ESTABLECIMIENTO DE UN CONSENSO PARA GUÍAS DE MONITOREO DE SEGURIDAD DE LOS TRATAMIENTOS PARA EL DESORDEN DEPRESIVO MAYOR

Objetivo: El objetivo de este artículo es presentar una revisión de las consideraciones en cuanto a cribado y seguridad en el tratamiento clínico del desorden depresivo mayor y hacer recomendaciones para un monitoreo seguro.

Métodos: Los datos se obtuvieron a partir de una búsqueda en la literatura médica utilizando Medline y una búsqueda manual de diarios científicos para identificar artículos relevantes. Los borradores de las directrices aquí presentadas se prepararon y revisaron serialmente hasta que todos los coautores dieron su aprobación final del contenido.

Resultados: El cribado y el monitoreo pueden detectar causas médicas de depresión. Los efectos adversos específicos asociados con el tratamiento antidepresivo pueden reducirse o identificarse tempranamente mediante cribado de la línea de base y monitoreo dirigido al agente después de comenzado el tratamiento.

El trastorno depresivo mayor aflige a un estimado de 16% a 20% de la población a lo largo de su vida. En Australia, el 3,1% de los varones y el 5,1% de las mujeres son afectados en un período de 12 meses. Los tratamientos actuales incluyen terapias farmacológicas, sicológicas y físicas. Los antidepresivos están entre las clases de fármacos más comúnmente prescritos y su uso continúa en crecimiento. Los resultados adversos son parte del escenario de la prescripción de fármacos, es así que el manejo y seguridad de éstos necesitan ser parte integral de la práctica.

Los afectos adversos de los antidepresivos varían entre fármacos individuales y entre familias de fármacos y han sido ampliamente documentados. En general, los Antidepresivos tricíclicos (ATCs) y los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs) se asocian con perfiles de efectos adversos más severos que los nuevos antidepresivos. Los IMAOs interactúan con la tiramina de la dieta, siendo necesario advertir al paciente sobre los riesgos dietarios. Aún teniendo una variación individual sustancial; los IMAOs y los ATCs mantienen un lugar importante en el manejo de la depresión refractaria y los trastornos depresivos más putativamente biológicos como la melancolía. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRSs) y los inhibidores selectivos de la recaptación de Serotonina y Noradrenalina (ISRSNs) tienen toxicidades ampliamente menores que los antidepresivos antiguos, pero se han asociado también con efectos adversos significativos incluyendo efectos cardiovasculares, disfunciones sexuales, ganancia de peso, disbalances de electrolitos, efectos hematológicos y daño hepático. Se ha documentado un posible incremento en los pensamientos suicidas y conductas autodestructivas en pacientes pediátricos recibiendo antidepresivos y las advertencias regulatorias a este respecto se han extendido para personas de hasta 25 años de edad. La mayoría de directrices de tratamiento recomiendan vigilancia clínica de síntomas adversos y precaución al momento de administrar antidepresivos a personas de grupos

de alto riesgo, incluyendo aquellos con historial previo de sensibilidad a la medicación, pacientes con comorbilidades, ancianos, adolescentes, y mujeres embarazadas o en lactancia. Sin embargo, las recomendaciones específicas para cada grupo no están ampliamente disponibles.

El trastorno depresivo mayor (TDM) tiene comorbilidades frecuentes que incluyen obesidad, enfermedad cardiovascular, diabetes mellitus, abuso de sustancias y otros trastornos mentales, reflejando éstos últimos la existencia de vías antecedentes y vías consecuentes en el trastorno. Esto puede afectar la eficacia del tratamiento, así como incrementar la vulnerabilidad del paciente a sufrir efectos adversos y riesgo de interacciones peligrosas entre fármacos.

Los tratamientos no farmacológicos del TDM que incluyen sicoterapia también se han asociado con efectos adversos, siendo éstos menos frecuentemente reportados. Los tratamientos complementarios y alternativos también se han asociado a efectos adversos e interacciones farmacológicas. Aún el ejercicio que tiene evidencia establecida en el tratamiento del TDM puede asociarse con efectos adversos en individuos con comorbilidad cardiovascular, QT largo o que llevan a cabo actividad extenuante sin un período de aclimatación. Sin embargo, el ejercicio de entrenamiento gradual en rehabilitación de pacientes deprimidos posterior a un evento cardíaco mayor, está asociado a una reducción de la mortalidad del 73% al compararlo con pacientes deprimidos que no participaron en ejercicio de entrenamiento.

Existen directrices para el monitoreo de seguridad del tratamiento de la esquizofrenia, del trastorno bipolar, y para medicamentos específicos (ej: clozapina) pero no las hay para la depresión. Las directrices australianas previas se centran en algoritmos de tratamiento. El uso de guías para el cribado y monitoreo de seguridad del tratamiento antidepresivo podría reducir significativamente los riesgos de efectos adversos.

MÉTODO

Los datos se obtuvieron a partir de una búsqueda en la literatura médica utilizando Medline y una búsqueda manual de diarios científicos para identificar artículos relevantes. Las búsquedas fueron conducidas en múltiples ocasiones por los coautores de manera individual. Los borradores de las directrices aquí presentadas se prepararon y revisaron serialmente hasta que todos los coautores dieron su aprobación final del contenido. El proceso se completó en un período de más de 18 meses entre 2010 y 2011.

GUÍAS

Decisión de tratamiento

El manejo de la depresión debe incluir un trabajo apropiado de diagnóstico, especialmente para excluir determinantes orgánicos o autolimitantes. Previo al inicio del tratamiento, se debería

evaluar los riesgos individuales, la historia previa de medicaciones y la preferencia del paciente. La elección de un tratamiento debe balancear cuidadosamente la eficacia, los daños potenciales y la preferencia del paciente, facilitando una decisión informada para los pacientes sobre el tratamiento que mejor se adapta a su elección. Las secciones siguientes mostrarán cribado pretratamiento basado en evidencias y monitoreo del tratamiento de depresión y se muestran en la Tabla 1. El cribado y monitoreo de antisicóticos atípicos se revisa extensamente en otros documentos y por tanto no está incluido en las secciones siguientes. Así mismo el monitoreo de la terapia sicológica rebasa los objetivos de este documento.

Cribado previo al inicio del tratamiento

Historia clínica y examen físico

Obtener una historia clínica completa del paciente y un examen físico completo es importante previo al inicio del tratamiento para: 1) determinar si hay factores médicos influyendo la presentación actual del cuadro, 2) determinar y documentar factores de riesgo que puedan incrementar la susceptibilidad a resultados adversos, 3) Establecer medidas de línea de base de la salud física y mental del paciente para monitorear la eficacia y seguridad del tratamiento, 4) establecer el tipo de depresión y ayudar en la elección del tratamiento.

La información específica que puede tener impacto en el monitoreo e influir los resultados incluye: Abuso de sustancias (Alcohol, tabaco y drogas ilícitas), actividad física, eventos de la vida, dieta, enfermedades crónicas, así como historia familiar, enfermedades pasadas, tratamientos pasados. La historia familiar o pasada de enfermedad tiroidea, cardíaca y cerebrovascular, hipertensión, diabetes, dislipidemia debe alertar a los médicos de riesgo incrementado asociado con el tratamiento antidepresivo.

Aunque infrecuentes, las causas orgánicas de los síntomas depresivos deben ser consideradas y evaluadas antes de iniciar el tratamiento. Las causas orgánicas incluyen desórdenes metabólicos deficiencias vitamínicas (Vit D, ácido fólico, B12, magnesio, cinc) Dolor crónico, apnea del sueño, cáncer, enfermedad cerebrovascular, desórdenes neurológicos, lesión traumática cerebral, enfermedades autoinmunes (LES), enfermedades infecciosas (VIH, VHB) y trastornos endócrinos. La enfermedad tiroidea es una causa médica ocasional de la instalación o persistencia de los síntomas depresivos mientras los síndromes de Cushing y de Addison son causas raras.

Pruebas sanguíneas y serológicas

Algunas de las causas orgánicas de síntomas depresivos pueden ser detectadas en un examen de sangre rutinario, las siguientes pruebas pueden tener un rol en el cribado de línea de base previo al tratamiento antidepresivo:

TSH y hormonas tiroideas

El hipertiroidismo y el hipotiroidismo pueden asociarse con trastornos del estado de ánimo. Los síntomas de hipertiroidismo incluyen disforia, ansiedad, falta de sueño, labilidad emocional, y concentración impedida. Los síntomas del hipotiriodismo incluyen retardo sicomotor, apetito disminuido, fatiga y letargo; que si son severos pueden parecer una depresión melancólica. La disfunción tiroidea subclínica y pasada es un factor de riesgo para la depresión y para la no respuesta a antidepresivos. La identificación de alteraciones tiroideas en pacientes deprimidos debe apuntar a una corrección de los niveles de hormonas tiroideas (t3 y t4) y sí es necesario; referencia al endocrinólogo para una investigación más exhaustiva. Los síntomas depresivos pueden resolverse con la corrección de los niveles de hormonas tiroideas. Sin embargo, en algunos pacientes los síntomas pueden persistir y necesitar tratamiento adicional.

Examen completo de sangre

El ECS puede identificar anemia, potenciales infecciones subyacentes, y discrasias sanguíneas que pueden contribuir a los síntomas depresivos. La anemia puede inducir fatiga y ser malinterpretada como, o contribuir a los síntomas depresivos. Alteraciones en los leucocitos pueden alertar sobre la presencia de una infección subyacente u otro proceso patológico (cáncer)

Pruebas de función hepática

La disminución de la actividad hepática se ha asociado con depresión y algunos tratamientos antidepresivos están asociados con hepatotoxicidad. El hallazgo de función hepática disminuida debe apuntar a investigación más exhaustiva para determinar y tratar la enfermedad hepática. Niveles elevados de CGT y AST pueden sugerir abuso de alcohol, especialmente si concurren con incremento del volumen corpuscular medio. El uso de drogas intravenosas puede resultar en hepatitis C y causar función hepática anormal.

Cribado para infecciones virales y otras infecciones

Las infecciones virales incluyendo VIH, VHC, virus del Nilo Oriental y virus del Epstein Barr están asociadas con depresión, aunque infrecuentemente. Ésta puede relacionarse directamente con la infección o ser consecuencia de elevados niveles de citoquinas, que pueden ser biomarcadores de riesgo para la depresión. La fatiga es común después de la enfermedad infecciosa aguda y no debe ser incorrectamente atribuida a un síntoma depresivo. Adicionalmente algunos tratamientos antivirales incluyendo el interferon, pueden causar depresión. Aunque infrecuente en la práctica contemporánea; algunas enfermedades como la sífilis pueden causar síntomas depresivos. La fatiga y los síntomas depresivos pueden ser una respuesta a la activación del sistema inmune,

sugiriendo que amplias asociaciones entre infecciones, tratamiento para infecciones y manifestaciones de síntomas depresivos pueden ocurrir. Previo al inicio de tratamiento antidepresivo, una historia detallada de infecciones pasadas y tratamientos debe hacerse, y supolementarse con pruebas serológicas y pruebas de marcadores inflamatorios (Velocidad de eritrosedimentación, Proteína C Reactiva) si se sospecha de infección actual.

Tabla 1. Recomendaciones de monitoreo para pacientes tratados por el trastorno depresivo mayor

Parámetro de Monitoreo

Agente Frecuencia Comentarios

Electrocardiograma por prolongación del QT

Antidepresivos tricíclicos

Al inicio del tratamiento, después de la dosis inicial y cuando se realicen cambios de dosis

Mayor precaución se requiere en niños y ancianos con dosis altas

Pruebas de Función Hemática

Fármacos con metabolismo hepático

Al inicio del tratamiento, en las semanas 6, 12 y 24. Cuando sea clínicamente necesario

Obligatorio para agomelatina.

Índice de Masa Corporal y circunferencia de cintura

Fármacos con responsabilidad conocida en la ganancia de peso

Al inicio del tratamiento, al primer mes y con intervalos de 6 meses posteriormente

Más precaución con mirtazapina, mianserina, tricíclicos, IMAOs

Vitaminas D, B12, ácido fólico, cinc, magnesio

Todos los antidepresivos

Al inicio del tratamiento

Si indicado

Electrolitos e hiponatremia

ISRSs, mirtazapina, ISRNs, tricíclicos

Al inicio del tratamiento y después de un mes si hay indicaciones clínicas especialmente en mayores de 65 años

Más frecuentemente en ancianos o en aquellos con hiponatremia preexistente, seguimiento de osmolalidad del plasma

ECS para detectar neutropenia o trombocitopena

Mirtazapina y mianserina

Sí hay indicaciones clínicas

Suicidio Todos, especialmente los ISRSs en adolescentes

Semanalmente en las primeras semanas del tratamiento. Monitoreo más frecuente en pacientes con depresión severa o

Particular precaución en adolescentes. Advertir a las personas encargadas del cuidado.

que ya han tenido conductas suicidas

Efectos colaterales de antidepresivos o Checklist

Todos los antidepresivos

A un mes o en las revisiones

Densidad mineral ósea

ISRSs Cuando haya indicación clínica en grupos de alto riesgo

Monitoreo de la presión sanguínea

Venlafaxina, tricíclicos, IMAOs

Al inicio del tratamiento y con incrementos significativos de las dosis y 3-6 meses después de la estabilización

Monitoreo más cercano con IMAOs en la primera semana (puede ocurrir tolerancia)

Alcohol y sustancias ilícitas

El abuso de alcohol o la dependencia son factores causales que contribuyen a la depresión. Muchas otras sustancias también se han asociado con la depresión; sin embargo, la dirección de causalidad no ha sido claramente determinada. Fumar puede incrementar el riesgo de depresión, a través de mecanismos directos sobre los neurotransmisores e interacciones farmacocinéticas con otras drogas. E interacciones farmacodinámicas con la nicotina. Los síntomas depresivos también pueden surgir con la cesación del hábito de fumar. El Cannabis, la anfetamina y la cocaína también están asociados con la depresión, y la intoxicación o el retiro pueden ser confundidos con trastornos del ánimo. Además, la comorbilidad de abuso de alcohol o sustancias se asocia con resistencia al tratamiento antidepresivo y mala andherencia. Obtener una historia detallada de abuso de sustancias es esencial en pacientes con depresión, y los médicos deben ser conscientes del potencial subreporte por parte de los pacientes. Las pruebas de sangre y de orina pueden ser útiles en ciertos casos aunque éstas solo identifican sustancias presentes al momento del examen. La información colateral de amigos y familiares, así como de otros profesionales de la salud es invaluable para completar la exploración de abuso de sustancias y alcohol. Las transaminasas elevadas. Una transferrina deficiente en carbohidratos elevada y un incremento en el volumen corpuscular medio son indicadores de la presencia de abuso de alcohol.

Medicamentos prescritos

Varios medicamentos son responsables de síntomas depresivos. El interferon y otros agentes activadores de la inmunidad pueden ser causantes directos de episodios depresivos. El uso de benzodiacepinas puede asociarse con depresión. Los opiáceos son agentes utilizados frecuentemente en el contexto del dolor crónico. La depresión y el dolor crónico son frecuentemente comórbidos y es posible que el uso crónico de opiáceos tenga un efecto nocivo en

el estado de ánimo. Otros fármacos potencialmente modificadores del estado de ánimo incluyen esteroides y hormonas, fármacos cardiovasculares, hipolipemiantes, antiparkinsonianos, antineoplásicos, antibióticos, anticonvulsivantes, antisicóticos y analgésicos. Si existe una asociación temporal entre la instalación de los síntomas depresivos y el inicio de una de estas medicaciones se puede asumir causalidad.

Vitamina D

Una alta prevalencia de deficiencia de vitamina D es encontrada en la mayoría de sociedades occidentales, particularmente entre los ancianos. Las cohortes siquiátricas parecen tener una prevalencia más alta de deficiencia de Vitamina D, con un 58% de pacientes mostrando deficiencia. Los niveles bajos de Vitamina D que son frecuentes en el invierno, pueden contribuir al trastorno afectivo estacional (TAE) y una propensión más alta para desarrollar ánimo depresivo. Existen muchos datos, aunque inconsistentes de que el suplemento de vitamina D puede contribuir a prevenir o mejorar los síntomas depresivos. Mientras todavía no se tiene un cuadro extensamente comprendido del rol de la vitamina D en la depresión, la facilidad de probar su deficiencia y suplementarla sugieren que el estudio de vitamina D previo a la medicación debe hacerse. Existe evidencia de que el ácido fólico, la vit B12, el magnesio y el selenio entre otros nutrientes, son deficientes en individuos con depresión, y datos inconsistentes de que la suplementación podría ser útil. La ausencia de calidad de los datos limita las recomendaciones basadas en evidencia concerniendo al cribado, pero éste debería ser considerado cuando esté indicado por la historia clínica del paciente.

Pruebas neurosicológicas cognitivas

La depresión frecuentemente se superpone con la demencia y los impedimentos cognitivos en pacientes ancianos. La depresión de comienzo tardío puede ser un pródromo de declinamiento cognitivo y los síntomas depresivos pueden ser confundidos con demencia. En pacientes con depresión de comienzo tardío, el trabajo de diagnóstico podría incluir evaluación formal de impedimentos cognitivos. La depresión vascular de comienzo tardío se ha asociado con enfermedad cerebral de los pequeños vasos demostrada por RM. Los pacientes con síntomas consistentes deberían ser evaluados por factores de riesgo vascular como tabaquismo, hipertensión y diabetes.

Perfil metabólico, circunferencia de cintura e IMC

Muchos antidepresivos se han asociado a la ganancia de peso, pero la depresión, particularmente la depresión atípica puede ocasionar ganancia de peso independientemente de la medicación. El síndrome metabólico es un grupo entre los factores de riesgo que permite identificar pacientes

con alto riesgo de enfermedad cardiovascular, y diabetes mellitus tipo II. La prevalencia de síndrome metabólico en pacientes con trastorno depresivo mayor al momento, fue de 56% en un estudio Finlandés y 25% en un estudio Alemán. La relación entre depresión y síndrome metabólico es bidireccional, siendo el síndrome un predictor de riesgo aumentado de trastorno depresivo.

Las medidas de base de estatura y peso para calcular IMC y circunferencia de cintura deben ser tomadas. Se debe interrogar a los pacientes sobre factores de riesgo para el SM: historia personal o familiar de diabetes, tabaquismo, apnea del sueño. Cuando sea apropiado se debe aconsejar al paciente sobre cese del hábito del tabaquismo. Las directrices para revisar factores de riesgo para el SM durante el tratamiento con antidepresivos se dan en la sección que detalla el monitoreo durante el tratamiento.

Enfermedad cardiovascular

Las personas con depresión tienen un riesgo aumentado de desarrollar enfermedad cardiovascular. Algunos antidepresivos ATCs, se han asociado con efectos cardiovasculares adversos, aunque los antidepresivos más nuevos han demostrado cardiotoxicidad baja. Los ATCs pueden afectar la conducción cardíaca y deben ser usados con precaución en pacientes con desórdenes cardíacos preexistentes, especialmente en aquellos con IAM reciente y arritmias. Aunque esporádicamente, se han reportado casos de efectos cardíacos adversos en los antidepresivos nuevos; incluyendo fibrilación atrial en pacientes recibiendo fluoxetina, y bradicardia moderada con fluoxetina, fluvoxamina, y paroxetina. Los eventos cardíacos adversos suceden en pacientes con factores adicionales de riesgo como el tabaquismo. Un ECG está probablemente indicado en la evaluación de inicio después del establecimiento de la dosis terapéutica en pacientes con factores de riesgo a quienes se les ha prescrito agentes que alteran el ECG, particularmente ATCs. El monitoreo de inicio de la presión sanguínea y el pulso es útil y particularmente importante en los IMAOs y los ATCs. La venlafaxina puede causar taquicardia e incrementar la presión sanguínea y esto amerita monitoreo. La hipotensión postural es particularmente frecuente en el curso temprano de tratamiento con IMAOs, aunque se desarrolla tolerancia respecto a este efecto adverso. Los tratamientos con antidepresivos pueden causar cambios en la función cardíaca que no están fuera de los rangos clínicos normales. Las medidas de inicio son entonces necesarias para monitorear estos cambios.

Cortisol libre en orina de 24 horas

La hipercortisolemia e hipocortisolemia están asociadas con depresiones, aunque los pacientes típicamente se presentan con síntomas diferentes de ambos grupos. La hipocortisolema está más frecuentemente asociada con depresión atípica con síntomas que incluyen hipoexcitación, hipersomnia, hiperfagia, letargo, dolor, fatiga y apatía relativa. Mientras que la hipercortisolemia puede asociarse con síntomas que pueden asociarse con síntomas “típicos” de la depresión como

hiperexcitabilidad, ansiedad, insomnio y pérdida del apetito. No está claro si la activación del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal es responsable de la depresión y consecuentemente la información de cortisol en el plasma es poco útil. La excepción es la hipercortisolemia asociada con el síndrome de Cucsing en el que los síntomas depresivos son frecuentes y pueden mejorar con el tratamiento del desorden endocrinológico. La disfunción endócrina y de citoquinas frecuentemente coexisten, lo que también puede influir en alteraciones del estado de ánimo. Una apariencia cushingoide, intolerancia a la glucosa, y alteraciones electrolíticas pueden apuntar a este diagnóstico y una orina de 24 horas para evaluar cortisol libre previo al inicio del tratamiento puede ser útil en estas circunstancias.

Pruebas de embarazo

El cribado de embarazo incluyendo interrogatorio dirigido a la consideración de una prueba de embarazo cuando sea indicado es importante en mujeres en edad fértil. El embarazo puede influir el estado de ánimo, especialmente cuando se asocia con estresores sicológicos como ausencia del compañero o cuando no ha sido planificado. El embarazo también eleva el riesgo potencial de teratogenicidad fármaco-inducida. Es importante entonces conocer el estado de embarazo para guíar las elecciones terapéuticas.

Pruebas genéticas

La farmacogenética es una prometedora área emergente en prescripciones más seguras y eficaces de varios medicamentos. Algunas pruebas farmacogenéticas están comercialmente disonibles mientras otras están en fase experimental. Típicamente, las pruebas demuestran polimorfismos en los genes involucrados en funciones de los neurotransmisores o polimorfismo de genes involucrados en el metabolismo. Actualmente, el rol de genotipificar para predecir efectos adversos de los antidepresivos no está claro. Mientras hay evidencia de que genotipificar polimorfismos de los genes del citocromo P450 detecta a los metabolizadores lentos y a los ultrarápidos con cierto nivel de precisión, su utilidad clínica en encontrar el dosaje adecuado permanece en fases de investigación. Al presente, no hay evidencia clínica que apoye el uso de estas pruebas en las pruebas clínicas rutinarias. El rol de polimorfismos en los genes de la barrera hematoencefálica también se está investigando. Existe evidencia limitada de que ciertos genotipos se asocian con tasas más altas de suicidios emergentes al recibir terapia antidepresiva, pero los resultados permanecen mezclados. En pacientes con historial de depresión resistente al tratamiento, podría haber un uso limitado de genotipificación del citocromo P450. En el futuro puede haber un lugar más grande para las pruebas de genotipificación en el cribado del tratamiento con antidepresivos.

Neuroimagen

La neuroimagen ha avanzado sustancialmente en las pasadas tres décadas, con la tecnología actual permitiendo la evaluación de la concentración de neurotransmisores en el cerebro, una apreciación más detallada de su estructura y conexiones. Sin embargo, la ausencia de consensos en miras de criterios diagnósticos y fenotipos clínicos de la depresión ha significado que la emergencia de técnicas de neuroimagen con la necesaria sensibilidad y especificidad a niveles individuales no ocurra todavía. La única excepción es el uso de RM en el caso de la depresión de aparición tardía para confirmar la presencia de enfermedad de los pequeños vasos subyacente. El comienzo tardío de la depresión puede en ocasiones progresar a demencia y la RM provee una base para evaluaciones futuras del paciente.

Cribado para terapia electroconvulsuva

En la mayoría de jurisdicciones, la Terapia Electroconvulsiva (TEC) está sujeta a limitaciones legales y los tratamientos tienen que respetar estas limitaciones. Los pacientes deberían ser evaluados, incluyendo investigación relevante de su estado de salud general antes de recibir TEC. Los pacientes agudamente enfermos deberían solo recibir TEC en internación, por lo menos hasta que sus condiciones generales se estabilicen debido a que el riesgo de suicidio puede incrementarse durante el inicio del tratamiento. El cribado previo al TEC se superpone considerablemente con el cribado preanestésico.

La hipertensión mal controlada y los tumores cerebrales son contraindicaciones absolutas para TEC, se debe evaluar la presión sanguínea. Los implantes cocleares son una contraindicación a menos que se remuevan. Los marcapasos cardíacos no son una contraindicación, pero es esencial conocer el ritmo cardíaco del paciente y consultar con su cardiólogo el manejo del marcapasos del paciente en la TEC. La opinión del cardiólogo también debe ser consultada en pacientes con estenosis aórtica severa. El monitoreo de anestesia incluye Ecg, pO2, pCO2, tasa respiratoria, pulso, presión sanguínea, respiraciones y estado de conciencia.

Biomarcadores

Un área de investigación emergente es la de los biomarcadores en la depresión. Los datos recientes sugieren que ciertos biomarcadores como citoquinas; CRP y leptina, pueden ser indicativos de riesgo de desarrollar depresión de novo. Otros biomarcadores han demostrado una asociación transversal con la derpresión, como medidas del estrés oxidativo y neurotropinas. Estos marcadores son actualmente un interés en investigación solamente y mientras la evidencia provisional sugiere roles potenciales en la predicción del curso y resultados; los datos son todavía muy preliminares como para incorporarlas al cribado clínico rutinario.

Monitoreo durante el tratamiento con antidepresivos

Suicidio

Después de iniciado el tratamiento antidepresivo los pacientes deben ser monitorizados por factores de riesgo de suicidio. Una revisión completa del monitoreo de riesgo suicida está más allá de los alcances de esta revisión, sin embargo, guías prácticas están disponibles en otras revisiones.

Obesidad y síndrome metabólico

La circunferencia de cintura y el IMC deben ser monitorizados, particularmente en pacientes tratados con Antidepresivos asociados a la ganancia de peso. No está claro si tener sobrepeso antes de iniciar el tratamiento se asocia con un mayor incremento en el peso tras la exposición a antidepresivos. La mayoría de estudios no han encontrado una asociación clara entre la ganancia de peso inducida por el tratamiento con antidepresivos y la medida antes de iniciar el tratamiento. En algunos casos el tratamiento antidepresivo puede reducir el peso y la grasa abdominal disminuyendo la ansiedad y regulando los patrones de dieta. Un estudio naturalístico encontró que la ganancia de peso en la primera semana de traramiento era un predictor significativo de una ganancia de peso sostenida a lo largo del tratamiento. Hay evidencia limitada de que la etnicidad influya en la ganancia de peso asociada a tratamiento antidepresivo. La detección temprana de ganancia de peso asociada al tratamiento y la intervención para prevenir una ganancia de pesp sostendia ha probado ser beneficiosa. Monitorear el perfil metabólico sería prudente a los 3, 6 y 12 meses, después anualmente en todos los pacientes, no solo en aquellos con obesidad y sobrepeso. Mientras los ATCs, IMAOs, mianserina y mirtazapina son los más asociados con la ganancia de peso; los problemas pueden incrementarse con otros antidepresivos nuevos. La paroxetina es más propensa a causar ganancia de peso que los otros ISRSs y la brupipiona tiene menor propensión que los ISRSs. Se debe dar atención particular a pacientes que reciben incremento de la dosis o terapia combinada, especialmente con antisicóticos atípicos.

Status cardiovascular

El status cardiovascular tiene que ser monitorizado durante el tratamiento antidepresivo. ECG se recomienda para pacientes tratados con antidepresivos antiguos, en especial para aquellos arriba de 45 años de edad o con trastornos cardíacos previos. El ECG debe considerarse previo al inicio del tratamiento con ATCs y de manera periódica para evaluar prolongación del QT o desarrollo de arritmias. Puede hacerse también en pacientes que van a recibir IRSN con factores de riesgo. La prolongación del QT es un hallazgo frecuente en ancianos, puede llevara a Torsades des Pointes, resultando en fibrilación ventricular y muerte cardíaca súbita. Es posibles que estos resultados estén subreportados. Los ATCs son una causa conocida de prolongación del QT por efectos

autonómicos y efectos sobre los canales rápidos de potasio, resultando en repolarización retardada. Los pacientes que han sido previamente tratados con antiarrítmicos clase I y que son metabolizadores lentos de ATCs pueden tener riesgo elevado. Las alteraciones electrolíticas, que pueden ser consecuencia del tratamiento con algunos antidepresivos, incrementan el riesgo de arritmias.

Los ISRSs también se han asociado infrecuentemente con Torsades des Pointes. Hubo 20 de estos casos asociados con fluoxetina, con un caso fatal reportado por WHO entre 1983 y 1999. Los casos asociados con ISRSs, sin embargo permanecer infrecuentes, esporádicos y asociados con sobredosis o interacciones con otros fármacos. La sobredosis de ATCs e ISRSs mimetiza la aparición del síndrome de Brugada con bloqueo de rama derecha y elevación del ST, sugiriendo que algunas drogas incluyendo flouxetina y amitriptilina podrían también bloquear los canales cardíacos de sodio. El ECG es importante para descubrir síndrome de QT largo familiar y alteraciones de las ondas T y U. Se puede repetir el ECG cuando se incrementan las dosis de ATCs.

Discrasias sanguíenas

Existen reportes de discrasias sanguíneas con el tratamiento antidepresivo. Los reportes incluyen neutropenia inducidas por mianserina o mirtazapina y trombociopenia inducida por citalopram. La agranulocitosis inducida por antidepresivos nuevos es menos frecuente que aquella reportada con antidepresivos tricíclicos o tetracíclicos. El monitoreo del ECS es prudente en pacientes con historial previo de discrasias sanguíneas. Debería alertarse de síntomas emergentes como fiebre, estomatitis u otros signos de infección en el caso de mianserina o mirtazapina. Si estas ocurren, las investigaciones hematológicas deben llevarse a cabo y el tratamiento debe ser detenido. Dada la rara presentación de éstas, el monitoreo sanguíneo rutinario no está justificado.

Hepatotoxicidad

Se ha encontrado que numerosos antidepresivos afectan al hígado. Los IMAos y los ATCs se han asociado a hepatotoxicidad significativa aunque infrecuente. Cambios en los niveles de enzimas hepáticas se han reportado muy infrecuentemente en antidepresivos ISRSs y otros nuevos como la paroxetina, la sertralina, fluoxetina, mienserina, mirtazapina, bupropion, trazodone, nefazodona, venlafaxina, duloxetina y agomelatina. La hepatotoxicidad inducida por antidepresivos es frecuentemente un afecto adverso idiosincrático de baja prevalencia caracterizado por elevación de la ALT y a veces por ictericia. Estas consecuencias varían desde cambios asintomáticos a resultados fatales. No está claro si el uso de antidepresivos puede agravar la enfermedad hepática preexistente. La enfermedad hepática preexistente puede alterar el aclaramiento metabólico de fármacos y algunos pueden requerir ajuste de la dosis.

Aparentemente, la susceptibilidad por desarrollar hepatotoxicidada asociada a antidepresivos no puede ser predicha por LT y ALT antes de iniciar el tratamiento, pero pueden ser útiles para detectar lesión hepática preexistente por lo que son necesarias para el cribado de línea de base antes de iniciar el tratamiento, sobre todo con agomelatina. La hepatotoxicidad inducida por antidepresivos típicamente ocurre durante los primeros pocos meses de tratamiento.

La Nefazodona se ha retirado del mercado australiano como resultado de casos reportados de hepattoxicidad fatal. Se ha documentado elevación de las transaminasas séricas en ensayos clínicos con agomelatina, pero estos usualmente regresan a la normalidad tras descontinuar el tratamiento. El monitoreo de función hepática está indicado a las 6, 12 y 24 semanas de iniciado el tratamiento con agomelatina.

Luceana et al. Establecen que la hepatotoxicidad es una reacción idiosoncrática poco común e impredecible y que no hay evidencia de que el monitoreo reduzca la tasa de hepatotoxicidad con antidepresivos en general.

Después de la reacción hepatotóxica, si una reexposición a los antidepresivos es necesaria; está indicado realizar pruebas de función hepática mensualmente durante los primeros seis meses del tratamiento, con descontinuación de este si los niveles de ALT exceden en tres veces al límite normal superior del rango, si los niveles de bilirrubina aumentan o si existen signos y síntomas de disfunción hepática. Si un individuo desarrolla elevación de los niveles de transaminasas sérica, se le deben repetir las pruebas dentro de las primeras 48 horas. Después de la descontinuación, se puede mantener el monitoreo para asegurarse de que los valores vuelvan al rango de la normalidad. La reexposición debe ser considerada con precaución y solo tras una cuidadosa consideración de los riesgos y beneficios. Las reacciones adversas a la reexposición de antidepresivos no son infrecuentes y a veces son más severas.

Hiponatremia

Se ha reportado que los ISRSs y algunos otros antidepresivos causan hiponatremia. La tasa de incidencia en ancianos es de 4,7 casos por cada 1000 personas en tratamiento cada año. Pero es bastante más baja en pacientes jóvenes. Debería sospecharse cuando un paciente anciano se pone confuso o desarrolla un delirio franco tras iniciado del tratamiento. Podría ser la razón de que el estado de ánimo de una persona empeore inexplicablemente. Se han reportado muertes asociadas con la hiponatremia. Lui et al. Reportaron 736 casos entre 1980 y 1995 asociados con fluoxetinca, flovaxamina, paroxetina y sertalina. También se ha reportado hiponatremia en citalopram, escitalopram, duloxetina, mirtazapina y reboxetina. También se ha sugerido que el riesgo está incrementado en pacientes que toman fluoxetina comparada con otros antidepresivos. Los ISRSs pueden inducir hiponatremia isovolémica a través del síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SSIHA). La hiponatremia puede resolverse tras descontinuar el antidepresivo y reocurrir con la reexposición. La evaluación previa al inicio del tratamiento debe incluir factores de riesgo para hiponatrmia como edad vanzada, mayor a 65 años, historia previa

de hiponatremia inducida por antidepresivos, bajo peso, uso de tiazídicos, y el uso de otros fármacos que pueden causar hiponatremia como la carbamazepina. El sexo femenino también podría ser un factor de riesgo. La mayoría de casos de hiponatremia ocurren dentro de las 10 primeras semanas del tratamiento, con el 79% en las 3 primeras semanas. El monitoreo regular del sodio sérico en pacientes ancianos recibiendo antidepresivos es recomendado. El SSIHA puede causar empeoramiento de los síntomas depresivos. Debería investigarse el SSIAH en pacientes que muestren deterioror clínico y cognitivo, fatiga y letargo tras iniciado el tratamiento. Actualmente no hay un protocolo para monitoreo de sodio sérico en pacientes recibiendo antidepresivos, pero el monitoreo después de 3 a 4 semanas de iniciado el tratamiento está recomendado en individuos con perfil de alto riesgo.

Densidad minera ósea

Existen datos recientes indicando que los ISRSs pueden reducir la densidad mineral ósea. La serotonina tiene un rol clave en la señalización de las células óseas y juega un papel clave en el metabolismo del hueso. Williams et al. Demostraron que una pérdida del 6,2% de la densidad mineral ósea sucede en el tratamiento con ISRSs. Esta magnitud de pérdida de densidad tiene un potencial del 20% de incrementar el riesgo de fractura. Bolton et al. Describieron que el uso de ISRSs en adultos mayores está asociado a un incremento en el odds de fracturas osteoporóticas (OR de 1,45) al igual que con IMAOs (OR de 1,15) aunque con una relación más débil. Estos datos se apoyan en un estudio que demostró que el riesgo de fracturas no vertebrales se incrementó en 2 veces en pacientes arriba de 55 años usando ISRSs comparado con los que no consumían antidepresivos. Los datos preliminares sugieren diferencias intraclase, con el citalopram pareciendo ser el que tiene menos impacto en los osteoblastos y osteoclastos. Existen datos indicando que, independientemente del tratamiento; las personas con depresión tienen una densidad mineral ósea menor y un riesgo mayor de fractura, lo que parece ser un resultado compuesto defactores del estilo de vida, estado de la enfermedad y efectos iatrogénicos del tratamientos. Esto indica que el cribado de densidad ósea debe considerarse en personas con tratamiento a largo plazo con ISRSs, en particular en grupos de alto riesgo como ancianos, mujeres y pacientes con factores de riesgo adicionales como historial previo de fracturas, historial previo de caídas, baja Vit D, hipogonadismo, hiperparatiriodismo, disfunción tiroidea, síndromes inflamatorios sistémicos y el uso de corticoides. La inactividad física, el tabaquismo y el alcoholismo son factores de riesgo compartidos para la depresión y la baja densidad mineral ósea.

Otros efectos adversos

El tratamiento con antidepresivos se ha visto asociado con otros efectos adversos leves. El Checklist de efectos colaterales de antidepresivos incluye 21 ítems; nausea o vómito, disfunción sexual, incremento del apetito, disminución del apetito, sudoración, incremento de la temperatura corporal, ganancia de peso, sequedad de la boca, letargo, insomnio, visión borrosa, cefalea,

constipación, diarrea, problemas al orina, palpitaciones, vértigo, mareo ortostático, tremor, desorientación, bostezos. Estos son causas importantes de no adherencia al tratamiento y deben por tanto ser rutinariamente monitoreados.

Interacciones con otras drogas

El monitoreo debe tomar en cuenta que los antidepresivos pueden interactuar con otras drogas disminuyendo su eficacia o incrementando sus efectos colaterales. Tal vez una de las más importantes diferencias entre los antidepresivos nuevos es su potencial variable para causar interacciones con otros fármacos a través de la inhibición de enzimas del citocromo P450. La fluvoxamina, un potente inhibidor de las enzimas CYP1A2 y CYP2C19, es una causa de interacciones relevantes con otros fármacos entre los que se han reportado cafeína, benzodiacepinas, clozapina, warfarina y otros. Los ISRSs así como la fluoxetina y la paroxetina que son potente inhibidores de la CYP2D6, también pueden producir interacciones relevantes con otros fármacos como betabloqueantes, ATCs, y antisicóticos como la perfenazina. Especial atención debe ser dada a la fluoxetina porque sus efectos inhibitorios pueden persistir hasta 5 semanas después de la descontinuación. La Sertalina, el citalpram, y el escitalopram parecen tener menor potencial de interacción que otros ISRSs. La duloxetina y el bupropion son inhibidores moderados de la CYP2D6. Mientras venfalaxina, mirtazapina y reboxetina son inhibidores débiles y es menos probable que interactúen con fármacos coadministrados. Estos factores deben ser tomados en cuenta al momento de iniciar el tratamiento con antidepresivos y en algunos casos pueden requerir ajuste de la dosis.

Discusión

Escoger un tratamiento que ofrezca una proporción riesgo-beneficio óptima para un determinado individuo es típicamente complejo. El balance entre la historia previa de respuesta y tolerabilidad al tratamiento, el perfil clínico actual, las necesidades, los riesgos personales y los perfiles de tolerabilidad de la droga elegida son datos que necesitan ser dominados. El monitoreo de seguridad óptima es parte de un sistema de cuidado comprometido con una cultura de cuidado del paciente. El médico tratante es responsable por las decisiones en miras del tratamiento elegido; tomando estas decisiones en la base de una decisión compartida, una actitud colaborativa e informando los riesgos al paciente. En contextos divergentes, estas guías de monitoreo tendrán que variar. Si efectos adversos suceden el balance riesgo beneficio necesita ser reevaluado en una base individual. Las decisiones en miras de investigaciones más exhaustivas, referencia al especialista o cambios en la medicación tendrán que ser tomadas.

Las directrices de monitoreo de seguridad se desarrollan a partir de datos indirectos, que son frecuentemente limitados y tomados de ensayos clínicos controlados y monitoreo de vigilancia. Casi no hay estudios disponibles sobre utilidad, razón costo-beneficio, o la implementación

práctica de las directrices. Las directrices en sí son resultado de un proceso imperfecto y la modulación de la literatura por consenso de opiniones. Necesitan entonces ser utilizadas flexiblemente y ser moduladas por la perspicacia clínica. Las recomendaciones deben ser adaptadas a las necesidades de pacientes individuales, tomando en cuenta amplios factores de riesgo como la edad, el estado de salud, comorbilidad, polifarmacia, capacidad de adherenca a los procesos de monitoreo, y diagnóstico clínico. Hay que hacer énfasis en que estas directrices no constituyen un estándar fijado en el contexto médico-legal. La principal meta de estas directrices es incrementar la probabilidad de dar detección e intervención a los efectos adversos del tratamiento. Pueden evolucionar con investigaciones más exhaustivas sobre riesgo, tolerabilidad y seguridad del tratamiento.

Conflictos de interés: Este trabajo fue completado bajo el auspicio de la sociedad australiana de trastornos depresivo y bipolar. Fue apoyado por una beca de Servier Laboratories Australia, sin embargo en ningún punto del proceso de planificación, síntesis o escritura hubo intervención o involucración de Servier. Los autores son responsables por el contenido y escritura de este trabajo.