Estudio de polimorfismo en drogas farmacéuticas.

Daniel VegaDepartamento Física de la Materia Condensada – Comisión Nacional de Energía Atómica

Escuela de Ciencia y Tecnología - UNSAM

Polimorfismo afecta todas las propiedades del estado sólidoCapacidad caloríficaDensidadDurezaMorfologíaColorÍndice de refracciónFusiónSublimación

ViscosidadSolubilidadVelocidad de disoluciónEstabilidadHigroscopicidadVelocidad de reacción

Relaciones termodinámicas

FASE : parte de un sistema homogénea y físicamente diferenciada del resto del sistema por superficies límites.

Estabilidad de fases: depende de energía libre ( la fase más estable es la de menor energía libre). Puede haber transición entre fases.

Diagramas de Gibbs: G = H –TS

H (T) se puede construir experimentalmente midiendo Cp, (δ H/ δ T )p= Cp

Sistema enantiotrópico Sistema monotrópico

Enantio y mono

Estudios termodinámicos aportan información sobre:

- Estabilidad de fases- Transiciones

No explican la cinética, ni aspectos estructurales de polimorfismo.

Para entender y “controlar polimorfismo” es necesario combinar esta información con estudios estructurales y de cinética.

Análisis térmico cuantitativo : evaluan los cambios de energía involucrados en procesos

Los instrumentos usados en análisis térmico consisten de 4 partes principales:

muestra / portamuestrasensores para medir una propiedad y la temperaturaun “horno” dentro del que se pueden controlar los parámetros experimentalesuna computadora para controlar, adquirir, y procesar datosPermite el uso de pequeñas cantidades de muestra.Las mediciones se realizan fuera de equilibrio.El uso de velocidades de calentamiento bajas permite separar procesos térmicos sucesivos (a expensas de sensibilidad)

Análisis Térmico Diferencial

muestra

Gas de purga

referencia

calefactor

horno

• bloque masivo con calefactor

portamuestras

• Celda para muestra y referencia (Al, grafito, alúmina, etc.)

sensores

• Termocuplas Pt/Rh, chromel/alumel, etc para muestra y referencia unidas a sensor diferencial

controlador de parámetros

• controla programa de temperatura y atmósfera del horno

• también puede ser vc<0

Bloque calefactor

termocuplas

t

temperaturaDTA

T

Factores que afectan diagrama:

Instrumentales: atmósfera (estática , dinámica)geometríavc

Característicos de muestra: tamaño de partículaempaquetamientouso de referencia no-inerte

• DSC difiere de DTA porque en este caso se mantiene a la muestra y la referencia a esencialmente la misma temperatura a las que se la se somete a un programa de temperatura predeterminado.

• Durante un proceso térmico en la muestra , el sistema transfiere calor desdeo hacia la muestra para mantenerlas a la misma temperatura

• Hay 2 tipos básicos de equipos de DSC: de compensación de potencia y de flujo calórico

Calorimetría Diferencial de Barrido

DSC de compensación de potenciaDSC de flujo calórico

Perfil de calentamiento de MDSCPerfil de calentamiento de MDSC

DSC Modulado (MDSC)

• Se superpone una modulación a la rampa de calentamiento.

• Mediante una transformada de Fourier se pueden separar lascomponentes reversibles de lasirreversibles

Flujo de calor reversible Flujo de calor irreversible

transiciones de 2o. orden descomposición

transiciones de 1er. Orden (histéresis térmica)

T(t)= To + At + B sen wt

Q= <Q>+ Qo sen (wt+φ)

Ejemplo de DSC

Procesos endotérmicos

fusiónsublimacióntransiciones sólido- sólidodesolvataciónreacciones químicas

Procesos exotérmicos

cristalizacióndescomposiciónreacciones químicas

Desplazamiento de línea de base

transición vítrea

transiciones sólido- sólido

Procesos de fusión por DSC

Sustancias purasSustancias impuras

• Impurezas eutécticaspueden ocasionar un pico secundario

• Curva de fusióncóncava

Fusión con descomposicióno desolvatación

• exotérmico

• endotérmico

Pico eutectico

PUREZA

La fusión está caracterizada por absorción de calor latente a temperatura definida. Base de determinación de pureza es la relación entre la depresión de punto de fusión y el nivel de impurezas; para concentraciones bajas de impurezas vale la ecuación de Van´t Hoff : To – Tm = RTo

2 x2 /(ΔH ).Si se mide la depresión del punto de fusión se requiere mediciones muy precisas de T.

190 200-10

-8

-6

-4

-2

0

Y Ax

is T

itle

X Axis Title

[ min ] (0)

Utilizando el rango total de fusióna Ti, la concentración de impurezas en fase líquida es α (1/fi) y To –Ti = RTo

2 x2 (1/fi) /(ΔH )

De Ti vs. 1/f se evalúa x2 y To