ensayo clinicofase12

SECCIÓN III:

LAS DISTINTAS FASES DEL ENSAYO CLINICO

CAPÍTULO 7

ENSAYOS CLINICOS FASES I Y II

FRANCISCO ABAD SANTOS

ESTHER MARTÍNEZ SANCHO

MARÍA ANGELES GÁLVEZ MÚGICA

Servicio de Farmacología ClínicaHospital Universitario de la Princesa. MadridDepartamento de Farmacología y TerapéuticaFacultad de Medicina. UAM

1. Introducción y definición de ensayo clínico

Después de que un nuevo principio activo ha sido suficientemente evalua-do en modelos in vitro y en estudios animales, empieza la investigación clíni-ca en humanos, lo que se conoce como ensayos clínicos. Hasta que no se dis-pone de suficiente información sobre síntesis química, estabilidad, galénica,actividad farmacológica, toxicología y farmacocinética en animales, no se per-mite la administración de un nuevo compuesto a seres humanos. El laborato-rio promotor tiene la obligación de preparar un amplio informe con todos losdatos preclínicos disponibles y el plan de desarrollo clínico de un producto,que se debe presentar a la Agencia Española del Medicamento junto con elprotocolo del primer ensayo clínico para que dé su aprobación para empezarlos estudios en seres humanos. En España esta calificación es conocida comoPEI, producto en fase de investigación clínica (1).

La Ley 25/1990 del Medicamento (2), utiliza una definición muy amplia deensayo clínico que incluye casi toda la investigación con fármacos que se re-aliza en seres humanos. Según esta ley (artículo 59), “se entiende por ensayoclínico toda evaluación experimental de una sustancia o medicamento, a tra-vés de su administración o aplicación a seres humanos orientada hacia algu-no de los siguientes fines:

a) poner de manifiesto sus efectos farmacodinámicos o recoger datos refe-rentes a su absorción, distribución, metabolismo o excreción en el orga-nismo humano;

b) establecer su eficacia para una indicación terapéutica, profiláctica odiagnóstica determinada; y

c) conocer el perfil de sus reacciones adversas y establecer su seguridad”.

El Real Decreto 561/1993 sobre Ensayos Clínicos (1), complementa esta de-finición aclarando lo que se considera evaluación experimental (artículo 2):

• “Se considerará siempre evaluación experimental aquel estudio en elque los sujetos sean asignados a uno u otro grupo de intervención tera-péutica de forma aleatoria, o bien se condicione, directa o indirectamen-te, el proceso de prescripción médica habitual.

• Se considerará siempre evaluación experimental aquel estudio en que seutilice una sustancia no autorizada como especialidad farmacéutica obien se utilice una especialidad farmacéutica en condiciones de uso dis-tintas de las autorizadas.

• No se considerará ensayo clínico la administración de esta sustancia omedicamento a un solo paciente en el ámbito de la práctica médica ha-bitual con el único propósito de conseguir un beneficio para él mismo,lo que se conoce como uso compasivo. La práctica médica y la libertadprofesional de prescripción del médico no ampararán, en ningún caso,ensayos clínicos no autorizados, ni la utilización de remedios secretos ono declarados a la autoridad sanitaria.”

2. Fases del desarrollo clínico

Clásicamente el periodo de desarrollo clínico de un producto farmacéuticose divide en 4 fases consecutivas, pero que se pueden superponer. Estas fasesse diferencian por unos objetivos distintos (1, 3):

– La fase I incluye los primeros estudios que se realizan en seres huma-nos, que pretenden demostrar la seguridad del compuesto y orientarhacia la pauta de administración más adecuada para estudios poste-r i o res. Podríamos decir que se trata de estudios de farmacología hu-m a n a .

– La fase II tiene como objetivo proporcionar información preliminar sobrela eficacia del producto y establecer la relación dosis-respuesta; son es-tudios terapéuticos exploratorios.

– Los ensayos clínicos de fase III evalúan la eficacia y seguridad del trata-miento experimental en las condiciones de uso habituales y con respec-to a las alternativas terapéuticas disponibles para la indicación estudia-da. Se trata de estudios terapéuticos de confirmación.

– La fase IV se realiza después de la comercialización del fármaco para es-tudiar condiciones de uso distintas de las autorizadas, como nuevas in-dicaciones, y la efectividad y seguridad en la utilización clínica diaria.

122 EL ENSAYO CLÍNICO EN ESPAÑA

Al laboratorio farmacéutico que está desarrollando un nuevo fármaco le in-teresa comercializarlo lo antes posible, por lo que el plan de desarrollo clíni-co tiene que estar muy bien organizado. Por este motivo, las fases pueden so-laparse ya que se empiezan estudios de la fase II antes de completar todos losestudios de fase I e incluso a veces se pueden estar realizando ensayos clíni-cos de la fase III a la vez que algunos estudios de fase I. Lo que no se puedehacer es empezar la fase II antes de hacer algunos estudios de fase I, princi-palmente aquellos en los que se definen las dosis toleradas.

Aquí nos vamos a ocupar de las dos primeras fases.

3. Ensayos clínicos de fase I

Los primeros estudios que se realizan en seres humanos con una nuevasustancia química parten de los datos farmacológicos obtenidos en animalese intentan comprobarlos en seres humanos (farmacología humana). Un obje-tivo fundamental es demostrar la seguridad y tolerabilidad del compuesto,para lo que intentan averiguar la dosis máxima tolerada y definen la natura-leza de las reacciones adversas observadas. También pretenden orientar haciala pauta de administración más adecuada para estudios posteriores, para locual deben describir la farmacocinética (absorción, distribución, metabolismoy excreción) y las características farmacodinámicas, que en algunos casos con-cretos pueden suponer una estimación inicial de la actividad terapéutica; porejemplo, si el compuesto produce reducción de la presión arterial podría serde utilidad para el tratamiento de la hipertensión.

En esta fase también se realizan estudios de correlación farmacocinética-farmacodinamia y de interacciones con alimentos o con otros fármacos que seprevea que se van a utilizar en los mismos pacientes.

Los estudios de fase I se realizan habitualmente en voluntarios sanos. Elnúmero de sujetos por estudio suele ser bastante pequeño, entre 8 y 36, y entoda la fase I suelen participar un total de 30 a 100 voluntarios sanos. En cuan-to al diseño, los estudios de fase I pueden ser controlados o no controlados,aleatorizados o no aleatorizados, abiertos, simple ciego o doble ciego. La du-ración total de la fase I suele ser de 9 a 18 meses (3). Cada ensayo de fase I sesuelen realizar en un solo centro, ya que el número de sujetos es pequeño yasí se reduce la variabilidad.

3.1. Voluntarios sanos

Según el Royal College of Physicians (4), un voluntario sano es un sujetoque, según la información disponible, no padece ninguna enfermedad signi-

ENSAYOS CLÍNICOS FASES I Y II 123

ficativa con relevancia para el estudio propuesto, cuyas proporciones corpo-rales y peso están dentro de los límites normales, y que tiene un estado men-tal que le permite comprender y otorgar su consentimiento válido para el es-tudio. Otros autores añaden que es un sujeto que no va a obtener ningún be-neficio terapéutico de su participación en el ensayo clínico (5).

Podríamos preguntarnos por qué los estudios de fase I se realizan en vo-luntarios sanos. Los principales motivos son los siguientes (6):

– Los datos preclínicos no suelen ser buenos indicadores de un efecto te-rapéutico en pacientes.

– Es difícil justificar una monitorización intensiva, y a veces molesta, enpacientes.

– Los sujetos sanos tienen mayor autonomía para expresar su consenti-miento libremente.

– Las enfermedades pueden producir alteraciones farmacocinéticas im-previsibles.

– En pacientes, los efectos de los fármacos se pueden confundir con sínto-mas de la enfermedad.

– Finalmente, el objetivo de estos estudios es disponer de suficiente infor-mación sobre seguridad y posología antes de administrar el fármaco apacientes necesitados de tratamiento.

El principal motivo por el que los sujetos sanos participan en los ensayosclínicos es la compensación económica, aunque existen otros como el interéscientífico, la curiosidad, la búsqueda de nuevas experiencias, el altruismo, opara ayudar al equipo investigador. Los sujetos que participan en ensayosclínicos en fase I suelen tener ciertas características de personalidad, suelenser extrovertidos, optimistas, con más autoconfianza, desinhibidos, suscepti-bles al aburrimiento, y les gusta el riesgo y las nuevas sensaciones (7, 8).

No obstante, en algunas circunstancias los estudios en fase I no se pueden re-alizar en voluntarios sanos, bien por problemas éticos cuando se trata de fár-macos muy tóxicos como los antineoplásicos o antirre t rovirales, o bien cuandose quiere estudiar las características farmacocinéticas en situaciones especialescomo en pacientes con alteración de la función renal o insuficiencia hepática oen pacientes tratados con otros fármacos que pueden producir interacciones,como los antiepilépticos. Los estudios de fase I de los fármacos antineoplásicosse suelen realizar en pacientes sin tratamiento para su patología.

El método de reclutamiento de voluntarios sanos debería estar especifica-do en el protocolo y se debe evitar cualquier tipo de presión. Habitualmentelos voluntarios proceden del centro donde está ubicada la unidad de fase I,puede tratarse de estudiantes universitarios (el Royal College of Physicians


de Londres recomienda informar al decano en estos casos (4), aunque esto nose hace en España), personal sanitario o auxiliar o empleados del laboratoriofarmacéutico. Si se va a poner algún anuncio, éste debe ser aprobado por elCEIC y en él no debe figurar la cuantía económica. Se deben tomar medidaspara evitar la profesionalización del voluntario, ya que al año no se deberíanextraer más 1,5 litros de sangre en hombres ni más de 1 1itro en mujeres. Poreste motivo, no se debe permitir que un sujeto participe en más de 3 ensayosal año. Una medida utilizada en el Reino Unido para evitar esto es informaral médico de cabecera.

Para que los voluntarios sanos pueden participar en un ensayo clínico tie-nen que cumplir unos criterios de selección muy estrictos (ver tabla 1). Nor-malmente se trata de estudiantes universitarios que llaman interesándose poreste tipo de estudios y se apuntan en una base de datos. Cuando se va a rea-lizar el estudio se les convoca a una reunión en la que se les informa, verbal-mente y por escrito, sobre los procedimientos y las fechas del estudio. No serealiza ningún procedimiento del estudio hasta que no dan su consentimien-


Tabla 1Criterios de selección de voluntarios sanos para los ensayos clínicos de fase I

Criterios de inclusión – Sexo: varones o varones y mujeres

• Mujeres excluidas en los primeros estudios en humanos– Edad: de 18 a 30-45 años– Peso: 10% del peso ideal– Indice de masa corporal (peso/talla2): 20-28– Historia clínica: ausencia de enfermedad– Exploración física normal– Electrocardiograma sin alteraciones– Análisis (hematología, bioquímica y orina) sin alteraciones– Drogas de abuso y serología HB, HC y VIH negativas– Capacidad para comprender la información sobre el ensayo– Consentimiento informado por escrito

Criterios de exclusión – Antecedentes de enfermedad– Antecedentes de alergias medicamentosas– Antecedentes de reacciones adversas a fármacos similares– Tratamiento farmacológico actual o reciente– Fumadores– Abuso de alcohol o drogas– Participación en otro ensayo clínico en los 3 meses previos– Donación de sangre en los 3 meses previos– Dificultad para colaborar– Cualquier condición que pudiera suponer un aumento del riesgo o dificultar la interpreta-

ción de los resultados

to por escrito para participar en el mismo. Posteriormente se realiza la histo-ria clínica, la exploración física, el registro de constantes vitales (tensión arte-rial, frecuencia cardíaca y temperatura), un electrocardiograma, y análisis desangre y orina. Finalmente si cumple los criterios se confirma su inclusión enel ensayo.

Debido al gran número de criterios de selección, alrededor de un tercio delos sujetos que se presentan voluntariamente para participar en un ensayo clí-nico no pueden hacerlo. En un estudio se evaluaron 831 solicitudes de sujetosque querían participar en ensayos clínicos de fase I y 237 (28,5%) no fueronaceptados (9). El 14,1% fueron rechazados simplemente por un cuestionariogeneral en el que se incluían alergias y hábitos tóxicos, el 5,4% por la historiaclínica, la exploración física o los análisis, el 5,3% por información aportadapor el médico de cabecera, y el 3,7% por no cumplir con los criterios de se-lección del estudio en el que iban a participar.

3.2. Riesgo de los ensayos clínicos de fase I

Para que los estudios de fase I se puedan realizar en voluntarios sanos elriesgo debe ser mínimo, entendiendo como tal el riesgo encontrado habitual-mente en la vida diaria o durante la realización de un ejercicio físico rutinarioo de un test psicológico, o con un incremento menor sobre el mínimo (similara viajar en avión) (4). En cuanto a la magnitud del riesgo, se ha calculado queel riesgo de complicación menor es de 1 a 100 por mil, y el riesgo de compli-cación grave de 0,01 a 1 por mil (10). Pero debemos considerar que puedeexistir otro riesgo desconocido, especialmente cuando se trata de la primeravez que se administra un fármaco a seres humanos, ya que los estudios de to-xicidad en animales no son totalmente extrapolables al hombre.

Al revisar los acontecimientos adversos que se han descrito en la literaturaen ensayos clínicos de fase I, podemos concluir que el riesgo para los sujetoses muy bajo. En un estudio que analizaba 29.162 voluntarios (prisioneros) en12 años solamente aparecieron dos efectos adversos graves: 1 artritis sépticay 1 muerte en un sujeto que recibió placebo (11). En otro estudio que analiza-ban 133.000 voluntarios durante 3 años se encontró una incidencia de efectosadversos de 3,7% y solo 57 casos (0,04%) de incapacidad permanente, casi to-dos con fármacos antineoplásicos (12). Los autores concluían que el riesgo eramenor que el de accidente en la vida diaria. Otros autores comunicaron lamuerte de un voluntario que había ocultado una enfermedad psiquiátrica yhabía recibido un neuroléptico depot el día previo al tratamiento con un an-tiarrítmico (13), lo que indica que es muy importante realizar una correcta his-toria clínica para incluir sujetos realmente sanos.


En un análisis de 24 ensayos realizados de 1985 a 1990 en 430 voluntariosse encontró una incidencia de acontecimientos adversos de 13,5% (15,3% en-tre los sujetos que recibieron fármaco y 7,4% en los que recibieron placebo(14). Los más frecuentes (>1%) fueron cefalea, parestesias, debilidad, erup-ción y dolor. Solamente se presentaron 20 casos graves (4,7% de los sujetos),que consistieron en elevación de la GPT, diarrea, fiebre, fotosensibilidad, he-maturia, síncope, bicitopenia, aumento del intervalo PR e hipertiroidismo. Enotra revisión de 109 estudios comparados con placebo realizados durante 10años en 1.228 voluntarios, se encontró una incidencia de eventos adversos del19% durante la administración de placebo, siendo los más frecuentes cefalea7%, mareos 5% y astenia 4% (15). Los acontecimientos adversos eran más fre-cuentes en los estudios de dosis múltiples y en ancianos. En otros dos estu-dios más recientes con más de 1000 voluntarios se confirman estos datos: laincidencia de alteraciones analíticas es del 6,8%, principalmente elevación detransaminasas, fosfatasa alcalina, creatinina y leucocitos (16), y la incidenciade acontecimientos adversos de 12,8% (13,7% con fármaco y 7,9% con place-bo) y solamente encuentran 9 eventos graves (0,9%): 6 mareos con pérdida deconciencia (no relacionados con el fármaco), 1 fibrilación auricular, 1 bicito-penia y 1 hipertiroidismo (17).

En un estudio reciente realizado en España analizan 15 ensayos clínicos defase I y llegan a la conclusión de que los efectos adversos son más frecuentesen estudios de dosis múltiple, en mujeres, en voluntarios que han participa-do más de una vez y en ancianos (18). En muchos de estos acontecimientosadversos el fármaco no es la causa aunque esto es muy difícil de demostrar.

3.3. Compensación a los sujetos del ensayo

Un tema que siempre ha sido discutido es la compensación a los sujetos queparticipan en los ensayos sin interés terapéutico. Es razonable que se les com-pense por el tiempo empleado, los gastos directos (por ejemplo, desplaza-mientos) y las molestias sufridas. Pero la duda es cuanto se les debe pagar (19).Esta cantidad no depende del riesgo, que siempre debe ser mínimo, sino quedepende de las características del ensayo, del número de días de ingreso, deextracciones y de visitas. Esta cantidad debe ser conocida y aprobada por elCEIC y no debe ser tan elevada como para inducir al sujeto a participar en con-tra de su propio interés. Al sujeto que interrumpe su participación también sele debe pagar, si bien cuando el sujeto abandona voluntariamente solo se lepaga la cantidad pro p o rcional a su participación en el ensayo (1). Esto se hacepara evitar que el voluntario se sienta obligado a llegar al final del ensayo encontra de sus deseos, solamente por no perder la compensación económica.


3.4. Unidades de ensayos clínicos de fase I

En 1989 la asociación de la industria farmacéutica británica publicó las nor-mas y medidas de seguridad que debían cumplir las instalaciones para la re-alización de ensayos clínicos sin interés terapéutico (20). Pueden estar ubica-das en un hospital, universidad, laboratorio farmacéutico o centro privado,pero deberían tener un fácil acceso a los servicios de emergencia, y estar cer-ca de un hospital.

Estas unidades deben contar con personal sanitario cualificado, entre losque se debe incluir farmacólogos clínicos, médicos expertos en reanimación yenfermeras. Deben existir unos procedimientos normalizados de trabajo, en-tre los cuales es muy importante que existan procedimientos de actuación encasos de emergencia, para lo cual debe disponer del suficiente equipamiento(desfibrilador, respirador, carro de paradas con medicación de urgencias, ...).

La unidad de ensayos clínicos también debe contar con servicios de apoyo,como un Comité Etico de Investigación Clínica que evalúe sus protocolos yun laboratorio, que trabaje con normas de Buena Práctica de Laboratorio, pa-ra las determinaciones analíticas, y con espacio suficiente para el archivo dela documentación.

Actualmente, en España existen 19 unidades de fase I, 12 de las cuales es-tán vinculadas a Servicios de Farmacología Clínica. En Cataluña hay 7, enMadrid 6 y 1 en Andalucía, Castilla y León, Extremadura, Navarra, País Vas-co y Valencia. En cuanto a las de Madrid, la más antigua es la de la Facultadde Medicina de la U.A.M., vinculada al Hospital La Paz que se creó en 1990,seguida de la del Hospital de la Princesa, creada en 1997 y la del Hospital Clí-nico San Carlos en 1998, y en 1999 se crearon las de la Clínica Puerta de Hie-rro, el Hospital Militar Central Gómez Ulla y el Hospital Militar del Aire (21).

3.5. Diseño de los ensayos clínicos de fase I

La realización del primer ensayo clínico en humanos es un acontecimientocrucial en el desarrollo de un nuevo fármaco, ya que es el resultado de mu-chos años de investigación preclínica con un producto prometedor en cuantoa eficacia terapéutica. Uno de los aspectos más complicados en el diseño delestudio es definir los límites de dosis a utilizar, que dependen de los resulta-dos de estudios en animales. La dosis inicial suele ser un 1-2% de la dosis efi-caz en animales y la dosis máxima un 10-16% de dosis máxima tolerada enanimales (6). En los primeros estudios se suele administrar una dosis única ydespués de analizar los resultados de esta dosis se decide si procede conti-nuar con la siguiente dosis. Se suele incrementar progresivamente la dosis


hasta que se producen efectos adversos intolerables para definir la dosis má-xima tolerada. Normalmente se suele utilizar la vía y la formulación que seva a utilizar posteriormente en las fases clínicas.

El objetivo es obtener la máxima información con la exposición del mínimonúmero de sujetos, para lo cual es necesario proceder con cautela y aumentarla dosis de forma paulatina y secuencial hasta la dosis máxima tolerada. Si esposible se debe incluir aleatorización, enmascaramiento y grupo control. En-tre la administración de dos dosis se debe dejar un periodo de lavado de másde 1 semana para evitar la persistencia de efectos residuales, para evaluar al-teraciones analíticas que puedan aparecer y para descartar cualquier efectonocivo antes de pasar al siguiente nivel de dosis. El periodo de lavado debeser superior a 5 vidas medias para que se elimine todo el fármaco del orga-nismo. Los incrementos entre dosis al principio suelen ser del 100% y al acer-carse a la dosis máxima del 30-50% (22).


Grupo 1(n=4-8)X vs. PL

Grupo 2(n=4-8)

2X vs. PL

Grupo 3(n=4-8)

4X vs. PL

Grupo 4(n=4-8)

8X vs. PL

Ejemplo 1

etc.

Par 1X vs. PL

Par 22X vs. PL

Par 34X vs. PL

Par 48X vs. PL

Ejemplo 2

etc.

Grupo(n=8)

MX vs. PL

Figura 1Dos ejemplos de diseños de estudios de escalada de dosis en los que cada grupo de sujetos sola-mente recibe una dosis única del fármaco activo (múltiplo de X) o placebo (PL). En el ejemplo 2cada grupo está formado por 2 sujetos y si aparece algún problema con una dosis (MX) se reali-za un estudio con 8 sujetos para comprobar si esa es la dosis máxima tolerada.Adaptada de Bakke et al (6).

Estos estudios de escalada de dosis se pueden realizar en múltiples gruposde 4-8 sujetos, de tal forma que cada grupo solo recibe una de las dosis o pla-cebo (ver figura 1), o en un grupo único de 4-8 sujetos a los que se les admi-nistran dosis progresivamente superiores del fármaco (ver figura 2) (6). Laventaja del grupo único es que es más fácil comparar los efectos entre dosis,se pueden obtener datos cinéticos más fiables por menor variabilidad, son

más baratos y más rápidos, a no ser que la vida media sea muy larga, y sepueden evaluar efectos acumulativos. Por otro lado, los estudios de múltiplesgrupos proporcionan una determinación más precisa de reacciones a dosis in-dividuales y son preferibles si la vida media es larga ya que no tienen pro-blemas de efecto residual de la dosis previa (22). Por otro lado, este diseñopresenta el inconveniente de que a un sujeto se le administra una dosis quepuede ser alta sin haber sido expuesto previamente a una dosis bajas. Un pro-blema de los dos tipos de diseño es que puede haber un error al calcular ladosis máxima tolerada por el pequeño número de sujetos expuestos, pero es-to es precisamente lo que se pretende.


Grupo 1(n=4-8)

X vs. PL X vs. PL

2X vs. PL

8X vs. PL

32X vs. PL

2X vs. PL

4X vs. PL 4X vs. PL

16X vs. PL

8X vs. PL

16X vs. PL

32X vs. PL

Grupo 2(n=4-8)

Grupo 1(n=4-8)

Grupo 2(n=4-8)

Ejemplo 3 Ejemplo 4

Figura 2Dos ejemplos de diseños de estudios de escalada de dosis en los que cada grupo de sujetos reci-be el fármaco activo a más de un nivel de dosis (múltiplo de X) o placebo (PL). En el ejemplo 3un grupo de sujetos recibe las dosis bajas y otro grupo las dosis altas. En el ejemplo 4 se va al-ternando la administración de cada nivel de dosis entre los dos grupos.Adaptada de Bakke et al (6).

Posteriormente se realizan estudios de dosis múltiple con una pauta quedepende de los resultados de los estudios de dosis únicas.

Como el objetivo principal de los estudios de primera administración esevaluar la tolerabilidad y seguridad, los principales datos que se deben reco-ger son los acontecimientos adversos, las constantes vitales, las pruebas de la-boratorio (hematología, bioquímica y orina) y el electrocardiograma (6). Tam-bién se aprovecha para obtener datos de efectos farmacológicos, pero sin so-

brecargar el ensayo de procedimientos, y de farmacocinética, pero sin incluirun excesivo número de extracciones. Posteriormente se realizan otros estu-dios de fase I para evaluar mejor estos y otros parámetros:

– estudios farmacodinámicos, para evaluar el efecto sobre funciones fisio-lógicas o sobre modelos farmacológicos inducidos por provocación (ta-bla 2),

– estudios farmacocinéticos en dosis única y dosis múltiple, incluso en al-gunos casos con la administración de fármaco marcado radiactivamentepara estudiar el balance total del fármaco; primero se realizan en volun-tarios sanos y posteriormente se pueden realizar en pacientes con insu-ficiencia renal o hepática,

– estudios de biodisponibilidad de diferentes formulaciones orales o pa-renterales, y

– estudios de interacciones con otros fármacos o con alimentos.

Tabla 2Ejemplos de modelos farmacológicos para estudios farmacodinámicos en voluntarios sanos.Adaptada de Bakke et al (6).

Modelos fisiológicos (sin agente de provocación)

– Diuresis– Constantes vitales (tensión arterial, frecuencia cardíaca, temperatura, ...)– Electrocardiograma: intervalo QTc y PR– Secreción gástrica– Motilidad intestinal– Agregación plaquetaria– Diámetro de la pupila– Sueño

Modelos inducidos con provocación farmacológica o estímulo nocivo

VARIABLE PROVOCACIÓN

– Pápula cutánea Histamina– Eritema cutáneo Histamina, serotonina, radiación UV– Dolor Electricidad, frío, presión mecánica– Tos Acido cítrico, capsaicina– Secreción gástrica de HCl Pentagastrina– Ansiedad Estrés– Actividad simpática Esfuerzo físico, estrés psíquico

4. Ensayos clínicos de fase II

Los estudios de fase II o estudios terapéuticos exploratorios son los prime-ros que se realizan en pacientes para determinar la eficacia del fármaco en la


indicación propuesta. También pretenden determinar la dosis y la pauta detratamiento más adecuada para esa indicación y que se utilizará en los estu-dios de la fase III (3). En la fase II también se estudia el mecanismo de accióny se evalúa la seguridad y la farmacocinética en pacientes.

El número de sujetos es mayor que en la fase I, pero sigue siendo reduci-do, un total de 100 a 400. Suele tratarse de ensayos clínicos aleatorizados, do-ble-ciego, controlados con placebo y con criterios de inclusión muy restricti-vos para tener una muestra muy homogénea que nos permita comprobar laeficacia con un pequeño número de pacientes. Esta fase del desarrollo clínicosuele durar de 1 a 3 años (3).

Algunos autores dividen la fase II en dos partes, la fase IIa en la que se re-alizan los primeros ensayos en pacientes, que en muchos casos se trata de es-tudios piloto, no controlados, en poblaciones de pacientes muy seleccionadas,y la fase IIb en la que los ensayos son controlados con placebo y enmascara-dos para demostrar la eficacia de una forma más rigurosa, y se suelen tratarde ensayos fundamentales (“pivotal trials”) para solicitar la comercializaciónde un fármaco; ya es muy parecida a la fase III que se va a comentar en el si-guiente artículo.

Estos estudios suelen ser de corta duración y se suelen utilizar variables in-termedias o subrogadas para obtener unos resultados más rápidos. Por ejem-plo, si se trata de un antihipertensivo se mide el efecto sobre la presión arte-rial sistólica y diastólica en lugar de medir la variable principal que sería lareducción de la mortalidad cardiovascular.

Un estudio de fase IIa se podría realizar en dos o más países, aunque esp referible realizar múltiples estudios piloto, cada uno en un país separado.Los ensayos de fase IIb bien controlados no deberían realizarse en dos o máspaíses, a no ser que la práctica de la medicina sea prácticamente igual en esospaíses y la población de pacientes sea casi la misma. No obstante, hay ex-cepciones cuando es difícil reclutar el número de pacientes con rapidez ocuando el estudio es muy simple y se van a recoger pocos datos. Por el con-trario, los ensayos clínicos de fase III casi siempre se realizan en múltiplesp a í s e s .

4.1. Diseño de estudios de búsqueda de dosis

Un objetivo fundamental en la fase II es establecer la dosis o la pauta máseficaz, y la relación entre la dosis o la concentración y la eficacia, para lo quese utilizan los ensayos de búsqueda de dosis.

Inicialmente se pueden realizar estudios piloto que pueden ser abiertos singrupo control, y que son válidos cuando la variable de evaluación es objeti-


va. No obstante, los ensayos de búsqueda de dosis o de dosis-respuesta defi-nitivos tienen que ser siempre controlados, enmascarados y con asignaciónaleatoria (23).

Podemos distinguir dos tipos de diseño de ensayos de búsqueda de do-sis (23):

– Los ensayos de dosis escalonada o de titulación de dosis, en los que to-dos los pacientes empiezan con una dosis baja supuestamente eficaz ysegún la respuesta observada se aumenta la dosis hasta alcanzar la efi-cacia óptima o hasta que aparezcan efectos adversos. Tienen la ventajade que se parecen a lo que sucede en la práctica clínica habitual e infor-man sobre la variabilidad interindividual en la respuesta terapéutica,aunque tienden a sobrestimar la dosis terapéutica ideal.

– Por otro lado, en los ensayos a dosis fijas se administran diferentes do-sis a los pacientes que se mantienen constantes a lo largo del tiempo. Es-tadísticamente este tipo de diseño es más robusto pero no refleja la va-riabilidad de las respuestas individuales y requiere un elevado númerode sujetos (24). Existen otros tipos de diseños mixtos.

Un estudio de búsqueda de dosis adecuado debería incluir al menos 3 ni-veles de dosis, una dosis subóptima que no debería ser eficaz o ser poco efi-caz, una dosis teóricamente óptima, y otra dosis superior para ver si au-menta la eficacia, y un grupo con placebo o con el fármaco de re f e rencia. Lademostración de una clara relación dosis-respuesta es una buena garantíapara un fármaco (23). Por el contrario, si de las 3 dosis ensayadas solo unaes eficaz surgen bastantes dudas. Si la eficaz es la dosis alta deberemos eva-luar dosis superiores; si sólo es eficaz la dosis baja o la dosis media es posi-ble que haya habido algún problema con el diseño o la realización del en-sayo. Aun así, en muchos casos no es posible establecer una clara re l a c i ó nd o s i s - re s p u e s t a .

Para estos estudios se puede utilizar un diseño cruzado, en el que cada su-jeto recibe todas las dosis a diferentes tiempos, o un diseño paralelo, en el quecada sujeto solamente recibe una de las dosis. La ventaja del diseño cruzadoes que cada paciente es su propio control, con lo que disminuye la variabili-dad y se necesita un número menor de sujetos, pero tiene los inconvenientesde que solo se puede utilizar en enfermedades crónicas estables y puede apa-recer efecto de arrastre (efecto del primer tratamiento administrado sobre elsegundo), se solucionaría con un periodo de lavado prolongado, aunque nosiempre es éticamente posible dejar a los pacientes sin tratamiento. Los estu-dios paralelos son más fáciles de realizar pero debido a la heterogeneidad en-tre los grupos se necesita un mayor tamaño de muestra.


Resumen

Después de que un nuevo principio activo ha sido suficientemente evalua-do en modelos in vitro y en estudios en animales, empieza la investigación clí-nica en humanos, que clásicamente se ha dividido en 4 fases sucesivas, aun-que en algunos momentos pueden superponerse. Los ensayos clínicos de fa-se I pretenden demostrar la seguridad del fármaco, buscar la máxima dosisque se puede utilizar en estudios posteriores y analizar las características far-macocinéticas y farmacodinámicas. Se suelen realizar en voluntarios sanos,aunque con fármacos muy tóxicos como los antineoplásicos se realizan en pa-cientes. El número de sujetos suele ser reducido, entre 30 y 100, y muchos deestos estudios pueden ser no controlados. Los estudios de fase II son los pri-meros que se realizan en pacientes para determinar la eficacia del fármaco. Enesta fase también se busca la dosis más eficaz, se estudia el mecanismo de ac-ción y se evalúa la seguridad en pacientes. El número de sujetos es mayor, en-tre 100 y 400, y suele tratarse de ensayos clínicos aleatorizados, doble-ciego,controlados con placebo y con criterios de inclusión muy restrictivos para te-ner una muestra muy homogénea que nos permita comprobar la eficacia conun pequeño número de pacientes.

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