Erupción acneiforme por inhibidores del factor

de crecimiento epidérmico Paul Torrico VillarroeP, Claudio MainardF y Alejandro Ruiz Lascano^

RESUMEN: La implementación de drogas nuevas en los actuales esquemas terapéuticos para los pacientes trasplantados o con patología oncológica metastasica, tales como sirolimus y cetuximab, respectivamente, han mostrado últimamente ser buenas alternativas para el mane­jo terapéutico de estos pacientes.

Debe prestarse atención a los posibles efectos colaterales que puedan desarrollarse en el transcurso de su administración, ya que la piel y sus anexos son habitualmente afectados.

Palabras clave: sirolimus - cetuximab - erupción acneiforme.

ABSTRACT: The use of new drugs for transplant patients or patients with metastasic disease such as Sirolimus and Cetuximab respectively, has been a good alternative for the manage­ment of these patients. Attention must be given to their possible skin and adnexal side effects.

Key words: Sirolimus - Cetuximab - Acneiform eruption.

Arch. Argent. Dermatol. 57:45-47, 2007

INTRODUCCION

La implementación de drogas nuevas como sirol imus en el paciente trasplantado y cetuximab en el paciente con patología oncológica metastas ica, han demostrado ser alternativas en estas áreas de la medic ina. Sus efec­tos colaterales dermatológicos son muchas veces pues­to de lado y se manif iestan según se continúa la terapia, siendo en ocas iones motivo por el cual el paciente pier­de la conf ianza en el tratamiento, pudiendo llevar a des­continuarlo, por los efectos a nivel dermatológico y el gran impacto psicológico que impl ica la afectación de la imagen corporal que alteran el aspecto social y emocio­nal del paciente.

CASOS CLINICOS

Caso 1: Erupción acneiforme por sirolimus. Paciente de sexo masculino, de 36 años de edad, con

' Médico Residente de 2° año del Servicio de Dermatología. ^ Médico del Servicio de Dermatología. Docente autorizado de la carrera de Post-grado en Dermatología. Universidad Católica de Córdoba. ^ Jefe del Servicio de Dermatología. Director de la carrera de Post­grado en Dermatología. Universidad Católica de Córdoba. Hospital Privado de Córdoba. Universidad Católica de Córdoba. Naciones Unidas 346 5016. Córdoba. Argentina. E-mail; dermatologia@hospitalprivadosa.com.ar

diagnóstico de glomerulonefritis focal esclerosante el año 2002, con posterior trasplante renal en el 2003 de donante vivo (hermana menor), con antecedente dermatológico de acné moderado en la adolescencia.

Derivado por el Servicio de Metrología de nuestro hos­pital por presentar cuadro acneiforme de 4 meses de evo­lución, que empeoró progresivamente posterior al cambio de esquema inmunosupresor con prednisona 5 mg/día, si­rolimus 2 mg/día y micofenolato mofetil 1 gr/día, realizando automedicación con peróxido de benzoilo al 4%, con esca­sa respuesta.

A la exploración dermatológica se observó erupción ac­neiforme de gran compromiso inflamatorio, con presencia de pápulas, pústulas y nodulos, afectando cuero cabellu­do, cara, cuello y tórax (Figs. 1 y 2). Se realizó interconsul­ta con el Servicio de Nefrología para establecer posible ac­ción terapéutica con tetraciclinas o isotretinoína vía oral. Tomando en cuenta la interacción con la terapia inmunosu-presora y los posibles efectos colaterales y debido a la in­suficiente referencia bibliográfica en aquel momento para el manejo dermatológico de estos pacientes con isotreti­noína, iniciamos tratamiento con minociclina 100 mg/día. Al mes de iniciado el tratamiento presentó remisión del cua­dro acneiforme, lo cual permitió al paciente continuar el es­quema inmunosupresor sin ser modificado y su posterior inserción a sus actividades sociales y laborales.

Caso 2: Erupción acneiforme por cetuximab. Paciente de sexo femenino, de 48 años de edad, con

diagnóstico de adenocarcinoma de vía biliar con metásta­sis en hígado (2005), con antecedentes patológicos de hi-

Recibido: 1-3-2007. Aceptado para publicación: 7-3-2007. 45

Paul Torrico Villarroel y colaboradores

Fig. 1: l\/lúltiples pápulas, pústulas y nodulos en cuello, cara y cuero ca­belludo, comprometiendo seriamente el estado emocional del paciente.

1 ^

Fig. 2: Múltiples pápulas, p ú s i c cicatrices en espalda.

potiroidismo, pancreatitis aguda y acné leve en la adoles­cencia.

Derivada por el Servicio de Oncología de nuestro hos­pital por presentar cuadro acneiforme al séptimo día de la dosis inicial de cetuximab 800 mg/EV, irinotecan 360 mg/ EV, leucovorina 40 mg/EV y 5-fluorouracilo 4800 mg/EV.

Al examen dermatológico se observó cuadro acneifor­me monomorfo con presencia de pápulas y pústulas con gran compromiso de región mentoniana, así como lesio­nes en tronco y tercio proximal de miembros superiores, con sensación de ardor y prurito en cara. Se realizó estu­dio microbiológico de pústulas cuyo resultado fue negativo (Figs. 3 y 4).

Se inició tratamiento con peróxido de benzoilo al 4%,

con mejora progresiva de lesiones y síntomas a la se­mana de iniciado el tratamiento tópico. Al control reali­zado al mes de iniciado el tratamiento se observan fisu­ras en pulpejos de mano con xerosis de tronco y extre­midades, siendo estos efectos colaterales corroborados con la bibliografía publicada (Fig. 5), continuándose el tratamiento tópico con peróxido de benzoilo al 4% y emolientes para el resto del cuerpo con mejora progre­siva de los efectos colaterales dermatológicos fiasta el momento actual.

COMENTARIO

Entre las drogas que frecuentemente inducen le­s iones acnei formes se menc ionan: yoduros, bromu­ros, hormona adrenocort icotróf ica (ACTH) , glucocor-t icoides, ant i tuberculosos, andrógenos, litio, actino-micina D, vi tamina B12 , ant iconvulsivantes, antide­presivos y ant ineoplás icos\

Siro l imus y cetuximab son drogas que inhiben el E G F (factor de crecimiento epidérmico), cuya función esenc ia l es regular el crecimiento y la proliferación de la epidermis por mecan ismos autocr inos y para-crinos^"^.

Siro l imus inhibe el E G F por inhibición de la vía del m T O R " y cetuximab tiene la propiedad de l igarse al epítopo extracelular del E G F R (receptor del factor de crecimiento epidérmico) con una afinidad mil ve­ces superior a la de su l igando natural, inhibiendo vías como las de A K T o M A P P - c i n a s a , que son esen ­c ia les para la diferenciación y división celu lar^

A m b a s drogas presentan efectos colaterales en piel y anexos , s iendo útil para el dermatólogo el co­nocimiento y manejo de sus efectos colaterales.

Sirolimus (Rapamic ina) es una lactona macrocí-c l ica a is lada del St reptomyces h igroscopicus; desa ­rrollada como agente inmunosupresor, es una droga de elección por no presentar los efectos colaterales que desarrollan los inhibidores de la calcineurina como la c ic lospor ina A y tacrol imus que progresivamente desarrol lan toxicidad vascu lar renal, l levando al pro­gresivo deterioro del órgano trasplantado.

Siro l imus está indicado para la profilaxis del re­chazo de órganos en pacientes adultos de bajo a mo­derado riesgo inmunológico, que reciben un trasplante renal, s iendo recomendable su util ización inic ialmen-

te en combinación con c ic lospor ina A y cort icosteroides durante 2 a 3 meses .

Los efectos colaterales más frecuentes de observar son : l infocele, dolor abdominal , d iarrea, anemia , trom-bocitopenia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hi-popotasemia , elevación de L D H , artralgias e infeccio­nes del tracto urinario.

A nivel dermatológico los efectos secundar ios más f recuentes de observar son el compromiso del aparato pi losebáceo, edemas crónicos, ang ioedemas y el com­promiso de mucosas , s iendo el cuadro acnei forme el

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Fig. 4: Múltiples pústulas y pápulas en tercio superior de tronco y brazos.

Fig. 3: Erupción acneiforme monomorfa de pústulas con predominio en región de mentón.

efecto colateral más frecuente, pr incipalmen­te en pacientes varones^'^.

Entre los tratamientos tópicos recomenda­dos para el cuadro acnei forme se cons ideran al peróxido de benzoi lo, eri tromicina, metro-nidazol e i soconazo l , mostrando mejoría en más del 5 0 % de los pacientes**. C o m o terapia alternativa sistémica doxic ic l ina o minocic l ina en dosis de 100 mg/día muestran gran efecti-v idad^

La isotretinoína se la recomienda en dosis de 0,25 mg/kg/día mostrando gran efectividad; sin embargo, debe ser manejada con precau­ción debido al desarrol lo de dis l ip idemias se ­veras y edemas difusos^.

Cetuximab (Erbitux) es un anticuerpo IgG, monoclonal quimérico dirigido contra E G F R ; inhibe la prol i feración de células tumorales h u m a n a s que e x p r e s a n E G F R induc iendo apoptos is de las células tumorales.

S e indica en combinación con ir inotecan o como monoterapia para el tratamiento del car­c inoma colorrectal metastásico, carc inoma de células e s c a m o s a s localmente avanzado o con metástasis en c a b e z a y cuel lo, así como también en tumores que expresan el E G F R como en el caso de nuestra paciente.

E n t r e los e f e c t o s c o l a t e r a l e s a n i ve l d e r m a t o l ó g i c o s e d e s c r i b e la e r u p c i ó n acnei forme en áreas sebor re icas de cara y tronco con eri tema, pápulas y pústulas, que pueden estar acompañadas de sensación de prurito y ardor. L a f recuenc ia de esta erupción se manif iesta en un 60 a 8 0 % entre la pr imera y tercera s e m a n a de iniciado el tratamiento con cetux imab^ ' " .

Otros efectos colaterales que se descr iben son paroniquia, granuloma piógeno, fragil idad de la piel, f isuras en dedos , r izado del pelo, tr icomegalia, xerosis, te langiectasias, reaccio­nes de hipersensibi l idad, estomatit is y ulce­ras af tosas, s iendo dos is depend iente '^ ' " .

Las publ icac iones ace rca del manejo de la toxicidad a nivel dermatológico para los in­hibidores de E G F R son aún l imitadas; entre

Fig. 5: Fisura en pulpejo de pulgar derecho.

1

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las medidas generales se debe garant izar una buena hidratación para prevenir la xerosis y el uso de protecto­res solares, que minimizan la hiperpigmentación postin-flamatoria.

Para la erupción acneiforme se recomienda el uso tópico de metronidazol, peróxido de benzoi lo, eritromici­na y cl indamicina'^o sistémicos como minocic l ina, doxi­cicl ina y l imeciclina'^.

La isotretinoína no es recomendable debido al posi ­ble empeoramiento de los efectos colaterales ya pro­pios del cetuximab como xerosis , granu loma piógeno y la fragilidad de la p ieP^

Ambos pacientes se encuentran clínicamente mejor en comparación de la primera consul ta , s iendo nuestro objetivo el reconocer y tratar los efectos colaterales der­matológicos que producen estas drogas y así dar una mejor cal idad de vida a esta c lase de pacientes.

BIBLIOGRAFIA

1. Shear, H.; Knowles, S.; Sullivan, J . et al: Neoplasias: Cutane-ous Reactions to Drugs. En: Freedberg, I.M.; Eisen, A.Z.; Wolff, K.K.; Austen, K.F.; Goldsmith, L.A.; Katz, S.I.; Fitzpatrick, T.: Fitzpatrick's Dermatology in General Medicine. 6th edn. Vol I; part III; seco.19; ctiap. 138. Me Graw HUI; 2003; págs. 1337-1347.

2. Tomic-Canic, M. et al: Epidermal signal transduction and tran-scription factor activation in activated keratinocytes. J Dermatol Sci 1998; 17: 167.

3. Fucfis, E.; Byrne, C : The epidermis: Rising to the surface. Curr Opin Genet Dev 1994; 4: 725.

4. Nomura, M.; He, Z.; Koyama, I.; Ma, W.Y.; Miyamoto, K.; Dong, Z.: Involvement of the Akt/mTOR pathway on EGF-induced cell transformation. Mol Carcinog 2003; 38: 25-32.

5. Albanell, J . ; Rojo, F.; Averbuch, S. et al: Pharmacodynamic studies of the epidermal growth factor receptor inhibitor ZD1839 in skin from cáncer patients: histopathologic and molecular consequences of receptor inhibition. J Clin Oncol 2001; 20: 110-124.

6. Van Gelder, T; ter Meulen, C.G.; Hene, R.; Hene, R.; Weimar, W.; Hoitsma, A.: Oral ulcers in kidney transplant recipients treated with sirolimus and mycophenolate mofetil. Transplan-tatlon 2003; 75: 788-791.

7. Mahe', E.; Morelon, E.; Lechaton, S.; Le Quan Sang, K.H.; Mansouri, R.; Ducasse, M.F. et al: Cutaneous adverse events in renal transplant recipients receiving sirolimus-based therapy. Transplantation 2005; 79: 476-482.

8. Mahe', E.; Morelon, E.; Lechaton, S.; Drappier, J.C.; De Prost, Y.; Kreis, H.; Bodemer, C : Acné in recipients of renal trans­

plantation treated with sirolimus: Clinical, microbiologic, his-tologic, therapeutic, and pathogenic aspects. J Am Acad Dermatol 2006; 55: 139-142.

9. Cohén, R.; Falcey, J . ; Paulter, V.; Fetzer, K.; Waksal, H.: Safety prof ile of the monoclonal antibody (MoAb) IMC-C225, an anti-epidermal growth factor receptor (EGFr) used in the treatment of EGFr-positive tumors. Proc Am Soc Clin Oncol 2000; 19: 474a.

10. Perez-Soler, R.; Chachoua, A.; Hammond, L.A.; Rowinsky, E.K.; Huberman, M.; Karp, D. et al: Determinants of tumor response and survival with eriotinib in patients with nonesmall-cell lung cáncer. J Clin Oncol 2004; 22: 3238-3247.

11. Vanhoefer, U.; Tewes, M.; Rojo, F.; Dirsch, O.; Schieucher, N.; Rosen, O. et al: Phase I study of the humanized antiepidermal growth factor receptor monoclonal antibody EMD72000 in patients with advanced solid tumors that ex-press the epidermal growth factor receptor. J Clin Oncol 2004; 22: 175-184.

12. Ranson, M.; Hammond, L.A.; Ferry, D.; Kris, M.; Tullo, A.; Murray, P.l. et al: ZD1839, a selective oral epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, ¡s well tolerated and active in patients with solid, malignant tumors: results of a phase I trial. J Clin Oncol 2002; 20: 2240-2250.

13. Baselga, J . ; Rischin, D.; Ranson, M.; Calvert, H.; Raymond, E.; Kieback, D.G. et ai: Phase I safety, pharmacokinetic, and pharmacodynamic trial of ZD1839, a selective oral epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, in patients with i five selected solid tumor types. J Clin Oncol 2002; 20: 4292-4302.

14. Herbst, R.S.; LoRusso, P.M.; Purdom, M.; Ward, D.: Derma-tologic side effects associated with gefitinib therapy: clinical experience and management. Clin Lung Cáncer 2003; 4:366-369.

15. Kimyai-Asadi, A.; Jih, M.H.: Folliculartoxic effects of chimeric antiepidermal growth factor receptor antibody cetuximab used to treat human solid tumors. Arch Dermatol 2002; 138: 129-131.

16. Jacot, W.; Bessis, D.; Jorda, E.; Ychou, M.; Fabbro, M.; Pujol, J.L.; Guiilot, B.: Acneiform eruption induced by epidermal growth factor receptor inhibitors in patients with solid tumours. BrJ Dermatol 2004; 151: 238-41.

17. Agero, A.L.; Dusza, S.W.; Benvenuto Andrade, C ; Busam, K.J.; Myskowski, P.; Halpern, A.C.: Dermatologic side effects associated with the epidermal growth factor receptor inhibi­tors. J Am Acad Dermatol 2006; 55: 657-670.

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