Establecimiento del plan corporal: Reguladores Moleculares

Prof. Dr. Rodrigo Barra Eaglehurst

Apoptosis

MORFOGENOS

Herramientas experimentales

Embriología experimental: transplante de tejidos, eliminación de células o estructuras.

Genética: híbridos interespecies, mutantes con aumento o supresión de expresión de un gen determinado.

Además la observación clínica de trastornos del desarrollo.

Hans Spermann (1869-1941)

Primer embriólogo en identificar un campo morfogenético.

Premio Nóbel 1935.

E.B Lewis, E. Wieschans, C. Nueslein

1995 obtienen el Nóbel de medicina por el descubrimiento de los genes del control del desarrollo embrionario.

Genes del desarrollo en vertebrados

Genes de segmentación. Genes Homeobox (HOX). Genes Paired-box (PAX). Genes con la caja HMG de tipo SRY (SOX). Genes T-box (TBX). Genes Zinc Fingers. Genes de Transducción de señales: FGFR. Genes reguladores negativos de la

proliferación.

Genes de segmentación.

Se descubrieron primero en insectos donde controlan la formación de los distintos segmentos corporales.

Tres tipos principales según el fenotipo mutante:

Gap: presentan deleción de segmentos de grupos adyacentes.

Pair rule: que deleccionan segmentos alternados.

Segment polarity causan la deleción de determinadas porciones de cada segmento o su duplicación anómala.

Los genes segment polarity producen dos familias de morfogenos altamente conservados en la evolución: hedgehog y wingless.

En mamiferos hay 3 homólogos : Sonic hedgehog , Desert hedgehog y Indian hedgehog .

Sonic hedgehog (SHH) es fundamental en el desarrollo del tubo neural ventral, la perdida de su función produce la holoprosencefalia.

SHH induce la proliferación de la notocorda, cerebro anterior y algunos puntos de polaridad en las extremidades.

Su receptor es patched (Ptch)

Genes homeóticos (HOX)

El término homeosis fue propuesto por Bateson (1894) para describir la transformación de una estructura del cuerpo en otra, pero en otro segmento corporal; por ejemplo, en Drosophila la antena de la cabeza puede transformarse en un segundo par patas.

Genes homeóticos (HOX)

Descubiertos inicialmente en drosophila, determinan la identidad de los diferentes segmentos corporales.

Contienen un secuencia altamente conservada de 180 pb conocida homeobox, son importantes factores de transcripción, que especifican un destino celular y establecen un eje regional.

Mutaciones del HOXD13 producen sindactilia.

Los genes HOX de las distintas familias son muy similares (parálogos) de modo que su acción es redundante.

Genes Paired-box (PAX)

Los genes PAX codifican para factores de transcripción nuclear, que regulan procesos del desarrollo, tanto en vertebrados como en invertebrados. La diversidad de efectos que muestran estos genes se refleja en su estructura; todos codifican para proteínas que se unen al DNA por una región de dominio doble conocida como «paired domain», de donde deriva su nombre, ya que dicha región constituye una homeocaja (paired domain homeobox).

Genes Paired-box (PAX)

Identificados originalmente en drosophila.

Poseen una secuencia altamente conservada de 130 aminoácidos.

Codifian para factores de control de la transcripción.

Se han identifiado nueve genes PAX en el ratón, son muy importantes en el desarrollo del SNC y de la columna vertebral.

Los genes Pax murinos han mostrado ser proto-oncogenes. Los PAX humanos han mostrado jugar un interesante papel en el desarrollo de neoplasias.      Los nueve miembros de la familia PAX se han agrupado en cuatro clases con base en similitudes estructurales, ya que todos conservan una región de dominio de 128 aminoácidos (paired domain).

   Clase I. PAX 1 y 9. No se expresan en el SNC. PAX 1 se expresa en la parte del esclerotomo de los somitas y contribuye al desarrollo del esqueleto, sobre todo de las vértebras. PAX 1 se localiza en 20p11 y PAX 9 en 14q12-13.     Clase II. PAX 3 y 7. Son los que se expresan más tempranamente durante el desarrollo embrionario. PAX 3 juega un papel importante en el desarrollo del tubo neural y de los músculos de las extremidades. Se localiza en 2q35 y su mutación produce el síndrome de Waardenburg. PAX 7 localizado en 1p36.2, posiblemente esté involucrado en el desarrollo de rabdomiosarcoma.

Clase III. PAX 2, 5 y 8. PAX 5, localizado en 9p13, quizás sea el mejor estudiado; es un importante regulador del desarrollo de linfocitos B. PAX 5 se expresa en meduloblastomas y en astrocitomas, su expresión se correlaciona con el progreso de la malignidad: en astrocitomas coincide con la expresión de los oncogenes myc, fos y jun; pero correlaciona en forma inversa con la expresión del gen tumor supresor p53. PAX 2, localizado en 20p11, se ha asociado a un síndrome caracterizado por colobomas del nervio óptico, hipoplasia renal, proteinuria y reflujo vesicoureteral. PAX 2 y PAX 8, este último localizado en 2q12-14, se expresan en el mesénquima condensado antes de su diferenciación; se han encontrado expresados en el tumor de Wilms. Se ha sugerido que PAX 8 regule la expresión de la adhesina N-CAM.    Clase IV. PAX 4 y 6. PAX 6, localizado en el cromosoma 11p13, se ha considerado como un gen clave en el desarrollo del ojo, ya que su mutación causa aniridia. PAX 4 se ha localizado en el cromosoma 7

Genes con la caja HMG de tipo SRY (genes SOX).

El gen SRY codifica para el factor determinante de la formación testicular, se ubica en el cromosoma Y, su presencia es el factor fundamental para la expresión del fenotipo masculino.

Los genes SOX comparten una región de 79 aminoácidos con el SRY, conocida como la caja HMG.

Son reguladores del transcripción y se expresan en tejidos específicos durante la embriogénesis, ej: SOX1, SOX2 y SOX3 se expresan en el desarrollo embrionario del SNC del ratón.

La perdida de SOX9 produce la displasia campomélica, caracterizada por arqueamiento de los huesos largos, reversión sexual de los varones cromosómicos.

Genes T-box (TBX)

El gen T del ratón es fundamental para la formación del mesodermo y diferenciación de la notocorda. Los heterocigotos para mutaciones con perdida de función tienen una cola corta y malformaciones vertebrales a nivel del sacro.

También llamado Brachyury codifica para un factor de transcripción que Contiene un dominio activador y otro represor.

Genes TBX comparten un dominio llamado T-box, se encuentran dispersos por el genoma humano.

TBX 5 causa el síndrome de Holt-Oram. (cromosoma 12).

TBX 6 causa síndrome de di george ( cromosoma 22).

Fundamentales para el desarrollo del corazón y los arcos faringeos.

Genes dedos de zinc

Son factores de transcripción caracterizados por formar lazos en forma de dedos con un centro de Zn.

Genes de Transducción de señales Receptores de los factores

de crecimiento de fibroblastos (FGFR)

Los FGFR desempeñan un rol importantísimo en la embriogénesis regulando la división, migración y diferenciación celular.

Se han identificado 9 FGFR, son una familia de receptores tirosina quinasas transmembrana.

Las mutaciones de los FGFR influyen en dos grupos de alteraciones del desarrollo las craneosinostosis y las displasias esqueléticas.

Sind. Crouzon.

Ej. Acondroplasia