Andrea Torres Calderón.

Daniel Lira Lozano.

José Luis Almanza Chanona.

Introducción

• Las células cuentan también con una

pequeña proporción de ADN extranuclear,

que se encuentra localizado en las

mitocondrias.

• Desórdenes resultantes de la deficiencia de

una o más proteínas localizadas en las

mitocondrias e involucradas en el

metabolismo.

Órganos afectados

• Cerebro.

• Corazón.

• Hígado.

• Músculos

Esqueléticos.

• Riñones.

• Ojo.

• Oído.

• Páncreas.

• Tejidos con mayor

dependencia del

metabolismo

mitocondrial.

• Es decir, requieren

mayor aporte

energético.

Síntomas

• Pérdida del control motor.

• Debilidad muscular y dolor.

• Desórdenes gastrointestinales.

• Dificultades para tragar.

• Retraso en el crecimiento.

• Enfermedad cardiaca.

• Diabetes.

• Problemas visuales.

• Problemas auditivos.

• Acidosis láctica.

Causas

1. Mutaciones en el ADN mitocondrial.

2. Mutaciones en genes nucleares que

codifican para proteínas implicadas

en el correcto funcionamiento de la

mitocondria.

• El metabolismo requiere cientos de reacciones químicas.

• Cuando uno de los intermediarios en dichas reacciones no funciona se produce una crisis energética.

• Los productos del metabolismo incompleto pueden acumularse en el cuerpo.

• Dichos productos pueden interrumpir otras reacciones químicas importantes, empeorando la crisis.

• Además, los mismos productos pueden actuar como radicales libres, causando daño a las mitocondrias a través del tiempo.

• Comparando la cantidad de ADN

mitocondrial (alrededor del 0.1%)

contra la cantidad de ADN nuclear

(99.9%) la gravedad y el espectro de

las enfermedades mitocondriales

parece en un primer vistazo

desproporcionada.

• Sin embargo, debemos recordar lo

siguiente:

• Todo el ADN mitocondrial es codificante.

• Existen menos mecanismos de

reparación genética que en el núcleo.

• La mitocondria es un organelo donde

existe una presencia de radicales libres.

Conceptos.

• Enfermedades mitocondriales con herencia materna(herencia mitocondrial o citoplasmática).– Efecto de cuello de botella.

• Herencia materna homoplásmica: Herencia todo onada.

• Herencia materna heteroplásmica: Afectados segúnrelación de los tipos de mitocondrias. El grado de laenfermedad dependerá de la proporción demitocondrias con mutaciones en el tejido afectado.

Ejemplos.

Abreviatura McKusick N Nombre

LOHN 535000 Neuropatía óptica de

hereditaria de Leber

KSS 530000 Sx de Kearns-Sayre

MELAS 540000 Encefalomiopatía,

acidosis láctica con

episodios de tipo ictal

MERRF 545000 Epilepsia mioclónica y

fibras rojas melladas

MMC 590050 Miopatía mitocondrial

y cardiomiopatía

NARP 551500 Debilidad muscular

neurogénica con

ataxia y retinitis

pigmentosa

NEUROPATÍA ÓPTICA

HEREDITARIA DE LEBER (LOHN)

Introducción

• Descrita por el oftalmólogo alemán

Theodore Leber en 1871.

• 4 familias con hombres jóvenes que

sufrieron pérdidas abruptas de visión

en ambos ojos de manera simultánea

o consecutivamente.

Introducción

• Degeneración de los gangliocs de la

retina y sus axones.

• Pérdida aguda o subaguda de la

visión central en los adultos jóvenes

que son portadores.

Síntomas

• Se observa con frecuencia una pérdida

de visión central aguda o subaguda,

brusca e indolora entre los 18 y los 30

años.

• Ambos ojos simultáneamente o de forma

secuencial, con pérdida de visión en el

segundo ojo semanas o meses después.

• Cuando se dan además signosneurológicos se conoce como Leber“plus”.

• Trastornos motores.

• Distonía.

• Temblor postural.

• Ataxia cerebelosa.

Causas

• La LHON está causada por mutaciones en el ADNmitocondrial (ADNmt).

• Más del 90% ocurren en las posiciones 11778,3460 o 14484.

• Todas producen alteraciones en los genes MT-ND1, MT-ND4 y MT-ND6 del complejo I de lacadena respiratoria mitocondrial. Se cambia unaarginina por una histidina en la subunidd de laNADH deshidrogenasa del complejo respiratoriomitocondrial.

• Se observa con más frecuencia envarones y no todos los individuos conestas mutaciones en el ADNmtdesarrollan la enfermedad.

• Se cree que otros factores genéticos oepigenéticos pueden tener un efectoen el desarrollo de la misma.

Diagnóstico.

• Se basa en un examen oftamoscópico.

• Inflamación de la papila óptica.

• Tortuosidad vascular.

• Telangiectasias peripapilares.

• Microangiopatía.

• Escotomas centrales

Herencia.

• Se hereda por vía materna.

• Las madres portadoras pasarán la

mutación a todos sus hijos.

• Los padres portadores no lo harán.

Tratamiento.

• No existe una cura.

• Cuidados generales para la baja visión.

• Idebenoma, un análogo sintético de la

coenzima Q10, mejoró la visión al cabo

de un año.

SÍNDROME DE KEARNS SAYRE

Síndrome de Kearns Sayre

• Es una citopatía mitocondrial rara,descrita en 1958 por Thomas Kearns yGeorge Sayre.

• Se caracteriza por una oftalmoplejíaexterna progresiva, un bloqueo de laconducción cardiaca y retinopatíapigmentaria.

• Su prevalencia es de 1 a 3 por cada100,000.

• Paciente con Kearns Sayre y ptosis

asociada.

• En pacientes con este síndromeencontramos grandes depleciones demtDNA, que van de 1000 a 10,000pares de bases. En la depleción máscomún se eliminan 4997 nucleótidos,afectando a 12 genes y teniendoimplicaciones importantes en lafosforilación oxidativa y latranscripción de proteínasmitocondriales.

• Rara vez esta enfermedad se hereda.

• Generalmente es una condiciónadquirida después de la concepción yen una etapa temprana de laembriogénesis, es una mutaciónsomática, por lo que no esta presente entodas las células del organismo.

• El síndrome se presenta usualmente antesde las 20 años de edad.

Cuadro clínico

• Además de la triada clásica, podemosencontrar en estos pacientes ataxia,debilidad muscular, ptosis,enfermedades renales, demencia,diabetes mellitus, corta estatura.

• La punción lumbar muestra niveleselevados de proteína (≥1g/L).

• El ECG evidencia alteraciones de laconducción.

• La histología muestra «fibras rojasrasgadas» en fibras musculares,debido a la acumulación demitocondrias.

• El fondo de ojo suele mostrar unaspecto en «sal y pimienta», másllamativo en la mácula.

Tratamiento

• Actualmente no existe una terapia

específica para este síndrome.

• Se emplea vigilancia y tratamiento

para los problemas asociados.

• En el futuro, la inhibición de la

replicación del mtDNA mutante podrá

emplearse.

ENCEFALOMIOPATIA

MITOCONDRIAL, ACIDOSIS

LÁCTIVA CON EPISODIOS DE TIPO

ICTAL (MELAS SYNDROME)

Encefalomiopatia mitocondrial,

acidosis láctiva con episodios

de tipo ictal (MELAS syndrome)

• Es un desorden multisistémico con uninicio típico entre los 2 a los 10 años.

• El desarrollo piscomotor temprano esnormal, pero existe una corta estatura.

• El síntoma inicial más común son lasconvulsiones tónico-clonicasgeneralizadas, sin embargo tambiénpuede haber intolerancia al ejercicio ydebilidad proximal de miembros.

• Otros síntomas son la cefalea,anorexia y vómitos recurrentes.

• Las convulsiones se asocian aepisodios ictales de hemiparesiastransitorias o ceguera cortical.

• Los efectos acumulados perjudican deforma gradual las funciones motoras,la visión y la cognición. Esto ocurreusualmente en la adolescencia.

• La pérdida auditiva sensorineural,también es común.

Alteración genética

• En el 80% de los casos, la mutación seencuentra en el gen MT-TL1 del mtDNA.

• Este gen transcribe para la leucina1 detRNA.

• Existe un cambio de A por G en elnucleótido 3243.

• También puede ocurrir en el gen MT-ND5.

Herencia• Ocurre por herencia materna, el padre no

transmite la enfermedad.

• Tiene una prevalencia de 16.3 por cada 100,000.

Tratamiento

• Actualmente no existe una terapiaespecífica para este síndrome.

• Se emplea vigilancia y tratamientopara los problemas asociados.

• En el futuro, la inhibición de lareplicación del mtDNA mutante podráemplearse.

EPILEPSIA MIOCLÓNICA CON

FIBRAS ROJAS RASGADAS

(MERRF)

Síndrome de Fukuhara (1980)

80-90% – mutación puntual A8344G en el gen tRNALys

• T8356C

• G8363A

• T7512C – tRNASer(UCN)

Herencia materna

Prevalencia: 0.9/100000

Se caracteriza por:

Suele presentarse en la infancia

• También adultos

Curso progresivo

• Rápido

• Lento

Contracciones musculares

Ataques de epilepsia

Ataxia cerebral

Miopatía con fibras rojas rasgadas

Rigidez progresiva

Otros síntomas

Demencia

Talla baja

Pérdida auditiva

Neuropatía periférica

Intolerancia al ejercicio

Atrofia óptica

Falla respiratoria

Cardiomiopatía

Lipomas

Retinopatía pigmentaria

Diagnóstico

• Biopsia muscular

MiocloníasEpilepsia

generalizada

AtaxiaFibras rojas rasgadas

Las mutaciones están presentes en

todos los tejidos y se detectan

convenientemente en el ADNmt de los

leucocitos en sangre

Fibroblastos de piel cultivados,

sedimento urinario, mucosa oral , los folículos pilosos

Músculo esquelético - más fiable

Po

co

s sínto

ma

sLas concentraciones de lactato y piruvato

son elevadas comúnmente en

reposo

TratamientoAntiepilépticos

• Levetiracetam, clonazepam, zonisamida y

ácido valproico*

Terapia físicaEjercicio aeróbico

Fármacos para los síntomas cardiacos

Vigilancia cada 6 – 12

meses

La coenzima Q 10 (100 mg 3 veces / día) y L-carnitina (1,000 mg 3 veces /

día) se utilizan a menudo con la esperanza de mejorar la función

mitocondrial

CASO CLÍNICO

Paciente femenina de 23 años de edad quieninicia su padecimiento a los 19 años de edadestando previamente sana. Desarrolla crisisconvulsivas tónico-clónico generalizadas de difícilcontrol inicial, requiriendo para su control utilizardos fármacos antiepilépticos, incluyendo el usode levetiracetam, al año siguiente se agregadebilidad generalizada gradualmenteprogresiva, marcha atáxica, aumento ponderal ydisartria, que la llevan a la postración en silla deruedas, con cuadro clínico caracterizado pordeterioro neurológico progresivo e irreversible

La imagen por resonancia magnética en cortes sagital y coronal mostró

atrofia olivopontocerebelosa

Se realiza biopsia muscular que demuestra la

presencia de fibras rojas rasgadas a

través de la técnica de tricrómica de

Gomori

El electrocardiograma es normal

Se prescribió tratamiento a base de

coenzima Q10 y valproato de

magnesio con mejoría

GRACIAS

Bibliografía• Richard Boles, M.D. and Terri Mason, Inheritance &

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