ENFERMEDADES MONOGÉNICAS CON HERENCIA NO CLÁSICA

Están divididas en 4 categorías:

Enfermedades causadas por mutaciones con repetición de triplete

Síndrome del X frágil: Es el prototipo de enfermedades en las que la mutación se caracteriza por una larga secuencia de repetición de 3 nucleótidos, afectando principalmente a los varones.

Incidencia: 1 de 1550 varones y 1 de 8000 mujeres.

Causas: Múltiples repeticiones nucleotídicas de CGG (200 - 4000) en la región no promotora del gen FMR-1 (gen del retraso mental familiar) ubicado en Xq27.3. Esto causa metilación de la región no promotora que se extiende a la región traductora, dando lugar a su supresión transcripcional. La ausencia de la proteína del retraso mental familiar (FMRP), importante mediador de la sinapsis en neuronas, provocará retraso mental, entre otros síntomas.

Transmisión: La paradoja de Sherman dice que el riesgo de efectos fenotípicos, depende de la posición del individuo en el árbol genealógico. Por ejemplo El 20% de los varones que poseen mutación, son clínicamente normales. Estos transfieren el trastorno a sus nietos, con 40% de incidencia, a través de sus hijas mujeres también clínicamente normales. Sin embargo sus hijos sólo poseen un 9% de incidencia. Esto se explica por la siguiente serie de hechos:

En la población normal el número de repeticiones CGG es entre 10 y 55

Los hombres y las mujeres portadoras generalmente tienen entre 55 y 200 repeticiones o expansiones llamadas premutaciones, y son clínicamente normales

Los individuos afectados tienen entre 200 y 4000 repeticiones o mutaciones completas.

Durante el proceso de ovogénesis, pero no de espermatogénesis, se puede dar amplificación de la repetición del triplete

Entonces sólo las premutaciones se pueden expandir a través de la madre y no del padre, dando lugar a mutaciones verdaderas en futuras generaciones

Otro dato extra que es que aproximadamente el 50% de las mujeres portadoras están afectadas, por la ionización desfavorable (mayor cantidad de células en las que el cromosoma X sano se inhibe).

Manifestaciones Clínicas:

Neurológicas: Retraso mental con CI entre 20 y 60 Externas:

Cara larga Mandíbula grande

Orejas evertidas grandes Macroorquidia Articulaciones hiperextensibles

Otras enfermedades con repeticiones de nucleótidos inestablesSe ha asociado a unas 20 enfermedades que tienen como causa la repetición de trinucleotidos, y entre las principales tenemos:

Expansiones que afectan a regiones no codificantes:

La mutación se manifiesta por ausencia de transcripción debido a la metilación del gen.

Afectan diferentes sistemas.

Expansiones que afectan a regiones codificantes:

Se suele expandir el triplete CAG produciendo traducciones poliglutamina, dando lugar a un aumento tóxico de la función de la proteína.

Se asocian a enfermedades neurodegenerativas que aparecen a mediana edad.

Enfermedades causadas por mutaciones en los genes mitocondriales:

Características:

La herencia sólo se da por vía materna, afectando a varones como a mujeres: Esto se debe a que los óvulos contienen mitocondrias, mientras que los espermatozoides no.

Los tejidos pueden poseer DNAmt de tipo salvaje y mutante (heteroplasmia)

Las mutaciones del DNAmt tiende a afectar órganos dependientes de la fosforilación oxidativa: Como el sistema nervioso central, el músculo estriado esquelético y cardíaco, el hígado y los riñones.

La expresión de la enfermedad es bastante variable: Ya que el DNAmt se distribuye aleatoriamente a las células hijas.

Son enfermedades raras y muchas afectan al sistema neuromuscular.Ejemplo: Neuropatía óptica hereditaria de Leber: Enfermedad neurodegenerativa que se manifiesta como pérdida progresiva de la visión central, observada por primera vez entre los 14 y los 25 años de edad y dando lugar, con el tiempo, a ceguera.

Enfermedades asociadas con la Impronta Genómica

Proceso epigenético que inactiva de determinados genes. En algunos casos inactiva selectivamente el alelo materno o paterno. De esta manera la impronta materna se refiere al silenciamiento transcripcional del alelo materno, mientras que la impronta paterna supone que el alelo paterno está inactivado. Esto se puede observar con un ejemplo de enfermedades poco frecuentes.

El síndrome de Prader-Willi y el síndrome de Angelman son enfermedades con manifestaciones clínicas diferentes pero que se dan ambos, a causa de una deleción intersticial del cromosoma 15(q11.2q13). Se demostró que en realidad los genes afectados en el sector delecionado, son diferentes, pero que dichos genes se expresan, en un individuo normal selectivamente, pertenezcan al padre o a la madre. El silenciado o impronta se da en la gametogénesis, en el caso del gen del síndrome de Angelman (UBE3A) se silencia normalmente el del padre y en el caso del gen o genes del síndrome de Prader Willi (desconocidos), normalmente se silencia el de la madre.

Es por esto que, cuando se deleciona el único gen que supuestamente se expresaría en el nuevo individuo, por ejemplo el perteneciente a la madre en el síndrome de Angelman, habrá una ausencia de transcripción proteica, ya que el del padre estaría imprentado o metilado.

Síndrome de Prader-Willi

Manifestaciones Clínicas: Retraso mental, talla baja, hipotonía, obesidad, manos y pies pequeños,

hipogonadismo. Causa: Deleción del (15)(q11.2q13) paterno.

Síndrome de Angelman

Manifestaciones Clínicas: Retraso mental, marcha atáxica, convulsiones y risa inapropiada.

Causa: Deleción del (15)(q11.2q13) materno.

Mosaicismo Gonadal: Se debe a una mutación en el cigoto, de las células destinadas a formar las gónadas. Es decir que mientras que las células somáticas del individuo son normales, los gametos producidos por dicho individuo portarán mutaciones, que se transmitirán a futuras generaciones.

Diagnostico molecular

Tienen gran aplicación en todas las areas de la medicina, entre ellas tenemos:

Detección de mutaciones heredadas que se encuentran tras la aparición de enfermedades genéticas prenatales o después del nacimiento.

Detección de mutaciones adquiridas que subyacen en la aparición de neoplasias

Diagnostico y clasificación de neoplasias Pruebas de paternidad, etc.

Diagnostico de enfermedades genéticas

Se requiere el examen del material genético y se emplean dos métodos generales: análisis citogenético y análisis molecular.

Los análisis cromosómicos pueden ser:

Prenatal: en pacientes con riesgo de padecer una patogenia citogenéticamente anormal.

Posnatal: se realiza en linfocitos de sangre periférica.Existen dos planteamientos para el diagnostico de de las enfermedades monogeneticas mediante tecnología con DNA recombinante :

Diagnostico génico directo: depende de los cambios cualitativos en el DNA.Por lo general el diagnóstico directo de una mutación se realiza mediante el estudio de los cambios que ésta produce en la estructura primaria (secuencia), en las propiedades físico-químicas de la molécula de ADN o bien en los cambios que se presentan en el producto génico (sea este ARN mensajero o proteína).

Diagnostico génico indirecto:Se realiza previa identificación y clonación del gen mutante y su homologo normal así como el conocimiento de su secuencia de bases.El diagnóstico indirecto es independiente del conocimiento previo de la naturaleza molecular de la mutación a diagnosticar y para llevarlo a cabo solo es preciso conocer la localización cromosómica del locus implicado. Dicha estrategia consiste en estudiar, en la familia del propositus la segregación conjunta de la enfermedad y secuencias polimórficas físicamente próximas (ligadas) al locus de la misma.

BIBLIOGRAFÍA

ROBBINS, Stanley y COTRAN, Ramzi. Patología estructural y funcional. Séptima edición. Editorial El Sevier. 2005