Enfoque Terapéutico de lasEnfoque Terapéutico de las

Vasculitis PulmonaresVasculitis Pulmonares

Dr. David Peña

IntroducciónIntroducción

La vasculitis de pequeños vasos asociadas a la La vasculitis de pequeños vasos asociadas a la presencia de anticuerpos anti citoplasma de neutrófilos presencia de anticuerpos anti citoplasma de neutrófilos (ANCA) es el compromiso pulmonar más frecuente(ANCA) es el compromiso pulmonar más frecuente

La Poliangeítis Microscópica (MPA), la Granulomatosis La Poliangeítis Microscópica (MPA), la Granulomatosis con Poliangeítis (GW) y el Sindrome de Churg-Strauss con Poliangeítis (GW) y el Sindrome de Churg-Strauss son las entidades cuyo tratamiento es aquí considerado son las entidades cuyo tratamiento es aquí considerado no debiendo extrapolarse a otras vasculitisno debiendo extrapolarse a otras vasculitis

AntecedentesAntecedentes

● Wolfe y Fauci en los años 70 postulan el empleo de Wolfe y Fauci en los años 70 postulan el empleo de quimioterapia para una enfermedad no neoplásica, quimioterapia para una enfermedad no neoplásica, inicialmente en GW y posteriormente en el resto de las inicialmente en GW y posteriormente en el resto de las vasculitis sistémicasvasculitis sistémicas

● Se inicia así el tratamiento con ciclofosfamida, un agente Se inicia así el tratamiento con ciclofosfamida, un agente alquilante antineoplásico con propiedades alquilante antineoplásico con propiedades inmunosupresorasinmunosupresoras

● Estas enfermedades hasta entonces letales se Estas enfermedades hasta entonces letales se transforman en crónicas recidivantestransforman en crónicas recidivantes

Rev. Colomb. Reumatol. vol. 19 núm. 3 pp. 131-157 septiembre de 2012

Esquema ClásicoEsquema Clásico

● Ciclofosfamida por vía oral (CFMo) en dosis de 2 mg/k Ciclofosfamida por vía oral (CFMo) en dosis de 2 mg/k (hasta 3-5 mg/k inicialmente en casos muy severos) por (hasta 3-5 mg/k inicialmente en casos muy severos) por un año luego de la remisión, con tapering posterior un año luego de la remisión, con tapering posterior durante 6 mesesdurante 6 meses

● CTC (Prednisona o equivalentes) 1 mg/k/d por un mes CTC (Prednisona o equivalentes) 1 mg/k/d por un mes con tapering posterior por 6-12 meses, con conversión con tapering posterior por 6-12 meses, con conversión precoz a días alternosprecoz a días alternos

Reumatol Clin. 2010:6(3): 161-172

Problemas con la CiclofosfamidaProblemas con la Ciclofosfamida

● ToxicidadToxicidad● InfeccionesInfecciones● InfertilidadInfertilidad● Neoplasias: carcinoma de vejiga y linfomaNeoplasias: carcinoma de vejiga y linfoma

● Importancia de la dosis acumulada de CFM:Importancia de la dosis acumulada de CFM:

< 35 g mejor perfil de seguridad < 35 g mejor perfil de seguridad

Reumatol Clin. 2010:6(3): 161-172

Mejoras en el TratamientoMejoras en el Tratamiento

● Optimización de la dosis de CFMOptimización de la dosis de CFM

● Tratamiento según extensión y severidadTratamiento según extensión y severidad

● Estrategia secuencialEstrategia secuencial

● Medidas profilácticas de eventos adversosMedidas profilácticas de eventos adversos

Reumatol Clin. 2010:6(3): 161-172

Fundamento del TratamientoFundamento del Tratamiento

CConsiste enonsiste en una una inmunosupresión de inmunosupresión de agresividad acorde a la extensión y severidadagresividad acorde a la extensión y severidad,, ya que éstas determinan la mortalidadya que éstas determinan la mortalidad

Las efectos adversos, la toxicidad y las Las efectos adversos, la toxicidad y las complicaciones son comunes y constituyen el complicaciones son comunes y constituyen el otro factor que determina las dosis máximas otro factor que determina las dosis máximas de las drogas utilizadasde las drogas utilizadas

Optimizar la dosis de CFMOptimizar la dosis de CFM

Pulsos (CFMp) vs. Vía Oral (CFMo):Pulsos (CFMp) vs. Vía Oral (CFMo):

. Alcanzar la remisión con dosis acumulada . Alcanzar la remisión con dosis acumulada

menor (Estudio CYCLOPS)menor (Estudio CYCLOPS)

. No se evidenció diferencia en la mortalidad ni. No se evidenció diferencia en la mortalidad ni

en el tiempo de remisión pero sí < toxicidaden el tiempo de remisión pero sí < toxicidad

. No está claro aún en el caso de las vasculitis. No está claro aún en el caso de las vasculitis

severasseveras

Dosis de CFMpDosis de CFMp

Protocolo del grupo francésProtocolo del grupo francés

Dosis ajustada a la superficie corporal a razónDosis ajustada a la superficie corporal a razón

de 0,6 g/m2 inicialmente con 3 pulsosde 0,6 g/m2 inicialmente con 3 pulsos

quincenales y luego pulsos mensualesquincenales y luego pulsos mensuales

Protocolo de la Soc. Británica de ReumatologíaProtocolo de la Soc. Británica de Reumatología

Dosis según peso corporal a razón de 15 mg/kDosis según peso corporal a razón de 15 mg/k

(máximo 1500 mg) inicialmente con 3 pulsos(máximo 1500 mg) inicialmente con 3 pulsos

quincenales seguidos de pulsos c/ 3 semanasquincenales seguidos de pulsos c/ 3 semanas

CFMpCFMp

Ajuste de la dosis por edad y función renalAjuste de la dosis por edad y función renal

Edad CreatininaEdad Creatinina

años 150-300 umol/l 300-500 ucm/laños 150-300 umol/l 300-500 ucm/l

< 60 15 mg/k/p 12,5 mg/k/p< 60 15 mg/k/p 12,5 mg/k/p

> 60 y < 70 12,5 mg/k/p 10 mg/k/p> 60 y < 70 12,5 mg/k/p 10 mg/k/p

> 70 10 mg/k/p 7,5 mg/k/p> 70 10 mg/k/p 7,5 mg/k/p

Kidney Blood Pressure Research 2005; 28: 195

Otras mejoras al TratamientoOtras mejoras al Tratamiento

Adecuar el tratamiento a la severidad:Adecuar el tratamiento a la severidad:

Escalas de Severidad y ExtensiónEscalas de Severidad y Extensión

Escalas Pronóstico de MortalidadEscalas Pronóstico de Mortalidad

Reemplazar a la CFM con inmunosupresores Reemplazar a la CFM con inmunosupresores

alternativos en enfermedad localizada, menos alternativos en enfermedad localizada, menos

severa o en el mantenimiento (Terapia Secuencial)severa o en el mantenimiento (Terapia Secuencial)

Extensión y SeveridadExtensión y Severidad

● EUVAS (European Vasculitis Study Group) EUVAS (European Vasculitis Study Group)

Severidad y Extensión Severidad y Extensión

● FFS (Five Factor Score)FFS (Five Factor Score)

French Vasculitis Study Group French Vasculitis Study Group

Pronóstico de mortalidadPronóstico de mortalidad

Otras escalas utilizadasOtras escalas utilizadas

VITAL Vasculitis Integrated Total AssessmentVITAL Vasculitis Integrated Total Assessment

BVAS Birmingham Vasculitis Activity ScoreBVAS Birmingham Vasculitis Activity Score

Actividad de la enfermedadActividad de la enfermedad

VDI Vasculitis Damage IndexVDI Vasculitis Damage Index

Daños ocasiondos por la enfermedad Daños ocasiondos por la enfermedad

o su tratamiento y su repercusión o su tratamiento y su repercusión

funcionalfuncional

Five Factor Score (FFS)Five Factor Score (FFS)

● Proteinuria > 1 g/dProteinuria > 1 g/d● Insuficiencia renal: creatinina sérica > 1,58 mg/dlInsuficiencia renal: creatinina sérica > 1,58 mg/dl● Compromiso del tracto gastrointestinalCompromiso del tracto gastrointestinal● CardiomiopatíaCardiomiopatía● Compromiso del SNCCompromiso del SNC

Medicine (Baltimore) 75(1) 17-28 (1996)Medicine (Baltimore) 75(1) 17-28 (1996)

Terapia SecuencialTerapia Secuencial

● Estudio CYCAZAREM: comparó CFMo vs. AZA Estudio CYCAZAREM: comparó CFMo vs. AZA

en mantenimientoen mantenimiento

● El índice de daño acumulado, porcentaje de El índice de daño acumulado, porcentaje de

recidivas y la mortalidad resultaron similares.recidivas y la mortalidad resultaron similares.

● Modificó la estrategia terapéutica Modificó la estrategia terapéutica

significativamentesignificativamente

N Engl J Med. 2003; 349: 36-44N Engl J Med. 2003; 349: 36-44

EUVASEUVAS● Enfermedad LimitadaEnfermedad Limitada

● Enfermedad generalizada tempranaEnfermedad generalizada temprana

● Enfermedad generalizada activaEnfermedad generalizada activa

● Enfermedad severaEnfermedad severa

● Enfermedad refractariaEnfermedad refractaria

EUVASEUVAS

Enfermedad LimitadaEnfermedad Limitada

Afectación aislada de la VAS sin afectación de Afectación aislada de la VAS sin afectación de

órganosórganos

Creatinina sérica <1.4 mg/ dLCreatinina sérica <1.4 mg/ dL

CTC o Metotrexato o AzatioprinaCTC o Metotrexato o Azatioprina

MetotrexatoMetotrexato

●Vía oral 0,15 mg/k/semana con incrementos cada 2 Vía oral 0,15 mg/k/semana con incrementos cada 2 semanas hasta 0,25 mg/k/semana o 15 mg/semana por semanas hasta 0,25 mg/k/semana o 15 mg/semana por un año después de la remisiónun año después de la remisión

AzatioprinaAzatioprina● Vía oral dosis 2.0 mg/k/dVía oral dosis 2.0 mg/k/d

Int. J Clin. Rheumatol. (2009) 4(6), 697-715 Int. J Clin. Rheumatol. (2009) 4(6), 697-715

N Engl J Med 2008; 359: 2790-2803N Engl J Med 2008; 359: 2790-2803

EUVASEUVAS

Enfermedad Generalizada TempranaEnfermedad Generalizada Temprana

Síntomas constitucionales más afectación de algún Síntomas constitucionales más afectación de algún órgano sin pérdida o compromiso de su funciónórgano sin pérdida o compromiso de su función

Creatinina sérica < 1.4 mg/dlCreatinina sérica < 1.4 mg/dl

CFM + CTC o MTX + CTCCFM + CTC o MTX + CTC

EUVASEUVAS

Rituximab (RTX)Rituximab (RTX)

Anticuerpo monoclonal quimérico anti CD-20Anticuerpo monoclonal quimérico anti CD-20

Integra la región variable anti CD-20 de un Ig murina con Integra la región variable anti CD-20 de un Ig murina con la región constante de una IgG1 humana.la región constante de una IgG1 humana.

El CD-20 es una proteína que se expresa en los El CD-20 es una proteína que se expresa en los Linfocitos B y que interviene en su activación, Linfocitos B y que interviene en su activación, proliferación y diferenciaciónproliferación y diferenciación

La unión del RTX al CD-20 provoca la muerte del La unión del RTX al CD-20 provoca la muerte del Linfocito B por diversos mecanismosLinfocito B por diversos mecanismos

RituximabRituximab

Utilizado en Linfoma No Hodkin refractario y AR, Utilizado en Linfoma No Hodkin refractario y AR, fue aprobado por la FDA en E. Wegener (GPA) y fue aprobado por la FDA en E. Wegener (GPA) y Poliangeitis Microscópica (MPA) en 2011Poliangeitis Microscópica (MPA) en 2011

Dos dosificaciones:Dos dosificaciones:● Linfoma: 375 mg/m2 de superficie corporal por Linfoma: 375 mg/m2 de superficie corporal por

semana, por 4 semanassemana, por 4 semanas● AR: 1g/semana por 2 semanasAR: 1g/semana por 2 semanas

Ambas son eficacesAmbas son eficaces

Reumatol Clin. 2011;7(S3):S41-S46Reumatol Clin. 2011;7(S3):S41-S46

EUVASEUVAS

EUVASEUVAS

Drogas en investigaciónDrogas en investigación

● Micofenolato de MofetiloMicofenolato de Mofetilo

● InfliximabInfliximab

● EtanerceptEtanercept

● LeflunomideLeflunomide

● Globulina AntitimocitoGlobulina Antitimocito

● Inmunoglobulinas endovenosasInmunoglobulinas endovenosas

● DeoxipergulinaDeoxipergulina

● AlentuzumabAlentuzumab

● TMO TMO

Micofenolato de mofetilo (MFM)Micofenolato de mofetilo (MFM)

● En enfermedad severa en recidivas con altas En enfermedad severa en recidivas con altas dosis acumuladas o intolerancia a la CFM se la dosis acumuladas o intolerancia a la CFM se la utiliza en inducción a la remisiónutiliza en inducción a la remisión

● En Inducción al mantenimiento como alternativa En Inducción al mantenimiento como alternativa a la azatioprina o metotrexatoa la azatioprina o metotrexato

● No se dispone aún de estudios apropiados ni a No se dispone aún de estudios apropiados ni a largo plazo para definir su rol en el tratamientolargo plazo para definir su rol en el tratamiento

Am J Resp Crit Care Med Vol 186, Iss 3, 216-224, Aug 1, 2012Am J Resp Crit Care Med Vol 186, Iss 3, 216-224, Aug 1, 2012

Reumatol Clin. 2010; 6(3): 161-172Reumatol Clin. 2010; 6(3): 161-172

Profilaxis de Efectos AdversosProfilaxis de Efectos Adversos

Cistitis HemorrágicaCistitis Hemorrágica

Cáncer vesicalCáncer vesical

MESNA (2 Mercaptoetano Sulfonato) MESNA (2 Mercaptoetano Sulfonato)

Hiperhidratación previa y posteriorHiperhidratación previa y posterior

Diuresis forzadaDiuresis forzada

Infecciones Pneumocistis Jirovenci – S. AureusInfecciones Pneumocistis Jirovenci – S. Aureus

TMP-SMX / Pentamidina / Mupirocina NasalTMP-SMX / Pentamidina / Mupirocina Nasal

TBC QPTBC QP

Neumonía Vacunación AntineumococoNeumonía Vacunación Antineumococo

Profilaxis de Efectos Profilaxis de Efectos AdversosAdversos

ResResuumen: cómo tratar una men: cómo tratar una Vasculitis Pulmonar?Vasculitis Pulmonar?

Establecer diagnóstico (nomenclatura de Chapel Establecer diagnóstico (nomenclatura de Chapel Hill 2012)Hill 2012)

Establecer la severidad y extensión (EUVAS)Establecer la severidad y extensión (EUVAS)

Utilizar un pronóstico de mortalidad (FFS)Utilizar un pronóstico de mortalidad (FFS)

Seleccionar el esquema terapéuticoSeleccionar el esquema terapéutico

Control y tratamiento de los efectos adversosControl y tratamiento de los efectos adversos

Mantenimiento y monitoreoMantenimiento y monitoreo

Manejo interdisciplinarioManejo interdisciplinario

Muchas GraciasMuchas Gracias