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Enfermedades por mutaciones inestables
(expansión de trinucleótidos). Concepto
de anticipación genética. Síndrome X-
frágil: Bases moleculares y características
de la enfermedad.
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Algunos genes normales tienen regiones específicas
formadas por repeticiones de tripletes (CAG, CGG, etc).
MUTACIONES DINÁMICAS
Aumento en la cantidad de estas repeticiones.
- Inestable porque aumentan cuando las células se
dividen en meiosis o en mitosis
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Estas ampliaciones pueden causar:
- Inactivación del gen
- Alteraciones en el transporte del ARNm
- Síntesis de proteínas diferentes
- etc
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Se han encontrado mutaciones inestables en genes importantes para las funciones neurológicas normales
CARACTERÍSTICAS
- Afectan al sistema nervioso
- Son degenerativas
- Suelen presentar el fenómeno de anticipación
- Las manifestaciones clínicas dependen de la edad
- Hasta ahora se han encontrado 13 Síndromes
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X-frágil
Historia
Características de la enfermedad
Bases moleculares
Transmisión
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Sitios frágiles. Regiónes cromosómicas cuyo material
genético es inestable y, bajo ciertas condiciones,
aparece como una interrupción (no coloreada) en un 5 a
20% de las células.
Localización constante y específica para cada cromosoma
Se han encontrado mas de 100 sitios frágiles
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Síndrome del X frágil o FRAXA
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Xq27.3
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La primera causa de deficiencia mental hereditariaLa primera causa de deficiencia mental hereditaria
Está ligado al cromosoma XEstá ligado al cromosoma X
Afecta principalmente a los varonesAfecta principalmente a los varones (1:1500 nacimientos)
Las mujeres no suelen afectarse siendo portadorasLas mujeres no suelen afectarse siendo portadoras (1:260)
Es un trastorno genéticoEs un trastorno genético
Su causa es la ausencia de una proteínaSu causa es la ausencia de una proteína
Qué es el Síndrome X-Frágil?
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VARONES
Cara alargadaOrejas grandesHiperelasticidad articularMacroorquidismo
RASGOS FÍSICOS PROBLEMAS MÉDICOSEstrabismo
Otitis de repetición
Soplo cardiaco
Pies planos
Epilepsia
PROBLEMAS EN EL DESARROLLORetraso mental
Retraso en el desarrollo motor
Trastornos emocionales y de conducta
Aparición tardía del lenguaje
Hiperactividad y déficit de atención
Comportamiento autista
Características
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Rasgos Físicos Menos Marcados
Mujeres Afectadas
Retraso Mental
Mujeres Portadoras
Sin Rasgos Físicos Especiales
Menopausia Prematura
Problemas con las Matemáticas
Características
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Se transmite de forma dominante ligada al X
con penetrancia incompleta
(80% en varones y 30% en mujeres)
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En el sitio frágil se encuentra el gen FMR-1
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Mutación inestable o por amplificación de tripletes
CpG
Región reguladora
Región reguladora
Exón Intrón
Unidad de trascripción (FMR-1)
El tamaño de la secuencia repetida varía cuando las células se dividen
6 a 50 repeticiones → NORMAL
CGG
CGGCGG
CGGCG
CGG
CG
50 a 200 repeticiones → PREMUTACIÓNCGGCGGCGGC
GGCGGCGGC
GGCGGCGG
CGGCG…
200 ó más repeticiones → MUTACIÓN CGGCGGCGGCGGCG
GCGGCGGCGGCGG
CGGCGGCGGCG
Promotor
5´UTR 3´UTR
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Mecanismos moleculares
Expansión de la zona inestable de tripletes CGG repetidos en la zona reguladora del gen FMR-1 localizado en Xq27-3.
* premutación (50-200 tripletes)* mutación completa (más de 200 tripletes)
En la mutación, hipermetilación de la zona amplificada, reguladora del gen FMR-1
Inactivación del gen y ausencia de la proteína FMR1, implicada en las comunicaciones neuronales del cerebro, lo que causa el Sindrome X frágil
1º
2º
3º
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Causa del Síndrome X-frágil
Falta de una proteína
Mutación de un Gen (FMR-1)
Expansión deltrinucleótido CGG
Hipermetilación de zona adyacente Reguladora del
Gen FMR-1
6 - 50 Normal
50 - 200 Portador/a
> 200 Afectado/a
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DIAGNÓSTICO
Datos ClínicosAnálisis
Citogenético+
Fiabilidad limitada a los Varones afectos
Estudio cromosómico en un medio específico
deficiente en folato para inducir el sitio frágil.
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Análisisdirecto del ADN
DetectaPremutación
Mutación
DIAGNÓSTICO MOLECULAR (1991)
Diagnóstico Prenataly Consejo Genético
Fiabilidad del 99,9 %
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Southern blot: permite distinguir los genotipos
normal, premutado (portador) y mutado. Se acompaña
del estudio de metilación.
PCR: estudia con mayor exactitud el número de
repeticiones. Es muy útil para el asesoramiento
genético a personas portadoras ya que existe una
correlación entre número de repeticiones y riesgo de
hijo afectado.No se puede utilizar en la mutación por el tamaño del gen
DIAGNÓSTICO MOLECULAR
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Terapia GénicaNivel de Proteína
DIAGNÓSTICO MOLECULAR
Inmunohistoquímica: permite conocer los niveles de
proteína FMRP mediante el uso de anticuerpos
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XXrVarón Mujer Portadora
XY
Normal Normal Portadora Afectado25% 25% 25% 25%
HERENCIA
XYXXVarón VarónMujerMujer
XXr XrY
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XXVarón Portador Mujer
XrY
HERENCIA
XYVarón VarónMujerMujer
Portadora Normal Portadora Normal
XY XrX XrX
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III21 3 4
2 3 4
IV5 6 7 8 9 101
II1 2 3
I
1 2
Varón AfectadoMujer Afectada
Varón PortadorMujer PortadoraVarón NormalMujer Normal
Herencia X Frágil
Anticipación genética
Portadores de la premutación(a diferencia del mendeliano)
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FRAXA Xq27.3
FRAXE Xq28 (Retraso mental)
FRAXF Sin fenotipo alterado
OTROS SITIOS FRÁGILES
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SITIO FRÁGIL FRA16D
Gen FOR (Fragile site oxidoreductasa)
Codifica varias proteínas
Aparece alterado en numerosos cánceres
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Otros procesos causados por repeticiones de trinucleótidos
A mayor número de repeticiones, los síntomas son más severos
MUTACIONES DINÁMICAS
ANTICIPACIÓN: Aparición de síntomas a edades más tempranas en generaciones sucesivas
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Miembros de tres generaciones
sucesivas de la misma familia
mostrando un grado creciente
de intensidad de los síntomas
de la distrofia miotónica. La
aparición de los rasgos surge
cada vez a una edad más
temprana.
Distrofia Miotónica
Las expansiones CTG se pueden producir durante la transmisión por vía paterna, pero las expansiones masivas ocurren en la gametogénesis femenina