enfermedades hereditarias - genotipia · 2020-01-09 · © 2019 imegen –información...

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Enfermedades hereditarias

Sandra Mª Carmona Tamajón

© 2019 IMEGEN – Información confidencial. Todos los derechos reservados. 2

Índice:


➢ Tipos de herencia:

• Enfermedades mendelianas

• Enfermedades mitocondriales

3

Índice:



• Enfermedades mendelianas• Enfermedades mitocondriales


Leyes de Mendel

1. Ley de la uniformidad

2. Ley de la segregación

3. Ley de la distribución independiente de los alelos

• Enfermedades Mendelianas


Enfermedades monogénicas

Gen:Secuencia de ADN que constituye la unidad funcional para la transmisión de los caracteres hereditarios. (RAE). Es decir, es la unidad mínima de información en el ADN y codifican para las proteínas

Alelo: cada una de las versiones de un gen.(National Human Genome Research Institute-NIH).

Homocigoto: alelos iguales (aa)

Heterocigoto: alelos diferentes (ab)

Locus: Un locus es el lugar específico del cromosoma donde está localizado un gen. El plural de locus es "loci".

Cromosoma

Célula

Cadena de ADN

Genes

http://www.dciencia.es/adn-genes-cromosomas/


Genotipo: conjunto de los alelos de un

individuo.

Fenotipo: expresión de del genotipo y está condicionada por el tipo de herencia.


http://marianaeisaacb1.blogspot.com/2016/10/fenotipo-y-genotipos.html


Autosómica dominante

Modo de herencia

Autosómica recesiva Codominancia

https://www.tuotromedico.com/temas/autosomico-dominante.htm

https://www.reproduccionasistida.org/test-de-compatibilidad-genetica/herencia-autosomica-recesiva/ http://cienciasaluduvm.blogspot.com/2013/1

0/es-importante-conocer-grupo-sanguineo.html


Modo de herencia

Ligada al sexo

http://biologiaunamcchazc-eq3-264.blogspot.com/2011/11/herencia-no-mendeliana.html


~ 8% de los RNV tienen un trastorno genético reconocido

8.000.000 niños cada año en el mundo (Chong et al 2015)

6.000 enfermedades genéticas 2.000 genes conocidos


Principales enfermedades genéticas

Fibrosis quística (CFTR)Talasemia (HBA)X frágil (FMR1)Hemofilia (F8)Atrofia muscular espinal- SMA (SMN1)ARNeurofibromatosis (NF1)Hiperplasia suprarrenal congénita (CYP21A2)Distrofia muscular de Duchenne/Becker (DMD)Síndrome de Marfan (FBN1)

1:3,200Unkown16 to 25:100,0001:10,0004-40:100,0002:100,0001:3,0001:15,0001:4,7001:5,000-1:10,000


Mutación puntual: produce la alteración de un nucleótido de la secuencia

Expansión: ocasionado por el aumento de un segmento de la secuencia nucleotídica de un gen

de una generación a otra.

Dosificación génica: causado por el aumento o disminución (duplicación/deleción) de varios

exones o incluso del gen completo.

Imprinting: origina la expresión tan sólo del alelo materno o paterno.


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Mutación puntual:

-Missense/Nonsense

-Splicing c.53+2T>C

-Reguladoras

-Pequeñas deleciones/duplicaciones

c.28A>C p.S10Rc.57G>A p.W19Term

c.-165G>Ac.*2G>A c.100_117del18 p.(Leu34_Gln39del)

c.156delA p.(Lys52Asnfs*39c.326_327delAT p.(Tyr109Term)c.13335_13347delGAACATGGACTCTinsCTTG; p.(Glu4445_Ser4449delinsAspLeu)

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Mutación puntual

Neurofibromatosis (NF1):

Enfermedad A. dominante de las más comunes

-Incidencia de nacidos vivos: 1:3,000

-1/2 mutaciones son de novo

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1109/

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Mutación puntual: NF1

GENMÉTODO DE ANÁLISIS

MUTACIONES DETECTADAS

FRECUENCIA DE DETECCIÓN

NF1

Análisis de secuencia Mutación puntual 90%

Deleciones / duplicaciones

Grandes deleciones 5%

Deleciones / duplicaciones

Pequeñas deleciones 1%

Análisis citogenético Reordenamientos <1%

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Mutación puntual: NF1


Mutación puntual

Fibrosis quística (CFTR):

-Enfermedad A. recesiva más común

-Incidencia de nacidos vivos: 1:3,200

-Enfermedad multisistémica:

*Epitelio el tracto respiratorio, *Páncreas exocrino, *Intestino, *Sistema hepatobiliar*Glándulas exocrinas del sudor.

https://medlineplus.gov/spanish/ency/article/000107.htm


Gen Análisis

Proporción de pacientes con variantes

detectables por este método

CF CAVD

CFTRAnálisis de secuencia 97%-98% 79% 4

Deleciones/duplicaciones ≤2%-3%

p.Phe508del: 30-80%

Mutación puntual: CFTR


GEN VARIANTE ESTATUS dbSNP / HGMD ExAC /1000G MH CL

CFTR

NM_000492

c.1521_1523delCTT p.(Phe508del)

Htrs113993960 /

CD8901420.0068 / 0.0040

AR

P

c.743+1G>A Htrs397508791 /

CS971654- / - P

RESULTADO CON IMPLICACIONES CLÍNICAS DEMOSTRADAS: SE HAN DETECTADO DOS VARIANTES PATOGÉNICAS*.




www.pharmgkb.org

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Expansión: ocasionado por el aumento de un segmento de la

secuencia nucleotídica de un gen de una generación a otra.

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Las enfermedades de trinucleótidos de tipo I:

Expansión del trinucleótido CAG dentro de la región codificante de diferentes genes. (Atrofia MUSCULAR ESPINOBULBAR)

Las enfermedades de trinucleótidos de tipo II:

Expansión de los trinucleótidos CTG, GAA, GCC o CGG dentro de una región no codificante del gen involucrado (X-fragil)


Enfermedades asociadas a mutaciones dinámicas

X- frágilAtaxia de FriedrichDistrofia miotónica tipo 1SCASCorea de Huntingtom


Expansión

X Frágil (FMR1):

-Hombres: prevalencia 16-25:100,000 -Mujeres: ~la mitad de la prevalencia en hombres (de Vries et al 1997)

https://ovodonante.com/sindrome-x-fragil-martin-bell-caracteristicas-sintomas/


Expansión: FMR1

X Frágil:

RESULTADO:

Se pone en evidencia un alelo de 29 repeticiones del triplete CGG, dentro del rango de normalidad, y otro alelo expandido de 61 repeticiones, en el rango de premutación.

.


Expansión: FMR1


• Si nº rep sobrepasa límite sup→ estado de inestabilidad génica.

– Fenotípicamente normal (PREMUTACIÓN)

• Si da otro salto en la sigte generación →clínica

De generación a generación:

↑nº repeticionesInicio más

temprano de la enfermedad

ANTICIPACIÓN

Expansión: FMR1


– Las madres de un hijo/a con MC son portadoras obligadas de una premutación en el gen FMR1.

– Las mujeres con PM tienen un riesgo del 50% de transmitir una PM o una MC en cada embarazo. El riesgo de tener un descendiente afectado (MC) oscila entre 7-50% para hijos varones y entre 3,5-25% para hijas.

Expansión: FMR1

Ribate Molina et al. 2010


Paradoja de Sherman:

1) No existían mutaciones “de novo” (espontáneas) y todos los afectados eran hijos de madres portadoras. 2) ~20 % de varones con mutación completa no expresaba ningún síntoma. 3) Mujeres portadoras presentaba cierto grado de déficit intelectual, casi siempre más leve que el de los varones afectados4) El riesgo de SXF en los descendientes dependía del sexo y el fenotipo del progenitor portador:

a) Las hijas de varones portadores asintomáticos, casi nunca tenían déficit intelectual, mientras que las hijas de mujeres portadoras asintomáticas tenían un 30% de riesgo de padecer el SXF.

b) Las mujeres portadoras con déficits cognitivos presentaban un mayor riesgo de tener hijos/as con SXF que las portadoras con inteligencia normal.

c) El riesgo de tener un descendiente con SXF aumentaba en cada generación. A este fenómeno se le denomina “anticipación genética”.

Expansión: FMR1

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Dosificación génica: causado por el aumento o disminución de varios exones o incluso del gen completo.

Deleción Duplicación

Parcial Completa Parcial Completa


Gen Método de análisisProporción de pacientes con variantes detectables por este método

DMDAnálisis de secuencia 20%-35%

Deleciones/duplicaciones 65%-80%

Dosificación génica

Distrofia muscular de Duchenne/Becker (DMD)

Prevalencia: según geografía 1:4,700 DMD / 1:18,450 BMD

Características:-Debilidad muscular-Problemas de corazón: causa más común de muerte


Dosificación génica: DMD

Mujer Varón



Varón


Correlación genotipo-fenotipo:

DMD: mutaciones que truncan la proteína.

BMD: mutaciones in-frame

DMD-miocardiopatía: mutación en promotor y primer exón.




Van Deutekom et al 2007 Pichavan et al 2011



Atrofia muscular espinal SMA (SMN1)

https://www.unidosporame.com.ar/es_AR/home/introduction-to-sma/smn1-gene.html

una frecuencia de portadores de 1/40-1/60

-Debilidad muscular-Hipotonía-Hiporreflexia/Arreflexia-Fasciculaciones en la lengua


Análisis Gen

Proporción de variantes patogénicas detectable por este método

Análisis de secuencia Deleciones/duplicaciones

Diagnóstico, prenatal y portadores

SMN1 2%-5% 5 95%-98% 6

Pronóstico SMN2 - -



Dosificación génica: SMN1


Lorson et al. 1999


https://www.aemps.gob.es/medicamentosUsoHumano/informesPublicos/docs/IPT-nusinersen-Spinraza-atrofia-muscular-espinal.pdf


Imprinting

• 1% genes humanos sometidos a impronta (metilación, acetilación, uniones ADN-ARN, etc.).

• Se heredan “marcados” como paterno o materno (tienen metilación específica).

• Se expresan preferentemente una u otra copia (haploide).

• Pérdida de expresión del alelo activo conlleva ausencia del producto.


Imprinting

Síndrome de Prader/Willi-Angelman

Defecto en Cromosoma paterno (15q11.2-q13)

PWS

Defecto en cromosoma Materno(15q11.2-q13)

AS


Imprinting



Marcador analizado Caso índice

120.929

Padre

120.930

Madre

120.931

TK4 (D15S1379)* 159 159/173 159

GABRB3* 179 179/183 179

IR4-3R (D15S11)* 242 242 242

196* 259 259 259/263

D15S128* 183 183/198 183/198

D15S986* 182 182/188 179/182

D15S542 136 136/155 136

D15S11 242 242 242

D15S646 245 239/245 245

D15S128 185 185/200 185/200

D15S122 143 143/145 143/145

D15S210 128 128/132 128

D15S113 135 130/135 130

Imprinting



Imprinting



Imprinting

Síndrome Russel Silver/Beckwith-Wiedemann

Defecto en Cromosoma paterno (11p15.5)

RSS

Defecto en cromosoma Materno(11p15.5)

BWS

(Eggermann et al. 2010)

CAUSAS GENÉTICAS DE

BWS


Imprinting

Síndrome Russel Silver/Beckwith-Wiedemann


Índice:



• Enfermedades mendelianas

• Enfermedades mitocondriales


• Enfermedades Mitocondriales

http://mitowheel.org/mitowheel.htmlHeteroplasmia

Características del mtDNA:

1. Poliplasmia

2. Herencia matrilineal

3. Elevada tasa de cambio molecular (mutaciones)


Heteroplasmia

Enfermedades Mitocondriales

➢ Muy relacionada con enfermedades mitocondriales

% heteroplasmia Relación directa con la severidad de la enfermedad (penetrancia)

➢ Heteroplasmia en oocitos puede transmitirse a la descendencia

Niveles variados de la misma debido a segregación aleatoria en la oogénesis

En casos extremos puede darse una homoplasmia mutante

http://www.afibrocat.com/un-estudio-apunta-la-existencia-de-una-disfuncion-mitocondrial-en-pacientes-con-fibromialgia/


Patologías mitocondriales

➢ Afectación multisistémica: patologías presentes en la mayoría de órganos del cuerpo

➢ Signos y síntomas clínicos muy variados

➢ Patologías en distintos estadíos (dependiendo de la severidad):

- En etapa prenatal y neonatal

- En etapa postnatal

- En etapa adulta



Mutaciones más comunes: - Mutaciones puntuales

- Deleciones

- Duplicaciones

- Depleciones del mtDNA

1º - Mutaciones en mtDNA: elevado número de deficiencias de la actividad de la CRM

2º - Mutaciones en nDNA: menos conocidas y de menor prevalencia

Patologías mitocondriales


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Mutaciones en el mtDNA

➢ Deleciones únicas (de novo):

Severidad dependiendo del tamaño de la zona delecionada y la penetrancia

➢ Mutaciones puntuales en los tRNA (herencia materna):



➢Mutación en el rRNA 12S (A1555G):

➢Mutaciones en los genes que codifican para proteínas de la CRM



Genes nucleares

➢ Al menos 70 genes del nDNA codificantes para subunidades de proteínas formadoras de complejos de la cadena respiratoria mitocondrial

➢ Multitud de genes implicados en regulación de la expresión del mtDNA

➢ En algunos casos, mutaciones en genes nucleares presentan patologías similares a mutaciones en genes mitocondriales.

➢Herencia mendeliana

➢ Inserciones de fragmentos del mtDNA en el genoma nuclear



Mutaciones en el nDNA

➢ Alteraciones de los genes que codifican proteínas

➢Alteraciones en la importación y ensamblaje de proteínas mitocondriales [AR]

➢Alteraciones en la comunicación intergenómica

➢Alteraciones en el medio lipídico

- Síndrome de Barth [XR]

➢Alteraciones en la motilidad/fusión/fisión mitocondrial

- Atrofia óptica [AD]

- CMT 2A

- Paraplejia espástica familiar [AR]



Diagnóstico

➢ NGS aplicado a patologías mitocondriales:

1. Secuenciación del exoma

2. Secuenciación completa del mtDNA

3. Paneles dirigidos a genes mitocondriales:

i. Mitoexome

ii. Paneles específicos de genes de la CRM (48 genes) y de genes involucrados en la dinámica mitocondrial y en la traducción de proteínas mitocondriales (75 genes)



….ahora en la actualidad,

ni Mendel ni mitocondrial….


DIGÉNICAS


Excelente candidato para herencia digénica

Ha sido replicado en modelos de animales

Digénicas


http://dida.ibsquare.be/

Digénicas

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SEGUIMOS DUDANDO?

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Localización Fenotipo OMIN fenotipo Herencia

Xq22.1 Epileptic encephalopathy, early infantile, 9 300088 XL

Interferencia celular: PCDH19


Interferencia celular: PCDH19

Depienne et al., 2009


Thank you!

Instituto de Medicina Genómica, S.L.

Agustín Escardino 9,

Parc Científic de la Universitat de València

46980 Paterna (Valencia, España)

+34 963 212 340

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