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Ensayos clínicos aleatorizados:
importancia como fuente de
información para ETS
JORNADA: SISTEMAS DE INFORMACION EN SALUD Y EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS SANITARIAS:
ESCENARIO ACTUAL Y PERSPECTIVAS
Farm. Eleonora Aiello
28/10/2015
UNIVERSIDAD ISALUD
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Background
Farmacéutica, MBA, MSc
Ex – Gerente de HEOR y Acceso en Pfizer Argentina
Ex – Gerente de HEOR en Bristol-Myers Squibb
Actualmente consultora independiente en temas
relacionados
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Fuentes de evidencia en evaluación
de tecnologías
Las HTA utilizan diferentes fuentes de información
Primarias
Integrativas
Cada una tiene su utilidad
Entonces…
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Qué tener en cuenta al seleccionar la
evidencia?
Disponibilidad de la evidencia
Momento del ciclo de vida de la tecnología
Calidad de la información
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Disponibilidad
Siempre es probable que haya DEFICIENCIAS en la base de
evidencia para una HTA.
SE TIENEN QUE TOMAR DECISIONES acerca del uso de las
tecnologías.
Los análisis deben explicitar con TRANSPARENCIA las limitaciones de
la evidencia disponible
resolver y cuantificar lo mejor posible cómo dichas limitaciones se reflejan en la
incertidumbre de los resultados del análisis.
La “mejor evidencia” puede ser la “mejor evidencia DISPONIBLE”
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Calidad
Aunque el tipo de diseño de estudio (ej., ECA, estudio de
cohortes, series de casos) conlleva ciertos atributos acerca de
la calidad de un estudio (ej., grupo control, aleatorización), el
tipo de diseño de un estudio no es en si mismo un buen proxy
de calidad del estudio.
Más importantes son los atributos del diseño y conducción
para disminuir las fuentes de sesgo y errores aleatorios.
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Conceptos
Validez: cuan bien un estudio o instrumento mide
lo que tiene que medir
Validez interna: capacidad que tienen los hallazgos de la
investigación de representar la verdadera relación causal entre una
intervención y un desenlace, bajo las circunstancias particulares en
que fue realizado
Validez externa: capacidad que tienen los hallazgos de un estudio
conducido bajo circunstancias particulares, de ser generalizable a
otros pacientes, poblaciones o circunstancias. También conocido
como “aplicabilidad”
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RCT: randomized
controlled
trial
Validez interna Validez externa
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• Ciertos atributos que fortalecen la validez interna de los ECAs
tienden a disminuir su validez externa.
• La relevancia del ECA como fuente de información para una HTA
depende de la validez interna y externa
=ECA: estudio
controlado
aleatorizado
Estudios primarios: atributos del diseño para
la demostración de efectos causales
En general, los estudios:
Prospectivos más sólidos que los retrospectivos.
Controlados más sólidos que los no controlados
Estudios con grupos control contemporáneos más sólidos que con grupos control históricos
Grandes (con suficientes pacientes para detectar los efectos reales del tratamiento) más sólidos que los más pequeños.
Cegados más sólidos que abiertos.
Que definen claramente las poblaciones, intervenciones y las medidas de resultados más sólidos que aquellos que no lo hacen.
Mínimos drop-outs y pérdidas de seguimiento
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Estudios primarios: atributos del diseño
para maximizar la validez externa
Criterios de inclusión flexibles (población representativa de la diversidad
a la que se le va a ofrecer la tecnología en la práctica),
características demográficas
factores de riesgo
estadio/severidad de la enfermedad
comorbilidades
Cantidad suficiente de pacientes para análisis
de subgrupos significativos
Dosificación, régimen, técnica y administración
de la intervención consistente con la práctica
futura
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Estudios primarios: atributos del diseño para
maximizar la validez externa (cont.)
Comparador standard u otro relevante, clínicamente aceptado.
Monitoreo del paciente y esfuerzos para mantener la adherencia
similares a la práctica
Cuidados concomitantes similares a los provistos en la práctica
Entrenamiento, experiencia y habilidades del personal similares a los
de los profesionales que proveerán futuramente la intervención.
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Estudios primarios: atributos del diseño para
maximizar la validez externa (cont.)
Selección de las medidas de desenlace relevantes e importantes
para los pacientes destino
Análisis por intención de tratar para representar a todos los
pacientes del estudio
Duración del estudio consistente con el curso o episodio de la
enfermedad
Múltiples sites de estudio
representativos del tipo
o nivel de establecimientos
que se anticipan para la práctica
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Limitaciones de los ECA
Sesgo de selección
Los sujetos que participan (o que sobreviven para
participar) pueden diferir en características no medibles
de aquellos que no participan.
Periodos limitados de observación
Efectos de la contaminación
Ventana limitada de oportunidad para conducir un estudio
previo a la diseminación generalizada de la intervención
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Limitaciones del ECA
Pacientes enrolados bajo criterios de
inclusión y exclusión como edad,
comorbilidades, otros factores de riesgo
y estadio de los tratamientos
Homogeneidad no representativa de la diversidad de
pacientes que van a recibir la intervención en RW
Protocolos especiales de cuidados y evaluación
no característicos del RW
Se hacen en sites dedicados a la investigación
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Limitaciones de los ECAs (cont.)
ECA dedicado a ganar aprobación para uso
Sólo eficacia de corto plazo (no efectividad) y seguridad en un
grupo acotado seleccionado de pacientes.
Según la composición de pacientes y la selección del
comparador, ECAs pueden:
sobreestimar cómo funciona la tecnología
no representar diversidad de pacientes
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Limitaciones de los ECAs (cont.)
Los ECA son caros!
Incentivos para generar hallazgos pueden implicar:
N muy pequeños (bajo poder estadístico)
Muy cortos (para detector resultados raros o
demorados, incluyendo eventos adversos)
Incluso en estudios grandes y de gran duración, una
diferencia estadísticamente significativa en eventos
adversos puede ocurrir por error al azar, o co-ocurrir
con la intervención (no ser causada por ella)
Puede concluirse erróneamente….en contra
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Limitaciones de los ECAs (cont.)
Restricción de recursos diseño de los ECAs con
foco en resultados intermedios en lugar de resultados
finales como morbilidad, mortalidad, o QoL
Hallazgos pueden ser de utilidad limitada para médicos,
pacientes…y pagadores
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Univ. McGill (Montreal) – Pain, Agosto 201518
Univ. McGill (Montreal) – Pain, Agosto 201519
Univ. McGill (Montreal) – Pain, Agosto 2015
Aumento de efecto placebo, tendencia causada por los ensayos
clínicos llevados a cabo en Estados Unidos.
Efecto placebo fuertemente vinculado con las expectativas de los
pacientes
Ensayos en Estados Unidos se han vuelto más grandes y tienden a
durar más tiempo que los que se hacen en otros países.
Un ensayo con un gran presupuesto, paciente más confiado de
que está formando parte de un proceso clínicamente beneficioso.
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21 Jerarquía básica de la evidencia
Revisiones sistemáticas y meta-análisis de ECAs
ECAs
Estudios controlados no randomizados
Estudios observacionales prospectivos
Estudios observacionales retrospectivos
Opiniones de expertos
Un “escalón arriba” para la evidencia
Revisión sistemática o metaanálisis; estudios que resumen efectos
cuantitativos de múltiples estudios que contestan una misma pregunta
científica.
Limitaciones:
cuando interesa el efecto de más de dos intervenciones, o
cuando dos intervenciones no han sido comparadas
directamente en los estudios existentes.
Comparaciones mixtas de tratamiento (CMT): extienden las
capacidades de los meta-análisis permitiendo la síntesis de resultados
de ECAs que evalúan diferentes tecnologías y que no comparan
directamente las alternativas de interés
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Los ECAs no son el mejor diseño de estudio
para todas las preguntas de evidencia
EJEMPLOS:
Prevalencia de una enfermedad? Encuesta muestral al azar en población relevante
Identificación de factores de riesgo para una enfermedad? Estudio caso control (para un evento raro) o de cohortes (para un evento más frecuente)
Pronóstico? Estudio de cohorte con seguimiento en determinados puntos del curso clínico de la enfermedad
Exactitud y confiabilidad de un test diagnóstico? Estudio cruzado del test (Nuevo) vs el método de referencia (gold standard) en cohorte de pacientes en riesgo de padecer la enfermedad
Seguridad / Efectividad de intervenciones en diversas poblaciones en mundo real? Registros, especialmente para complementar los hallazgos de los ECAsdisponibles
Incidencia de eventos adversos raros o demorados potencialmente debidos a una intervención? Vigilancia, registros, estudios n-of-1, ECAs grandes y largos
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“A clinical trial is the best way to assess whether an
intervention works, but it is arguably the worst way
to assess who will benefit from it”
(Mant D, Lancet 1999)
¿Y hacer más estudios?
Tiempo
Uso de intervenciones
potencialmente no
efectivas, dañinas o
ineficientes.
Costo de no utilizarlas
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$$$
GUIAS MERCOSUR de Eval. Econ. de
Tecnologías Sanitarias (Res.03/2013)26
Efectividad vs
Eficacia
Resultados finales
vs intermedios
Calidad de la
evidencia
GUIDELINES FOR THE ECONOMIC EVALUATION OF
HEALTH TECHNOLOGIES: CADTH – CANADA, 2006 27
Jerarquía de
evidencia
Eficacia vs
Efectividad
Factores de
mundo real!!
ECA:
estudio
controlado
aleatorizad
o
ECA: estudio
controlado
aleatorizado
ECA: estudio
controlado
aleatorizado
GUÍA METODOLÓGICA PARA LA
EVALUACIÓN ECONÓMICA DE
INTERVENCIONES EN SALUD EN CHILE (2013)
ECA: tipo de diseño de estudio clínico más aceptado para evaluar la
eficacia de las intervenciones, al permitir conocer lo que es potencialmente
alcanzable con el tratamiento o intervención.
Sin embargo, en evaluación económica interesa conocer los resultados de
una intervención en condiciones cercanas a la vida real (efectividad).
estudios observacionales pueden complementar los hallazgos obtenidos en los
ECA, al proporcionar datos reales (ej: de adherencia, práctica clínica, etc.), los
cuales van a afectar las probabilidades de los resultados específicos asociados a
una intervención.
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Conclusiones…
Para tomar las mejores decisiones en mundo real, los ECA deben
complementarse con otros tipos de estudios
Se prefiere la utilización de datos de efectividad a los de eficacia
Condiciones reales sobre las ideales
Hay todo un desarrollo metodológico alrededor, ej: estudios observacionales,
naturalistas o pragmáticos, etc
Más importante que el tipo de estudio es su calidad
Hay que saber usar cada estudio o set de estudios para cada
pregunta de evidencia
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Back up31
Back up - ¿Qué es un estudio clínico
pragmático?
Los estudios clínicos aleatorizados pragmáticos son evaluaciones confiables de la efectividad de los cuidados de la salud conducidas bajo circunstancias del mundo real.
Los estudios clínicos pragmáticos, por el contrario, tratan de evaluar los efectos de las intervenciones de la forma en la que éstas son utilizadas usualmente, con los actores y escenarios típicos. Las unidades estudiadas pueden ser guardias de hospitales, clínicas, distritos de salud u otros grupos, así como también pacientes individuales, proveedores de salud, o miembros de la comunidad. La efectividad de la intervención es generalmente evaluada por el impacto en resultados simples pero de importancia para los usuarios tales como muerte, discapacidad severa, satisfacción de los usuarios, costos, calidad de atención, y calidad de vida.
Los estudios clínicos pragmáticos son más interesantes para los encargados de la toma de decisiones que los estudios de eficacia. Los estudios clínicos pragmáticos se adaptan a los mismos criterios de efectividad que aquellos utilizados por los encargados de la toma de decisiones – como las percepciones de los usuarios, resultados que sean importantes y visibles, las entidades encargadas del planeamiento de los servicios de salud mas comunes, y las típicas limitaciones de los servicios. Los estudios clínicos pragmáticos tienen en cuenta las diferentes maneras en que son implementadas las intervenciones en el mundo real.
Hoy en día, sobre todo en los estudios observacionales, aunque también en los ensayos clínicos, se defiende la necesidad de realizar los llamados estudios naturalistas o pragmáticos, en los que se pretende reflejar la práctica clínica diaria, desde la que extraer conclusiones de farmacovigilancia, tanto de tolerancia como de efectividad. En realidad este no es un tipo de diseño de proyecto de investigación, puesto que puede realizarse con cualquiera de los diseños comentados hasta ahora. Realmente lo que define a un estudio naturalista no es su diseño, sino su objetivo, es decir, el estudio de la tolerancia o la efectividad en condiciones habituales.
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Eficacia vs efectividad
La eficacia mide los beneficios obtenidos por una población cuando sobre ella se aplica, en condiciones ideales, una tecnología médica concreta. Se determina fundamentalmente en forma experimental y su validez es universal, siempre y cuando no se modifiquen las condiciones de aplicación de la intervención
La efectividad mide los beneficios obtenidos por una población cuando la tecnología se aplica en condiciones reales. Entonces la diferencia entre efectividad y eficacia va a depender del impacto que produzcan las diferencias entre las condiciones reales e ideales
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