeno (DANS) (226), cuyas propiedades ópticas no lineales han sido

experimentalmente comprobadas. Para la pNA se han publicado valores de (0) de 15.4 x 10-30

ues,65 17 x 10-30 ues66 y 9.2 x 10-30 ues,67 así como un valor de (1907 nm) comprendido entre

9.6 x 10-30 y 46.9 x 10-30 ues.68 Para el DANS se han estimado valores de (0) de 55 x 10-30 ues66

y 73 x 10-30 ues,67 así como un valor de (1064 nm) comprendido entre 225 x 10-30 y 295 x 10-30

ues.68

65 F. Kaatz, E. A. Donley, D. P. Shelton, J. Chem Phys., 1998, 108, 849. 66 P. J. A. Kenis, E. G. Kerver, B. H. M. Snellink-Ruel, G. J. van Hummel, S. Harkema, M. C. Flipse, R. H. Woudenberg, J. F. J. Engbersen, D. N. Reinhoudt, Eur. J. Org. Chem., 1988, 1089. 67 N. J. Long, N. J. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1995, 34, 21. 68 V. J. Docherty, D. Pugh, J. O. Morley, J. Chem. Soc., Faraday Trans. 2, 1985, 1179.


141

O2N NH2

225

O2NN

CH3

CH3

226

La Tabla 36 muestra los valores de que hemos calculado para la pNA y el DANS

empleando los métodos y niveles de teoría que se indican en cada caso. Las unidades que se

usan para medir la hiperpolarizabilidad son las unidades electrostáticas (ues) (1 ua = 8.6392 x

10-33 ues).

Tabla 36. Valores para β(0)tot (x 10-30 ues) calculados para la pNA y el DANS mediante los métodos FF y CPHF

Base FF (B3LYP) CPHF (HF)

pNA DANS pNA DANS

6-31G(d) 11.44 210.61 6.83 69.15

6-31+G(d) 14.87 260.94 8.01 78.38

6-311G(d) 11.45 216.67 6.72 70.61

6-311G(d,p) 11.34 217.19 6.62 70.87

6-311+G(d) 14.61 259.31 7.95 78.66

6-311+G(d,p) 14.49 259.73 7.84 78.93

Los diferentes valores de que muestra la Tabla 36 reproducen razonablemente bien los

resultados experimentales cuando se utilizan conjuntos de bases difusas con independencia del

nivel (HF o B3LYP) que se utiliza para su cálculo. Lo cuál es lógico si tenemos en cuenta que

una adecuada modelización de la hiperpolarizabilidad debería requerir una mayor libertad de

movimiento de los electrones sobre el sistema a estudiar. Por este motivo, el cálculo teórico de

las hiperpolarizabilidades de los 1,3-diazolio-4-tiolatos 205a-k y los 1,3-tiazolio-5-tiolatos

223a-e se ha realizado empleando los métodos FF a nivel B3LYP/6-31+G(d), TDHF a nivel

HF/6-31+G(d) y CPHF a nivel HF/6-31+G(d). La Tabla 37 recopila los resultados obtenidos.


142

Tabla 37. Valores de β(0)tot y β(ω)tota (10-30 ues)

calculados para los compuestos 205a-k y 223a-e

FFb CPHFc

Compuesto β(0)tot β(0)tot β(ω)tot

205a 366.75 112.58 149.70

205b 114.43 29.26 35.98

205c 363.76 109.87 146.54

205d 355.80 106.94 141.76

205e 88.82 21.41 26.39

205f 29.08 9.23 11.67

205g 35.34 8.85 12.99

205h 23.04 10.38 12.35

205i 39.44 17.63 21.63

205j 34.58 11.12 21.46

205k 33.99 15.82 22.85

223a 286.79 134.39 188.51

223b 98.65 17.01 20.07

223c 21.24 16.21 21.86

223d 55.16 39.00 49.93

223e 30.65 25.72 33.27 a ω = 1064 nm. b B3LYP/6-31+G(d). c HF/6-31+G(d)

La primera conclusión que se puede obtener al analizar los valores recogidos en la

Tabla 37 es que las hiperpolarizabilidades de los compuestos 205a-d y 223a superan en

magnitud a las de los compuestos de referencia, pNA y DANS, calculadas con el mismo método

y nivel de teoría.

La hiperpolarizabilidad adquiere estos valores especialmente elevados cuando el anillo

de 1,3-diazolio-4-tiolato o 1,3-tiazolio-5-tiolato posee un grupo atractor de electrones unido al

carbono 2 y un grupo dador de electrones sobre el carbono 5 de 205 o el carbono 4 de 223. Este

efecto es más significativo cuando el grupo atractor de electrones es el grupo nitro, siendo

menor la hiperpolarizabilidad de los compuestos fluorados. En la magnitud de la

hiperpolarizabilidad de los 1,3-diazolio-4-tiolatos no parece tener especial relevancia la

naturaleza del sustituyente del nitrógeno 3, que procede del isotiocianato utilizado en su

preparación.


143

Las hiperpolarizabilidades de 205f y 223c son menores que las calculadas para 205b y

223b, lo cual demuestra la influencia de la posición ocupada por el sustituyente atractor de

electrones en la magnitud de la hiperpolarizabilidad.

La Figura 68 muestra los orbitales frontera HOMO y LUMO del compuesto 205d, uno

de los tres 1,3-diazolio-5-tiolatos que presentan mayor hiperpolarizabilidad. El HOMO está

principalmente localizado en el fragmento del anillo que deslocaliza la carga negativa (MeO-

C6H4-C=C-S-) mientras que el LUMO está distribuido sobre el fragmento aceptor del sistema

push-pull (O2N-C6H4-C=N+-). Esta diferente localización de los orbitales frontera demuestra el

carácter de transferencia de carga de la transición HOMO-LUMO y el solapamiento necesario

para obtener grandes respuestas no lineales, que se produce a través del carbono 2 del

heterociclo.69

Figura 68. Orbitales frontera HOMO (izquierda) y LUMO (derecha) de 205d

Para el compuesto 223a, el 1,3-tiazolio-5-tiolato que presenta mayor

hiperpolarizabilidad, podemos observar algo similar al representar el HOMO y LUMO

calculados a nivel B3LYP (Figura 69). El HOMO está principalmente localizado en el

fragmento del anillo que deslocaliza la carga negativa (MeO-C6H4-C=C-S-) mientras que el

LUMO está distribuido sobre el fragmento aceptor.

69 D. R. Kanis, M. A. Ratner, T. J. Marks, Chem. Rev., 1994, 94, 195.


144

Figura 69. Orbitales frontera HOMO (izquierda) y LUMO (derecha) de 223a

La Figura 70 muestra los orbitales frontera del compuesto 223b, en el que los grupos

nitro y metoxi se encuentran intercambiados con respecto a 223a y cuya hiperpolarizabilidad es

mucho menor. En este caso, el HOMO también está localizado en el fragmento del anillo que

deslocaliza la carga negativa (O2N-C6H4-C=C-S-), pero el LUMO no está distribuido

exclusivamente sobre el fragmento aceptor del sistema push-pull (MeO-C6H4-C=N+), sino que

se extiende sobre prácticamente toda la molécula, de manera que si este material se estimulase

con un campo eléctrico intenso, su polarización previsiblemente se reduciría como consecuencia

de la cancelación parcial de las contribuciones dirigidas hacia los grupos 4-nitrofenilo y 4-

metoxifenilo. De esta forma, el compuesto 223b no debería comportarse como los sistemas

push-pull típicos, que se caracterizan por la transferencia de densidad electrónica que tiene lugar

durante la excitación HOMO-LUMO desde la parte más nucleofílica de la molécula a la más

electrofílica debido a que ambas partes están perfectamente diferenciadas.


145

Figura 70. Orbitales frontera HOMO (izquierda) y LUMO (derecha) de 223b

5. Preparation of 5-Substituted-1H-tetrazoles

Promoted by Lewis Acid-based Catalysts

5. PREPARATION OF 5-SUBSTITUTED-1H-TETRAZOLES

149

5.1. Introduction

Interest in 5-substituted-1H-tetrazoles has increased rapidly over the last few years, in

particular due to the value of the tetrazole functionality as a metabolically stable substitute for

the carboxylic acid group in biologically active molecules.9 Apart from their use in medicinal

chemistry, tetrazoles have found widespread application in a variety of fields including material

science, coordination chemistry, and in organic synthesis as precursors for the preparation of

nitrogen containing heterocycles.10

The usual method for the preparation of 1H-tetrazoles of type 229 is the direct

cycloaddition of an azide precursor (228) to an organic nitrile (227) in an acidic environment

(Scheme 53). Unfortunately, this transformation is very slow and drastic conditions such as high

temperatures and long reaction times, or strong electron-withdrawing substituents on the nitrile

counterpart are needed to achieve efficient conversion to the tetrazole nucleus. A large variety

of additives such as Brønsted and Lewis acids,13 or various heterogeneous catalysts70 have been

reported to accelerate the tetrazole formation. Furthermore, trimethylsilyl,71 trialkyltin,72 and

organoaluminum azides73 were introduced as replacements for inorganic azide sources. One of

the most common methods to prepare 5-substituted-1H-tetrazoles (229) still is the method

developed by Finnegan and Lofquist in 1958 employing NaN3 as the azide source in

70 a) M. L. Kantam, K. B. S. Kumar, K. P. Raja, J. Mol. Cat. A 2006, 247, 186; b) M. L. Kantam, V. Balasubrahmanyam, K. B. S. Kumar, Synth. Commun. 2006, 36, 1809. c) M. Nasrollahzadeh, Y. Bayat, D. Habibi, S. Moshaee, Tetrahedron Lett. 2009, 50, 4435. d) J. He, B. Li, F. Chen, Z. Xu, G. Yin, J. Mol. Cat. A 2009, 304, 135. e) B. Das, C. R. Reddy, D. N. Kumar, M. Krishnaiah, R. Narender, Synlett 2010, 391. 71 a) B. E. Huff, M. A. Staszak, Tetrahedron Lett. 1993, 34, 8011. b) Z. P. Demko, K. B. Sharpless, Org. Let. 2001, 3, 4091. c) D. Amantini, R. Belaggia, F. Fringuelli, F. Pizzo, L. Vaccaro, J. Org. Chem. 2004, 69, 2896. d) I. V. Bliznets, A. A. Vasil’ev, S. V. Shorshnev, A. E. Stepanov, S. M. Lukyanov, Tetrahedron Lett. 2004, 45, 2571. e) T. Jin, F. Kitahara, F. Kamijo, Y. Yamamoto, Tetrahedron Lett. 2008, 49, 2824; f) J. Bonnamour, C. Bolm, Chem. Eur. J. 2009, 15, 4543. 72 a) J. S. McMurray, O. Khabashesku, J. S. Britwistle, W. Wang, Tetrahedron Lett. 2000, 41, 6555. b) Y. Rival, C. G. Wermuth, Synth. Commun. 2000, 30, 1587. c) J. V. Duncia, M. E. Pierce, J. B. Santella, J. Org. Chem. 1991, 56, 2395. d) D. P. Curran, S. Hadida, S.-Y. Kim, Tetrahedron 1999, 55, 8997. 73 a) C. Arnold, D. N. Thatcher, J. Org. Chem. 1969, 34, 1141. b) V. Aureggi, G. Sedelmeier, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 8440.

5.2. Introduction

150

combination with ammonium salts using DMF or N-methylpyrrolidone (NMP) as solvents.

More recently, a zinc-catalyzed azidenitrile cycloaddition in water or DMF as solvent was

developed by the Sharpless group.14

NN

NN

R

HNR + M-N3

227 228 229

M = Na, TMS, H, etc.

1) 2) H2O

Scheme 53. Formation of tetrazoles from an organic or inorganic azide source and a nitrile

The mechanism of tetrazole formation has been previously investigated through

computational methods.16 In these studies, stepwise16a and concerted16b-c pathways have been

proposed for the cycloaddition step. Noodleman and Sharpless investigated the role of

ammonium ion additives in the azidenitrile reaction16c and, subsequently, the mechanism of

activation by zinc(II) salts.17 In their DFT studies they concluded that activation of the nitrile

substrate, rather than of the azide anion, by zinc(II) is the crucial factor for tetrazole formation.17

Apart from the use of ammonium halides or zinc salts as additives/catalysts for the

reaction of nitriles with sodium azide, dialkyltin oxides in combination with trimethylsilyl azide

(TMSN3) as comparatively safe azide source, have also been employed for tetrazole synthesis.15

Despite the apparent efficiency of these tin-catalyzed tetrazole formations, computational

studies regarding the mechanism of activation have not been reported and thus the correct

catalytic cycle and the nature of the catalyst is unknown.15a

In this Section we present an in depth computational study on the dialkyltin oxide

promoted azidenitrile cycloaddition, including all the plausible intermediates and saddle

points. We compare the energetics of the tin-catalyzed process with those for the uncatalyzed

cycloaddition and explain the observed rate improvements in the presence of the tin species.

The role of TMSN3 in the catalytic cycle is elucidated, suggesting a new catalytic cycle in

which TMSN3 can be regenerated from an inorganic azide and TMS tetrazolate. Therefore, as

confirmed experimentally, stoichiometric amounts of the expensive TMSN3 precursor can be


151

replaced by catalytic quantities in combination with NaN3 as inexpensive stoichiometric

reagent.

In the course of these investigations we encountered a new Lewis acid catalyst for the

azidenitrile cycloaddition without a metal in the structure. This novel organocatalyst74 is 5-

azido-1-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrrolium azide (230), which is generated in situ under the

reaction conditions, by simply mixing catalytic amounts of TMSCl with NaN3 in NMP solvent.

To the best of our knowledge, this is the first report on an organocatalyst accelerating the

formation of tetrazoles. The new catalyst was tested with a series of nitriles exhibiting high

efficiency, superior to that of the tinTMSN3 system. The mechanism for the catalytic cycle has

been computationally addressed through DFT methods. The calculated energetics for the

pyrrolium chloride-catalyzed cycloaddition allow a rationalization of the significant rate

improvement with respect to both the uncatalyzed azidenitrile cycloaddition and the tin-

promoted reaction.

N

N3 N3-

230

74 (a) P. I. Dalko, L. Moisan, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 5138. (b) A special issue of Chemical Review about organocatalysis has been recently published (Chem. Rev. 2007, 107, 5314).

5.2. Results and Discussions

152


5.2.1. Uncatalyzed 1,3-dipolar cycloaddition

The formation of tetrazoles by reaction of nitriles with azides has been previously

studied in detail.16 We computed the uncatalyzed reaction of trimethylsilyl azide (TMSN3) and

azide anion (N3-) with acetonitrile, using the same solvent, N,N-dimethylacetamide (DMA), and

theoretical level as used for all modeled catalytic cycles in order to ensure comparability of the

energetics of the different processes. All the calculations reported in this Section were carried

out using the Gaussian09 package. The B3LYP density-functional method was selected for all

the geometry optimizations and frequency analysis. The 6-311G(d,p) basis set was employed

for C, H, N, O and Si atoms, while the Stuttgart-Dresden (SDD),75 augmented by a set of

polarization functions (ζ = 0.183),76 was used to model the Sn atom. All the geometries were

optimized including the solvation effects. For this purpose the SMD77 solvation method was

employed. Since N-methyl-2-pyrrolidone (NMP) is not internally stored in the Gaussian

solvents list, DMA was selected for all calculations because of their analogous properties.

Frequency calculations on all the stationary points were carried out at the same level of theory

as the geometry optimizations to ascertain the nature of the stationary points. Ground and

transition states were characterized by none and one imaginary frequencies, respectively.

All the presented relative energies are free energies with respect to the reactants. Like

in previous studies, acetonitrile was selected as the model substrate for the computation of the

reaction energetics. Dimethyltin oxide was selected to model the tin species.

75 D. Andrae, U. Häusserman, M. Dolg, H. Stoll, H. Preuss, Theor. Chim. Acta 1990, 77, 123. 76 S. Huzinaga, J. Anzelm, M. Klobukowski, E. Radzio-Andzelm, Y. Sakai, H. Tatewaki, in Gaussian Basis Sets for Molecular Calculations, Elsevier, Amsterdam, 1984 77 A. V. Marenich, C. J. Cramer, D. G. Truhlar, J. Phys. Chem. B, 2009, 113, 6378.


153

For the reaction with TMSN3 (235) we took into account the two possible approaches,

leading to the 1,5 and the 2,5-regioisomers 237 and 239 (Scheme 54). The calculated transition

structures (236 and 238 in Figure 71) reveal that both reaction channels are synchronous

concerted cycloadditions, with energy barriers of 45.3 and 50.2 kcal mol-1, respectively. These

high energy barriers are in agreement with the extremely low reaction rates observed when the

reaction is carried out without the assistance of any catalyst.9,10

With NaN3 as the dipolar species the calculated energy barrier for the cycloaddition is

38.2 kcal mol-1 and hence significantly lower than the barrier for the reaction with TMSN3. This

difference in the reactivity was experimentally corroborated by a reaction of benzonitrile with

either NaN3 or TMSN3 in NMP as solvent. To a 1M solution of benzonitrile in NMP were added

2 equiv of NaN3 or TMSN3 and the reaction mixtures were heated at 200 °C in a microwave

reactor for 15 min. HPLC-UV analysis revealed low conversions in both cases, but the reaction

was significantly slower using TMSN3 as the azide source compared to the reaction with NaN3

(17% and 4% conversions for the reactions with NaN3 and TMSN3, respectively).

N

NN

NSi

N

NN

N

NN

NNC NN3

-+

G = 38.2 kcal mol-1

NN

NNSi

G = 45.3 kcal mol-1C N+N3Si

N

NN

NSi

N

NN

NSi

G = 50.2 kcal mol-1C N+N3Si

231 232233 234

232

232

235

235

236 237

238 239

Scheme 54. Energy barriers for the uncatalyzed cycloaddition of azide anion (231) and TMSN3 (235) to acetonitrile

It is noteworthy that the addition of the azide anion to the nitrile shows an asynchronous

concerted character, while the 1,3-dipolar cycloaddition with TMSN3 is synchronous. An

alternative stepwise mechanism as suggested in a previous study16a could not be located, in


154

agreement with more recently reported B3LYP calculations.16b,c Scheme 54 shows the energy

barriers for the 1,3-dipolar cycloadditions of acetonitrile with TMSN3 and the azide anion.

Figure 71. Optimized geometries of the transition structures 233, 236, and 238 for the cycloaddition of azide anion and TMSN3 with acetonitrile (Scheme 54)


155

5.2.2. Tin catalyzed 1,3-dipolar cycloadditions

There are two proposals for the catalytic cycle regarding the tin promoted reaction of

nitriles with TMSN3.15a Figure 72 depicts the two proposed pathways with acetonitrile (232) as

the model substrate and dimethyltin oxide (241) as the catalyst precursor. In catalytic cycle “A”,

the dimethyltin oxide (241) is recovered after the cycloaddition process and hence the tin oxide

can be considered as the catalyst. Pathway B on the other hand assumes an irreversible

formation of complex 242 from dimethyltin oxide and TMSN3 and it is this complex that has

been suggested as the actual catalyst. Thus, the catalytic cycle “B” requires a sufficient stability

of the intermediate complex 242 with respect to the reactants.

Sn N3

O

O

Sn

SnN

O

NN

NNSi

Si

Si

N

NN

N3Si

C N

Sn N3

OSi

SnN

OSi

N

NN

N

NN

NSi

C N

N3Si

O

Sn+

N3Si

232

240

237241235

242

232

240

237

241

235

A B

242

Figure 72. Proposed mechanisms for the tin-catalyzed azide-nitrile coupling

The formation of complex 242 from TMSN3 and the tin species occurs through six-

membered transition structure 243 (Figure 73). The calculated free energy barrier is only 13.2

kcal mol-1 and thus very low in comparison with the barriers for the uncatalyzed 1,3-dipolar

cycloadditions and probably lower than the barrier for any catalyzed azidenitrile coupling.

These energetics point to a very fast formation of the catalyst during the preparation of the

reaction mixture. The reaction is with -48.8 kcal mol-1 extremely exothermic. Complex 242 is

therefore particularly stable with respect to the reactants and the first mechanistic proposal

(Figure 72) seems to be improbable, since the recovery of the dialkyltin oxide species would

have an energy penalty of approximately +48 kcal mol-1. Figure 73 shows the optimized


156

geometry for complex 242 and transition structure 243 and Figure 74 the energy profile for the

transformation.

Figure 73. Optimized geometry of the transition structure 243 and the resulting complex 242

Sn N3

O

Sn

O

SiN

N

N

Si

Sn

O

0.0

+13.2

-48.8

N3Si

242

243

235

241

Figure 74. Energy profile for the transformation of 242

Once the nature of the catalyst had been addressed, we examined the energetics of the

1,3-dipolar cycloaddition catalyzed by the above described complex 242. It is essential to take

into account the possible activation of both the azide and the nitrile species, as demonstrated by

Noodleman and Sharpless in their studies about the activation of the azidenitrile cycloaddition

by zinc(II) salts.17

In principle, complex 242 where the azide is bound to the tin atom could react directly

with the nitrile via a 1,3-dipolar cycloaddition to afford either of the two regioisomeric

complexes 240 or 246 (Figure 75). However, the energy barriers for these transformations,

calculated at the B3LYP level, are +49.5 kcal mol-1 and +44.0 kcal mol-1 (with respect to the


157

free energy of the complex 242) for the 1,5 and the 2,5 approach, respectively (Figure 75) and

hence are similar to those calculated for the uncatalyzed reactions. Therefore this mechanism

cannot explain the observed acceleration of the reaction in the presence of the tin species.

C N

Sn N

O

N

NN

Sn N3

OSi

Si

Sn N

O

N

NN

Si

0.0-1.6

+49.5

+

C N

Sn N

O

N

NN

Sn N3

OSi

Si

Sn N

O

N

NN

Si

0.0-1.9

+

+44.0244

240

245

246

242242

232 232

Figure 75. Energetics for the cycloaddition of the azide as part of complex 242 to acetonitrile (232). Transition state geometries are shown in Figure 76

Figure 76. Optimized geometries for the transition structures 244 and 245 leading to complexes 240 and 246 through a direct 1,3-dipolar cycloaddition of complex 242 to acetonitrile (232)

On the other hand, the nitrile carbon could be activated for the cycloaddition if the

nitrogen approaches the tin atom in complex 242. Thus, the addition of complex 242 to

acetonitrile to afford complex 246 could take place via a stepwise process (Figure 77). The first

step involves the attack of the acetonitrile nitrogen to the acidic tin atom and bonding of the

azide to the nitrile carbon. This process occurs through transition structure 247 with a relative

free energy of +32.8 kcal mol-1 (Figure 77) and leads to the open-chain intermediate 248. The


158

process is endothermic with an energy penalty of +21.8 kcal mol-1. The subsequent ring closing

process, through the transition state 249, shows an energy barrier of 11.0 kcal mol-1 with respect

to the intermediate 248. The barrier with respect to the reactants (complex 242 and acetonitrile),

is exactly the same as the energy barrier for the first reaction step (Figure 77). The energy of

activation for this stepwise reaction with a prior activation of the nitrile is hence significantly

lower than that for a direct addition of the azide counterpart of complex 242. The change in the

free energy for the overall process is exothermic by 1.9 kcal mol-1.

The energy of activation for this stepwise process is lower than that for the uncatalyzed

reactions by more than 5 kcal mol-1. The crucial role of the tin apparently is the activation of the

nitrile molecule, rather than of the azide species, in the same manner as previously reported for

the zinc(II) catalyzed reaction.17

CN

NN

NSn

N

O

0.0

+21.8

+32.8

-1.9

Sn N3

OSi

Si

NSn

OSi

N

NN

N

NN

SnN

OSi

N

NNSn

N

OSi

+32.8

242

232

247

248

249

246

+

Figure 77. Energy profile for the stepwise process with a prior activation of acetronitrile (232) by complex 242

The formation of complex 246 via a stepwise mechanism explains the experimentally

observed acceleration of the reaction in the presence of the tin catalyst. In order to complete the

catalytic cycle, we have also investigated the recovery of the catalyst by means of the reaction

of 246 with a second TMSN3 molecule.

The TMS exchange between the azide and one of the tetrazole nitrogens could take

place by a concerted process through the transition structure 250 (Figure 78), as suggested by

Wittenberg and Donner.15a The reaction involves the binding of the terminal azide nitrogen in


159

235 to the tin center and a simultaneous displacement of the proximal azide nitrogen from the

TMS group by the tetrazole. In the corresponding transition structure of this pathway (250) the

silicon atom has the nucleophile and the leaving group on the same side. The calculated energy

barrier for this mechanism is +47.1 kcal mol-1 and hence even higher than the barrier for the

uncatalyzed 1,3-dipolar cycloaddition.

An obvious alternative is a simple SN2 reaction of nitrogen 4 in complex 246 with the

silicon atom of the TMSN3 (235). The transition structure (251) has a relative energy of only

28.0 kcal mol-1 and regenerates complex 242 and affords N-(trimethylsilyl)tetrazole (237) after

a fast ligand exchange at the tin atom with the azide anion. This ligand exchange is expected to

take place without a perceptible energy barrier (Figure 78).

0.0

NSn

OSi

N

NN

N3Si

+47.1N

Sn

OSi

NN

N

N

Si

NN

235

246

250

0.0

NSn

OSi

N

NN

+28.0

N3Si

NSnO

Si N

NN

N3Si

235

246

251

Sn N3

OSi

N Si

N

NN

242237

+1.9

+ +

Sn N3

OSi

N Si

N

NN

242239

++1.3

Figure 78. Energy barriers for the recovery of complex 242 through a nucleophilic substitution at the silicon atom


160

5.2.3. Reaction with catalytic amounts of TMSN3 and NaN3 as the

stoichiometric reagent

For the tin-promoted azidenitrile cycloaddition, TMSN3 plays two crucial roles in the

catalytic cycle. On the one hand it forms the catalytically active complex 242 from dialkyltin

oxide 241 in a highly exothermic reaction and, on the other hand, it releases N-

(trimethylsilyl)tetrazole (237) from complex 246 and recovers the catalyst through a low energy

TMS exchange reaction between the azide and the tetrazole (Figure 78).

The above mentioned energy barrier for the TMS exchange between the azide and the

tetrazole nitrogen (Figure 78) is small in comparison with that for the cycloaddition processes

and therefore this reaction will be fast under the reaction conditions usually employed for the

synthesis of tetrazoles. However, TMSN3 in turn may be regenerated by an exchange of the

tetrazole moiety in N-(trimethylsilyl)tetrazole (237) by an azide anion derived from an azide

source such as NaN3. This reaction can take place either on the 1,5 (237) or the 2,5-regioisomer

(238). The SN2 reactions with the azide anion as the nucleophile and the tetrazolate as the

leaving group proceed via transition states 252 and 253. The barriers were calculated at the

B3LYP level to be 9.0 and 6.6 kcal mol-1 respectively, for the 1,5 and 2,5-isomers (Figure 79).

N3SiN

NN

N

N3Si

NN

NNSi

N3-

NN

NN

++ 0.0

-5.4

+6.6

N3SiN

NN

N

N3Si

NN

NNSi

N3-

NN

NN

++ 0.0

-6.0

+9.0

231

237 239

252 253

235

234

231 235

234

Figure 79. Relative energies for the transition structures for the TMS exchange between the N-(trimethylsilyl)-tetrazoles 237 and 239 and an azide anion, leading to the recovery of the TMSN3 (235). The optimized geometries for

the transition structures 252 and 253 are shown in Figure 80


161

Figure 80. Optimized geometries for the transition structures 252 and 253

This remarkable result suggests a reaction with two intertwining catalytic cycles. The

first cycle involves the 1,3-dipolar cycloaddition of complex 242 to the nitrile as described in

Figure 77 and subsequent recovery of complex 242 from the formed intermediate 246 by

TMSN3. In a second cycle, TMSN3 is regenerated from the TMS-tetrazole 237/239 by an azide

anion and the tetrazolate is released. Hence, stoichiometric amounts of the expensive TMSN3

can be replaced by stoichiometric amounts of inexpensive NaN3 and catalytic amounts of

TMSN3, or even TMSCl (which will readily afford TMSN3 in the presence of the azide ion).

N

NN

N

C N

Sn N3

TMSO

Sn N

TMSO

N

NN

N3Si

N

NN

NSi

SN2

N3-

Sn N

TMSO

N3

235

237

234

231

246

242

248

232

Figure 81. New catalytic cycle deduced from DFT calculations. Both the catalyst tin complex 242 and TMS azide (235) are recovered during the transformation

In principle, azide anion (231) could also directly attack the tin atom in the intermediate

complex 246, thus regenerating complex 242 and releasing the tetrazolate anion (234) without

the need of a second molecule of TMSN3 (235) for the recovery of the catalyst. Interestingly,

attempts to locate the transition structure for this transformation resulted in a stable

pentacoordinated complex (254) (Scheme 55), in which both the azide and tetrazolate anion


162

remain bonded to the tin atom. The formation of complex 254 is exothermic by 5.0 kcal mol-1,

and no energy barrier was detected for the approach of the azide anion to the tin atom. The

release of the tetrazolate from 254 to recover complex 242 is slightly endothermic (0.8 kcal mol-1).

This means that the catalyst could be also recovered from 246 by a direct nucleophilic

substitution of the azide anion at the tin atom (Figure 82).

O

SnN

TMS

NN

N + N3-

O

Sn

TMS

N3 NN

NN

246

231

254

G = -5.0 kcal mol-1

O

Sn

TMS

N3

NN

NN

242

G = +0.8 kcal mol-1O

Sn

TMS

N3 NN

NN

254 234

+

Scheme 55

Figure 82. Stable complex (254) resulting from the approach of azide anion (231) to the tin atom in complex 246

In order to experimentally corroborate the new and advantageous reaction conditions

suggested by our theoretical study, employing only catalytic amounts of TMSN3 (or TMSCl)

and stoichiometric amounts of NaN3, we carried out the reaction of benzonitrile and NaN3 in

different solvents employing varying amounts of dibutyltin oxide and TMSCl (up to 0.15 equiv)

(Table 38). All the reactions were conducted using controlled microwave heating at 200 ºC for

15 min.


163

Table 38. Conversions achieved for the reaction of benzonitrile and NaN3 with different amounts of TMSCl and Bu2SnO (% mol with respect to benzonitrile) at 200 °C for 15 min

Conversiona

%TMSCl / %Bu2SnO 0 / 0 0 / 15 15 / 15 15 / 10 15 / 5 15 / 0

Toluene < 1% < 1% 13% 27% 43% < 1%

DMA 13% 16% 51% 60% 54% 27%

DMF 11% 11% 40% 48% 44% 35%

NMP 17% 17% 60% 66% 76% 85% a HPLC-UV conversion at 190nm

Low conversions were obtained after 15 min at 200 °C in the absence of TMS species,

ranging from conversions below 1% in toluene to 17% in NMP, irrespective whether tin oxide

was present in the reaction mixture or not. As anticipated, the addition of substoichiometric

amounts of TMSCl increased the reaction rate greatly in all tested solvents. Essentially, equal

results were obtained employing (the far more expensive) TMSN3 instead of TMSCl as additive.

It is interesting to note that superior conversions were achieved with an excess of TMSCl over

dibutyltin oxide. Employing a constant amount of TMSCl in toluene, DMA or DMF as solvent,

the reaction rate increased with an increasing TMSCl/Bu2SnO ratio, passed through a maximum

and then decreased sharply when the amount of Bu2SnO was further reduced. Since the

catalytically active complex 242 can be recovered by a direct displacement of the tetrazolate

234 from intermediate 246 by azide anion, an excess of TMSCl (or TMSN3) ought not to be

required and we attribute this observed acceleration to an assistance of the TMS species in the

release of the tetrazole anion from complex 254.

Overall, the results obtained in toluene, DMF and DMA are in agreement with our new

catalytic picture in which stoichiometric amounts of NaN3 can be used to form the 1H-tetrazoles

and only catalytic amounts of the expensive tin and TMS species are required to catalyze the

transformation. However, the reaction carried out in NMP did not behave as expected.

Surprisingly, the reaction rate increased steadily with decreasing amounts of dibutyltin oxide.

Indeed, the “catalyst free” reaction was remarkably efficient. With 15% of TMSCl, but without

any tin oxide as additive, a conversion of 85% was achieved after 15 min at 200 °C. With

increasing amounts of dibutyltin oxide in the reaction mixture, however, the reaction rate is


164

reduced and approaches those observed in DMA or DMF as solvent under otherwise identical

conditions. These observations are especially intriguing considering the very similar physical

properties of the solvents DMA, DMF and NMP, suggesting that the NMP/TMSCl system

catalyzes the tetrazole formation in some way. Addition of the dialkyltin oxide will form the

stable complex 242 and will sequester TMSCl in the medium and slow down the reaction rate.

Literature data suggest that cyclic amide structures such as NMP (255) in solution are in

equilibrium with O-trimethylsilyl salts (256) when adding electrophilic reagents such as TMSCl

or TMSN3 (Scheme 56).78 This salt will react with a second equivalent of TMSCl a to afford the

VilsmeierHaack-type reagent 5-chloro-1-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrrolium chloride (257) and

hexamethyldisiloxane (258) (Scheme 56).

N

O

N

OTMSCl-TMSCl TMSCl

N

Cl Cl-

+ TMS2O

255 256 257258

Scheme 56

With the aim to experimentally corroborate this hypothesis we mixed equimolar

amounts of NMP and TMSCl, and heated the mixture at 200 °C for 5 min in order to reproduce

the reaction conditions. The reaction mixture was subsequently cooled, and diethyl ether was

added slowly to precipitate a white hygroscopic crystalline solid, whose structure was assigned

to 5-chloro-1-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrrolium chloride (257) by means of 1H and 13C NMR

spectroscopy. To further confirm the structure of the isolated product we carried out the reaction

of NMP with oxalyl chloride, a reagent known to provide VilsmeierHaack-type intermediates

upon reaction with NMP.79 Thus, to a cooled solution of NMP in diethyl ether was slowly added

a solution of oxalyl chloride in the same solvent. Immediately, a white solid crystallized from

the reaction mixture. The 1H NMR spectra of the strongly hygroscopic compound confirmed the

proposed structure for dihydropyrrolium chloride 257 (Figure 83). Indeed, the pure isolated

78 A. R. Bassindale, T. Stout, Tetrahedron Lett. 1985, 26, 3403, and references therein. 79 D. C. Smith, S. W. Lee, P. L. Fuchs, J. Org Chem. 1994, 59, 348.


165

compound 257, obtained by the known reaction of NMP and oxalyl chloride, exhibited a

marked catalytic activity for the 1,3 dipolar-cycloaddition. Added in catalytic amounts (0.15

equiv) to benzonitrile and NaN3 in NMP as solvent resulted in a >90% conversion after heating

the mixture at 200 ºC for 15 min.

Figure 83. 1H NMR spectra of NMP (top), the VilsmeierHaack-type structure 257 obtained through reaction of NMP with oxalyl chloride (middle), and of the solid obtained by treatment of NMP with TMSCl (bottom)

An excess of NaN3 in the mixture of TMSCl in NMP which as demonstrated contains

dihydropyrrolium chloride 257 presumably will displace the chlorine atoms in 257 to afford 5-

azido-1-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrrolium azide (230) (Scheme 57). Similar anion

displacements with NaN3 have been previously described for VilsmeierHaack-type

structures.80

N

Cl Cl-

257

2NaN3 N

N3 N3-

230

+ 2NaClN

N3

230'

N3

Scheme 57

80 R. A. Breitenmoser, H. Heimgartner, Helv. Chim. Acta, 2002, 85, 885.


166

Ionic dihydropyrrolium azide 230, which is expected to exist in equilibrium with its

covalently bonded isomeric equivalent 230', exhibits a pronounced positive charge at carbon C-

2, and a marked Lewis acid character and thus could participate in the azidenitrile 1,3-dipolar

cycloaddition in an analogous fashion as other Lewis acids such as zinc(II) salts or the tin

species (Figure 84).

N

N3 N3-

N

N3 N

N3

N

N3 N

NN

N

N C

N3-

N

N N

N

230232234

231

259260

Figure 84. Proposed catalytic cycle for the tetrazole formation assuming species 230 as catalyst

Attempts to prepare and isolate 5-azido-1-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrrolium azide (230)

by direct reaction of NMP and TMSN3 in analogous manner as described for dihydropyrrolium

chloride 257 were unsuccessful. When heating a NMP-TMSN3 mixture, 230 could not be

detected by NMR analysis. As emphasized above, the uncatalyzed reaction of benzonitrile with

TMSN3 is even slower than the uncatalyzed reaction with NaN3. However, with NaN3 as reagent

and substoichiometric amounts of TMSN3 the achieved conversions were excellent. This

suggests that the formation of dihydropyrrolium azide 230 from TMSN3 and NMP requires the

presence of the azide anion, while the formation of dihydropyrrolium chloride 257 which can

be considered as a precatalyst has no need of assistance.

In principle solvents such as DMA and DMF should exhibit a similar behavior as NMP

when carrying out reactions in those solvents. However, excellent conversions were only

achieved when using the cyclic amide NMP. The reactions and consequently the in situ

formation of dihydropyrrolium chloride 257 from NMP and TMSCl are performed at high


167

temperatures. Under these conditions, NMP must show a significantly higher nucleophilicity in

comparison to the acyclic amides, since the rotation of the amide bond at high temperatures

should notably decrease the electronic density over the oxygen atom. Even though the formation

of VilsmeierHaack-type species in DMFTMSCl and DMATMSCl mixtures is apparently

limited at high temperatures, these compounds presumably are present so some extent in the

reaction mixtures. This may explain the slightly improved conversions when the reaction is

carried out in the presence of TMSCl (from 13% to 27% and from 11% to 35% in DMA and

DMF, respectively) (Table 38).

The new catalyst for the tetrazole formation has demonstrated an experimental

efficiency superior to that observed for the tin species under identical reaction conditions. The

theoretical calculations of the energetics involved during the transformation of the nitrile to the

tetrazole as outlined in the Figure 84 can help to understand the nature of the catalyst and the

mechanism of acceleration. Thus, we calculated at the same level of theory the 1,3-dipolar

cycloaddition assisted by structure 230 as Lewis acid.

The catalyst is expected to be in equilibrium between the covalently bonded gemminal

diazide species (230'), and the ionic pair 230. The geometries of both structures were optimized,

as well as the transition structure for the interconversion of the two species. As expected, the

energy barrier for the conversion is very low (1.5 kcal mol-1), which points to a very fast

equilibrium. The ionic structure (230) is more stable than the covalently bonded structure (230')

by 1.7 kcal mol-1 (Scheme 58). Therefore, the ionic structure free energy will be used as the

reference for the calculations of the energy barriers.

N

N3 N3-

N

N3N3

230' 230

G = 1.5 kcal mol-1

G = -1.7 kcal mol-1

Scheme 58


168

The charge distribution in dihydropyrrolium azide 230 reveals a pronounced positive

charge at the C-2 atom (Figure 85). This suggests that the carbon could have a marked Lewis

acid character. The Lewis acidity of this structure or its ability to gain electronic density can be

related to the LUMO energy. The lower the LUMO energy, the larger will be the ability to gain

electronic density. The analysis of the molecular orbitals (Figure 85) shows a lower LUMO

energy for dihydropyrrolium azide 230 in comparison to the tin complex 242. In addition, the

coefficients show that the LUMO is mainly located at the carbon atom adjacent to the

dihydropyrrolium nitrogen, indicating that this atom will act as the Lewis acid center.

N

N N3-

+0.473[0.155]

-0.361[-0.125]

NN -0.273

[0.012]

-0.224[-0.017]

Sn N

OSi

N

N

+1.175

-0.840

+1.235

-0.588

ELUMO -0.429EHOMO -6.932

ELUMO -2.267EHOMO -5.156

Figure 85. Charge distribution and orbital energies (au) for the HOMO and LUMO (coefficients

in brackets) in dihydropyrrolium azide 230 (left) and tin complex 242 (right)

In order to corroborate this hypothesis we have calculated the energetics involved in the

catalytic cycle depicted in Figure 84. The process starts with the approach of the nitrile to the

positively charged atom of the ionic form of the dihydropyrrolium azide 230. This process can

occur without appreciable energy barrier. The approach of the azide to the carbon atom of the

activated nitrile is expected to have a very small energy barrier, similar to that found for the

corresponding reaction of the tin-catalyzed process (Figure 77). However, attempts to locate this

saddle point were unsuccessful. In all cases the carbonnitrogen bond was formed during the

geometry optimization process. In order to further confirm the lack of a barrier for this process

we calculated the approach of the azide to the positively charged atom, with intervals of 0.05 Å,

optimizing the geometry for each step. This C-N bond length scan does not reveal any energy

maximum. In contrast, in the case of the nitrileazide bond formation for the tin-catalyzed

reaction this method succeeded locating the transition structure. Presumably, the above

mentioned higher Lewis acid character of the positively charged carbon atom of


169

dihydropyrrolium azide 230 in comparison with that of the tin atom in complex 242 makes the

formation of the intermediate 259 (Figure 86) a very fast process.

N

N3 N3-

N

N3 N

N3 N

N3 N

NN

N

N C

0.0

+20.0

+29.4

N

N3 NN

NN

+1.7

N

N3N3

N C

+1.7

+3.2

+

+

230230'

259

260

261

232

232

Figure 86. Energy profile for the tetrazole formation assisted by the organocatalyst 230

The overall barrier for the formation of the tetrazole ring is +29.4 kcal mol-1 and hence

lower than the barrier of the tin-catalyzed pathway by more than 3 kcal mol-1. This explains the

higher reaction rate of the reaction in NMP with catalytic amounts of TMSCl in the absence of

tin oxide compared to the dialkyltin oxide/TMSCl catalyzed reaction under otherwise identical

conditions. Since the formation of tin complex 242 is a very fast and an irreversible process, the

addition of diakyltin oxide to the NMPTMSCl mixture reduces the amount of TMSCl

available to generate the organocatalyst 230, and consequently decreases the reaction rate for

the tetrazole formation to the rate of the less efficient process catalyzed by complex 242 (Table

38).

After 1,3-dipolar cycloaddition promoted by dihydropyrrolium azide 230, the

organocatalyst is recovered through a nucleophilic substitution at the carbon. This is expected to

be a SN1 process, since the positive charge on the carbon would be stabilized by the adjacent

nitrogen and the azide group. After the dissociation of the tetrazolate anion, a new azide anion

provided by the azide source (NaN3) would regenerate catalyst 230. The calculated energy

barrier for the dissociation of the tetrazolecatalyst complex is with 6.0 kcal mol-1 (Scheme 59)


170

similar to that calculated for the recovery of TMSN3 from TMS tetrazolate by nuclear

substitutions at the silicon atom.

N

N3

N

NN3

0.0 -4.9

G = +6.0

NN

N N

N N

N

260 260'

Scheme 59


171

5.2.4. Scope of the new organocatalyst

The surprisingly high efficiency of the organocatalyst 230 in accelerating the formation

of tetrazoles prompted us to optimize the reaction conditions and to explore the preparative

scope of the transformation. The optimization of the reaction conditions was carried out using

benzonitrile as a model substrate, 0.15 equiv of TMSCl, and 1.2 equiv of NaN3. A set of

optimization studies involving different temperatures and reaction times were performed under

microwave conditions in order to achieve optimum yields (Figure 87), with the best set of

conditions found to be 15 min of heating at 220 °C.

1015

2025

200

220

240

70

75

80

85

90

95

100

Co

nve

rsio

n (

%)

time (min)

T (ºC)

200

220

240

Figure 87. Conversions achieves at different reaction conditions in the coupling of benzonitrile and NaN3 catalyzaed by 230

In order to assess the scope and limitations of the organocatalyzed cycloaddition we

tested a series of nitriles with both electron-withdrawing and electron-donating substituents. The

heating times for these cycloadditions ranged from 15 to 25 min, depending on the reactivity of

the substrate. Table 39 shows the results obtained for the tested nitriles leading to isolated

product yields >80% in all studied examples. The results presented herein represent a significant

improvement compared to previously described methods for azidenitrile cycloadditions using


172

catalysts based on tin or zinc metals. In addition, the present organocatalyst has the advantage of

low price, ease of handling, and low toxicity. As no acid is involved, the conditions can be

regarded as safe since no hydrogen azide (HN3) will be liberated.81

Table 39. Preparation of tetrazoles 227 in the presence of organocatalyst 230 (Scheme 54, M = Na)a

Substrate Time (min)

Yield (%)b

Substrate Time (min)

Yield (%)b

227a CN

15 79 227f

CN

NO2

15 96

227b CN

15 95 227g CN

20 96

227c CN

Cl 20 82 227h

CN

Cl 25 86

227d CN

F3C

15 93 227i O CN

15 92

227e

CN

OCH3

15 87

a Reaction conditions: 1 mmol nitrile, 1.2 mmol NaN3, 0.15 mmol TMSCl, 1.0 mL NMP. Single-mode microwave heating at 220 °C. b Isolated yield

81 B. Gutmann, J.-P. Roduit, D. Roberge, C. O. Kappe, Angew. Chem., Int. Ed. 2010, 49, 7101.

6. Computational and Experimental

Investigations on the Mechanism of the

MoritaBaylisHillman Reaction

6. MECHANISM OF THE MORITA-BAYLIS-HILLMAN REACTION

175

6.1. Introduction

The MoritaBaylisHillman (MBH) reaction is arguably one of the most powerful and

versatile carboncarbon bond forming methods in organic synthesis.19,20 In this catalytic

reaction between a carbonyl-based electrophile and a Michael acceptor densely functionalized

products containing a new stereocenter can be obtained in a single-step operation without

generating any waste or byproducts. Because of its atom economic nature, the utilization of

relatively simple starting materials, and its comparatively wide substrate scope, this

carboncarbon bond forming protocol has found numerous applications in synthetic organic

chemistry in the past two decades, including the development of asymmetric and intramolecular

versions.19,20

NR'3

R'3N

OMe

O

H

R'3N

OMe

OO

R

H

OMe

O

H

O

R

OH

R

O

OMe

199

263266

262

264265

H

__

Scheme 60. The MoritaBaylisHillman (MBH) general reaction mechanism proposed by Hill and Isaacs

Despite the fact that the MBH reaction has been first described more than 40 years

ago,82 there is still an ongoing debate in the scientific community on the exact reaction

mechanism and the kinetics of this important synthetic transformation. While the global

mechanistic sequence and catalytic cycle shown in Scheme 60 first suggested by Hill and Isaacs

82 (a) K. Morita, Z. Suzuki, H. Hirose, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1968, 41, 2815. (b) A. B. Baylis, M. E. D. Hillman, German Patent 2155113, 1972; Chem. Abstr. 1972, 77, 34174q.

6.1. Introduction

176

in the late 1980’s is widely accepted today,83 the current discussion is focusing on the

mechanism of the proton 1,3-shift and the nature of the rate-determining step (RDS). Based on

the initial attempts to shed light on the reaction mechanism through kinetic studies by Hill and

Isaac,83 the proposed RDS was assumed to be the carboncarbon bond formation in the aldolic

addition reaction of the zwitterionic amine-acrylate adduct 264 and an aldehyde molecule 199.

This proposal was supported by subsequent independent investigations including the

interception of all key intermediates using electrospray ionization with mass and tandem mass

spectrometry84 and X-ray analysis of one the intermediates in the catalytic cycle (264).85

NR'3 (262)

R'3N

OMe

O

OMe

O

O

R

H

H

R'3N

OMe

OO

R

HR

O

O

R

R'3N

OMe

OO

R

H

R'3N

OMe

OO

R

H

RO

O

R

OH

R

O

OMe

R'3N

OMe

OO

R

H

H OR''

R'3N

OMe

OOH

R

Aggarwal's proposalMcQuade´s proposal

_

_

264

265

266199

263

H

H199

H

199

Figure 88. Current mechanistic proposals for the MoritaBaylisHillman (MBH) reaction

83 (a) J. S. Hill, N. S. Isaacs, J. Phys. Org. Chem. 1990, 3, 285. (b) J. S. Hill, N. S. Isaacs, J. Chem. Res. 1988, 330. (c) J. S. Hill, N. S. Isaacs, Tetrahedron Lett. 1996, 27, 5007. 84 L. S. Santos, C. H. Pavam, W. P. Almeida, F. Coelho, M. N. Eberlin, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 4330. 85 E. Drewes, O. L. Njamela, N. D. Emslie, N. Ramesar, J. S. Field, Synth. Commun. 1993, 23, 2807.


177

However, more recently the groups of McQuade86 and Aggarwal87 reinvestigated the

kinetics of the MBH reaction by means of the kinetic isotope effect (KIE) employing an α-2H

acrylate precursor and proposed the RDS to be the proton transfer step 265 266. In the above

mentioned experiments Aggarwal also observed that the reaction shows autocatalysis after

approx. 20% conversion,87 whilst McQuade observed a second order character for the aldehyde

in the reaction.86 Based on these experimental findings two new mechanistic hypotheses were

proposed as outlined in Figure 88. The viewpoints differ in the manner in which the hydrogen

migration takes place, and till date this question has not been fully resolved. In fact, recent

electrospray ionization mass spectrometry studies provide strong experimental evidence that

both mechanisms are possible.88

The ongoing debate about the character of the key pathways and transition states

prompted Aggarwal and Harvey to perform a detailed computational study on the MBH

reaction.89 In their work, the role of the alcohol species (methanol) along with the mechanism

proposed by McQuade with a second order kinetics for the aldehyde were discussed. However,

these theoretical investigations could not completely address all the known experimental

findings in the MBH reaction, such as the observed second-order kinetics for the reaction even

in the presence of protic solvents86 (which was hypothesized by Aggarwal and Harvey to be the

result of different aldehyde reactivities), or the important influence of temperature on the

reaction thermodynamics.19,20 In our opinion, these open points are likely to be the result of the

recently discovered extremely poor performance of the chosen computational method (B3LYP)

in predicting the barrier heights for the MBH reaction,90 and the lack of vibrational analysis

which only allows to estimate free energies.

86 (a) K. E. Price, S. J. Broadwater, H. M. Jung, D. T. McQuade, Org. Lett. 2005, 7, 147. (b) K. E. Price, S. J. Broadwater, B. J. Walker, D. T. McQuade, J. Org. Chem. 2005, 70, 3980. 87 V. K. Aggarwal, S. Y. Fulford, G. C. Lloyd-Jones, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1706. 88 G. W. Amarante, H. M. S. Milagre, B. G. Vaz, B. R. V. Ferreira, M. N. Eberlin, F. Coelho, J. Org. Chem. 2009, 74, 3031. 89 R. Robiette, V. K. Aggarwal, J. N. Harvey, J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 15513. 90 J. N. Harvey, Faraday Discuss. 2010, 145, 487.

6.1. Introduction

178

Apart from the Aggarwal/Harvey investigation mentioned above, a few additional

computational studies recently appeared in the literature attempting to address mechanistic

questions in the MBH reaction, including the addition of explicit water or methanol molecules.91

However, in all these studies the inappropriate B3LYP method was used, or potential electronic

energies were employed to describe the energetics instead of the more adequate free energies. In

this context, it should be mentioned that the theoretical approach of Sunoj,92 who employed

CBS-4M and mPW1K methods to compute the free energy barriers for the reaction, is

interesting but only compares the energetics of the direct proton transfer pathways (via a four-

membered transition structure) and the proton 1,3-shift assisted by water, omitting the

possibility of the assistance by a second molecule of aldehyde or other protic species.

In the present work we present a detailed computational and experimental re-

investigation on the amine-catalyzed MBH reaction of benzaldehyde with methyl acrylate. In

particular, issues relating to the hitherto neglected temperature dependence of the

thermodynamic properties which prevents the use of elevated temperatures as an activation

method in the otherwise sluggish MBH reaction are addressed. In addition, we

computationally reinvestigate, employing the recently introduced M06-2X method93 which

provides accurate thermodynamics for carbon-carbon bond forming reactions,94 all the

previously suggested mechanistic proposals for this transformation, emphasizing on the most

controversial step: the proton migration from the α-carbon to the oxygen derived from the

aldehyde counterpart (Figure 88). In order to fully address the mechanistic conundrum

surrounding the MBH reaction, we also take into consideration the reagents/additives reported

in the literature to activate this proton migration step: a second molecule of aldehyde,86

alcohols,95 water,96 phenol,97 and the observed autocatalysis.87 Gratifyingly, these new

91 (a) J. J. Xu, THEOCHEM 2006, 767, 61. (b) J. Li, J. Theor. Comput. Chem. 2010, 9, 65. (c) F. Jian-Fen, Y. Chun-Hong, H. Liang-Jun, Int. J. Quantum Chem. 2009, 109, 1311. (d) L. Dong, S. Qin, Z. Su, H. Yang, C. Hu, Org. Biomol. Chem. 2010, 8, 3985. 92 (a) D. Roy, R. B. Sunoj, Org. Lett. 2007, 9, 4873. (b) D. Roy, R. B. Sunoj, Chem. Eur. J. 2008, 14, 10530. (c) D. Roy, C. Patel, R. B. Sunoj, J. Org. Chem. 2009, 74, 6936. 93 Y. Zhao, D. G. Truhlar, Theor. Chem. Acc. 2008, 120, 215. 94 S. N. Pieniazek, F. R. Clemente, K. N. Houk, Angew. Chem., Int. Ed. 2008, 47, 7746. 95 V. K. Aggarwal, I. S. Emme, Y. Fulford, J. Org. Chem. 2003, 68, 692.


179

calculations can rationalize all existing experimental evidence, and most importantly, can settle

the argument about the character of the hydrogen migration step, in particular the Aggarwal

versus McQuade proposals (Figure 88). Based on the present theoretical study and a

reinterpretation of the available kinetic data it can be concluded that both mechanisms are

competing reactions, and depending on the reaction progress and conditions either of the two

pathways is favored.

96 J. Cai, Z. Zhou, G. Zhao, C. Tang, Org. Lett. 2002, 4, 4723. (b) V. K. Aggarwal, D. K. Dean, A. Mereu, R. Williams, J. Org.Chem. 2002, 67, 510. 97 C. Faltin, E. M. Fleming, S. J. Connon, J. Org. Chem. 2004, 69, 6496.

6.2. Results and discussion

180

6.2. Results and Discussion

6.2.1. Temperature dependence of thermodynamic properties

For the present study we have chosen the reaction between benzaldehyde (199a) and

methyl acrylate (263) catalyzed by diazabicyclo[2.2.2]octane (DABCO) (262) in methanol as

model system, since this reaction can be considered the archetypal MBH reaction and is one of

the most experimentally studied examples (Scheme 61).19-20 The most relevant experimental and

theoretical mechanistic studies on the MBH reaction by McQuade86 and Aggarwal87,89 were also

carried out using this system. Additional experimental data using 4-nitrobenzaldehyde (199d)

instead of benzaldehyde have also been reported.7

O

OMe

O

H +

OH

OMe

OmethanolDABCO

199a-b,199d 263 266a-b,266dR R

a: R = H, b: R = OMe d: R = NO2,

Scheme 61. The DABCO-catalyzed MoritaBaylisHillman (MBH) reaction of aryl aldehydes (199) with methyl acrylate (263)

The available computational data on this transformation, with similar energies for the

reactants and the product, point to a reversible character for the MBH reaction. However, in a

previous study86 attempts to experimentally observe the reversibility of this model reaction (the

reaction of 199a was chosen in this study) were unsuccessful. In order to clarify this issue for

our model system, a purified sample of MBH adduct 266a was re-subjected to the reaction

conditions. After dissolving adduct 266a in methanol in the presence of DABCO (2 equiv) and

heating the mixture at 120 ºC for 1 h the formation of aldehyde substrate 199a in considerable

amounts (~68% by GC-FID) was observed. Importantly, letting the reaction mixture stand a

room temperature and monitoring the progress continuously by GC-FID the equilibrium again

shifted to the product side, with 72% MBH adduct 266a being observable after 24 h. These


181

simple experimental studies not only verify the reversible character of the MBH reaction, but

also point to a strong temperature dependence of the equilibrium constant, in the sense that the

adduct (266a) is favored at low temperatures, whilst the reactants 199a + 263 are the major

species at elevated temperatures.

This temperature dependence can in principle be observed in computational studies on

the MBH reaction. In the previous theoretical study by Aggarwal and Harvey89 no frequency

analysis of the stationary points is presented, thus avoiding the chance to determine any

temperature influence. The Sunoj theoretical work92 employs free energies, but focuses on the

reaction energy barriers omitting the energetics of the global process. The DFT method used in

most of the above mentioned papers is B3LYP. This DFT method along with the 6-311+G(d,p)

basis set and the SMD solvation method (using methanol as solvent) predicts a reaction free

energy of +14.4 kcal.mol-1 at 298.15 K for the MBH reaction 199a + 263 266a (Scheme 61) .

This is obviously incorrect since the reaction is spontaneous at room temperature. This

erroneous energetics along with previous observations90 about the energy barriers computed

with this DFT method clearly reveal the inadequacy of the B3LYP approach to model the MBH

reaction.

To understand the temperature influence in the MBH thermodynamics a more accurate

computational approach is therefore required. For the present work the ab initio method MP2,

with the 6-311+G(d,p) basis set was selected. The geometries were optimized including the

solvent effect (SMD model, methanol as solvent). At this theoretical level we obtained the

theoretical enthalpy and entropy of reaction, -15.0 kcal mol-1 and -45.01 cal mol-1 K-1,

respectively. With these data we were able to display the dependence of free energy of reaction

ΔG and of the equilibrium constant Keq with the temperature, as depicted in the Figure 89.


182

Figure 89. Theoretical (line) and experimental (dots) temperature dependence of the equilibrium constant Keq (left) and free energy ΔG (right) in the MBH reaction of benzaldehyde (199a) with methyl acrylate (263) (Scheme 61)

Noticeably, above approx. 330 K (57 °C) the reaction becomes endergonic, providing a

rationalization for the fact that MBH reactions generally cannot be performed at elevated

temperatures.19,20 To further confirm this hypothesis experimentally, we carried out the reaction

shown in Scheme 61 at different temperatures ranging from 293 to 383 K (20-90 °C) (above this

temperature range it is difficult to avoid the decomposition of the DABCO catalyst and the

polymerization of methyl acrylate). The different equilibrium constants were obtained taking

data points from 3 h to 7 d using GC-FID monitoring, and from these values the experimental

enthalpy and entropy of reaction were calculated. These values resulted to be ΔH = -13.94 kcal

mol-1 and ΔS = -41.3 cal mol-1 K-1. The experimental plots (Figure 89) show endergonic

reactions above approx. 330 K (57 °C), as the ab initio calculations predicted, and experimental

thermodynamic properties very close to the MP2 theoretical values.

In principle, the fact that the equilibrium constant of a chemical reaction can be

temperature dependent is well known.98 The switch of ΔG from exergonic to endergonic

(negative to positive), which turns K > 1, occurs at a temperature given by equation (8). The

MBH reaction is somewhat unusual since its enthalpy and entropy values in equation (8) result

in a switch to endergonic reaction near to room temperature (ΔH/ΔS ~ 330 K). This coincidence

results in a rare inversion of the equilibrium when increasing the temperature even slightly.

98 P. Atkins, and J. de Paula, in Physical Chemistry for the Life Sciences, 1st Ed., W.H. Freeman, 2005, Chapter 4, pp. 151-199.


183

S

HT 0ΔSTΔH

(8)

The MBH reaction using 4-nitrobenzaldehyde (199d) as starting material presents an

interesting case since this substrate has also been widely used in the MBH reaction,19,20

including the McQuade kinetic studies on the reaction mechanism.86 In addition, some authors

have shown that using 4-nitrobenzaldehyde as a substrate the reaction can be heated (for

example using microwave dielectric heating),99 which points to a likely change in the

temperature effect. Therefore, similar experiments and calculations were performed using 4-

nitrobenzaldehyde (199d) and methyl acrylate (263) under otherwise identical conditions.

Figure 90 shows a comparison between the experimental temperature dependence of the

equilibrium constants and free energies for the MBH reactions using benzaldehyde (199a) and

4-nitrobenzaldehyde (199d) as substrates. The difference in thermodynamic properties between

the two substrates confirms the possibility of carrying out MBH reactions with 4-

nitrobenzaldehyde (199d) at higher temperatures, as this process becomes endergonic only at

temperatures above approx. 380 K (107 ºC). This suggests that using, for an example, an excess

of acrylate 263, comparatively high conversions can be achieved even at elevated temperatures.

Figure 90. Experimental temperature dependence of the equilibrium constant Keq (left) and the free energy ΔG (right) in the MBH reaction of 4-nitrobenzaldehyde (199d) with methyl acrylate (263). For comparison purposes, the

experimental free energy data for benzaldehyde (199a) (cf. Figure 89) are also shown (blue line). Experimental thermodynamic data for 4-nitrobenzaldehyde (199d): ΔH = -19.01 kcal mol-1 and ΔS = -50.1 cal mol-1 K-1

99 For a review on microwave-assisted MBH reactions, see: R. O. M. A. de Souza, L. S. M. Miranda, Mini Rev. Org. Chem. 2010, 7, 212.


184

To further confirm the suitability of the selected ab initio method for these

investigations, we also calculated the theoretical plot for the temperature dependence for the 4-

nitrobenzaldehyde reaction at the same level of theory (Figure 91). In addition, the data for 4-

methoxybenzaldehyde (199b), which could not be experimentally assessed because of the

exceedingly long reaction times, are also included. As expected, the theoretical plot for the 4-

nitrobenzaldehyde reaction is displaced to higher temperatures with respect to benzaldehyde in

agreement with the experimental data. For 4-methoxybenzaldehyde the calculations indicate the

opposite effect and thus an unfavored reaction. This explains the low conversions and yields

obtained with electron-donor substrates, and reveals the endergonic character of these MBH

reactions even at moderate temperatures.19,20

Figure 91. Comparison of theoretical temperature dependence on the free energies ΔG for the MBH reaction using benzaldehyde (199a), 4-methoxybenzaldehyde (199b), and 4-nitrobenzaldehyde (199d) as substrates. Computed

(MP2) thermodynamic data: 4-methoxybenzaldehyde (199b): (MP2): ΔH = -13.7 kcal mol-1 and ΔS = 45.4 cal mol-1

K-1. 4-nitrobenzaldehyde (199d): ΔH = -16.18 kcal mol-1 and ΔS = -46.0 cal mol-1 K-1

Since the MBH reaction is known to be rather sluggish generally requiring long reaction

times, interest in the past decades has focused on methods to accelerate this synthetically very

useful process.19,20 In the context of our temperature dependence studies, the use of microwave

irradiation is particularly interesting. Since the proposed mechanism for the MBH reaction

involves a series of polar (zwitterionic) intermediates (Figure 88) the possibility of the


185

involvement of so-called nonthermal microwave effects, stabilizing these intermediates (or

transition states) cannot be ruled out.100,101 Essentially, nonthermal microwave effects have been

postulated to result from a proposed direct interaction of the electric field with specific

molecules in the reaction medium that is not related to a macroscopic temperature effect. It has

been argued, for example, that the presence of an electric field leads to orientation effects of

dipolar molecules or intermediates and hence changes the pre-exponential factor A or the

activation energy (entropy term) in the Arrhenius equation for certain types of reactions.101

Furthermore, a similar effect has been proposed for polar reaction mechanisms, where the

polarity is increased going from the ground state to the transition state, resulting in an

enhancement of reactivity by lowering of the activation energy.101 Specific microwave effects

have been suggested for a wide variety of synthetic transformations,101 including for the MBH

reaction.99

In order to establish if nonthermal microwave effects are involved in MBH reactions

carried out in a microwave field, we have repeated the experiments involving benzaldehyde as

substrate described above using a single-mode microwave reactor instead of a standard

conductive heating method. Using internal temperature monitoring employing a fiber-optic

probe to ensure that accurate reaction temperatures are obtained, no difference in the kinetic

data compared to standard conductive heating were obtained. In addition, to assure that the

electric field component of the microwave irradiation has no effect on the reaction energetics,

we also included a field of 105 V m-1 into the theoretical calculations, a field strength that is

approx. 10 times higher than that typically attained in a commercial single-mode microwave

100 For a more detailed definition and examples for thermal, specific and nonthermal microwave effects, see: (a) C. O. Kappe, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 6250. (b) C. O. Kappe, D. Dallinger, S. S. Murphree. Practical Microwave Synthesis for Organic Chemists - Strategies, Instruments, and Protocols; Wiley-VCH, Weinheim, 2009, pp. 20-44. 101 For leading reviews on microwave effects, see: (a) L. Perreux, A. Loupy, Tetrahedron 2001, 57, 9199. (b) L. Perreux, A. Loupy, in Microwaves in Organic Synthesis, A. Loupy, Ed.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 2002, chapter 3, pp 61. (c) L. Perreux, A. Loupy, in Microwaves in Organic Synthesis, 2nd ed.; A. Loupy, Ed.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 2006, chapter 4, pp 134. (d) A. de la Hoz, A. Diaz-Ortiz, A. Moreno, Chem. Soc. Rev. 2005, 34, 164. (e) A. de la Hoz, A. Diaz-Ortiz, A. Moreno, in Microwaves in Organic Synthesis, 2nd ed.; A. Loupy, Ed.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 2006, chapter 5, pp 219.


186

reactor.102 Since very small changes are expected in the thermodynamic properties of the

reaction when including an electric field of this strength, we improved the default accuracy of

the Gaussian09 software in order to detect these very small changes. Thus, the SCF convergence

criteria were set to 10-10 atomic units, and the 2-electron integral accuracy parameter was set to

10-14. The “NoVarAcc” keyword was also included in order to switch to full integral accuracy in

the SCF calculation. Table 40 collects the thermodynamic properties and theoretical equilibrium

constants for the MBH reaction of benzaldehyde with methyl acrylate in methanol at 298.15 K

in the presence and absence of a static electric field with a strength of 105 V m-1. The observed

differences are very small and rule out the possibility of any direct electric field effects

(orientation effects) derived from microwave irradiation on the reaction. These theoretical

calculations therefore confirm, as has already been discussed by Stuerga,103 that the electric field

in microwave reactors is orders of magnitude too small to influence the thermodynamic

properties of a chemical reaction, and therefore makes the existence of nonthermal microwave

effects extremely unlikely.

Table 40. Calculated thermodynamic properties for the MoritaBaylisHillman reaction of benzaldehyde (199a) with methyl acrylate (263) in the presence and absence of an electric field

Electric Field Strength (V m-1)

ΔH (kcal.mol-1) ΔS (kcal.mol-1) ΔG (kcal.mol-1) Keq

--- -14.9240 -45.111 -1.4742 12.012

105 -14.9240 -45.113 -1.4736 12.000

102 (a) J. Robinson, S. Kingman, D. Irvine, P. Licence, A. Smith, G. Dimitrakis, D. Obermayer, C. O. Kappe, Phys. Chem. Chem. Phys. 2010, 12, 4750. (b) J. Robinson, S. Kingman, D. Irvine, P. Licence, A. Smith, G. Dimitrakis, D. Obermayer, C. O. Kappe, Phys. Chem. Chem. Phys. 2010, 12, 10793. 103 D. Stuerga, in Microwaves in Organic Synthesis, 2nd ed.; A. Loupy, Ed.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 2006, chapter 1, pp 1.


187

6.2.2. Theoretical calculations on the proposed mechanisms for the MBH

reaction

The excellent agreement between the computed and experimental thermodynamic

properties for the MBH reaction described above and the recently discovered poor performance

provided by B3LYP, suggest that a computational re-investigation of the reaction pathway of

the MBH reaction utilizing a proper level of theory would be highly desirable. Unfortunately,

the time cost for computing at the MP2/6-311+G(d,p) level some of the transition states in the

proposed reaction mechanisms is prohibitively expensive. Accordingly, it was necessary to find

a suitable DFT method that is able to reproduce, at least qualitatively, the thermodynamics of

the MBH reaction with a reasonable time cost. To accomplish this goal we have evaluated the

M06-2X method, which has been shown to deliver improved thermodynamics for carbon-

carbon bond forming reactions, along with the 6-311G(d,p) basis set, optimizing the geometries

including the solvent effects through the SMD solvation approach (using methanol as solvent).

This approximation provided reasonably good values for the thermodynamic properties for the

benzaldehyde case of ΔH = -12.7 kcal mol-1 and ΔS = -43.54 cal mol-1 K-1, very close to the

experimental and comparable to the MP2 values (see above), in stark contrast with the poor

performance obtained through the B3LYP approach, which predicts a value for the reaction

enthalpy of ΔH = +1.4 kcal mol-1, which result in a ΔG = +14.4 kcal mol-1. To evaluate if this

DFT method can also model the effect of the nitro group, we calculated the thermodynamics for

the 4-nitrobenzaldehyde reaction, which were found to be -15.1 kcal mol-1 and -46.5 cal mol-1 K-1,

again being very close to the MP2 results (see above).

Since along the mechanistic pathways several diastereomeric transition structures can be

formed, all the possibilities have been investigated in the Sections below. However, for the sake

of clarity, only the more energetically favored diastereomeric pathways and are presented.


188

6.2.2.1. Carbon-carbon bond formation

All mechanistic proposals for the MBH reaction start with the formation of the

intermediate 265 (Scheme 60 and Figure 88). The first step is the reversible Michael addition of

the tertiary amine, in this study DABCO (262), to methyl acrylate (263), with an energy barrier

of 15.3 kcal mol-1. The formation of the initial zwitterionic intermediate 264 is endothermic by

11.0 kcal mol-1. The coupling of 264 with the benzaldehyde is an aldol addition and one of the

proposed rate-determining steps (RDS) for the MBH reaction to produce intermediate 265. The

barrier for the formation of 265 is 20.2 kcal mol-1 with respect to the separated reactants,

through the S,R stereoisomer. Figure 92 shows the calculated energy profile for the formation of

the intermediates, and Figure 93 the optimized geometry for the key transition state 268. From

this structure there are different proposals for the formation of the MBH adduct 266 (Figure 88),

in which the proton transfer pathway is the crucial problem to understanding the overall process.

HOCH3

O

PhCHO

N

N

HOCH3

O

N

N

OCH3

O

N

N

H

Ph

OHOCH3

O

N

N

OCH3

O

N

N

HPh

O

0.0

+11.0

+15.3

199a 263

262

267

264

268 +20.2

265 +14.8

Figure 92. Energy profile for the formation of the zwitterionic intermediate 265 calculated at the M06-2X/6-311G(d,p) level (kcal mol-1)


189

Figure 93. Optimized geometry for the transition structure 268

6.2.2.2. Non-catalyzed proton transfer

There are several proposed pathways to accomplish the proton transfer from the carbon

in intermediate 265 to the oxygen in intermediate 269 (Scheme 62), from a direct proton transfer

without the any assistance via a four-membered ring transition structure, to the aid of a second

molecule of aldehyde or a protic species (for example alcohols, water or even the MBH adduct)

(See Section 6.1).

OCH3

O

N

N

H

Ph

O

OCH3

O

N

N

Ph

OH

265 269

Scheme 62

The direct proton transfer from 265 to form 269 through a four-membered ring

transition structure calculated at the M06-2X level has an energy barrier of 41.8 kcal mol-1 with

respect to the separated reactants (through the R,S isomer) (Figure 94). This relatively high

energy barrier would explain the observed KIE when using isotopically labeled methyl acrylate

and the low reaction rates.86,87 It should be noted that the proton transfer step is exothermic by

5.3 kcal mol-1. The intermediate 269 subsequently provides the desired MBH adduct after the

release of the catalyst. The elimination of DABCO occurs with an energy barrier of 5.6 kcal

mol-1, 15.0 kcal mol-1 with respect to the reactants.


190

OCH3

O

N

N

H

Ph

O

OCH3

O

N

N

H

Ph

O

OCH3

O

N

N

Ph

OH

+14.8

+9.4

+41.8

OCH3

O

N

N

Ph

OH

OCH3

O

Ph

OH

+15.0

+0.3

265

269

270

271

266

Figure 94. Energy profile for the direct proton transfer through a 4-membered transition structure calculated at the M06-2X/6-311G(d,p) level (kcal mol-1)

6.2.2.3. Reaction in non-protic media

The kinetic studies of McQuade86 indicate a second order reaction for the aldehyde in

the absence of other protic species. The previously described proton transfer via a four-

membered transition state cannot explain these experimental observations. Thus, a new

mechanism was proposed involving the reaction of intermediate 265 with a second molecule of

aldehyde, to form the hemiacetal intermediate 273 (Figure 95). The formation of this

intermediate is slightly endothermic by 1.0 kcal mol-1, and the energy barrier is only 3.5 kcal

mol-1, being 18.3 kcal mol-1 taking as reference the free energy of the reactants. From here, the

proton transfer takes place through a six-membered ring transition structure 274 (Figure 96)

with a free energy of activation of 22.4 kcal mol-1, considerably lower than the direct proton

transfer mentioned above. It should be mentioned that for this transition state there are four

stereoisomeric structures. The S,R,R isomer presented the lower energy barrier. In this case the

proton transfer is also exothermic by 5.7 kcal mol-1. Since this energy barrier is still higher than

the carbon-carbon bond formation, this mechanistic proposal explains both the KIE effect and

the second order kinetics for the aldehyde component, agreeing with the previous computational


191

studies by Aggarwal and Harvey.89 Once the intermediate 275 is formed, the elimination of the

catalyst occurs through a relatively low energy transition state, with a relative free energy of 6.2

kcal mol-1. The resulting hemiacetal intermediate 277 can then easily decompose to the MBH

adduct 266a and benzaldehyde (199a), as previously pointed out,89 through a series of transition

structures involving oxygen-oxygen proton transfers for which no energy barrier was found.

OCH3

O

N

N

H

Ph

O

+14.8

+15.8

OCH3

O

Ph

OH

+22.4

+10.1

+16.3

+0.3

OCH3

O

N

N

H

Ph

OPh

O

OCH3

O

N

N

H

Ph

O

Ph O

OCH3

O

N

N

H

Ph

OPh

O

OCH3

O

N

N

Ph

OPh

OH

OCH3

O

N

N

Ph

OPh

OH

+4.2

OCH3

O

Ph

OPh

OH

+18.3

265

272

273

274

275

276

266

277

Figure 95. Energy profile for the 1,3-hydrogen shift and MBH adduct formation via hemiacetal intermediates calculated at the M06-2X/6-311G(d,p) level (kcal mol-1)

Figure 96. Optimized structure for the six-membered transition structure 274 proposed by McQuade.


192

6.2.2.4. Reaction pathway in the presence of protic species

The well known acceleration of the MBH reaction in the presence of protic species18,19

was initially explained by a stabilization of the zwitterionic intermediates through hydrogen

bonding. However, subsequent studies shed more light on the role of these hydrogen donor

structures, presumably being a shuttle for proton transfer.89 Herein we report the energetics of

the alcohol-catalyzed reaction (methanol), along with the assistance of other protic species

known to be efficient such as water, phenol, and the MBH adduct itself (autocatalysis).

The methanol-catalyzed proton transfer (Figure 97) has an energy barrier of 22.6 kcal

mol-1, through the S,R stereoisomer, which is quite analogous to the reaction assisted by a

second molecule of aldehyde. These similar energetics can result in competitive reactions, so

depending on the amount of protic species and the reaction progress both pathways can take

place. When the protic species is water, the energy barrier is slightly higher (24.1 kcal mol-1).

Therefore, the water-assisted hydrogen 1,3-shift will also compete with the second order aprotic

reaction.

+24.1

OCH3

O

N

N

H

Ph

O

+22.6

CH3

OOCH3

O

N

N

HPh

O

+20.2

+14.8

OCH3

O

N

N

H

Ph

O

H

+9.4

HO

OCH3

O

N

N

H

Ph

O

H

OCH3

O

N

N

Ph

OH

268

265

269

278

279

Figure 97. Energetics of the proton transfer assisted by methanol and water through transition states 278 and 279, respectively, calculated at the M06-2X/6-311G(d,p) level (kcal mol-1)


193

The somewhat abnormal kinetic data obtained by McQuade86 when adding water to the

reaction mixture in THF can now be explained when the possibility of competition mechanisms

is taken into account. When adding a protic species to the reaction mixture, the authors observed

a change in the kinetics, from second-order for the aldehyde to an intermediate reaction order

(1.4-1.7 for the aldehyde). This was rationalized as being the result of the insolubility of the

reactants in the mixture.86 Assuming that both mechanisms are in fact competing, we fitted the

experimental data published by McQuade to an equation (9) representing two competitive

pathways (Figure 98). Gratifyingly, the correlation coefficients improved appreciably compared

to the originally reported which were calculated assuming a single reaction channel.

ArCHOkArCHOkt

Pprotic

2aprotic

(9)

Figure 98. Reinterpretation of the kinetic data obtained by McQuade assuming two competing mechanisms


194

Figure 99. Rate constants for the protic and aprotic pathways when increasing the amount of water

Figure 99 shows the variation of the experimental kinetic constants with the addition of

different amounts of water. With low amounts of the protic solvent (approx. 0.08M) the protic

pathway rate constant is close to zero, as expected, and the corresponding rate constant for the

aprotic pathway is relatively low. When the amount of water is increased both mechanisms

increase their speed, while with high amounts of water the aprotic path rate increases slowly and

the protic one becomes more significant. Since the kinetic constants have different units they

cannot be directly compared, but if we assume, for example, a 1M concentration of aldehyde at

the beginning of the reaction both constants can be put in relation to each other, since in this

case the rate constants and reaction rates will be equivalent. Using this assumption it appears

that the aprotic pathway is always faster than the reaction assisted by water, as predicted by our

DFT calculations (the energy barriers for the proton transfer assisted by the second molecule of

aldehyde and water are 22.4 kcal mol-1 and 24.1 kcal mol-1 respectively), and this explains also

why the transformation is still second order for the aldehyde even after the addition of water.

However, taking into account that the difference is not high (ΔΔG≠ = 1.7 kcal mol-1), as the

reaction advances, the protic mechanism will become more important and the reaction will not

be second order for the aldehyde anymore.

This dualistic nature of the MBH reaction has been previously suggested89 and

experimentally addressed by Eberlin and Coelho.88 In their experiments, the authors changed the

reaction conditions from non-protic solvent-free to enriched protic conditions by addition of β-


195

naphthol or methanol, and characterized the key intermediates of both pathways by electrospray

ionization mass spectrometry. However, no evidence pointing to the fact that both mechanisms

can take place simultaneously in a competitive manner has been presented.

It should be noted that, although benzaldehyde has been used as model substrate in our

pathway calculations, some of the above mentioned experiments were carried out using 4-

nitrobenzaldehyde, and THF-water mixtures as solvent.86 Therefore, to ascertain that our

mechanistic conclusions are also valid for the 4-nitrobenzaldehyde/THF/water system, we have

calculated the corresponding energy barriers for the competing mechanisms including the nitro

substituent and THF as solvent (the geometries were optimized into the new solvent). Table 41

shows the computed energy barriers. Noticeably, both mechanisms have analogous energetics in

THF compared to those observed in methanol, both for benzaldehyde, as well as for 4-

nitrobenzaldehyde. Thus, it can be assumed that the mechanistic hypothesis about the

competitive pathways is also valid when employing different substrates and/or when using a

different solvent such as THF. As expected, the energy barriers are lower in the case of the

nitro-substituted reactant, with a ΔΔG≠ of -4.4 and -5.1 kcal mol-1 for the aprotic and protic

pathways, respectively. It is also of interest to note that the energy barriers found in THF are

higher in comparison to methanol, for both the aprotic as well as the protic mechanisms. When

adding water (ε = 78.4) to THF (ε = 7.4) in sufficient amount, the dielectric constant of the bulk

medium will become intermediate between both solvents and therefore similar to methanol

(ε=32.6). In this way the protic and aprotic pathways will become faster. Therefore, our

theoretical study can also explain the previously observed acceleration of the MBH reaction

when altering the solvent,19,20 as a result of the change in the dielectric constant of the medium

(Figure 100). The choice of reaction pathway will depend on the amount of protic species and

the progress (early or late stage) of the reaction.

Table 41. Calculated energy barriers in THF for the MBH reaction of benzaldehyde and 4-nitrobenzaldehyde

Substrate ΔG≠ aprotic (kcal mol-1) ΔG≠ protic (kcal mol-1)

C6H5CHO 28.9 29.8

4-NO2C6H4CHO 24.5 24.7


196

G

protic pathwayaprotic pathway

Figure 100. Energy barriers for the protic and aprotic pathways vs dielectric constant of the media

Even in the absence of any protic species in the reaction medium, a second order

kinetics for the aldehyde is observed only at the initial stages of the reaction. After approx. 20%

conversion it is supposed that autocatalysis must take place.87 However, the proton transfer

assisted by a protic species has a similar energy barrier than the second order mechanism (i.e.

assisted by a second molecule of aldehyde), being even slightly higher in the case of water. To

explain this point the assistance of the OH group in the MBH adduct must be more efficient

than considering the OH group in methanol or water. The calculation of the energetics of this

proton transfer step is therefore crucial for the mechanistic understanding of the MBH pathway.

Figure 101 shows the different energetics for the proton 1,3-shift in both pathways. The

autocatalyzed mechanism has a lower energy barrier by 2.6 kcal mol-1 with respect to the aprotic

path, becoming even slightly lower than that for carbon-carbon bond formation. Taking into

account these energetics, the autocatalyzed pathway will have the leading role after approx. 20%

conversion, and therefore the second-order kinetics is only observed at the early stage of the

reaction. Again, these computational results nicely fit the experimental observations for the

MBH reaction mechanism.


197

+22.4

OCH3

O

N

N

H

Ph

O

OCH3

O

N

N

H

Ph

O

Ph O

+19.8

OCH3

O

PhOOCH3

O

NN

HPh

O

+20.2

+14.8

OCH3

O

NN

H

Ph

O

H

268

265

274

280

Figure 101. Energy profiles for the proton transfer catalyzed by a second molecule of aldehyde and the hydroxyl group of the reaction product 266a calculated at the M06-2X/6-311G(d,p) level (kcal mol-1). The geometry of the

transition structure 280 is shown in Figure 102

Figure 102. Optimized geometry for the transition structure 280 involved in the autocatalyzed proton transfer

Another interesting recent observation in the MBH reaction which has not been clarified

from a mechanistic point of view, is the substantial rate improvement when using aromatic

alcohols (e.g. phenol) as additives,97 which suggests that the aromatic character of this protic

species must be important in the proton-transfer assistance. To substantiate this hypothesis we

have additionally calculated the energetics of the proton transfer in the presence of phenol.

Noticeably, the energy barrier is significantly lower compared to all alternative computed

pathways (see above), 16.1 kcal mol-1 (Figure 102), and also considerably lower than the

carbon-carbon bond formation to provide intermediate 265. Thus, in the presence of phenol the


198

RDS of the MBH reaction changes, and therefore using this additive will result in a significantly

faster process as compared to other protic additives such as methanol or water.

It should be noted that in the pathways catalyzed by protic species, after the proton

transfer the resulting intermediate 269 will evolve to the MBH adduct 266 and DABCO in the

same way as in the case of the non-catalyzed reaction.

OCH3

O

NN

H

Ph

O

+16.1

O

OCH3

O

N

N

HPh

O

+20.2

+14.8

OCH3

O

NN

H

Ph

O

H

OCH3

O

NN

Ph

OH

+9.4

268

265

269

281

Figure 103. Calculated energy profile for the proton transfer in the presence of phenol calculated at the M06-2X/6-311G(d,p) level (kcal mol-1)

The different steps for the formation of the adduct 266 trough all the described reaction

channels involve associative and dissociative steps. Therefore, the changes in the system

entropy could play an important role when comparing all the transformations. However, it

should be noted that for the different catalytic cycles the same number of molecules are gathered

in the key transition structures, which should lead to similar activation entropies. For example,

if we compare the reaction assisted by water, methanol, phenol, or the autocatalysis, in all the

cases four particles are associated from the reactants (DABCO, acrylate, aldehyde and the protic

species). The calculated activation entropies for these examples are analogous, even more

unfavorable for the phenol assisted and autocatalyzed transformations in comparison with the

water and methanol accelerated proton migrations. Thus, the enthalpy must play the leading role

in the differences observed in free energies of activation calculated for all the mechanisms.

7. Theoretical Investigations on the

Mechanism of the Catalyzed Alkyne-Azide

Cycloadditions

7. MECHANISM OF THE CATALYZED ALKYNE-AZIDE CYCLOADDITIONS

201

7.1. Introduction

The Cu(I)-catalyzed cycloaddition of alkynes and azides (CuAAC) constitutes the

paradigm of the so-called click approaches enabling the expeditious and regiospecific

preparation of triazoles,12,13 a process that largely overcomes the minuses of the uncatalyzed

classical Huisgen reaction.104 Although other transformations exhibiting click characteristics

have emerged recently,105 the impressive biorthogonality,106 general ease of execution, and

smooth reaction conditions, including the possibility of using environmentally-friendly aqueous

media, make the CuAAC an ideal choice to label biomolecules in their natural habitats.

Extensive applications of this methodology to the preparation of highly functionalized and

complex molecules have also transformed research areas such as materials and

pharmaceuticals.107

Although copper-free triazole syntheses via cycloadditions of azides with cycloalkynes

and cycloalkenes have been developed,108 with computation revealing that the differences in

reactivity are more related to differences in distortion energies than the strain released; the

metal-catalyzed reaction is still the favorite protocol to promote this synthetically important and

selective chemical ligation. Unfortunately, the literature describes a variety of mechanisms in

104 R. Huisgen, Angew. Chem. Int. Ed., 1963, 2, 565. 105 a) H. Ulrich, in Cumulenes in Click Reactions; Wiley: New York, 2009; b) G. Franc and A. K. Kakkar, Chem.-Eur. J., 2009, 15, 5630; c) C. E. Hoyle, C. N. Bowman, Angew. Chem. Int. Ed., 2010, 49, 1540; d) A. B. Lowe, Polym. Chem., 2010, 1, 17. 106 a) J. A. Prescher and C. R. Bertozzi, Nat. Chem. Biol., 2005, 1, 13; b) K. T. Barglow and B. F. Cravatt, Nat. Methods, 2007, 4, 822; c) E. M. Sletten and C. R. Bertozzi, Angew. Chem. Int. Ed., 2009, 48, 6974; d) R. K. V. Lim and Q. Lin, Chem. Commun., 2010, 46, 1589. 107 a) Click Chemistry for Biotechnology and Materials Science (ed.: J. Lahann); Wiley, New York, 2009; b) C. J. Hawker and K. L. Wooley, Science, 2005, 309, 1200; c) V. D. Bock, H. Hiemstra and J. H. Van Maarseveen, Eur. J. Org. Chem., 2006, 51; d) J.-F. Lutz, Angew. Chem. Int. Ed., 2007, 46, 1018; e) M. V. Gil, M. J. Arévalo and O. López, Synthesis, 2007, 1589; f) J. E. Moses and A. D. Moorhouse, Chem. Soc. Rev., 2007, 36, 1249; g) D. Fournier, R. Hoogenboom and U. S. Schubert, Chem. Soc. Rev., 2007, 36, 1369; h) M. Van Dijk, D. T. S. Rijkers, R. M. J. Liskamp, C. F. Van Nostrum and W. E. Hennink, Bioconj. Chem., 2009, 20, 2001. 108 a) F. L. Lin, H. M. Hoyt, H. Van Halbeck, R. G. Bergman and C. R. Bertozzi, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 2686; b) J. M. Baskin, J. A. Prescher, S. T. Laughlin, N. J. Agard, P. V. Chang, I. A. Miller, A. Lo, J. A. Codelli and C. R. Bertozzi, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2007, 104, 16793; c) X. Ning, J. Guo, M. A. Wolfert and G.-J. Boons, Angew. Chem. Int., Ed. 2008, 47, 2253; d) S. S. Van Berkel, A. J. Dirks, M. F. Debets, F. L. Van Delft, J. J. L. M. Cornelissen, R. J. M. Nolte and F. P. J. T. Rutjes, ChemBioChem, 2007, 8, 1504.

7.1. Introduction

202

order to account for experimental observations, which cannot easily be reconciled. Clearly, the

nature of the copper intermediates involved represents the misleading point. Thus, while

numerous proposals suggest formation of copper acetylides, a fact consistent with the enhanced

reactivity of terminal alkynes after proton abstraction, other studies point to the possibility of

copper π-complexes as intermediates.

On the other hand, interest in nanoscale molecular flasks has increased very fast in the

last years. The use of self-assembled molecular flasks as reaction vessels in enzyme-like

catalyzed reactions is one of the most promising fields in Organic Chemistry.21 The self-

assembly of complex structures is accomplished through non-covalent, weak interactions such

as hydrogen and coordinative bonds. Combination of diverse ligands has given rise to a plethora

of self-assembled cages,109 many of them with interesting molecular recognition properties.110

Due to their self-assembled nature, most of molecular flasks do not interact specifically

with guests through covalent bonds. They influence the reaction rates by means of non-covalent

interactions, such as the increase in the effective molarity of the substrates,111 stabilization of

guest conformations or preorganizations which can lead to a unusual reactivity,21 or even

stabilization of transition structures.

A wide range of reactions catalyzed by molecular flasks has been described, including

Diels-Alder reactions,112 photochemical [2+2] homodimerizations113 and heterodimerizations,114

oxidations,115 and rearrangements.116

109 (a) D. L. Caulder, K. N. Raymond, Acc. Chem. Res. 1999, 32, 975. (b) M. Fujita, M. Tominaga, A. Hori, B. Therrien, Acc. Chem. Res. 2005, 38, 371. (c) S. Leininger, B. Olenyuk, P. J. Stang, Chem. Rev. 2000, 100, 853. 110 (a) F. Hof, S. L. Craig, C. Nuckolls, J. Rebek, Jr., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1488. (b) J. Rebek, Jr., Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 2068 111 (a) R. Cacciapaglia, S. Di Stefano, L. Mandolini, Acc. Chem. Res. 2004, 37, 113 (b) A. Kirby, Adv. Phys. Org. Chem., 1980, 17, 183. 112 (a) J. Kang, J. Rebek, Jr., Nature, 1997, 385, 50. (b) T. Kusukawa, T. Nakai, T. Okano, M. Fujita, Chem. Lett. 2003, 32, 284. (c) M. Yoshizawa, M. Tamura, M. Fujita, Science, 2006, 312, 251. (d) P. von R. Schleyer, M. Manoharan, H. Jiao, F. Stahl, Org. Lett. 2001, 3, 3643. (e) M.-F. Cheng, W.-K. Li, Chem. Phys. Lett., 2003, 368, 630. (f) Y. Nishioka, T. Yamaguchi, M. Yoshizawa, M. Fujita, J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 7000. 113 M. Yoshizawa, Y. Takeyama, T. Kusukawa, M. Fujita, Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 41, 1347. 114 (a) N. Haga, H. Nakajima, H. Takayanagi, K. Tokumaru, J. Org. Chem., 1998, 63, 5372 (b) N. Haga, H. Takayanagi, K. Tokumaru, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 2002, 734. 115 (a) A. Greer, Nature, 2007, 447, 273. (b) A. Natarajan, L. S. Kaanumalle, S. Jockusch, C. L. D. Gibb,


203

The preparation of 1,4-diphenyl-1H-1,2,3-triazole (285) by regioselective 1,3-dipolar

cycloaddition of phenylacetylene (283) to phenylazide (284) (Scheme 63) and accelerated

within the capsule 282, has been reported by Rebek et al.22 The reaction is not only completely

regioselective in the presence of 282, but also 30,000 folds faster when the molecular flask

assists the cycloaddition.

282

Ph

Ph N3

+N

NN

Ph

Ph

284

283

285

282 cat.

Scheme 63

The remarkable efficiency of 282 in accelerating the transformation can in principle be

ascribed to an increase in the effective molarity, thus enhancing the reaction rate.22 The

regioselectivity can be explained by means of a preorganization of the reactants, since the

accommodation of the substrates within 282 could be more suitable for the 1,4-approach.

However, organic reactions assisted by molecular flasks such as 282 have not been

computationally modeled up to now, because of the unaffordable computational cost derived

from such a large number of atoms.

In this Section we describe a general computational investigation on the reactivity and

regioselectivity of CuAAC reactions, dissecting the different and conjecturable mechanisms, as

B. C. Gibb, N. J. Turro, V. Ramamurthy, J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 4132. 116 (a) D. Fiedler, R. G. Bergman, K. N. Raymond, Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 6748. (b) D. Fiedler, H. Van Halbeek, R. G. Bergman, K. N. Raymond, J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 10240. (c) C. J. Hastings, D. Fiedler, R. G. Bergman, K. N. Raymond, J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 10977.

7.1. Introduction

204

well as the azide-akyne reaction assisted by the molecular flask 282. In doing so, we have

computed through DFT calculations the proposed mechanisms for these transformations.

For the CuAAC reactions the present study includes all the copper acetylide-type

intermediates suggested until now, along with the possibility of the intermediacy of copper π-

complexes, which have been introduced by several authors. To the best of our knowledge, this

is the first study evaluating all the proposals for the CuAAC transformation at the same level of

theory, thereby enabling a direct comparison of the different energy barriers. All geometries and

energies, as well as frequency calculations, were computed using the B3LYP density functional

theory method. The LANL2DZ basis set117 was employed for copper while the triple-ζ plus

polarization basis set 6-311G(d,p) was used for the rest of atoms.

In the case of calculations involving the capsule 282 the ONIOM method was employed

modeling the phenylacetilene and phenylazide atoms at the B3LYP/6-311G(d,p) level, and the

atoms belonging to the molecular flask at the semiempirical PM6 level.

Solvation energies in water were added as single-point calculations using the conductor-

like polarizable continuum model (CPCM).118 Since for this method the choice of cavities plays

an important role as both computed energies and properties depend significantly on the cavity

size, the UAKS cavities were chosen, which have proven to be the most suitable cavities to

reproduce solvation energies of charged organic species in water.119 Zero-point vibrational

energies and thermodynamic corrections at 298 K were calculated at the same level as geometry

optimizations.

117 P. J. Hay and W. R. Wadt, J. Chem. Phys., 1985, 82, 299. 118 M. Cossi, N. Rega, G. Scalmani and V. Barone, J. Comp. Chem., 2003, 24, 669. 119 Y. Takano and K. N. Houk, J. Chem. Theory Comput., 2005, 1, 70.


205

7.2. Theoretical Study of the Copper(I) Catalyzed Azide-Alkyne

Cycloaddition

7.2.1. Uncatalyzed azide-alkyne cycloaddition

The 1,3-dipolar cycloaddition of organic azides with alkynes has been previously

studied by means of DFT calculations. These studies found high energy barriers for both the

1,4- and 1,5-approaches.120 We have also calculated the energy barriers for the coupling of

methyl azide and propyne in order to properly compare its energetics with the catalytic

pathways described through this paper.

H

147

-62.6

0.0

+24.0

N N N

+

NN

NNN

N

NN

NNN

N

145

+24.3

-62.3

286

287

288

289

Figure 104. Calculated energy barriers for the uncatalyzed azide-alkyne coupling in the absence of copper(I) species

Our calculations gave, as expected, analogous energy barriers for the 1,4- and 1,5-

regiochemistries (Figure 104), resulting in 24.3 and 24.0 kcal mol-1, respectively. This energy

difference explains the lack of regioselectivity when the cycloaddition is carried out in the

absence of any catalyst as well as the slowness of the transformation. The formation of triazoles

is highly exothermic by more than 62 kcal mol-1.

120 F. Himo, T. Lovell, R. Hilgraf, V. V. Rostovtsev, L. Noodleman, K. B. Sharpless and V. V. Fokin, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 210.

7.2. Theoretical study of the copper(I) catalyzed azide-alkyne cycloaddition

206

7.2.2. Intermediacy of π-complexes

Some experimental findings on the copper-catalyzed azide-alkyne cycloaddition suggest

that metal π-complexes could play a key role in accelerating the formation of triazoles. In a

recent Pd-catalyzed heteroannulation of o-iodobenzyl azide with internal alkynes, triazoles

fused with an isoindoline core were generated in the presence of CuI as co-catalyst.121 These

results could be interpreted invoking coordination of Cu(I) with the π-electrons of the alkyne; in

fact a mononuclear Cu-species was suggested. In a further and related study, 1,2,3-triazolo-

[1,4]benzoxazines were equally obtained by reaction of 1-azido-2-(alkynyloxy)benzene with

iodobenzene in the presence of Pd-Cu catalysts.122 Again, the intramolecular cycloaddition of an

azido group with an internal alkyne to give the 1,4-disubstituted triazole would require Cu-

coordination to the triple bond. Since an unsubstituted triazole was also isolated as by-product,

the latter could still be explained through the intermediacy of a copper acetylide. Thus, either

two competing mechanisms may co-exist under certain conditions or π-complexes are most

likely the actual species for the cycloaddition to occur.

Copper(I)-alkyne π-complexes such as 290 are known to exist in aqueous solutions. In

the presence of an organic azide, which exhibits a significant nucleophilic character, especially

at the proximal nitrogen atom, there should likely be an equilibrium like that depicted in

Scheme 64. In this equilibrium the azide can exchange one of the water ligands to afford the

metal complex 291.

N N N

H

CuH2O

291

H

CuOH2H2O

290

N N N H2O+ +

147

Scheme 64

121 C. Chowdhury, S. B. Mandal and B. Achari, Tetrahedron Lett., 2005, 46, 8531. 122 C. Chowdhury, A. K. Sasmal and P. K. Dutta, Tetrahedron Lett., 2009, 50, 2678.


207

This kind of π-coordinated structures would therefore be viable catalysts to promote

triazole formation as long as the whole process exhibits relatively low activation barriers with

respect to the uncatalyzed processes. Thus, the Cu-metallacycle 293 can be released from an

initial π-complex (291) through a barrier of 16.7 kcal mol-1, which is approximately 8 kcal/mol

lower than the cycloaddition without the assistance of any catalyst. (Figure 105). It should be

noted that during the cycloaddition process, the metal center can host a second water molecule

as ligand, which probably stabilize still further the metallacycle 293 and its previous transition

structure 292.

0.0

+16.7

+11.5

Cu NNNH2O

H2O

H

N N N

H

CuH2O

291

Cu NNNH2O

H2O

H292

293

+ H2O

Figure 105. Energy profile for the click cycloaddition of methyl azide and propyne starting from a π-complex

Since no proton is involved in the steric outcome, it could be argued that this

mechanistic proposal would neither account for the absolute regioselection nor the scarce

reactivity of internal alkynes. To check out the first argument, we have computed the barrier for

the cycloaddition leading to the other regioisomer through the transition state 294. With an

energy gap of 22.1 kcal mol-1, the process will have an exclusive regiochemical preference in

accord with experiments in solution. Moreover, the transition structure 295, corresponding to

the hypothetical CuAAC of methyl azide with 2-butyne, shows an activation barrier of 25.2 kcal

mol-1. Therefore, such mononuclear metallocenes could explain much of the observed

behavioral data, namely the effect of Cu(I) on rate acceleration, the regioselectivity, and the

distinctive reactivity toward substituted alkynes.


208

Cu NNNH2O

H2O

H

Cu NNNH2O

H2O

294 295

Figure 106. Optimized transition states for the cycloadditions of propyne and methyl azide via mononuclear π-complexes (292 and 294) and of methyl azide with 2-butyne (295)

The above result fails to explain the second order kinetics with respect to Cu(I). In

aqueous solutions of Cu(I) species, acetylenes may give rise to dinuclear π-complexes such as

296 in view of the orthogonal symmetry of their π-electrons.123 These complexes, in the

presence of methyl azide, will form new complexes in which the proximal nitrogen coordinates

with one Cu(I) center (Scheme 65). Figure 107 depicts the optimized structures for both mono-

and dinuclear π-complexes, and the latter coordinated with the azide. In this case, the copper

atom adopts a quasi-tetrahedral arrangement. Such complexes could then be active catalysts

leading to stable cupracycles in a similar way to the previous mechanism computed for the

mono-copper complexes.

OH2

H

CuH2O

CuOH2H2O

N N N

H

CuH2O

CuOH2H2O

H2O

296 297

N N N147

Scheme 65

123 B. M. Mykhalichko, O. N. Temkin and M. G. Mys'kiv, Russ. Chem. Rev., 2000, 69, 957.


209

Figure 107. Structures of mononuclear and dinuclear Cu-π-complexes (290 and 296). Coordination with methyl azide is shown on the right (297)

The results collected in Figures 108 and 109 show the energy profiles and transition

structures generating the Cu-triazolides 299, 302 and 305, which correspond to the two

regiochemical approaches of methyl azide to propyne as well as to 2-butyne, respectively. The

computed energetics is in agreement with the experimental observations, i.e. the marked

regioselectivity and the unwilling participation of internal alkynes. Thus, the energy barrier for

the 1,5-approach and the 2-butyne reaction are 24.4 and 24.9 kcal mol-1, respectively, which are

therefore analogous to those of the uncatalyzed transformations. In stark contrast the energy

barrier for the 1,4-regiochemistry is 18.5 kcal mol-1, 6 kcal mol-1 lower than the uncatalyzed

cycloaddition, and becomes the favored pathway.

Cu NNNL

L

HN N N

H

CuL

Cu NNNL

L

H

Cu

Cu

CuLL

LL

LL

L

0.0

+18.5

+5.3

297

298

299

Cu NNNL

L

H

H

N N NCu

L

Cu NNNL

L

H

Cu

Cu CuLLLL

LL

L

0.0

+24.4

+17.1

300

301 302

Cu NNNL

L

N N NCu

L

Cu NNNL

L

Cu

Cu CuLLLL

LL

L

0.0

+24.9

+12.3

303

304 305

Figure 108. Schematic representations of CuAAC reactions of methyl azide with propyne and 2-butyne involving

dinuclear π-complexes (L = H2O)


210

Figure 109. Geometries for transition states 298, 301 and 304


211

7.2.3. Copper acetylide-based mechanisms

Based on the first DFT calculations performed by Sharpless and co-workers,120 the high

rate acceleration could be attributed to the stepwise formation of an unusual Cu(III)-

metallacycle with a lower activation barrier (14.9 kcal/mol in CH3CN and 18.7 kcal mol-1 in

H2O vs ~26.0 kcal mol-1 for the uncatalyzed reaction). This mechanism lacks certainly

precedence, though it agreed well with the experimental observations. The fact that the reactions

proceed much faster in water can be explained by the ease in displacing a water ligand during

the formation of the Cu(I) acetylide (exothermic path with ΔH = 11.7 kcal mol-1) relative to an

acetonitrile ligand.

At the present level of theory, we were able to locate both the transition structure 307

and the Cu(III)-metallacycle intermediate (308), whose formation constitutes the rate-

determining step (Figure 110). The putative initial complex between methyl azide and the Cu(I)

acetylide (306) could not be observed, and the most stable complex binds to only one solvent

ligand, such as in the cycloaddition conducted in pyridine (modelled at

B3LYP/LACV3P+(d)).124 The activation barrier for this step in water is 15.5 kcal mol-1,

substantially lower than the uncatalyzed reaction. The barrier for ring contraction leading to the

triazole product is negligible, and therefore this step is not usually computed.

CuH2O

147N N N

+

CuN

NN

H2O

307Cu N

NNH2O

308

0.0

+15.5

+11.5

306

Figure 110. Representation of the stepwise cycloaddition of 306 and methyl azide in water involving a mononuclear copper acetylide

124 E. J. Yoo, M. Ahlquist, I. Bae, K. B. Sharpless, V. V. Fokin and S. Chang, J. Org. Chem., 2008, 73, 5520.


212

Since the CuAAC reaction occurs with a dramatic regioselectivity affording a single

1,4-disubstituted-1,2,3-triazole, it is generally assumed that the alternative cycloaddition

involving the distal nitrogen of methyl azide would have an exceptionally high barrier.

However, this key concern has not been addressed so far. To verify this surmise, the transition

structure for such a cycloaddition (309) has been calculated and possesses a barrier of 27.6 kcal

mol-1 (Figure 111). This magnitude is much higher than that involving the proximal nitrogen of

the azide and even higher than the uncatalyzed thermal process.

Cu NNN

H2O

309

Figure 111. Optimized structures for the transition structures 307 and 309 leading to regioisomeric triazoles

This sort of mechanisms invoking the intermediacy of transient copper acetylides found

support from the isolation of a Cu(I) triazolide (310), which comprised the stoichiometric

reaction of a Cu(I) acetylide complex with a sterically demanding organoazide to afford 311

(Scheme 66).20 A tris(triazolyl) methanol ligand has also been generated by a triple CuAAC and

may serve as efficient catalyst of the Huisgen cycloaddition in combination with CuCl on water

or neat conditions.21

N

NAr

Ar

Cu PhRN3

toluenert, 12 h

310

N

NAr

Ar

CuN N

N

R

Ph

311

Scheme 66. Cycloaddition of copper acetylide 310 with a sterically demanding organoazide


213

7.2.3.1. Tetranuclear copper acetylide complexes

Polynuclear complexes of Cu(I) halides and alkynes, involved apparently in catalytic

conversions of these organic molecules, can be generated in solution and characterized in the

crystalline state.123 Accordingly, it may be suggested that formation of Cu-clusters cannot be

discarded for clickable transformations. Moreover, the reaction partners, alkyne and azide,

might not necessarily be coordinated to the same Cu center. Based on this assumption, Straub

has recently performed gas-phase calculations (at the B3LYP/LACV3P++(d,p)//

B3LYP/LACVP(d,p) level) for triazole formation via tetranuclear Cu(I) μ-acetylide and

dinuclear Cu(I) phenanthroline complexes.125 Such polynuclear bridging species (e.g. 312,

Figure 112) would show a higher thermodynamic stability toward organic azides than

conventional Cu(I) acetylides.

Cu

CuCu

Cu

Cu

CuCu

Cu

NN

N

Cu

CuCu

Cu

NNN

312

313

314

Cu

CuCu

Cu

NN

N

315-48.8

0.0

+15.2

+2.1

N N N

+147

Figure 112. Schematic mechanism for the formation of a polynuclear triazolide from methyl azide and one Cu-alkyne complex with π-electrons of the alkyne involved in the Cu(I) coordination

125 B. F. Straub, Chem. Commun., 2007, 3868 and references therein.


214

Figure 112 summarizes our quantum chemical calculations relative to tetrameric

complex 312. The transition state showing the observed regiochemistry is reached with a barrier

of 15.2 kcal mol-1. The alternative regioisomer, via the transition structure 316, would be

formed with a barrier of 25.8 kcal mol-1; a fact accounting for the complete regioselectivity of

the reaction. Figure 113 shows the optimized geometries for both transition structures.

Cu

CuCu

Cu

NNN

316

Figure 113. Optimized ball-and-stick representations of transition structures 314 and 316

7.2.3.2. Intermediacy of dinuclear copper acetylides

Further kinetic analysis by Fokin and associates on the reaction of benzyl azide and

phenylacetylene revealed how a pseudo-first-order initial rate evolved, at intermediate

concentrations, to second order both with respect to Cu(I) and alkyne.126 Thus, such kinetic

measurements indicated that the reaction should be at least second order with respect to the

concentration of the LnCu(I) species. This observation along with the fact that commercially

available copper acetylides failed to give the desired product, prompted to re-assess the

mechanistic proposal. That team proposed the intermediacy of σ-acetylide-Cu complexes,

126 V. O. Rodionov, V. V. Fokin and M. G. Finn, Angew. Chem. Int Ed., 2005, 44, 2210.


215

though with two Cu(I) atoms involved in the transition state. On computing such a proposal, one

Cu(I) center binds to a nitrogen atom of methylazide to give rise to complex 317, in which the

other Cu center also activates the alkyne fragment. This initial dinuclear Cu-acetylide leads

ultimately to the cupracycle 319 (Figure 114). Proteolysis of the Cu-C bond both regenerates the

catalyst and releases the triazole derivative.

0.0

+10.1

+8.7

N

NCu

N

CuOH2O

H

N

NCu

N

CuOH2O

H

N

NCu

N

CuOH2O

H317

318

319

0.0

+13.7

+3.9

N

NCu

N

CuOH2O

H2

N

NCu

N

CuOH2O

N

NCu

N

CuOH2O

H2

320

321

322

Figure 114. Mechanistic profiles of the regioisomeric approaches of methyl azide and propyne through Cu-acetylides with two metal centers

As above, we did take into account the two possible approaches involving either the

proximal or distal nitrogen of methyl azide, which gave Cu-acetylides 317 and 320,

respectively. The barrier leading to the 1,4-disubstituted triazole is 10.1 kcal mol-1, significantly

lower than all the above-described processes mediated by monomeric or tetrameric Cu-

acetylides or π-complexes. Formation of the opposite regioisomer proceeds with a higher

barrier, 13.7 kcal mol-1, thus accounting for the observed regioselectivity. The corresponding

geometries of transition states 318 and 321 are depicted in Figure 115.


216

Figure 115. Optimized transition structures 318 and 321

The mechanistic proposal by Fokin and coworkers clearly exhibits the lower energy

barrier of all the theoretically computed pathways in this thorough search. In addition, this

mechanism succeeds in explaining the observed rate acceleration, regioselectivity, and second

order kinetics for the copper species.


217

7.2.4. Isotopically labeled reaction

The preceding discussion reveals that copper acetylides should most likely be the

intermediates that drive the CuAAC reaction to completion, even though such acetylides may

not be a classical and conventional anion species, whose existence in water could be elusive.

We realized that this puzzle between copper acetylides versus π-complexes when describing the

mechanism for the CuAAC reactions could be unambiguously assessed by means of isotopically

labeled alkynes in aqueous conditions. For this purpose, the model reaction involving benzyl

azide and phenylacetylene was selected (Scheme 67).

Ph D

Bn N3

+

CuSO4/ascorbate

H2O/tBuOH

NN

N

Ph

Bn

R

323

324 325a R = D325b R = H

Scheme 67. CuAAC reaction of benzyl azide and phenylacetylene-d

Had the tranformation taken place through π-complexes as the active catalyst, the

resulting triazole would be 325a, because the alkyne-deuterium bond is not dissociated in any

step during the catalytic cycle. However, if the reaction occurs via copper acetylides, the

deuterium atom would be released from the alkyne species during the formation of the catalyst.

When the cycloaddition is over the copper-based catalyst will be recovered by hydrolysis of the

resulting copper triazolide. Since the reaction is carried out in aqueous media, such a triazole

will have the structure of 325b, possessing a proton at the C-5 position of the triazole unit; a fact

that can be easily monitored by 1H NMR. Accordingly, we performed the reaction of benzyl

azide with phenylacetylene or isotopically labeled phenylacetylene in equimolar amounts, using

the CuSO4/sodium ascorbate system as catalyst (for details see Experimental section).

Figure 116 shows the 1H NMR spectra of the triazoles obtained from both the unlabeled

and deuterium-labeled alkynes. The signal at 7.67 ppm, corresponding to the proton on the

heterocycle, could be detected in both experiments and further signal integration confirmed that


218

such triazoles were completely protonated. Therefore, the above results are consistent with the

intermediacy of copper acetylides in the reaction of benzyl azide and phenylacetylene

employing copper sulfate and ascorbate as catalytic system under aqueous conditions.

Figure 116. 1H NMR spectra of the triazoles obtained by reaction of benzyl azide with phenylacetylene (a) and phenylacetylene-d (b)


219

7.3. Theoretical Study of the Azide-Alkyne Cycloaddition Assisted

by a Molecular Flask

7.3.1. Uncatalyzed 1,3-dipolar cycloaddition of phenylazide with

phenylacetylene

Like in previous sections, we first calculated the energetics for the 1,3-dipolar

cycloadditions of phenylacetylene (283) with phenylazide (284) without the assistance of any

catalyst, in order to compare the energy barriers for the catalyzed and uncatalyzed processes.

Scheme 68 shows the relative energies for the stationary points involved in the 1,4- and 1,5-

approaches. As expected, the formation of 285 and 328 take place through transition structures

(326 and 327) with analogous energies, thus explaining the lack of regioselectivity for the

uncatalyzed reaction.

NNN N NN

N NN

+

NNN

+

N NN

N NN

283

284

283

284

326

327 328

285

H = 22.8 kcal mol-1

H = 21.6 kcal mol-1

Scheme 68

It should be noted that both the formation of 285 and 328 are highly exothermic

reactions, with ΔH = -55.9 kcal mol-1 and -52.1 kcal mol-1, respectively.

7.3. Theoretical study of the azide-alkyne cycloaddition assisted by a molecular flask

220

7.3.2. 1,3-Dipolar cycloaddition of phenylazide with phenylacetylene within

a molecular flask

The self-assembly of the molecular flask 282 is based on hydrogen bonds. The imide

groups in the mononer could afford up to 8 three-centered intermolecular hydrogen bonds to

form the dimer.

We calculated the assembly of 282 from two separated monomers at the PM6 level of

theory (Scheme 69). The resulting structure exhibits the expected 8 hydrogen bonds, resulting in

a stabilization of 28.0 kcal mol-1 (i.e. 3.5 kcal mol-1 from each imide group). The inner volume

of the capsule 282 determines the number of molecules that can be accommodated inside the

structure. With 452.6 Å3 and in agreement with the experiments by Rebek et al.,22 282 only can

hold two molecules of the reactants, since the calculated volumes of 283 and 284 are 144.2 Å3

and 154.5 Å3, respectively (Figure 117).

Scheme 69


221

Figure 117

The reactants 283 and 284 can be hosted into the molecular flask 282 with two different

orientations, which can lead two the 1,4- and 1,5-regioisomers. The corresponding complexes

(329 and 330) (Figure 118) are more stable by -5.4 and -10.0 kcal mol-1 with respect to the

reactants for the 1,5- and 1,4-approaches, respectively. Since the host-guest complex that would

lead to the regioisomer 333 is also more stable than the separated reactants, the preorganization

effect alone cannot explain the observed regioselectivity.

The azide-alkyne 1,3-dipolar cycloaddition starting from the complex 330 has an energy

barrier of 21.5 kcal mol-1, slightly lower than the above mentioned for the uncatalyzed reaction

(22.8 kcal mol-1, see Scheme 68). However, the relative energy of the transition structure (332)

with respect to the separate reactants is only +11.5 kcal mol-1, thereby explaining the significant

increase in the reaction rate by 30,000 folds. This result reveals the influence of the non-

covalent host-guest interactions in stabilizing the whole system, including the transition

structure 332 on accelerating the reactions inside the capsule.

In stark contrast, the 1,3-dipolar cycloaddition starting from the complex 329 (which

leads to the 1,5-regioisomer) (Figure 118) possesses an energy barrier of 26.7 kcal mol-1, even

higher by more than 5 kcal mol-1 relative to the reaction without the assistance of any catalyst

(see Scheme 68). The energy barrier with respect to the separated reactants is 21.3 kcal mol-1,

and therefore analogous to the uncatalyzed process. In this case, even though the host-guest


222

complex is stable by -5.4 kcal mol-1, the cycloaddition process is not accelerated. Figure 119

shows the transition structures (331 and 332) corresponding to the 1,5- and 1,4-approaches

inside the molecular flask 282.

NNN

N

NN

N

NN

NNN

N

NN

NN

N

N

N

N

0.0

-10.0

-5.4

+11.5

+21.3

-67.3

-61.2

282 (R = CH3)

282

283

284

329

330

331

332

333

334

Figure 118

The above-described energetics for the coupling of 283 with 284 assisted by the

molecular flask 282 thus explains the observed rate enhancement and regioselectivity for this

transformation. However, it is also interesting to analyze the ease of recovery of the catalyst

(282), which is an essential ingredient of any catalytic cycle.


223

331 332

Figure 119

The recovery of 282 takes place through the equilibrium between the host-guest

complexes. In this way, the host-guest complex 334 should be equilibrated with the initial pre-

reaction complex 330, so the reactants (283 + 284) displace the triazole 285 from the capsule

(Scheme 70).

NNN

334

NN

N

330

NNN

283

284

NNN

285

+

1,3-dipolarcycloaddition

Scheme 70

The relative energy of the intermolecular interactions in the complexes 330 and 334

determines the range over which the reactants 283 + 284 can release the triazole 285, thus

recovering the catalyst. This energetics is shown in Scheme 71. Interestingly, the pre-reaction

complex 330 is more stable than 334 by 1.4 kcal mol-1. This favorable thermodynamics would


224

increase the concentration of 330 in the medium and then the reaction rate will then increase

further.

N

NN

334

NNN

283284

+

+

NN

N

330

N

NN

285

-1.4H (kcal mol-1) 0.0

Scheme 71

8. Parte Experimental

8. PARTE EXPERIMENTAL

227

8.1. Métodos Generales

Evaporación de disolventes

La evaporación de disolventes se efectuó a temperaturas inferiores a 50ºC, a presiones

estimadas entre 15 y 30 Torr.

Puntos de fusión

Los puntos de fusión se han determinado en el aparato Electrothermal 8100 y están sin

corregir.

Rotaciones ópticas

Las rotaciones ópticas se midieron en un polarímetro Perkin-Elmer 241, con luz de sodio

(línea D, 589 nm) y de mercurio (λ= 578, 546, 436, 365 nm). En el primer caso se utiliza como

símbolo para el poder rotatorio específico la expresión [α]D y en el segundo la expresión [α]λ.

Análisis elementales

Los análisis elementales cuantitativos fueron realizados en un equipo Leco CHNS 932.

Espectrometría de rayos X de monocristal.

Las difracciones de rayos X, cuyos diagramas ORTEP y datos estructurales obtenidos a partir

de ellas se incluyen en esta memoria, se realizaron en el Department of Chemistry, University of

Southampton, en el Reino Unido.

8.1.Métodos Generales

228

Espectros de absorción en el infrarrojo

Se realizaron en un espectrofotómetro Thermo (Electron Corporation) IR 300 en el rango de

4000-600 cm-1. Los espectros de productos sólidos se registraron en pastillas de bromuro

potásico seco Merck para espectroscopía.

Espectros de Resonancia Magnética Nuclear

Se registraron en un espectrómetro Bruker 400 AC/PC (400 MHz para 1H y 100 MHz para 13C). Como disolventes se utilizaron cloroformo-d, DMSO-d6,, DMF-d7 y óxido de deuterio.

Los valores de los desplazamientos químicos (δ, ppm) están referidos al tetrametilsilano (TMS)

como referencia interna (δ = 0.00). Las constantes de acoplamiento (J) se dan en Hz y

corresponden a valores de constantes de acoplamiento aparentes, medidas directamente sobre el

espectro registrado. El aspecto y la multiplicidad de las señales de RMN de protones se indican

mediante las abreviaturas siguientes: s, singlete; sa, singlete ancho; d, doblete; dd, doble

doblete; ddd, doble doblete de dobletes; t, triplete; c, cuadruplete; m, multiplete.

La interpretación de los espectros se realizó con la ayuda de las siguientes experiencias:

a) Desacoplamiento spin-spin.

b) Intercambio isotópico con óxido de deuterio.

c) DEPT (Distortionless Enhancement by Polarization Transfer).

d) Correlación heteronuclear.

e) Efecto Nuclear Overhauser (NOE).

Cromatografía en columna

Se realizó empleando como fase estacionaria Sílica Gel Merck 60 (400-230 mesh). Los

eluyentes utilizados se especifican en cada caso.


229

Cromatografía en capa fina

Esta técnica se utilizó con carácter analítico cualitativo, utilizando cromatoplacas (7x3 cm)

Polygram Sil G/UV254 suministradas por la casa Aldrich®. Los eluyentes empleados se

especifican en cada caso. Como reveladores se usaron luz ultravioleta de longitudes de onda 254

y 360 nm y vapores de yodo.

Cálculos teóricos

Los cálculos teóricos se efectuaron en un clúster tipo Beowulf formado por PCs de sobremesa

y en un supercomputador formado por dos nodos HP Integrity SuperDome SX2000, empleando

los paquetes de programas GAUSSIAN03 y GAUSSIAN09.

Calentamiento en hornos de microondas

Los experimentos activados por irradiación con microondas se llevaron a cabo en los

instrumentos Milestone ETHOS (800W) y Biotage Initiator 2.5 (400W).

Reactivos y disolventes

Todos los reactivos y disolventes empleados en esta Tesis se adquirieron en casas

comerciales y se emplearon sin purificación previa.


230


8.2.1. Reacciones de los 3-aril-5-fenil-2-(N-metil)bencilamino-1,3-tiazolio-4-

olato con arilisotiocianatos

Procedimientos generales para la reacción de las tioisomünchnonas 54a-c con

arilisotiocianatos (55a-c)

Procedimiento A: A una disolución de la tioisomünchnona (3 mmol) en CH2Cl2 (30 mL) se

añadió el correspondiente arilisotiocianato (15 mmol). La mezcla se agitó a temperatura

ambiente y monitorizó mediante cromatografía en capa fina (benceno/acetonitrilo 3:1) hasta la

completa desaparición del heterociclo mesoiónico de partida (máximo 48 h). El disolvente se

evaporó hasta sequedad y a continuación la mezcla de reacción se purificó mediante

cromatografía en columna utilizando benceno/acetonitrilo como eluyente (gradiente 10:1 a 1:3).

Procedimiento B: En un matraz de fondo redondo de 10 mL se introdujo la tioisomünchnona

(0.8 mmol), el correspondiente arilisotiocianato (4 mmol) y se añadió DMF (1 mL). La mezcla

se calentó en un horno microondas a 100 ºC durante 5 minutos. A continuación, se enfrió y

purificó mediante cromatografía en columna utilizando benceno/acetonitrilo como eluyente

(gradiente 10:1 a 1:3).

Los rendimientos obtenidos mediante cada procedimiento se encuentran recogidos en la

Tabla 1 (página 25).


231

3,5-Difenil-2-(N-metilbencilamino)-1,3-tiazolio-4-tiolato (56a). Pf 158-159 ºC; 1H RMN (400

MHz, CDCl3) 8.30 (dd, 2H, J = 0.8, 8.4 Hz, Ar), 7.46 (t, 3H, J = 7.2 Hz, Ar), 7.34 (m, 7H, Ar),

7.18 (t, 1H, J = 7.2 Hz, Ar), 7.01 (dd, 2H, J = 7.6 y 2.4 Hz, Ar), 4.28 (s, 2H, CH2), 2.75 (s, 3H,

CH3); 13C RMN (100 MHz, CDCl3) 166.59, 156.82, 138.38, 133.54, 129.94, 129.51, 129.29,

129.09, 128.51, 128.30, 128.23, 127.05, 126.70, 125.97, 108.04, 59.10, 41.45. Análisis

calculado para C23H20N2S2·1/2C6H6: C, 73.03; H, 5.42; N, 6.55; S, 15.00. Encontrado: C, 72.75;

H, 5.68; N, 6.77; S, 14.72.

5-Fenil-2-(N-metilbencilamino)-3-(4-metoxifenil)-1,3-tiazolio-4-tiolato (56b). Pf 156-157 ºC; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8.29 (dd, 2H, J = 8.4 y 0.8 Hz, Ar), 7.34 (m, 5H, Ar), 7.28 (d, 2H,

J = 9.2 Hz, Ar), 7.18 (t, 1H, J = 7.2 Hz, Ar), 7.03 (dd, 2H, J = 8.0 y 2.4 Hz, Ar), 6.96 (dd, 2H, J

= 6.8 y 2.4 Hz, Ar), 4.33 (s, 2H, CH2), 3.81 (s, 3H, OCH3), 2.80 (s, 3H, CH3); 13C RMN (100

MHz, CDCl3) 166.78, 160.25, 133.65, 133.54, 130.77, 130.50, 129.09, 128.50, 128.23, 127.03,

126.73, 125.99, 114.46, 58.99, 55.46, 41.52. Análisis calculado para C24H22N2OS2·1/2C6H6: C,

70.86; H, 5.51; N, 6.12; S, 14.01. Encontrado: C, 70.64; H, 5.37; N, 6.39; S, 14.22.

5-Fenil-2-(N-metilbencilamino)-3-(4-nitrofenil)-1,3-tiazolio-4-tiolato (57c). Pf 145-146 ºC; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8.28 (dd, 2H, J = 8.4 y 1.2 Hz, Ar), 8.23 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Ar),

7.58 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Ar), 7.38 (t, 2H, J = 7.6 Hz, Ar), 7.33 (t, 3H, J = 3.2 Hz, Ar), 7.22 (t,

1H, J = 7.2 Hz, Ar), 6.58 (m, 2H, Ar), 4.30 (s, 2H, CH2), 2.80 (s, 3H, CH3); 13C RMN (100

MHz, CDCl3) 166.79, 156.08, 148.06, 143.54, 133.06, 132.89, 130.98, 129.25, 128.86, 128.39,

126.81, 126.64, 126.41, 124.28, 108.63, 59.51, 41.98. Análisis calculado para

C23H19N3O2S2·2/3C6H6: C, 66.78; H, 4.77; N, 8.65; S, 13.21. Encontrado: C, 66.51; H, 5.03; N,

8.48; S, 12.89.


232

8.2.2. Reacciones del 2,7-difenil-5H,6H,7H-imidazo[2,1-b]-1,4-tiazolio-3-

olato con arilisotiocianatos

Procedimiento general

A una disolución de la tioisomünchnona (3 mmol) en CH2Cl2 (30 mL) se añadió el

correspondiente arilisotiocianato (15 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente y

monitorizó mediante cromatografía en capa fina (benceno/acetonitrilo 3:1) hasta la completa

desaparición del heterociclo mesoiónico de partida (máximo 24 h). El disolvente se evaporó

hasta sequedad y a continuación la mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en

columna utilizando benceno/acetonitrilo como eluyente (gradiente 5:1 a 1:5).

Los rendimientos obtenidos para cada producto pueden encontrarse en la Tabla 8 (página 43).

2,7-Difenil-5H,6H,7H-imidazo[2,1-b]-1,4-tiazolio-3-tiolato (81). Pf 264-265 ºC; 1H RMN

(400 MHz, CDCl3) 8.19 (d, 2H, J = 7.2 Hz, Ar), 7.48 (t, 2H, J = 7.6 Hz, Ar), 7.31 (t, 2H, J = 7.6

Hz, Ar), 7.25 (t, 1H, J = 7.6 Hz, Ar), 7.15 (t, 1H, J = 7.2 Hz, Ar), 7.14 (d, 2H, J = 8.0 Hz, Ar),

4.67 (m, 4H, 2CH2); 13C RMN (100 MHz, CDCl3) 158.4, 148.3, 137.0, 133.5, 130.2, 128.4,

125.9, 125.4, 125.2, 116.3, 111.6, 52.0, 45.6. Análisis calculado para C17H14N2S2: C, 65.77; H,

4.55; N, 9.02; S, 20.66. Encontrado: C, 65.52; H, 4.76; N, 8.93, S, 20.45.

1,3,8-Trifenil-4-oxoimidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-2-olato (82a). Pf 378-380 ºC; 1H RMN

(400 MHz, DMSO-d6) 7.66 (d, 2H, J = 8.0 Hz, Ar), 7.19 (t, 2H, J = 7.6 Hz, Ar), 7.03 (m, 11H,

Ar), 4.20 (t, 2H, J = 8.8 Hz, CH2), 4.11 (t, 2H, J = 8.4 Hz, CH2); 13C RMN (100 MHz, DMSO-

d6) 160.1, 158.7, 149.6, 138.0, 137.0, 133.9, 130.6, 130.5, 129.2, 128.7, 128.5, 128.2, 127.8,

127.2, 124.2, 88.8, 53.1, 42.2. Análisis calculado para C24H19N3O2: C, 75.57; H, 5.02; N, 11.02.

Encontrado: C, 75.63; H, 5.27; N, 11.06.

3,8-Difenil-1-(4-metoxifenil)-4-oxoimidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-2-olato (82b). Pf 319-320

ºC; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 7.68 (dd, 2H, J = 8.4 y 1.2 Hz, Ar), 7.19 (t, 2H, J = 7.6 Hz,


233

Ar), 7.01 (t, 1H, J = 7.6 Hz, Ar), 6.95 (dd, 2H, J = 6.8 y 2.4 Hz, Ar), 6.52 (dd, 2H, J = 6.8 y 2.0

Hz, Ar), 4.19 (dt, 2H, J = 10.4 y 2.4 Hz, CH2), 4.10 (dt, 2H, J = 10.4 y 2.4 Hz, CH2); 13C RMN

(100 MHz, DMSO-d6) 160.3, 159.2, 158.6, 149.8, 138.1, 137.1, 131.5, 130.4, 129.1, 127.9,

127.9, 127.1, 126.4, 124.1, 113.7, 88.7, 55.8, 53.0, 42.2. Análisis calculado para C25H21N3O3: C,

72.98; H, 5.14; N, 10.21. Encontrado: C, 72.76; H, 5.03; N, 10.43.

3,8-Difenil-1-(4-nitrofenil)-4-oxoimidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-2-olato (82c). Pf 350-351 ºC; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 7.85 (dd, 2H, J = 6.8 y 4.9 Hz, Ar), 7.66 (d, 2H, J = 7.2 Hz,

Ar), 7.42 (dd, 2H, J = 6.8 y 4.0 Hz, Ar), 7.20 (t, 2H, J = 7.6 Hz, Ar), 7.07 (m, 6H, Ar), 4.21 (dt,

2H, J = 6.8 y 1.8 Hz, CH2), 4.15 (dt, 2H, J = 6.8 y 2.0 Hz, CH2); 13C RMN (100 MHz, DMSO-

d6) 159.7, 158.8, 149.3, 147.2, 140.1, 137.5, 136.6, 132.3, 130.6, 129.5, 128.6, 128.0, 127.4,

124.6, 123.6, 88.9, 52.9, 42.4. Análisis calculado para C24H18N4O4: C, 67.60; H, 4.25; N, 13.14.

Encontrado: C, 67.28; H, 4.29; N, 13.19.

1,3,8-Trifenil-4-oxoimidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-2-tiolato (83a). Pf 267-268 ºC; 1H RMN

(400 MHz, CDCl3) 7.52 (d, 2H, J = 7.8 Hz, Ar), 7.37 (t, 2H, J = 7.6 Hz, Ar), 7.24 (t, 1H, J = 7.6

Hz, Ar), 7.11 (m, 3H, Ar), 6.97 (m, 5H, Ar), 6.79 (d, 2H, J = 8.0 Hz, Ar), 4.41 (t, 2H, J = 9.4

Hz, CH2), 4.06 (t, 2H, J = 9.4 Hz, CH2); 13C RMN (100 MHz, CDCl3) 177.9, 154.8, 150.7,

137.6, 137.4, 136.1, 131.3, 130.6, 129.7, 129.2, 128.8, 128.4, 128.0, 127.6, 126.7, 114.8, 53.8,

41.9. Análisis calculado para C24H19N3OS: C, 75.52; H, 4.82; N, 10.57; S, 8.07. Encontrado: C,

75.27; H, 4.87; N, 10.72, S, 7.86.

3,8-Difenil-1-(4-metoxifenil)-4-oxoimidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-2-tiolato (83b). Pf 284-285

ºC; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 7.54 (d, 2H, J = 8.0 Hz, Ar), 7.36 (t, 2H, J = 7.6 Hz, Ar), 7.22

(t, 1H, J = 7.6 Hz, Ar), 7.10 (m, 3H, Ar), 6.82 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Ar), 6.75 (d, 2H, J = 7.2 Hz,

Ar), 6.44 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Ar), 4.30 (t, 2H, J = 9.2 Hz, CH2), 3.92 (t, 2H, J = 9.4 Hz, CH2),

3.64 (s, 3H, OCH3); 13C RMN (100 MHz, CDCl3) 178.1, 159.5, 155.0, 150.8, 137.8, 137.7,

131.7, 131.5, 129.5, 128.8, 128.4, 127.9, 127.7, 126.5, 114.4, 113.6, 55.3, 53.6, 41.9. Análisis

calculado para C25H21N3O2S1: C, 70.24; H, 4.95; N 9.83; S, 7.50. Encontrado: C, 70.25; H, 5.11;

N, 9.90, S, 7.41.


234

3,8-Difenil-1-(4-nitrofenil)-4-oxoimidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-2-tiolato (83c). Pf 198-199

ºC; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 7.81 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Ar), 7.50 (d, 3H, J = 7.2 Hz, Ar), 7.38

(t, 3H, J = 7.6 Hz, Ar), 7.16 (m, 4H, Ar), 6.86 (d, 2H, J = 7.6 Hz, Ar), 4.47 (t, 2H, J = 9.4 Hz,

CH2), 4.16 (t, 2H, J = 9.4 Hz, CH2); 13C RMN (100 MHz, CDCl3) 184.5, 155.7, 150.4, 147.4,

132.0, 131.2, 130.1, 129.5, 128.1, 127.8, 127.0, 123.4, 118.0, 114.1, 53.8, 42.1. Análisis

calculado para C24H18N4O3S: C, 65.14; H, 4.10; N, 12.66; S, 7.25. Encontrado: C, 64.86; H,

4.27; N, 12.62, S, 7.12.


235

8.2.3. Reacciones de los 5-aril-2-fenil-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-

glucofurano)[1',2':4,5]-4aH,4bH-imidazo[2,1-b]-1,4-tiazolio-3-olatos (48a-c)

con arilisotiocianatos

8.2.3.1. Síntesis de las 1-aril-(1,2-didesoxi-α-D-glucofurano)[2,1-d]imidazolidina-2-tionas


A una disolución de clorhidrato de D-glucosamina (50 mmol) en agua (60 mL) se añadió

bicarbonato de sodio (55 mmol). Cuando cesó el burbujeo se calentó la disolución a 45ºC, y se

trató con el correspondiente arilisotiocianato (50 mmol) y 90 mL de etanol, manteniéndose la

temperatura a 45ºC durante 25 minutos. A continuación se añadió ácido acético (50 mL) y se

calentó a reflujo durante 30 minutos. Finalmente se evaporó el disolvente hasta la mitad del

volumen inicial y se dejó cristalizar. El sólido obtenido recristalizó de agua/etanol 1:1.

1-Fenil-(1,2-didesoxi-α-D-glucofurano)[2,1-d]imidazolidina-2-tiona (91a).46a 64%; pf 204-

205ºC, [α]589 +48º, [α]578 +50º, [α]546 +55º, [α]436 +80º, (c 0.5, piridina). 1H RMN (400 MHz,

DMSO-d6) 9.15 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.2 Hz,

1H), 5.96 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 5.6

Hz, 1H), 4.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 8.8 y 2.0 Hz, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.66 (dd, J =

8.8 y 2.0 Hz, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.41 (m, 1H). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) 181.9, 139.9,

129.3, 127.9, 127.5, 95.5, 80.3, 74.8, 69.1, 66.1, 64.7. IR (KBr, cm-1) 3427, 3264, 1055.

Análisis calculado para C13H16N2O4S: C, 52.69; H, 5.44; N, 9.45; S, 10.82. Encontrado: C,

52.62; H, 5.60; N, 9.52, S, 11.04.

(4-Metoxifenil)-(1,2-didesoxi-α-D-glucofurano)[2,1-d]imidazolidina-2-tiona (91b).46b 65%;

pf 213-214 ºC, [α]D +64º, [α]578 +66º, [α]546 +75º, [α]436 +117º, (c 0.5, piridina). 1H RMN (400


236

MHz, DMSO-d6) 9.08 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.91 (d, J =

6.0 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.19 (d,

J = 8.8 Hz, 1H), 4.14 (dd, 1H, J = 8.8 y 2.0 Hz), 3.80 (s, OCH3, 3H), 3.77 (m, 1H), 3.69 (dd, J =

8.8 y 2.0 Hz), 3.63 (m, 1H), 3.45 (m, 1H). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) 182.4, 158.9, 132.5,

129.9, 114.6, 95.6, 80.1, 74.9, 69.1, 66.1, 64.7, 56.2. IR (KBr, cm-1) 3435, 3206, 3111, 1029.

Análisis calculado para C14H18N2O5S: C, 51.52; H, 5.56; N, 8.58; S, 9.82. Encontrado: C, 51.14;

H, 5.73; N, 8.47, S, 9.87.

1-(4-Nitrofenil)-(1,2-didesoxi-α-D-glucofurano)[2,1-d]imidazolidina-2-tiona (147).46b 61%;

pf 188-189 ºC, [α]D +174º, [α]578 +186º, [α]546 +226º, [α]436 +673º, (c 0.5, piridina). 1H RMN

(400 MHz, DMSO-d6) 9.63 (s, 1H), 8.28 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.20 (d, J

= 6.8 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.26

(d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 8.4 y 2.4 Hz, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 8.4 y 2.4 Hz),

3.62 (m, 1H), 3.46 (m, 1H). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) 181.0, 146.2, 145.1, 125.9, 124.8,

95.2, 80.9, 74.4, 69.1, 66.1, 64.6. IR (KBr, cm-1) 3419, 1012. Análisis calculado para

C13H15N3O6S·H2O: C, 43.45; H, 4.77; N, 11.69; S, 8.92. Encontrado: C, 43.40; H, 4.97; N,

11.66, S, 9.12.


237

8.2.3.2. Síntesis de las 1-aril-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-glucofurano)[2,1-d]

imidazolidina-2-tionas


Una disolución de la 1-aril-(1,2-didesoxi-α-D-glucofurano)[2,1-d]imidazolidina-2-tiona (30

mmol) en la mínima cantidad posible de piridina se trató con anhídrido acético (10 mL). La

mezcla de reacción se mantuvo a –20 ºC durante 24 h y se vertió sobre agua-hielo. El sólido

obtenido se filtró, lavó con agua fría y recristalizó en etanol.

1-Fenil-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-glucofurano)[2,1-d]imidazolidina-2-tiona

(90a).46a (96%); pf 156-157 ºC, [α]D +84º, [α]578 +88º, [α]546 +99º, [α]436 +161º, (c 0.5,

cloroformo). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 7.46-7.34 (m, 6H), 6.01 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.32 (d, J

= 3.6 Hz, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.58 (dd, J = 12.4 y 2.4 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 9.2 y 3.6 Hz, 1H),

4.35 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 12.4 y 4.8 Hz, 1H), 2.08 (s, 6H), 2.03 (s, 3H). 13C RMN

(100 MHz, CDCl3) 183.1, 170.9, 170.1, 170.0, 138.0, 129.3, 128.3, 127.4, 95.8, 76.4, 75.6, 67.5,

63.9, 63.3, 21.1, 21.0. IR (KBr, cm-1) 3326, 1747, 1728, 1714, 1044. Análisis calculado para

C19H22N2O7S: C, 54.02; H, 5.25; N, 6.63; S, 7.59. Encontrado: C, 54.00; H, 5.26; N, 6.30, S,

7.86.

1-(4-Metoxifenil)-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-glucofurano)[2,1-d]imidazolidina-2-

tiona (90b).46b 97%; pf 193-194 ºC, [α]D +95º, [α]578 +99º, [α]546 +112º, [α]436 +190º. 1H RMN

(400 MHz, CDCl3) 7.47 (s, 1H), 7.31 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.95 (d, J =

6.4 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.60 (dd, J = 12.4 y 2.4 Hz, 1H), 4.41 (dd, J

= 9.2 y 2.8 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 12.4 y 4.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H),

2.11 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.04 (s, 3H). 13C RMN (100 MHz, CDCl3) 183.5, 170.9, 170.1, 169.9,

159.5, 130.6, 129.0, 114.8, 95.9, 76.2, 75.6, 67.5, 63.9, 63.3, 55.7, 21.1, 21.0. IR (KBr, cm-1)

3315, 1749, 1722, 1042. Análisis calculado para C20H24N2O8S: C, 53.09; H, 5.35; N, 6.19; S,

7.09. Encontrado: C, 53.08; H, 5.71; N, 6.50, S, 7.06.


238

1-(4-Nitrofenil)-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-glucofurano)[2,1-d]imidazolidina-2-

tiona (90c).46b 91%; pf. 160-161 ºC, [α]D +113º, [α]578 +119º, [α]546 +140º, [α]436 +235º, (c 0.5,

cloroformo). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H),

7.63 (s, 1H), 6.14 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.32 (m, 1H), 4.60 (dd, J = 12.4

y 2.0 Hz, 1H), 4.43 (m, 2H), 4.18 (dd, J = 12.4 y 4.8 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.05 (s,

3H). 13C RMN (100 MHz, CDCl3) 181.8, 170.6, 169.9, 169.6, 145.8, 143.7, 125.8, 124.3, 95.0,

76.7, 74.9, 67.3, 63.6, 62.9, 20.8, 20.7. IR (KBr, cm-1) 3316, 1748, 1525, 1349, 1053. Análisis

calculado para C19H21N3O9S: C, 48.82; H, 4.53; N, 8.99; S, 6.86. Encontrado: C, 48.46; H, 4.90;

N, 9.03, S, 6.65.


239

8.2.3.3. Síntesis de los ácidos (R,S)-2-fenil-2-{1-aril-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-

glucofurano)[2,1-d]-2-imidazolin-2-iltio}acéticos


A una suspensión de la correspondiente 1-aril-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-gluco-

furano)[2,1-d]imidazolidina-2-tiona (12.5 mmol) y ácido α-bromofenilacético (2.7g, 12.5

mmol) en benceno (100 mL) se añadió gota a gota trietilamina (1.8 mL, 12.5 mmol). La mezcla

de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, tras las cuales se adicionaron 200

mL de etanol. El precipitado se filtró y agitó en agua durante varios minutos. A continuación se

filtró, lavó con agua fría y recristalizó de etanol-cloroformo 1:1.

Ácido (R,S)-2-fenil-2-{1-fenil-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-glucofurano)[2,1-d]-2-

imidazolin-2-iltio}acético (92a).34 65%, pf 169-170 ºC, [α]589 +83º, [α]578 +89º, [α]546 +102º,

[α]436 +193º, [α]363 +357º, (c 0.5, cloroformo) 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 7.42-7.26 (m, 10H),

6.02 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.58 (d, J = 6.0

Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 12.0 y 2.0 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 12.0 y 6.0 Hz), 3.60 (dd, J = 8.8 y 2.0

Hz), 2.00 (s, 3H), 1.95 (s, 3H). 13C RMN (100 MHz, CDCl3) 170.8, 170.6, 170.5, 169.8, 169.7,

161.5, 161.0, 137.7, 137.6, 136.0, 135.3, 129.8, 129.4, 129.1, 129.0, 128.9, 128.8, 128.8, 127.2,

125.3, 96.8, 96.6, 76.4, 76.0, 75.8, 75.6, 75.6, 67.8, 67.4, 63.5, 53.9, 53.7, 21.2, 21.1, 21.1, 21.0,

20.9. IR (KBr, cm-1) 1753, 1732. Análisis calculado para C27H28N2O9S: C, 58.26; H, 5.07; N,

5.03. Encontrado: C, 58.25; H, 5.05; N, 4.99.

Ácido (R,S)-2-fenil-2-{1-(4-metoxifenil)-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-glucofurano)

[2,1-d]-2-imidazolin-2-iltio}acético (92b). 72%; pf 162-163 ºC, [α]589 +51º, [α]578 +54º, [α]546

+62º, [α]436 +116º, (c 0.5, cloroformo). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 9.61 (s, 1H), 7.43 (d, J =

8.0 Hz, 2H), 7.32 (m, 3H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.90 (d, J = 6.4

Hz, 2H), 5.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.82 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.55 (dd,


240

J = 12.0 y 1.6 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 12.0 y 4.8 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 9.2 y 2.4 Hz, 1H), 3.80 (s,

3H), 2.08 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.04 (s, 3H). 13C RMN (100 MHz, CDCl3), 170.8, 170.4, 170.0,

169.4, 169.1, 160.3, 134.2, 129.5, 129.2, 129.1, 128.8, 127.9, 115.2, 97.1, 76.9, 74.8, 72.3, 67.4,

63.6, 55.8, 53.5, 21.1, 21.0. IR (KBr, cm-1) 1753 Análisis calculado para C28H30N2O10S: C,

57.33; H, 5.15; N, 4.78; S, 5.47. Encontrado: C, 57.05; H, 5.45; N, 5.01, S, 4.45.


241

8.2.3.4. Síntesis de los 5-aril-2-fenil-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-glucofurano)

[1',2':4,5]-4aH,4bH-imidazo[2,1-b]-1,4-tiazolio-3-olatos


A una suspensión del correspondiente ácido (R,S)-2-fenil-2-{1-aril-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-

didesoxi-α-D-glucofurano)[2,1-d]-2-imidazolin-2-iltio}acético (5.4 mmol) en anhídrido acético

(5 mL) se añadió, gota a gota y con agitación magnética, trietilamina (15 mL). Tras 5 minutos

de agitación se añadió éter etílico hasta cristalización. Los cristales obtenidos se lavaron con

éter etílico.

2,5-Difenil-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-glucofurano)[1',2':4,5]-4aH,4bH-imidazo

[2,1-b]-1,4-tiazolio-3-olato (48a).34 93%; pf 189-191 ºC, [α]D +23º, [α]578 +25º, [α]546 +32º, (c

0.5, cloroformo). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 2H),

7.22 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 7.6 Hz,

1H), 6.57 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.32 (m, 1H),

4.49 (dd, J = 12.4 y 1.6 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 9.6 y 2.4 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 12.4 y 4.8 Hz,

1H), 2.16 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.90 (s, 3H). 13C RMN (100 MHz, CDCl3) 170.4, 169.6, 168.4,

154.9, 151.7, 135.4, 134.8, 129.8, 128.3, 125.7, 122.4, 121.1, 117.8, 98.3, 83.8, 78.2, 71.2, 66.7,

66.2, 63.0, 20.7, 20.6, 20.5. IR (KBr, cm-1) 1750, 1617. Análisis calculado para C27H26N2O8S:

C, 60.21; H, 4.87; N, 5.20; S, 5.95. Encontrado: C, 59.88; H, 5.12; N, 5.00; S, 5.98.

2-Fenil-5-(4-metoxifenil)-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-gluco-furano)[1',2':4,5]-

4aH,4bH-imidazo[2,1-b]-1,4-tiazolio-3-olato (48b). 6%. pf 134-135 ºC, [α]D +20º, [α]578 +24º,

[α]546 +29º, (c 0.5, cloroformo). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.12 (t, J

= 8,8 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.44

(d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.52 (dd, J

= 12.4 y 2.0 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 9.2 y 2.8 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 12.4 y 5.2 Hz, 1H), 3.84 (s,

3H), 2.15 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.97 (s, 3H). 13C RMN (100 MHz, CDCl3) 170.5, 169.7, 168.6,


242

158.1, 156.6, 151.8, 135.1, 128.5, 128.3, 122.3, 121.3, 121.2, 115.1, 99.1, 83.3, 78.0, 71.3, 66.7,

66.4, 63.1, 55.6, 20.7, 20.7. IR (KBr, cm-1) 1748, 1625. Análisis calculado para C28H28N2O9S:

C, 59.15; H, 4.96; N, 4.93; S 5.64. Encontrado: C, 58.95; H, 5.05; N, 4.80, S, 5.62.

2-Fenil-5-(4-nitrofenil)-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-glucofurano)[1',2':4,5]-

4aH,4bH-imidazo[2,1-b]-1,4-tiazolio-3-olato (48c). 47%; pf 179-180 ºC. 1H RMN (400 MHz,

CDCl3) 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.95 (t, J =

8.0 Hz, 2H), 6.69 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.86 (d,

J = 6.0 Hz, 1H), 5.37 (m, 1H), 4.49 (dd, J = 12.4 y 2.4 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 9.2 y 2.4 Hz, 1H),

4.06 (dd, J = 12.4 y 5.2 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.90 (s, 3H). 13C RMN (100 MHz,

CDCl3) 170.4, 169.4, 168.7, 152.8, 151.7, 143.7, 140.3, 133.9, 128.5, 125.5, 123.2, 121.2,

116.4, 98.3, 85.9, 78.8, 71.1, 66.8, 66.4, 62.9, 20.7, 20.6. IR (KBr, cm-1) 1749, 1595, 1519,

1338. Análisis calculado para C27H25N3O10S: C, 55.57; H, 4.32; N, 7.20; S, 5.49. Encontrado: C,

55.14; H, 4.33; N, 7.52, S, 5.50.


243

8.2.3.5. Reacciones de los 5-aril-2-fenil-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-

glucofurano)[1',2':4,5]-4aH,4bH-imidazo[2,1-b]-1,4-tiazolio-3-olatos (48a-c) con

arilisotiocianatos


A una disolución del correspondiente 5-aril-2-fenil-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-

glucofurano)[1',2':4,5]-4aH,4bH-imidazo[2,1-b]-1,4-tiazolio-3-olato (1 mmol) en diclorometano

(20 mL) a temperatura ambiente se añadió el correspondiente arilisotiocianato (5 mmol). La

evolución de la reacción se siguió mediante cromatografía en capa fina (benceno:acetonitrilo

3:1) hasta observar la desaparición del material de partida. La mezcla de reacción se filtró y el

disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se cromatografió en columna

(benceno-acetonitrilo, elución en gradiente 10:1-1:3).

Los rendimientos obtenidos para cada producto se encuentran recogidos en la Tabla 16

(página 57). A continuación se muestra la caracterización espectroscópica de todos los

productos obtenidos en estas reacciones.

1,3,6-Trifenil-4-oxo-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-glucofurano)[1',2':4,5]-5aH,5bH-

imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-2-olato (50a). Pf 296-297 ºC. [α]D +21º, [α]578 +22º, [α]546 +26º,

(c 0.5, cloroformo). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz,

2H), 7.11-6.81 (m, 9H), 6.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 2.4 Hz,

1H), 5.64 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.18 (m, 1H), 5.09 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 12.4 y 2.0

Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 9.6 y 2.4 Hz, 1H), 4.13 (dd, 1H, J = 12.4 y 4.4 Hz, 1H), 2.14 (s, 6H), 2.03

(s, 3H). 13C RMN (100 MHz, CDCl3) 170.3, 169.8, 168.5, 159.5, 157.0, 149.0, 134.6, 134.1,

132.2, 130.4, 130.0, 129.4, 129.1, 129.0, 128.9, 128.8, 128.6, 128.5, 128.4, 127.7, 127.4, 125.2,

94.7, 90.0, 78.8, 72.6, 66.6, 64.4, 63.0, 20.8, 20.8, 20.7. IR (KBr, cm-1) 1754, 1641. Análisis

calculado para C34H31N3O9: C, 65.27; H, 4.99; N, 6.72. Encontrado: C, 65.12; H, 4.91; N, 6.70.


244

3,6-Difenil-1-(4-metoxifenil)-4-oxo-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-glucofurano)

[1',2':4,5]-5aH,5bH-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-2-olato (50b). Pf. 289-290ºC. [α]D +40º,

[α]578 +42º, [α]546 +49º, [α]436 +96º, (c 0.5, cloroformo). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 7.91 (d, J

= 7.6 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.01 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 8.8

y 2.4 Hz, 1H), 6.69 (m, 2H), 6.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.8 y 2.8 Hz, 1H), 6.37 (dd,

J = 8.8 y 2.8 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.18 (m, 1H), 5.07 (d, J

= 6.4 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 12.0 y 2.0 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 9.6 y 2.8 Hz, 1H), 4.12 (dd, J =

12.0 y 4.4 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.13 (s, 6H), 2.03 (s, 3H). 13C RMN (100 MHz, CDCl3) 170.4,

169.8, 168.3, 159.7, 159.6, 156.9, 149.3, 134.4, 131.4, 130.0, 129.7, 129.4, 129.0, 128.9, 128.6,

127.4, 125.2, 124.7, 114.1, 113.9, 94.7, 90.1, 76.9, 72.7, 66.5, 64.5, 63.0, 55.5, 20.8, 20.6. IR

(KBr, cm-1) 1751, 1646. Análisis calculado para C35H33N3O10: C, 64.12; H, 5.07; N, 6.41.

Encontrado: C, 63.89; H, 5.07; N, 6.33.

3,6-difenil-1-(4-nitrofenil)-4-oxo-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-glucofurano)[1',2':4,5]

-5aH,5bH-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-2-olato (50c). Pf 186-187 ºC. [α]589 +49º, [α]578

+53º, [α]546 +62º, (c 0.5, cloroformo). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 2H),

7.85 (dd, J = 8.4 y 2.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.8 y 2.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.15 (t,

J = 7.2 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03-6.97 (m, 3H), 6.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.56 (dd,

J = 8.6 y 2.0 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.19 (m, 1H), 5.08 (d, J

= 6.4 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 12.4 y 2.4 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 9.6 y 2.8 Hz, 1H), 4.15 (dd, J =

12.4 y 4.4 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.03 (s, 3H). 13C RMN (100 MHz, CDCl3) 170.4,

169.7, 168.5, 158.7, 156.9, 148.8, 147.4, 137.9, 133.7, 131.8, 130.1, 130.0, 129.7, 129.6, 129.3,

128.4, 127.6, 127.6, 125.5, 123.6, 123.5, 94.8, 89.8, 77.2, 72.4, 66.6, 64.6, 62.8, 20.9, 20.8,

20.7. IR (KBr, cm-1) 1752, 1649, 1527, 1348. Análisis calculado para C34H30N4O11: C, 60.89; H,

4.51; N, 8.35. Encontrado: C, 60.70; H, 4.52; N, 8.30.


[1',2':4,5]-5aH,5bH-imidazo[2,1-a]pirimidin-5-ilio-2-olato (50d). Pf 280-281 ºC. [α]D +24º,

[α]578 +25º, [α]546 +29º, [α]436 +61º, (c 0.5, cloroformo). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 7.91 (d, J

= 7.6 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.93 (m, 1H),

6.86 (m, 2H), 6.59 (dd, J = 9.8 y 2.8 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 9.8 y 2.8 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.8


245

Hz, 2H), 6.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.18 (m, 1H), 5.07 (d, J = 6.4 Hz,

1H), 4.50 (dd, J = 12.4 y 2.0 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 9.6 y 2.8 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 12.4 y 2.4

Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.04 (s, 3H). 13C RMN (100 MHz, CDCl3)

170.4, 169.8, 168.4, 159.6, 159.5, 157.0, 149.2, 134.4, 132.3, 130.4, 130.0, 129.9, 129.1, 129.0,

128.8, 128.6, 127.4, 126.6, 125.1, 114.4, 114.3, 94.8, 90.0, 76.7, 72.7, 66.6, 64.2, 63.0, 55.5,

20.8, 20.7. IR (KBr, cm-1) 1757, 1742, 1648. Análisis calculado para C35H33N3O10: C, 64.12; H,

5.07; N, 6.41. Encontrado: C, 64.15; H, 5.16; N, 6.40.

3-Fenil-6-(4-metoxifenil)-1-(4-nitrofenil)-4-oxo-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-gluco-

furano)[1',2':4,5]-5aH,5bH-imidazo[2,1-a]pirimidin-5-ilio-2-olato (50e). Pf 202-203 ºC. [α]D

+43º, [α]578 +44º, [α]546 +52º, (c 0.5, cloroformo). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 7.91 (d, J = 8.0

Hz, 2H), 7.88 (dd, J = 8.8 y 2.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.8 y 2.4 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz,

2H), 7.15 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.4 y 1.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J =

8.8 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 6.16 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.19

(m, 1H), 5.07 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 12.4 y 2.8 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 12.4 y 9.6 Hz,

1H), 4.16 (dd, J = 12.4 y 4.0 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.03 (s, 3H). 13C

RMN (100 MHz, CDCl3) 170.4, 169.7, 168.5, 160.3, 158.9, 156.9, 149.0, 147.5, 138.1, 134.2,

131.8, 130.1, 130.0, 129.1, 127.6, 125.8, 125.5, 123.5, 123.5, 114.7, 114.5, 94.8, 89.7, 77.1,

72.5, 66.6, 64.4, 62.8, 55.7, 20.9, 20.8, 20.7. IR (KBr, cm-1) 1753, 1648, 1525, 1347. Análisis

calculado para C35H32N4O12: C, 60.00; H, 4.60; N, 8.00. Encontrado: C, 59.81; H, 4.76; N, 8.05.

1,3-Difenil-6-(4-nitrofenil)-4-oxo-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-glucofurano)

[1',2':4,5]-5aH,5bH-imidazo[2,1-a]pirimidin-5-ilio-2-olato (50f). Pf 285-287ºC. [α]D +55º,

[α]578 +59º, [α]546 +76º, (c 0.5, cloroformo). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 7.93 (d, J = 7.2 Hz,

2H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 6.4

Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.8 Hz,

2H), 6.87 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 6.4

Hz, 1H), 5.18 (m, 1H), 5.09 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 12.4 y 2.4 Hz, 1H), 4.30 (dd, J =

9.6 y 2.8 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 12.4 y 4.4 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.02 (s, 3H). 13C

RMN (100 MHz, CDCl3) 170.4, 169.7, 168.5, 159.1, 156.8, 148.9, 146.9, 139.6, 134.5, 132.2,

130.8, 130.0, 129.7, 129.1, 128.9, 128.8, 128.7, 128.6, 128.2, 127.6, 125.5, 124.2, 124.0, 119.8,


246

94.7, 90.2, 77.2, 72.3, 66.6, 64.8, 62.7, 20.8, 20.8, 20.7. IR (KBr, cm-1) 1752, 1649, 1525, 1348.

Análisis calculado para C34H30N4O11: C, 60.89; H, 4.51; N, 8.35. Encontrado: C, 60.69; H, 4.49;

N, 8.51.

3-Fenil-1,6-bis(4-nitrofenil)-4-oxo-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-glucofurano)

[1',2':4,5]-5aH,5bH-imidazo[2,1-a]pirimidin-5-ilio-2-olato (50g). Pf 242-243ºC. 1H RMN

(400 MHz, CDCl3) 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H),

7.33 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (m, 4H), 6.68 (dd, J = 7.8 y 1.2 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H),

5.67 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.21 (m, 1H), 5.09 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 12.4 y 2.8 Hz,

1H), 4.34 (dd, J = 12.4 y 3.6 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 9.2 y 2.8 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.14 (s, 3H),

2.02 (s, 3H). 13C RMN (100 MHz, CDCl3) 170.8, 169.6, 168.5, 158.3, 156.6, 148.8, 147.7,

147.3, 139.4, 137.7, 134.2, 132.2, 130.1, 129.4, 129.4, 129.4, 128.4, 127.7, 125.8, 125.7, 124.6,

124.4, 123.9, 123.7, 94.9, 90.1, 77.6, 72.2, 66.8, 65.0, 62.5, 21.0, 20.7, 20.6. IR (KBr, cm-1)

1750, 1650, 1528, 1350. Análisis calculado para C34H29N5O13·H2O: C, 55.66; H, 4.26; N, 9.55.

Encontrado: C, 55.70; H, 4.23; N, 9.51.


[1',2':4,5]-5aH,5bH-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-2-tiolato (51a). P.f. 217-218ºC. [α]D +14º,

[α]578 +16º, [α]546 +17º, (c 0.5, cloroformo). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 7.60 (d, J = 8.0, 2H),

7.36 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.17-7.04 (m, 3H), 6.79 (m, 2H), 6.72 (dd, J =

8.8 y 2.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 8.8 y 2.8 Hz, 1H) 6.37 (dd, J = 18.8 y

2.4 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.17 (m, 1H), 5.03 (d, J = 6.8

Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 12.4 y 1.6 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 9.2 y 2.8 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 14.4 y

4.0 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.05 (s, 3H). 13C RMN (100 MHz, CDCl3)

178.3, 170.3, 169.8, 168.2, 159.8, 153.4, 150.1, 136.8, 134.6, 132.5, 131.4, 130.7, 129.6, 129.4,

129.1, 128.0, 127.8, 126.8, 114.2, 113.9, 113.5, 95.2, 77.0, 72.4, 66.5, 64.3, 62.9, 55.4, 20.8,

20.6. IR (KBr, cm-1) 1752, 1654, 1014. Análisis calculado para C35H33N3O9S: C, 62.58; H, 4.95;

N, 6.26, S, 4.77. Encontrado: C, 62.49; H, 5.15; N, 6.19; S, 4.67.

3-Fenil-1,6-bis(4-metoxifenil)-4-oxo-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-glucofurano)

[1',2':4,5]-5aH,5bH-imidazo[2,1-a]pirimidin-5-ilio-2-tiolato (51b). Pf 242-243 ºC. [α]D +20º,


247

[α]578 +20º, [α]546 +24º, (c 0.5, cloroformo). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 7.59 (d, J = 7.6 Hz,

2H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.8 y 2.8 Hz, 1H), 6.71 (dt, J

= 8.8 y 2.0 Hz, 2H), 6.54 (m, 4H), 6.42 (dd, J = 8.8 y 2.8 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.75

(d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.17 (m, 1H), 5.01 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 12.4 y 2.4 Hz, 1H),

4.34 (dd, J = 9.6 y 2.8 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 12.4 y 4.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.17

(s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.05 (s, 3H). 13C RMN (100 MHz, CDCl3) 178.3, 170.4, 169.8, 168.2,

159.8, 159.7, 153.5, 150.3, 136.9, 132.4, 131.5, 130.7, 130.6, 129.2, 128.2, 127.8, 127.0, 126.8,

114.8, 114.3, 114.0, 113.5, 95.3, 76.9, 72.4, 66.5, 64.1, 62.9, 55.6, 55.4, 20.9, 20.9, 20.6. IR

(KBr, cm-1) 1753, 1655, 1539, 1015. Análisis calculado para C36H35N3O10S: C, 61.62; H, 5.03;


1,3-Difenil-6-(4-nitrofenil)-4-oxo-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-glucofurano)[1',2':4,5]

-5aH,5bH-imidazo[2,1-a]pirimidin-5-ilio-2-tiolato (51c). Pf 284-285 ºC. [α]D +68º, [α]578

+73º, [α]546 +86º, (c 0.5, cloroformo). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 8.01 (dd, J = 8.8 y 2.4 Hz,

1H), 7.87 (dd, J = 8.4 y 2.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.30 (m,

3H), 7.17 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8 y 1.6 Hz, 1H), 7.04-6.89 (m, 4H), 6.29 (d, J = 6.8

Hz, 1H), 5.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 9.2 y 2.8 Hz, 1H), 5.04 (m, 1H), 5.03 (d, J = 6.8

Hz, 1H), 4.31 (d, J = 12.4 y 6.8 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 12.4 y 5.2 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.04 (s,

3H), 1.98 (s, 3H). 13C RMN (100 MHz, DMSO) 177.4, 170.6, 169.8, 168.8, 154.2, 149.9, 146.9,

140.8, 138.4, 136.3, 132.1, 132.1, 131.9, 131.8, 130.5, 129.4, 128.5, 128.4, 127.6, 126.2, 124.6,

123.8, 113.4, 95.6, 76.8, 72.8, 67.2, 64.3, 62.8, 21.1, 21.1, 20.9. IR (KBr, cm-1) 1749, 1649,

1528, 1350, 1014. Análisis calculado para C34H30N4O10S: C, 59.47; H, 4.40; N, 8.16, S, 4.67.

Encontrado: C, 59.49; H, 4.47; N, 8.43; S, 4.59.

3-Fenil-1-(4-metoxifenil)-6-(4-nitrofenil)-4-oxo-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-

glucofurano)[1',2':4,5]-5aH,5bH-imidazo[2,1-a]pirimidin-5-ilio-2-tiolato (51d). Pf 268-269

ºC. [α]D +58º, [α]578 +60º, [α]546 +76º, (c 0.5, cloroformo). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 7.86 (m,

2H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.8

y 2.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.4 y 2.0 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.4 y 2.4 Hz, 1H), 6.73 (dd, 1H, J =

8.8 y 2.8 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.8 y 2.8 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 8.8 y 2.8 Hz, 1H), 6.09 (d, J =

2.8 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.18 (m, 1H), 5.02 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 12.8


248

y 2.8 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 9.2 y 2.8 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 12.8 y 4.0 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H),

2.17 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.04 (s, 3H). 13C RMN (100 MHz, CDCl3) 177.9, 170.4, 169.7, 168.4,

160.3, 153.3, 149.9, 147.2, 139.8, 136.7, 133.1, 131.6, 130.6, 130.4, 129.5, 127.9, 127.7, 127.0,

124.4, 124.0, 114.3, 113.3, 95.2, 77.2, 72.2, 66.6, 64.7, 62.6, 55.5, 20.9, 20.8, 20.6. IR (KBr,

cm-1) 1750, 1646, 1537, 1348, 1012. Análisis calculado para C35H32N4O11S: C, 58.65; H, 4.50;


3-Fenil-1,6-bis(4-nitrofenil)-4-oxo-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-glucofurano)

[1',2':4,5]-5aH,5bH-imidazo[2,1-a]pirimidin-5-ilio-2-tiolato (51e). Pf 220-225 ºC. [α]D -18º,

[α]578 -19º, (c 0.5, cloroformo). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 7.85 (m, 3H), 7.53 (m, 3H), 7.37

(dt, J = 7.6 y 5.2 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz,

1H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.23 (m, 1H),

5.01 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.43 (m, 2H), 4.24 (dd, J = 12.0 y 4.4 Hz, 1H). 13C RMN (100 MHz,

CDCl3) 176.0, 170.7, 169.7, 168.7, 153.4, 149.4, 147.6, 147.5, 140.6, 139.4, 136.3, 133.2,

131.5, 131.3, 131.2, 130.7, 129.6, 128.3, 127.9, 127.2, 124.8, 124.4, 124.0, 123.3, 114.7, 95.5,

78.0, 72.2, 67.0, 64.8, 62.6, 20.9, 20.8, 20.7. IR (KBr, cm-1) 1752, 1656, 1529, 1351, 1012.

Análisis calculado para C34H29N5O12S: C, 55.81; H, 3.99; N, 9.57, S, 4.38. Encontrado: C,

55.75; H, 4.11; N, 9.63; S, 4.38.

2,5-Difenil-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-glucofurano)[1',2':4,5]-4aH,4bH-imidazo

[2,1-b]-1,4-tiazolio-3-tiolato (52a). Pf 283-285ºC. [α]D –53º, [α]578 –51º, [α]546 –55º, [α]436 –

18º, (c 0.5, cloroformo). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.6

Hz, 2H), 7.34-7.21 (m, 5H), 7.10 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.71 (m, ¿J 6.8 Hz?, 2H), 5.61 (d, J = 6.8

Hz, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.47 (dd, J = 12.4 y 2.0 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 9.2 y 2.4 Hz, 1H), 4.12

(dd, J = 12.4 y 4.8 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.89 (s, 3H). 13C RMN (100 MHz,

CDCl3) 170.7, 170.3, 168.4, 160.0, 149.0, 135.7, 133.5, 130.5, 128.7, 127.2, 126.3, 125.4,

119.3, 111.0, 98.2, 78.4, 72.5, 69.5, 66.8, 63.4, 21.1, 21.0, 20.8. IR (KBr, cm-1) 1752, 1516.

Análisis calculado para C27H26N2O7S2: C, 58.47; H, 4.72; N, 5.05; S, 11.56. Encontrado: C,

58,28; H, 4.87; N, 5.02, S, 11.28.


249

2-Fenil-5-(4-metoxifenil)-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-glucofurano)[1',2':4,5]-4aH,

4bH-imidazo[2,1-b]-1,4-tiazolio-3-tiolato (52b). Pf 220-221 ºC. [α]D -53º, [α]578 -54º, [α]546 -

59º, (c 0.5, cloroformo). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27 (m, 4H),

7.14 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 6.4 Hz,

1H), 5.54 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.51 (dd, J = 12.4 y 2.0 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 9.2 y

2.8 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 12.4 y 4.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.97 (s,

3H). 13C RMN (100 MHz, CDCl3) 170.5, 170.0, 168.1, 161.2, 158.9, 148.7, 133.5, 128.4, 128.2,

125.9, 125.3, 122.4, 115.3, 110.2, 98.6, 77.9, 72.2, 69.3, 66.5, 63.1, 55.7, 20.9, 20.8, 20.7. IR

(KBr, cm-1) 1753, 1530. Análisis calculado para C28H28N2O8S2: C, 57.52; H, 4.83; N, 4.79, S,

10.97. Encontrado: C, 57.70; H, 4.89; N, 5.03; S, 10.96.

2-Fenil-5-(4-nitrofenil)-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-glucofurano)[1',2':4,5]-4aH,

4bH-imidazo[2,1-b]-1,4-tiazolio-3-tiolato (52c). Pf 218-219ºC. 1H RMN (400 MHz, CDCl3)

8.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (dt, J = 9.2 y 8.0 Hz, 4H), 7.10 (t, J = 6.4

Hz, 1H), 6.81 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.26 (m,

1H), 4.45 (dd, J = 12.4 y 2.4 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 12.4 y 2.4 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 10.0 y 2.8

Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.87 (s, 3H). 13C RMN (100 MHz, CDCl3) 170.3, 169.8,

168.1, 157.6, 149.4, 144.5, 140.2, 132.5, 128.6, 126.6, 125.7, 124.9, 117.5, 112.1, 97.8, 78.7,

71.9, 69.5, 66.4, 62.9, 20.8, 20.7, 20.5. IR (KBr, cm-1) 1753, 1449, 1515, 1341. Análisis

calculado para C27H25N3O9S2: C, 54.08; H, 4.20; N, 7.01, S, 10.69. Encontrado: C, 54.26; H,

4.41; N, 7.13; S, 10.70.


250

8.2.3.6. Síntesis de los 1,6-diaril-3-fenil-4-oxo-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-

glucofurano)[1',2':4,5]-5aH,5bH-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-2-olatos.

Procedimiento general.

A una disolución del correspondiente 5-aril-2-fenil-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-

glucofurano)[1',2':4,5]-4aH,4bH-imidazo[2,1-b]-1,4-tiazolio-3-olato (1 mmol) en diclorometano

(20 mL) a temperatura ambiente se añadió el correspondiente arilisocianato (1 mmol). La

evolución de la reacción se siguió mediante cromatografía en capa fina (benceno:acetonitrilo

3:1) hasta observar la desaparición del material de partida. La mezcla de reacción se filtró y el

disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se trató con éter etílico, cristalizando el

producto.

A continuación se incluye la caracterización estructural de los compuestos que no se

describieron en la Sección 8.3.3.5.

3-Fenil-1,6-bis(4-metoxifenil)-4-oxo-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-glucofurano)

[1',2':4,5]-5aH,5bH-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-2-olato (50h). 36%; pf 228-229 ºC, [α]D

+31º, [α]578 +33º, [α]546 +38º, [α]465 +58º, (c 0.5, cloroformo). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 7.91

(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.8 y 2.8 Hz,

1H), 6.65 (dd, J = 8.8 y 2.8 Hz, 1H), 6.56 (m, 3H), 6.46 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.37 (dd, J = 8.8 y

3.2 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.17 (m, 1H), 5.03 (d, J = 6.4

Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 12.4 y 2.4 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 9.6 y 2.8 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 12.4 y

4.4 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.02 (s, 3H). 13C RMN (100

MHz, CDCl3) 170.3, 169.8, 168.3, 159.8, 159.7, 159.6, 157.0, 149.4, 134.6, 131.4, 130.1, 130.0,

129.6, 129.0, 127.4, 126.8, 125.1, 124.7, 114.5, 114.2, 113.8, 94.7, 89.9, 77.2, 72.7, 66.6, 64.2,

63.0, 55.5, 55.4, 20.8, 20.7. IR (KBr, cm-1) 1752, 1649. Análisis calculado para C36H35N3O11: C,

63.06; H, 5.14; N, 6.13. Encontrado: C, 62.98; H, 5.38; N, 6.35.


251

3-Fenil-1-(4-metoxifenil)-6-(4-nitrofenil)-4-oxo-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-

glucofurano)[1',2':4,5]-5aH,5bH-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-2-olato (50i). 65%; pf 266-

267 ºC, [α]D +63º, [α]578 +68º, [α]546 +84º, (c 0.5, cloroformo). 1H RMN (400 MHz, CDCl3)

7.93 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz,

2H), 7.12 (t, J = 7.2, 1H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz,

1H), 6.51 (dd, J = 8.0 y 2.4 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 9.6 y 2.4 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H),

5.57 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.17 (m, 1H), 5.06 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 12.4 y 2.0 Hz,

1H), 4.31 (dd, J = 9.6 y 2.4 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 12.4 y 4.4 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.15 (s, 3H),

2.13 (s, 3H), 2.02 (s, 3H). 13C RMN (400 MHz, CDCl3) 170.4, 169.7, 168.5, 160.2, 159.4,

156.8, 149.1, 146.9, 139.8, 134.7, 131.9, 130.0, 129.4, 128.9, 127.5, 125.5, 124.5, 124.1, 123.9,

114.5, 113.7, 94.6, 90.1, 77.2, 72.3, 66.6, 64.9, 62.8, 55.5, 20.8, 20.8, 20.7. IR (KBr, cm-1) 1752,

1648, 1511, 1344. Análisis calculado para C35H32N4O12: C, 60.00; H, 4.60; N, 8.00. Encontrado:

C, 60.17; H, 4.76; N, 7.98.


252

8.2.4. Reacciones de los 1,3-oxazolio-5-olatos con arilisotiocianatos y sulfuro

de carbono

8.2.4.1. Preparación de los productos de partida

En esta Sección se detalla la caracterización estructural de los productos de partida que no

habían sido previamente caracterizados.

3-Metil-2-(4-metoxifenil)-4-(3-nitrofenil)-1,3-oxazolio-5-olato (157b). Siguiendo el

procedimiento descrito para la síntesis del 3-metil-2-(4-metoxifenil)-4-(4-nitrofenil)-1,3-

oxazolio-5-olato,52e se obtuvo el compuesto 157b (49 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8.42

(t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.0 y 1.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8

Hz, 2H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 9.2, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (s, 3H).

2-(4-Fluorofenil)-3-metil-4-(4-metoxifenil)-1,3-oxazolio-5-olato (157d). Una suspensión de

C-(4-fluorofenil)-N-metil N-(4-metoxibenzoil)glicina (158f) (3 mmol) en anhídrido acético (5

mL) se agitó a 55 ºC bajo atmósfera de argón. Cuando el producto de partida se disolvió

totalmente se evaporó el disolvente a presión reducida. Al sólido resultante se añadió éter

etílico, se filtró y, lavó de nuevo con éter etílico (37%); pf 134-135 ºC; 1H RMN (400 MHz,

DMSO-d6) 7.84 (ddd, J = 7.2, 5.2 y 2.4 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz,

2H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.78 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6):

163.6, 160.0, 157.7, 141.5, 131.0, 121.9, 120.1, 117.0, 114.6, 95.4, 55.6, 36.5; IR (KBr, cm-1)

1689. Análisis calculado para C17H14FNO3: C, 68.22; H, 4.71; N, 4.68. Encontrado: C, 68.50; H,

4.78; N, 4.81.

4-(4-Fluorofenil)-3-metil-2-(4-metoxifenil)-1,3-oxazolio-5-olato (157e). A una disolución de

199b (3.0 g, 12.9 mmol) y NaOH (1.61 g, 40.3 mmol) en agua (24 mL) se añadió, gota a gota,


253

cloruro de 4-fluorobenzoilo (1.98 g, 12.5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente

durante 4 h y se añadió HCl 12M (3.5 mL). El aceite resultante se extrajo con CH2Cl2 y la fase

orgánica se secó con Na2SO4. A continuación, se evaporó el disolvente y el residuo se trató con

anhídrido acético bajo atmósfera de argón y se agitó la mezcla a 55 ºC hasta completa

disolución del producto de partida. El disolvente se evaporó a presión reducida y el sólido

obtenido se filtró y lavó con éter etílico (20%); pf 158-159 ºC; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)

7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 8.8 y 2.8 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 8.8 Hz 2H), 7.18 (d, J =

8.8 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.34 (s, 3H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) 161.8, 159.8, 144.0,

130.5, 128.4, 128.3, 126.6, 126.6, 115.9, 115.7, 115.4, 115.3, 94.1, 56.1, 36.8; IR (KBr, cm-1)

1685. Análisis calculado para C17H14FNO3: C, 68.22; H, 4.71; N, 4.68. Encontrado: C, 67.90; H,

4.88; N, 4.72.

C-(4-Fluorofenil)-N-metil-N-(4-metoxibenzoil)glicina (158f). A una disolución del

clorhidrato de C-(4-fluorofenil)-N-metilglicina (203e) (3.0 g, 13.7 mmol) y NaOH (1.6 g, 40.3

mmol) en agua (24 mL) se añadió, gota a gota, cloruro de 4-metoxibenzoilo (2.14 g, 12.5

mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h y se añadió HCl 12M (3.5 mL). El sólido

resultante se filtró y lavó con agua (76%); pf 57-58 ºC; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 7.42-

6.99 (m, 8H), 5.99 (sa, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.73 (s, 3H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) 171.5,

167.5, 162.3, 160.9, 131.8, 131.5, 129.7, 128.1, 123.4, 116.0, 114.2, 61.1, 55.7, 35.8; IR (KBr,

cm−1) 3500, 2500, 1729, 1688. Análisis calculado para C17H16FNO4: C, 64.35; H, 5.08; N, 4.41.

Encontrado: C, 64.51; H, 5.35; N, 4.53.

Hidrogenosulfato de C-(3-nitrofenil)-N-metilglicina (203c). Siguiendo el procedimiento

descrito para la síntesis del hidrogenosulfato de C-(4-nitrofenyl)-N-metilglicina (203d),52d se

obtuvo el compuesto 203c (78%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8.43 (s, 1H), 8.33 (d, J = 6.0

Hz, 1H), 7.94 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 2.51 (s, 3H); 13C RMN

(100 MHz, DMSO-d6) 169.0, 148.5, 135.9, 133.7, 131.4, 125.2, 124.1, 62.8, 31.6.


254

Clorhidrato de C-(4-fluorofenil)-N-metilglicina (203e). A una disolución de 4-

fluorobenzaldehido (4.9 g, 39.1 mmol) en metanol (8 mL) se añadió una disolución de cianuro

de sodio (1.9 g, 39,4 mmol) y cloruro de metilamonio (3.0 g, 44,4 mmol) en agua (8 mL). La

mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, y a continuación se diluyó con agua (20

mL) y extrajo con benceno (3 x 7 mL). La fase orgánica se extrajo con HCl 6M (3 x 8 mL) y la

disolución acuosa se calentó a reflujo durante 10 h. Una vez enfriada la disolución cristalizó el

producto, que se filtró y lavó con CCl4. (43%); pf 198-199 ºC; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):

9.99 (sa, 2H), 7.61 (dd, J = 8.0 Hz 5.2 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.14 (s, 1H), 2.39 (s,

3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) 169.4, 163.2, 131.7, 127.9, 116.6, 62.5, 31.0; IR (KBr,

cm-1) 3500, 2500, 1744, 836. Análisis calculado para C9H11ClFNO2: C, 49.22; H, 5.05; N, 6.38.

Encontrado: C, 49.49; H, 5.15; N, 6.46.


255

8.2.4.2. Reacciones de los 1,3-oxazolio-5-olato con arilisotiocianatos


En un matraz de fondo redondo de 10 mL se introdujo el 1,3-oxazolio-5-olato (0.8 mmol), el

correspondiente arilisotiocianato (4 mmol) y se añadió DMF (1 mL). La mezcla se calentó en un

horno microondas (110-140 ºC) hasta que se pudo observar, mediante cromatografía en capa

fina, la desaparición del producto de partida. A continuación, se enfrió y purificó mediante

cromatografía en columna utilizando benceno/acetonitrilo como eluyente (gradiente 10:1 a 1:3).

3-Fenil-1-metil-5-(4-metoxifenil)-2-(4-nitrofenil)-1,3-diazolio-4-tiolato (205a). Pf 228-231

ºC. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8.28-6.82 (m, 13H), 3.75 (s, 3H), 3.62 (s, 3H). 13C RMN (100

MHz, CDCl3) 131.8, 129.6, 129.5, 129.5, 129.2, 128.6, 128.6, 128.6, 123.8, 114.9, 55.5, 36.1.

IR (KBr, cm-1) 1525, 1345, 1248. Análisis calculado para C23H19N3O3S: C, 66.17; H, 4.59; N,

10.07; S, 7.68. Encontrado: C, 65.87; H, 4.68; N, 9.90; S, 7.75.

3-Fenil-1-metil-2-(4-metoxifenil)-5-(4-nitrofenil)-1,3-diazolio-4-tiolato (205b). Pf 192-194

ºC. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8.36-7.13 (m, 13H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (s, 3H). IR (KBr, cm-1)

1531, 1348, 1230. Análisis calculado para C23H19N3O3S: C, 66.17; H, 4.59; N, 10.07; S, 7.68.

Encontrado: C, 65.76; H, 4.81; N, 9.83; S, 7.70.

1-Metil-3,5-bis(4-metoxifenil)-2-(4-nitrofenil)-1,3-diazolio-4-tiolato (205c). Pf 230-231 ºC, 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8.24-6.79 (m, 12H), 3.75 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.59 (s, 3H). 13C

RMN (100 MHz, CDCl3) 131.8, 129.7, 123.7, 114.8, 114.4, 55.5, 55.4, 36.0. IR (KBr, cm-1)

1516, 1333, 1251. Análisis calculado para C24H21N3O4S: C, 64.41; H, 4.73; N, 9.39; S, 7.17.

Encontrado: C, 64.03; H, 4.97; N, 9.31; S, 7.19.

1-Metil-5-(4-metoxifenil)-2,3-bis(4-nitrofenil)-1,3-diazolio-4-tiolato (205d). Pf 206-207 ºC. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8.19-6.88 (m, 12H), 3.75 (s, 3H), 3.55 (s, 3H). 13C RMN (100

MHz, CDCl3) 162.6, 160.2, 148.8, 145.6, 141.9, 132.1, 131.4, 130.0, 129.0, 124.9, 124.6, 124.6,


256

114.4, 55.4, 36.6. IR (KBr, cm-1) 1522, 1344, 1251. Análisis calculado para C23H18N4O5S: C,


1-Metil-2-(4-metoxifenil)-3,5-bis(4-nitrofenil)-1,3-diazolio-4-tiolato (205e). Pf 221-223 ºC. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8.29-7.09 (m, 12H), 3.83 (s, 3H), 3.58 (s, 3H). 13C RMN (100

MHz, CDCl3) 159.2, 159.2, 148.7, 147.7, 147.6, 132.8, 132.8, 132.2, 131.2, 124.3, 114.1, 55.7.

IR (KBr, cm-1) 1349, 1265. Análisis calculado para C23H18N4O5S: C, 59.73; H, 3.92; N, 12.11;

S, 6.93. Encontrado: C, 59.67; H, 4.02; N, 12.23; S, 6.94.

3-Fenil-1-metil-2-(4-metoxifenil)-5-(4-nitrofenil)-1,3-diazolio-4-tiolato (205f). Pf 112-115

ºC, 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8.60-6.88 (m, 13H), 3.81 (s, 3H), 3.66 (s, 3H). 13C RMN (100

MHz, CDCl3) 161.7, 148.2, 136.8, 135.3, 131.8, 129.7, 129.3, 129.1, 128.7, 128.3, 124.6, 122.5,

115.2, 114.8, 113.7, 55.5, 35.5. IR (KBr, cm-1) 1505, 1346, 1255. Análisis calculado para

C23H19N3O3S: C, 66.17; H, 4.59; N, 10.07; S, 7.68. Encontrado: C, 66.09; H, 4.71; N, 10.19; S,

7.55.

1-Metil-2,3-bis(4-metoxifenil)-5-(4-nitrofenil)-1,3-diazolio-4-tiolato (205g). Pf 209-211 ºC. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8.51-6.80 (m, 12H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.58 (s, 3H). 13C

RMN (100 MHz, CDCl3) 161.6, 159.8, 148.2, 141.5, 136.8, 131.8, 131.4, 129.7, 129.6, 127.9,

124.6, 122.4, 115.3, 114.8, 114.4, 55.5, 55.5, 35.6. IR (KBr, cm-1) 1513, 1344, 1252. Análisis

calculado para C24H21N3O4S: C, 64.41; H, 4.73; N, 9.39; S, 7.17. Encontrado: C, 64.20; H, 4.85;

N, 9.55; S, 6.71

1-Metil-2-(4-metoxifenil)-3,5-bis(4-nitrofenil)-1,3-diazolio-4-tiolato (205h). Pf 139-141 ºC, 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8.51-6.84 (m, 12H), 3.75 (s, 3H), 3.59 (s, 3H). 13C RMN (100

MHz, CDCl3) 162.6, 162.2, 148.2, 147.7, 136.6, 131.8, 130.1, 129.8, 124.8, 124.4, 122.9, 115.2,

114.2, 55.6, 35.6. IR (KBr, cm-1) 1509, 1346, 1253. Análisis calculado para C23H18N4O5S: C,


2,3-Difenil-1-metil-5-(4-nitrofenil)-1,3-diazolio-4-tiolato (205i). Pf 230-231 ºC, 1H RMN (400

MHz, CDCl3) 8.55-7.21 (m, 14H), 3.59 (s, 3H). 13C RMN (100 MHz, CDCl3) 148.2, 140.9,

136.9, 135.1, 131.4, 131.2, 130.2, 129.7, 129.4, 129.3, 129.1, 128.7, 124.8, 123.5, 122.6, 35.5.


257

IR (KBr, cm-1) 1525, 1343. Análisis calculado para C22H17N3O2S: C, 68.20; H, 4.42; N, 10.85;


2-Fenil-1-metil-3-(4-metoxifenil)-5-(4-nitrofenil)-1,3-diazolio-4-tiolato (205j). Pf 119-120

ºC. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8.59-6.87 (m, 13H), 3.78 (s, 3H), 3.67 (s, 3H). 13C RMN (100

MHz, CDCl3) 159.9, 148.2, 141.1, 136.9, 131.4, 131.2, 130.2, 129.7, 129.7, 129.3, 127.7, 124.7,

123.6, 122.6, 114.4, 55.4, 35.5. IR (KBr, cm-1) 1515, 1342, 1253. Análisis calculado para

C23H19N3O3S: C, 66.17; H, 4.59; N, 10.07; S, 7.68. Encontrado: C, 66.39; H, 4.81; N, 10.38; S,

7.63.

2-Fenil-1-metil-3,5-bis(4-nitrofenil)-1,3-diazolio-4-tiolato (205k). Pf 135-136 ºC, 1H RMN

(400 MHz, CDCl3) 8.57-7.21 (m, 13H), 3.62 (s, 3H). 13C RMN (100 MHz, CDCl3) 147.2, 146.6,

139.5, 135.6, 131.0, 129.7, 129.2, 129.1, 128.8, 128.7, 123.9, 123.3, 121.8, 121.8, 34.5. IR

(KBr, cm-1) 1527, 1347. Análisis calculado para C22H16N4O4S: C, 61.10; H, 3.73; N, 12.96; S,

7.41. Encontrado: C, 61.02; H, 3.72; N, 13.13; S, 7.57.


258

8.2.4.3. Reacciones de los 1,3-oxazolio-5-olato con sulfuro de carbono


Una mezcla de la correspondiente münchnona (157a-b,157d-e) (1 mmol) y CS2 (1 mL) en

DMF (3 mL) se calentó a reflujo. El progreso de la reacción se monitorizó mediante

cromatografía en capa fina (benceno:acetonitrilo 2:1) hasta la desaparición del heterociclo

mesoiónico de partida (1-4 h). El crudo de reacción se purificó mediante cromatografía en

columna (benceno:acetonitrilo, elución en gradiante 5:1 a 1:5).

Los rendimientos obtenidos en las reacciones se encuentran recogidos en la Tabla 33.

3-Metil-4-(4-metoxifenil)-2-(4-nitrofenil)-1,3-tiazolio-5-tiolato (223a). Pf 213-214 ºC; 1H

RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.8

Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.65 (s, 3H). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6)

162.0, 160.0, 149.1, 148.8, 141.7, 133.4, 133.1, 131.4, 128.8, 124.8, 122.7, 114.4, 55.7, 41.7. IR

(KBr, cm-1) 1607, 1593, 1523, 1351. Análisis calculado para C17H14N2O3S2: C, 56.96; H, 3.94;

N, 7.82; S, 17.89. Encontrado: C, 56.67; H, 3.87; N, 8.04; S, 18.01.

3-Metil-2-(4-metoxifenil)-4-(4-nitrofenil)-1,3-tiazolio-5-tiolato (223b). Pf 216-217 ºC. 1H

RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.8

Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.67 (s, 3H). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6)

162.4, 156.7, 147.0, 137.8, 137.7, 132.6, 132.0, 128.8, 123.8, 119.2, 115.4, 56.2, 41.9. IR (KBr,

cm-1) 1605, 1592, 1508, 1338. Análisis calculado para C17H14N2O4S: C, 56.96; H, 3.94; N, 7.82;


2-(4-Fluorofenil)-3-metil-4-(4-metoxifenil)-1,3-tiazolio-5-tiolato (223c). Pf 244-245 ºC; 1H

RMN (400 MHz, DMSO-d6) 7.81 (ddd, J = 8.8, 2.0 y 1.2 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H),

7.48 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H) 3.57 (s, 3H). 13C RMN (100

MHz, DMSO-d6) 162.8, 159.8, 159.7, 152.0, 140.2, 133.0, 132.8, 132.7, 124.1, 123.1, 117.2,


259

117.0, 114.3, 55.7, 41.2. IR (KBr, cm-1) 1606, 1597. Análisis calculado para C17H14FNOS2: C,


4-(4-Fluorofenil)-3-metil-2-(4-metoxifenil)-1,3-tiazolio-5-tiolato (223d). Pf 204-205 ºC. 1H

RMN (400 MHz, DMSO-d6) 7.69 (m, 4H), 7.36 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H),

3.86 (s, 3H), 3.60 (s, 3H). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) 162.4, 162.1, 159.1, 154.6, 138.8,

134.0, 131.8, 127.6, 119.5, 115.8, 115.4, 56.1, 41.4. IR (KBr, cm-1) 1604, 1498. Análisis

calculado para C17H14FNOS2: C, 61.61; H, 4.26; N, 4.23; S, 19.35. Encontrado: C, 61.33; H,

3.94; N, 4.36; S, 19.42.

3-Metil 2-(4-metoxifenil)-4-(3-nitrofenil)-1,3-tiazolio-5-tiolato (223e). Pf 192-193 ºC. 1H

RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8.61 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 8.0 y 2.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.6 Hz,

1H), 8.01 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H),

3.66 (s, 3H). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) 162.3, 159.9, 156.0, 148.1, 138.2, 137.5, 132.6,

131.9, 130.3, 126.5, 123.5, 119.2, 115.4, 56.1, 41.7. IR (, KBr): 1602, 1568, 1525, 1346.

Análisis calculado para C17H14N2O3S2: C, 56.96; H, 3.94; N, 7.82; S, 17.89. Encontrado: C,

56.92; H, 3.83; N, 7.94; S, 18.20.


260

8.2.5. Preparación de 1H-tetrazoles.


A una disolución de TMSCl (19 μL, 0.15 mmol) en NMP (1 mL) se añadió NaN3 (65 mg, 1.2

mmol) y el correspondiente nitrilo (1 mmol). La mezcla de reacción se agitó magnéticamente

durante 1 minuto y a continuación se calentó en un instrumento de irradiación con microondas

monomodo (Biotage Initiator 2.5) a 220 ºC durante 15-25 min.

Procesado A. La mezcla de reacción se vertió en 10 mL de agua destilada y se añadió gota a

gota HCl 12M hasta pH ~ 1. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y el sólido formado se

filtró y lavó con HCl 1M frio.

Procesado B. La mezcla de reacción se vertió sobre 10 mL de una disolución saturada de

NaHCO3 y se extrajo con CHCl3 (3 x 20 mL). La fase acuosa se acidificó con HCl 12M hasta

pH ~ 1, y a continuación se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). La fase orgánica se secó

sobre Na2SO4 y concentró a presión reducida para obtener el producto como sólido cristalino.

5-Feniltetrazol (227a). Se empleó el procesado A; pf 217-218 °C, lit.71 215-215 °C. 1H RMN

(300 MHz, DMSO-d6) 7.59-7.65 (m, 3H), 8.03-8.06 (m, 2H), 16.31 (s, 1H).

5-(4'-Toluil)tetrazol (227b). Se empleó el procesado A; pf 251-252 °C, lit.72d 246-248 °C; 1H

RMN (300 MHz, DMSO-d6) 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H).

5-(4'-Clorofenil)tetrazol (227c). Se empleó el procesado A; pf 252-254 °C; lit.72d 252-254 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H).

5-[4'-(Trifluorometil)fenil]tetrazol (227d). Se empleó el procesado A; pf 222-223 °C, lit.72d

221-222 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8.26 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 2H).

5-(3'-Metoxifenil)tetrazol (227e). Se empleó el procesado A; pf 158-160 °C, lit.72b 156-157 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 7.59-7.64 (m, 2H), 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.1 y

2.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H).


261

5-(3'-Nitrofenil)tetrazol (227f). Se empleó el procesado A; pf 118-120 °C, lit.127 145-146 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8.82 (s, 1H), 8.40-8.47 (m, 2H), 7.90 (t, J = 8.1 Hz, 1H).

5-Benciltetrazol (227g). Se empleó el procesado B; pf 123-124 °C, lit.72b 121-122 °C; 1H RMN

(300 MHz, DMSO-d6) 7.34-7.36 (m, 2H), 7.26-7.28 (m, 3H), 4.29 (s, 2H).

5-[(4'-Clorofenil)metil]tetrazol (227h). Se empleó el procesado B; pf 160-162 °C, lit.127 164

°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.30 (s,

2H).

5-(2'-Furanil)tetrazol (227i). Se empleó el procesado B; pf 201-203 °C, lit.72b 204-205 °C; 1H

RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8.06 (m, 1H), 7.29 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.79-6.81 (m, 1H).

127 B. S. Jursic, B. W. LeBlanc, J. Heterocycl. Chem. 1998, 35, 405.


262

8.2.6. Determinación de la constante de equilibrio en la reacción de

aldehidos aromáticos con acrilato de metilo


A una disolución de acrilato de metilo (0.450 mL, 5.0 mmol) en metanol (4 mL) se añadió

DABCO (560 mg, 5.0 mmol) y el correspondiente aldehido aromático (5.0 mmol). Tras agitar la

mezcla se midió el volumen total de la misma (5.4 mL para benzaldehido y 5.5 mL para 4-

nitrobenzaldehido). La mezcla de reacción se introdujo en un vial sellado de Pyrex y se calentó

a la temperatura deseada. El progreso de la reacción se siguió mediante GC-FID, inyectando

muestras de 2 μL diluido en acetonitrilo.

a) Benzaldehido

T (° C, K) % PhCHO % MBH aducto

% Conversión

Keq G tiempo

(h)a

21, 294 12.49 51.28 80.41 22.64 -1.83 168

30, 303 17.79 43.41 70.93 9.07 -1.33 168

40, 313 30.62 52.31 63.08 5.00 -1.00 94

50, 323 29.60 33.11 52.80 2.56 -0.60 94

60, 333 30.53 24.01 44.02 1.52 -0.28 32

70, 343 38.64 16.52 29.95 0.659 0.28 18

80, 353 43.23 10.79 19.97 0.337 0.76 8

80, 353b 42.96 10.34 19.49 0.3225 0.79 8

90, 363 44.66 8.67 16.26 0.250 1.00 6

90, 363b 45.12 9.23 16.98 0.266 0.96 6 a GC-FID, las reacciones se muestrearon hasta observar conversión completa. b Experimentos llevados a cabo bajo irradiación microondas.


263

b) 4-Nitrobenzaldehido

T (° C, K) % NO2PhCHOa % MBH

Aductoa %

Conversión Keq ∆G

19, 292 1.31 53.32 97.60 1867.10 -4.38

30, 303 2.09 53.18 96.22 740.17 -3.98

40, 313 4.54 51.21 91.86 152.36 -3.13

50, 323 7.23 51.44 87.68 63.51 -2.67

60, 333 8.60 46.51 84.39 38.12 -2.41

70, 343 11.00 36.55 76.87 15.80 -1.88

80, 353 13.29 25.96 66.14 6.35 -1.30

90, 363 13.70 16.86 55.17 3.02 -0.80 a GC-FID. Todas las reacciones se calentaron durante 6 h.

9. Conclusiones

9. CONCLUSIONES

267

Primera

Los 3-aril-5-fenil-2-(N-metil)bencilamino-1,3-tiazolio-4-olatos reaccionan con arilisotio-

cianatos para dar una mezcla de dos 3-aril-5-fenil-2-(N-metil)bencilamino-1,3-tiazolio-4-

tiolatos, uno de los cuales conserva el grupo aromático unido al N-3 de la tioisomünchnona de

partida, mientras que el otro intercambia este grupo aromático por el que aporta el isotiocianato.

NS

PhO

Ar1N

MeBn

Ar2NCS NS

PhS

Ar1N

MeBn

NS

PhS

Ar2N

MeBn

+

Estos dos compuestos se forman mediante dos procesos competitivos: una cicloadición-

retrocicloadición 1,3-dipolar que conduce al 1,3-tiazolio-4-tiolato con el grupo aromático del

isotiocianato, y un proceso de tionación en el que sólo se produce el intercambio O/S entre los

reactivos.

El cálculo teórico de las barreras de energía de los procesos de tionación y cicloadición-

retrocicloadición permite explicar las proporciones experimentales de los dos productos

obtenidos.

Segunda

El análisis de la superficie de energía potencial demuestra que la cicloadición 1,3-dipolar de

las 2-aminotioisomünchnonas con isotiocianatos es un proceso por etapas, con dos estados de

transición para la formación de cada uno de los enlaces y un intermedio zwiteriónico y descarta

la posibilidad de un mecanismo concertado alternativo.

Tercera

La tionación tiene lugar a través de un proceso dominó constituido por cuatro etapas: a)

ataque nucleofílico del C-2 del heterociclo mesoiónico sobre el carbono tiocarbonílico del

268

isotiocianato, b) sustitución nucleofílica acílica intramolecular del nitrógeno del isotiocianato

sobre el C-3 de la tioisomünchona, c) sustitución nucleofílica acílica intramolecular del N-4 del

heterociclo mesoiónico sobre el tiocarbonilo procedente del isotiocianato y d) eliminación

electrófilica de la molécula de isocianato.

Cuarta

La reacción de los imidazo[2,1-b]tiazolio-3-olatos con arilisotiocianatos conduce a mezclas

de imidazo[2,1-b]tiazolio-3-tiolatos, imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-2-tiolatos e imidazo[1,2-

a]pirimidin-5-ilio-2-olatos. Los dos primeros sistemas se producen, de nuevo, como

consecuencia de dos procesos competitivos: tionación y cicloadición 1,3-dipolar seguida de

extrusión de azufre. La cicloadición 1,3-dipolar de los imidazo[2,1-b]tiazolio-3-olatos con los

arilisocianatos liberados en el proceso de tionación genera los imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-2-

olatos.

N C SAr2

N

NSO

OAcH

H

AcO

AcO

Ar1

O

PhN

NO

OAcH

H

AcO

AcO

Ar1

NAr2

O

O

Ph

N

NSO

OAcH

H

AcO

AcO

Ar1

S

Ph+

N

NO

OAcH

H

AcO

AcO

Ar1

NAr2

O

S

Ph

+

Quinta

La presencia de un grupo arilo deficiente de electrones sobre el N-1 de los 1,6-diaril-4-oxo-3-

fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-2-tiolatos facilita su migración al azufre contiguo mediante

un proceso de sustitución nucleofílica aromática intramolecular.

Sexta

Se ha puesto a punto un método para localizar todos los estados estacionarios sobre una

superficie de energía potencial, mediante el ajuste de los datos de energía a funciones

polinómicas de Chebyshev y análisis de sus derivadas primera y segunda.

9. CONCLUSIONES

269

Séptima

Los 1,3-oxazolio-5-olatos (münchnonas) reaccionan con arilisotiocianatos y sulfuro de

carbono originando 1,3-diazolio-4-tiolatos y 1,3-tiazolio-5-tiolatos, respectivamente, mediante

sendos procesos tandem de cicloadición 1,3-dipolar y retrocicloadición de CO2.

Estas cicloadiciones son regioespecíficas salvo cuando el 1,3-oxazolio-5-olato posee un

grupo dador de electrones (4-metoxifenilo) unido al C-4 y un grupo atractor de electrones (4-

nitrofenilo) unido al C-2.

La regioselectividad experimental se ha explicado mediante el cálculo teórico, a nivel

B3LYP/6-31G(d), de las barreras de energía involucradas en las dos posibles aproximaciones de

los dipolarófilos (PhNCS y CS2) a los 1,3-oxazolios-5-olatos.

Octava

La hiperpolarizabilidad de los 1,3-diazolio-4-tiolatos y 1,3-tiazolio-5-tiolatos preparados,

calculada teóricamente a través de los métodos FF y CPHF, posee valores especialmente

elevados (en comparación con los compuestos modelo pNA y DANS) cuando poseen un grupo

dador de electrones unido a la parte del heterociclo mesoiónico que deslocaliza la carga negativa

y atractores de electrones en la parte que soporta la carga positiva. Ésto los convierte en buenos

candidatos para ser materiales ópticos no lineales.

Novena

En la reacción de azidas con nitrilos, catalizada por compuestos de estaño, la formación del

1H-tetrazol se acelera por activación del nitrilo y no de la azida.

270

Décima

Se describe el primer organocatalizador para la preparación de 1H-tetrazoles mediante

cicloadición 1,3-dipolar de nitrilos con azidas. Se trata de la azida de 5-azido-1-metil-3,4-

dihidro-2H-pirrolinio, que se produce in situ al añadir cantidades catalíticas de TMSCl a la

mezcla de reacción utilizando NMP como disolvente.

Este organocatalizador ha demostrado ser muy eficiente frente a una amplia gama de nitrilos,

obteniéndose en todos los casos rendimientos superiores al 80% en tiempos muy cortos de

reacción (15-25 minutos).

Decimoprimera

El mecanismo mediante el cual la azida de 5-azido-1-metil-3,4-dihidro-2H-pirrolinio cataliza

la formación de 1H-tetrazoles se basa, de nuevo, en la activación del nitrilo debido al carácter de

ácido de Lewis del organocatalizador.

Decimosegunda

El calentamiento no acelera la reacción de Morita-Baylis-Hillman ya que, debido a sus

propiedades termodinámicas, se convierte en endergónica al elevar la temperatura.

Decimotercera

El análisis del mecanismo de la reacción de Morita-Baylis-Hillman, mediante cálculos

teóricos a nivel M06-2X/6-311G(d,p) y reevaluación de los datos cinéticos disponibles, revela

que las propuestas de McQuade y Aggarwal para la etapa clave del proceso, la migración del

átomo de hidrógeno, son procesos competitivos que ocurren en mayor o menor medida

dependiendo de las condiciones de reacción. Este modelo explica todas las observaciones

experimentales, incluyendo la autocatálisis y la elevada velocidad de reacción en presencia de

fenoles.

9. CONCLUSIONES

271

Decimoquinta

La evaluación, mediante cálculos a nivel B3LYP, de las diferentes propuestas mecanísticas

relacionadas con la formación de triazoles mediante cicloadición 1,3-dipolar de alquinos y

azidas catalizada por cobre(I), y el análisis de las barreras de energía, revelan que los acetiluros

de Cu(I) dinucleares son los intermedios más probables y responsables de la aceleración de la

reacción.

Decimosexta

La reacción de la bencilazida con fenilacetileno marcado isotópicamente descarta la

posibilidad de que los complejos π de Cu(I) sean responsables de la aceleración de la reacción.

Decimoséptima

La cicloadición 1,3-dipolar de la fenilazida con fenilacetileno asistida mediante un matraz

molecular es regioespecífica y 30000 veces más rápida que la reacción sin catalizar debido a la

exclusiva estabilización de uno de los dos posibles estados de transición.

estudios teÓricos y experimentales de la ...biblioteca.unex.es/tesis/9788469505489.pdfque la...

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